JPH06507822A - 水性腹膜透析溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の主題は、使用直前に二つの個別溶液から得られ、浸透圧活性物質およ び重炭酸塩イオンを含有する水性腹膜透析溶液に関する。

急性または慢性腎臓疾患の患者の場合、残されたわずかの腎機能を代替手段によ って補償しなければならない。このような代替手段には血液透析および腹膜透析 がある。いわゆるＣＡＰＤ　（連続的外来腹膜透析）では、腎臓疾患にかかって いる患者の腹腔を１日数回新鮮な腹膜透析溶液で満たす。この型の透析の場合、 解毒および脱水は、腹腔全体を囲んでいる腹腔膜によって起こる。物質交換中、 腹膜は半透膜として作用し、これを通して拡散中であるかのように溶解している 物質が透過する。この物質輸送の詳細はまだ完全には解明されていない。２〜３ 時間以内に拡散により、尿中へ排泄されるべき物質の濃度が、新たに投与した腹 膜透析溶液中に拡散により増加する。同時に、浸透平衡に相当して、液体は限外 濾過により除かれる。腹膜透析溶液は、４〜８時間腹腔内に留め、その後カテー テルによって取り出す。この方法は一般に１日４回行い、はぼ３０〜４０分続け る。腹膜透析溶液を取り換えるとき、カテーテルと腹膜透析バッグの間の延長ラ インをとりはずす必要がある。

これまで特に連続的外来腹膜透析に使用してきた透析溶液は、安定性の理由でｐ Ｈ値が５．２〜５．５の範囲の酸性であった。このような酸透析溶液は腹膜に損 傷を生じ、体の防御系を刺激し、および腹腔に痛みを引き起こす可能性がある。

腹腔内投与用のこのような酸透析溶液およびすすぎ溶液については、例えばドイ ツ特許第ＤＥ−Ａ−３，８２１，０４３号に記載されている。しかしそのｐＨ値 が７゜０から７，６の範囲にある腹膜透析溶液も使用している。二つの個別溶液 からなるこの型の溶液はヨーロッパ特許第ＥＰ−Ａ−０，３９９，５４９号で知 られている。

この個別溶液の一方には浸透圧活性物質が含まれ、５，５〜６．２のｐＨ値を持 ち、他方の個別溶液には重炭酸塩イオンが含まれ、ｐＨは７．０〜７６である。

この型の腹膜透析溶液の問題は、二つの個別溶液が充分に安定でなく、特にｐＨ 値に関しては不安定である。加えて個別溶液のｐＨを調整するのは非常に困難で ある。

かくして、この発明で解決すべき課題は、上記のｐＨ問題が生じないようなｐＨ 値、重炭酸塩イオン濃度、およびｐｃｏ、とに関して生理的組成をもつ腹膜透析 を提供することであった。

この発明の主題は、特許請求項１による水性腹膜透析溶液である。

有用な実施態様は請求項２から７に記載しである。

クレームの腹膜透析溶液では、ｐＨ値、重炭酸塩イオン濃度、およびｐｃｏ。

に関して生理的組成が得られており、個別溶液のｐＨは、モノ−またはジカルボ ン酸のアニオンまたはアミノ酸およびペプチドの緩衝効果により非常に容易に且 つ正確に調整することができる。

第１の個別溶液のｐＨ値は４５から５．８、好ましくは４．８から５．６、しか し特に５．０から５．５が好ましい。

第１の個別溶液に用いるモノ−および／またはジカルボン酸のアニオンとしては 、例えば乳酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、またはギ酸塩が含まれるが、好ましくは 乳酸塩または酢酸塩、特に好ましいのは乳酸塩である。

第１の個別溶液に用いる浸透圧活性物質は、例えばグルコース、ガラクトース、 ポリグルコース、またはフラクトースおよびグリセロールまたはソルビトールの ようなポリオール類であってよい。好ましくはグルコースまたはガラクトース、 特に好ましくはグルコースが用いられる。

第２の個別溶液のｐＨ値は７２から１０．０、好ましくは７．３から８．０、し かし特に好ましくは７４から７．６である。

第２の個別溶液にはアミノ酸混合物もしくは１個のアミノ酸、またはペプチド混 合物もしくは１（Ｗのペプチドを含む。アミノ酸もしくはアミノ酸混合物または ペプチドもしくはペプチド混合物の選択は、なんら特別のアミノ酸またはアミノ 酸混合物またはなんら特別のペプチドまたはペプチド混合物に限定されるもので はない。２０の既知のアミノ酸のいずれも１個の成分または混合物中の成分とし て使用することもできる。例えば用いられるペプチドは牛乳蛋白からの加水分解 物である。

第１および第２の個別溶液のｐＨ値は、塩酸、乳酸、または酢酸のような生理的 適応性のある酸類、好ましくは塩酸によって調整することができる。二つの個別 溶液は一般には３：１から１：３、好ましくは１：１から１＝２の比率で混合す る。

次のデータは腹膜透析溶液、すなわち二つの個別溶液を混合した後の溶液、の組 成に関するものである。

腹膜透析溶液中の浸透圧活性物質の濃度は０．５から１０％、好ましくは０．８ から７％、特に好ましくは１から５％である。

腹膜透析溶液中のモノおよび／またはジカルボン酸のアニオンの濃度は５から１ ００ミリモル／Ｌ、好ましくは１０から６０ミリモル／Ｌ、そして特に１５から ４０ミリモル／Ｌが好ましい。

腹膜透析溶液中のアミノ酸成分またはペプチド成分の濃度は０．０５重量％から ２重量％、好ましくは０．１重量％から１重量％、そして特に好ましくは０．２ から０５重量％である。

浸透圧活性物質の濃度は上述の成分の寄与に応じて低くなる。

腹膜透析溶液はまたＮａ”、Ｃｌ−１Ｃａ２′″、Ｍｇ”またはに９のようなイ オンを含んでいるのが好ましい。これらのイオンの濃度はヨーロッパ時第ＥＰ− Ａ−０゜３９９．５４９号またはヨーロッパ特許第ＥＰ−Ａ−０，３４７，７１ ４号に記載されているような先行技術によって明らかである。

腹膜透析溶液はまたビタミン類、蛋白質代謝に影響するホルモン類、脂肪酸およ び／または脂質のような普通の添加物を含んでいても好ましいかもしれない。

この発明では、腹膜透析溶液は次のパラメータを有する：２３〜２６ミリモル／ Ｌの重炭酸塩、２５〜７０ｍｍＨｇのｐｃｏ２、ｐＨ値７．２から７．６゜上述 の腹膜透析溶液のパラメータは二つの個別溶液によって制御する。そのため二つ の個別溶液は相互に正確に調整する必要がある。

第２の個別溶液に要求されるｐＨ値、ｐ　Ｈ＋　＋、は下の方程式によって定義 され、この方程式は、ｐＨ・が物質類の濃度およびｐＫ値ならびに一般にあらか じめ定まっているｐＨ値に依存することを示している。

もし二つの個別溶液の各々に解離物質がただ一つだけ存在するなら、カルボキシ ル基のｐＫ値は第１の個別溶液に使用することができ、アミノ基のｐＫ値は第２ の個別溶液に使用することができる。

二つの個別溶液中に２種以上の解離基があるなら、全解離基を合わせた化合物の ｐＫ値は、それぞれの個別溶液について次式にとって計算できる：ΣＣ１ １＝１ 例えば、一つの物質に二つの解離基がある場合には、■は次のように計算できる ： この場合に、ｐＨが６．５以下ではアニオン基だけ、ｐＨが６．５より大きい場 合にはカチオン基だけを考慮すべきである。かくして、ヒスチジンの場合には、 πＫを計算するにはカルボキシル基のｐＫは考慮しない。

簡略記号は次の意味を有する。

ｐＨｚ　＝　第２の個別溶液のｐＨ目 値　＋＋＆ｉ　＝　腹膜透析溶液中の重炭酸イオンと第２の個別溶液からのアミ ノ酸成分またはペプチド成分のモル濃度の和ｐＫ＋＋　＝　第２の個別溶液の成 分のｐＫ値（必要なら（３）式により計算する） １）ＨＭ　＝　二つの個別溶液を混合後の腹膜透析溶液の必要とされるｐＨ値ｐ Ｈ＋　＝　第１の個別溶液のｐＨ目 値ＩＭ　＝　腹膜透析溶液中の第１の個別溶液のモノおよび／またはジカルボン 酸のアニオン類のモル濃度の和 ｐＫ＋＝　第１の個別溶液のカルボン酸類のｐＫ値（必要なら（３）式により計 算する） ｃ、＝　物質ｉの濃度 ｐＫｌ　＝　物質ｉのｐＫ値 ｐＫ＋　＝　解離基１のｐＫ値 ｐＫ２　＝　解離基２のｐＫ値 ｐＫ　＝　二つの解離基を有する物質の平均ｐＫ値第２の個別溶液について調整 しなければならないｐＨ値は（１）式により計算する。これには両方の個別溶液 のｐＫ値の計算を必要とし、これは（３）式にしたがって行う。また、次のパラ メータも前以て知っておくかまたは設定しておかなければならない：　（二つの 個別溶液を混合した後の）Ｉｌｌ膜透析溶液のｐＨ値；モノ−および／またはジ カルボン酸のアニオンを含む第１の個別溶液のｐＨ値、および第１または第２の 個別溶液それぞれに由来する、腹膜透析溶液中のカルボン酸または重炭酸塩の濃 度およびアミノ酸またはペプチドの濃度。これらのノくラメータと共に、（２） 式の（Ｄ）を計算し、（１）式に入れる。

上の式により、各アミノ酸についてまたは各アミノ混合物についてまたは各ペプ チドについてまたは各ペプチド混合物について、ｐＨ値を計算することができ、 このｐＨ値をを第２の個別溶液にあてがう。かくして二つの個別溶液を混合した 後の腹膜透析溶液に必要とするｐＨ値が確実に得られる。

第２の個別溶液のｐＨ値を計算するために用いた方法は、同様にして、第２の個 別溶液のパラメータおよび腹膜透析溶液のパラメータがそれぞれわかっているか 設定されているときに第１の個別溶液のｐＨを計算するのに応用する。

第２の個別溶液は重炭酸塩を含むから、第２の個別溶液のｐＨ値は、ＣＯ２がで きるだけ少ししか逃げないように機密系で調整してもよい。

この発明による腹膜透析溶液は、例えば、ヨーロッパ特許第Ｅ　Ｐ−Ａ−０，１ ，６１，４７１号に記載されているような既知の方法にしたがって取り扱うこと ができる。二つの個別溶液は二つのチャンバーを備えたバッグ中で滅菌し、貯蔵 するのが好ましい。腹膜透析溶液の投与に先立って二つの個別溶液を、単にふた つのチャンバー間にあるバルブを開けることにより滅菌条件下で非常に容易に混 合することができる。これらのバッグは一般にプラスチックス材料でできている から、気体特にＣＯ２に対して確実に非透過性にしなければならない。このため 、これらバッグの外側表面はアルミホイルでンールする。

ふたつのチャンバーを備えたバッグ中で二つの溶液を滅菌、混合するに代わるも のとして、二つの個別溶液を別々のコンテナ類（バッグ類、びん類）中で滅菌し 、保存することも可能である。投与に先立って必要とされる二つの個別溶液の混 合のために、適当な連結系（管系）を使用することも役に立つ。

実際的な理由で、重炭酸塩を含有する第２の個別溶液はＣａＣＯ５の沈殿を避け るためにＣａ”はまったく含んでいない。

この発明による腹膜透析溶液は一般に腹膜透析に使用される。しかし、血液透析 に使用してもよい。

以下に、添付図に基づいてこの発明をより詳細に記述しよう：図（Ａ）は腹膜透 析溶液中の濃度（Ｃ，、、）および第２の個別溶液由来の物質のｐＫ値の関数と して、第２の個別溶液を第１の個別溶液と混合した後の腹膜透析溶液が７４のｐ Ｈ値を持つために、第２の個別溶液中にあてがわれるべきｐＨ値を示している。

第１の個別溶液のｐＫ値はｐＫ＋＝４．０で、第１の個別溶液中のモノ−および ／またはジカルボン酸の濃度はｃ＋＝７０ミリモル／してある。

図（Ａ）かられかるように、第２の個別溶液にあてがうべきｐＨ値は第２の個別 溶液由来の物質の濃度に依存している。比較的高濃度でそしてｐＫ値に依存して 、ｐＨは小さな濃度変化に対して比較的鈍感である。しかし、比較的低濃度では 、濃度の小さな変化も必要とするｐ　Ｈ＋　＋にかなりの効果を及ぼす。

このように、製造技術の観点からは、高い濃度領域が間違いなく好ましい。

図（Ｂ）は、第２の個別溶液を第１の個別溶液（ｐＨ，＝５’、２）と混合した 後の腹膜透析溶液がｐＨ値７．４をもつための第２の個別溶液のｐＨ値を、第２ の個別溶液由来の物質のｐＫ値および腹膜透析溶液中のそれらの濃度の関数とし て示している。第１の個別溶液のｐＫ値はｐＫ＋＝４．０であり、第１の個別溶 液中のモノ−および／またはジカルボン酸のアニオンの濃度はｃ＋＝７０ミリモ ル／してある。

図（Ｂ）はカーブの極小点を除けば、同じｐ　Ｈ＋　＋値を導くためにふたつの ｐＫ値が存在することを明瞭に示している。またあてがうべきｐ　Ｋ　１値を決 めれば、選んだ濃度で確実に、二つの個別溶液を混合した後に必要とするｐＨ− が得られるようにｐＨ値を調整できるかどうかが決まる。

次の実施例でこの発明をより詳細に説明しよう。

腹膜透析溶液は二つの個別溶液からなり、これらは二つのチャンバーを備えたバ ッグの二つの区画の中で用いることができる。第１の個別溶液はグルコース、乳 酸塩、および電解質を含み、第２の個別溶液は重炭酸塩イオンおよび１５種の異 なるアミノ酸を含んでいる。腹膜透析溶液を得るために、投与直前に、二つの個 別溶液を結合する。この混合物のために、３７℃で７．２０から７．６０の範囲 の生理ｐＨ値を設定し、こうして平均ｐＨ値として生理ｐＨ値７．４が得られる 。

グルコースを含有する第１の個別溶液はｐＨ値５．００．５．２０または５．５ ０（オートクレーブ前）となるように設定し、それらのデータに基づいて第２の 個別溶液のｐＨを計算した。その結果により、第２の個別溶液を酸によってその ｐＨに調整する。

さらに、使用準備できた腹膜透析溶液が２４ミリモル／Ｌの重炭酸塩を含有する ように、二つの個別溶液を処方する。

第１個別溶液（グルコース／乳酸塩溶液）：２．９６％、５．３８％、または９ ．６３％のグルコース４０ミリモル／Ｌの乳酸ナトリウム（ｐＫ、＝３．８６） ４７ミリモル／ＬのＣａＣｌ。

２ミリモル／ＬのＭｇＣＩｔ ２５８ミリモル／ＬのＮａＣ１ 第２個別溶液（アミノ酸／重炭酸塩溶液）：４０．４４ミリモル／Ｌの重炭酸ナ トリウム（ｐ　Ｋ、＝　５．９８）０．４重量％（３１，２５ミリモル／Ｌ）の アミノ酸腹膜透析溶液（二つの個別溶液の混合物）：第１個別溶液０．７５Ｌ＋ 第２個別溶液１．２５Ｌ１．１１％、２．０２％、または３．６１％のグルコー ス０．２５重量％のアミノ酸 １５ミリモル／Ｌの乳酸ナトリウム ２４ミリモル／Ｌの重炭酸ナトリウム（１，２８ミリモル／Ｌの００２）１．７ ５ミリモル／ＬのＣａＣｌ。

０．７５ミリモル／ＬのＭｇＣ］□ ９７ミリモル／ＬのＮａＣｌ 使用したアミノ酸。

バリン　２．７０　ミリモル／Ｌ　（ｐＫｓ＝９．６２）ロイシン　１．７７　 ミリモル／Ｌ　（ｐＫｓ＝９．６）イソロイノン　１．４７　ミリモル／Ｌ　（ ｐＫｓ＝９．６２）メチオニン　１３０　ミリモル／Ｌ　（ｐＫｓ＝９．２１） ヒスチジン　１．０４　ミリモル／Ｌ（石玉ｓ＝７．５）スレオニン１．２４　 ミリモル／Ｌ（ｐＫｓ＝９．１２）フェニルアラニン　０．７８　ミリモル／Ｌ 　（ｐＫｓ＝９．１３）トリブトフ７７　０．３０　ミリモル／Ｌ　（ｐＫｓ＝ ９．３９）アルギニン　１．４０　ミリモル／Ｌ（πＫｓ＝１０．７６）アラニ ン２．４２　ミリモル／Ｌ　（ｐＫｓ＝９．６９）プロリン　１．１６　ミリモ ル／Ｌ　（ｐＫｓ＝１０．６）グリシン　１．５４　ミリモル／Ｌ　（ｐＫｓ＝ ９．６）セリン１．１０　ミリモル／Ｌ　（ｐＫｓ＝９．１５）チロシン　０． ３６　ミリモル／Ｌ　（ｐＫｓ＝９．１１）まず、第１の個別溶液および第２の 個別溶液のｐＫ値を（３）式を使って別々に計算する。その結果、（２）式およ び上記データによって、Ｄを第１の個別溶液用に計算する。この段階で（１）式 を解くパラメータはすべてわかっているから、第２の個別溶液のｐＨ値はこの式 によって計算できる。ｐＨ値はＨＣＩを１ミリモル／Ｌとして設定している。

第１および第２の個別溶液のｐＨ値はオートクレーブ処理に先立って決められた 。オートクレーブ後、二つの溶液は混合して使用準備できたＣＡＰＤ溶液が形成 された。１系統の試験で試験したバッグの数は８から９個であった。すべてのバ ッグにつき、２回の測定を行った。それに加えて、使用準備のできた腹膜透析溶 液中のｐｃｏ、値を決定した。結果は次に表にしである。

上の表に示されるように、腹膜透析溶液の狙いとしたｐＨ値は実際に優れた近似 で得られた。第１の値では、偏差はほんの０．０５ｐＨ単位であり、次のふたつ の値では偏差はほんの０．０１　ｐＨ単位である。しかし、目標ｐＨ値と腹膜透 析溶液で実際に得られたｐＨ値の間の優れた対応の前提条件となっているのは、 ｐＨは個別溶液に於いて正確に調整することができそれが安定に保持されるとい うことである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．第１の個別溶液が浸透圧活性物質を含み、第２の個別溶液が重炭酸塩イオン を含む二つの個別溶液から投与直前に得られる水性腹膜透析溶液において、第１ の個別溶液がモノ−および／またはジカルボン酸のアニオンを含み４．５〜５． ８のｐＨをもち、第２の個別溶液がアミノ酸成分またはペプチド成分を含み７． ２〜１０．０のｐＨをもち、および使用準備のできた溶液が２３〜２６ミリモル ／しの重炭酸塩イオンを含みＣＯ２分圧２５〜７０ｍｍＨｇ、ｐＨ７．２〜７． ６であることを特徴とする水性腹膜透析溶液。
2. ２．二つの個別溶液が二つのチャンバーを備えたバッグの別々の区画で用いるこ とができることを特徴とする請求項１の溶液。
3. ３．第２の国別溶液中のアミノ酸成分が単一のアミノ酸または最低限二つのアミ ノ酸の混合物であることを特徴とする請求項１または２の溶液。
4. ４．第２の個別溶液中のペプチド成分が単一のペプチドまたは最低限二つのペプ チドの混合物であることを特徴とする請求項１または２の溶液。
5. ５．第１の個別溶液中の浸透圧活性物質がグルコースであるということを特徴と する請求項１から４のひとつによる溶液。
6. ６．第１の個別溶液中のカルボン酸アニオンが乳酸塩であるということを特徴と する請求項１から５のひとつによる溶液。
7. ７．加えてＮａ＋、Ｃｌ−、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、またはＫ＋のようなイオンが 存在するということを特徴とする請求項１から６のひとつによる溶液。