【発明の詳細な説明】
この発明の主題は、使用直前に二つの個別溶液から得られ、浸透圧活性物質およ
び重炭酸塩イオンを含有する水性腹膜透析溶液に関する。
急性または慢性腎臓疾患の患者の場合、残されたわずかの腎機能を代替手段によ
って補償しなければならない。このような代替手段には血液透析および腹膜透析
がある。いわゆるCAPD (連続的外来腹膜透析)では、腎臓疾患にかかって
いる患者の腹腔を1日数回新鮮な腹膜透析溶液で満たす。この型の透析の場合、
解毒および脱水は、腹腔全体を囲んでいる腹腔膜によって起こる。物質交換中、
腹膜は半透膜として作用し、これを通して拡散中であるかのように溶解している
物質が透過する。この物質輸送の詳細はまだ完全には解明されていない。2〜3
時間以内に拡散により、尿中へ排泄されるべき物質の濃度が、新たに投与した腹
膜透析溶液中に拡散により増加する。同時に、浸透平衡に相当して、液体は限外
濾過により除かれる。腹膜透析溶液は、4〜8時間腹腔内に留め、その後カテー
テルによって取り出す。この方法は一般に1日4回行い、はぼ30〜40分続け
る。腹膜透析溶液を取り換えるとき、カテーテルと腹膜透析バッグの間の延長ラ
インをとりはずす必要がある。
これまで特に連続的外来腹膜透析に使用してきた透析溶液は、安定性の理由でp
H値が5.2〜5.5の範囲の酸性であった。このような酸透析溶液は腹膜に損
傷を生じ、体の防御系を刺激し、および腹腔に痛みを引き起こす可能性がある。
腹腔内投与用のこのような酸透析溶液およびすすぎ溶液については、例えばドイ
ツ特許第DE−A−3,821,043号に記載されている。しかしそのpH値
が7゜0から7,6の範囲にある腹膜透析溶液も使用している。二つの個別溶液
からなるこの型の溶液はヨーロッパ特許第EP−A−0,399,549号で知
られている。
この個別溶液の一方には浸透圧活性物質が含まれ、5,5〜6.2のpH値を持
ち、他方の個別溶液には重炭酸塩イオンが含まれ、pHは7.0〜76である。
この型の腹膜透析溶液の問題は、二つの個別溶液が充分に安定でなく、特にpH
値に関しては不安定である。加えて個別溶液のpHを調整するのは非常に困難で
ある。
かくして、この発明で解決すべき課題は、上記のpH問題が生じないようなpH
値、重炭酸塩イオン濃度、およびpco、とに関して生理的組成をもつ腹膜透析
を提供することであった。
この発明の主題は、特許請求項1による水性腹膜透析溶液である。
有用な実施態様は請求項2から7に記載しである。
クレームの腹膜透析溶液では、pH値、重炭酸塩イオン濃度、およびpco。
に関して生理的組成が得られており、個別溶液のpHは、モノ−またはジカルボ
ン酸のアニオンまたはアミノ酸およびペプチドの緩衝効果により非常に容易に且
つ正確に調整することができる。
第1の個別溶液のpH値は45から5.8、好ましくは4.8から5.6、しか
し特に5.0から5.5が好ましい。
第1の個別溶液に用いるモノ−および/またはジカルボン酸のアニオンとしては
、例えば乳酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、またはギ酸塩が含まれるが、好ましくは
乳酸塩または酢酸塩、特に好ましいのは乳酸塩である。
第1の個別溶液に用いる浸透圧活性物質は、例えばグルコース、ガラクトース、
ポリグルコース、またはフラクトースおよびグリセロールまたはソルビトールの
ようなポリオール類であってよい。好ましくはグルコースまたはガラクトース、
特に好ましくはグルコースが用いられる。
第2の個別溶液のpH値は72から10.0、好ましくは7.3から8.0、し
かし特に好ましくは74から7.6である。
第2の個別溶液にはアミノ酸混合物もしくは1個のアミノ酸、またはペプチド混
合物もしくは1(Wのペプチドを含む。アミノ酸もしくはアミノ酸混合物または
ペプチドもしくはペプチド混合物の選択は、なんら特別のアミノ酸またはアミノ
酸混合物またはなんら特別のペプチドまたはペプチド混合物に限定されるもので
はない。20の既知のアミノ酸のいずれも1個の成分または混合物中の成分とし
て使用することもできる。例えば用いられるペプチドは牛乳蛋白からの加水分解
物である。
第1および第2の個別溶液のpH値は、塩酸、乳酸、または酢酸のような生理的
適応性のある酸類、好ましくは塩酸によって調整することができる。二つの個別
溶液は一般には3:1から1:3、好ましくは1:1から1=2の比率で混合す
る。
次のデータは腹膜透析溶液、すなわち二つの個別溶液を混合した後の溶液、の組
成に関するものである。
腹膜透析溶液中の浸透圧活性物質の濃度は0.5から10%、好ましくは0.8
から7%、特に好ましくは1から5%である。
腹膜透析溶液中のモノおよび/またはジカルボン酸のアニオンの濃度は5から1
00ミリモル/L、好ましくは10から60ミリモル/L、そして特に15から
40ミリモル/Lが好ましい。
腹膜透析溶液中のアミノ酸成分またはペプチド成分の濃度は0.05重量%から
2重量%、好ましくは0.1重量%から1重量%、そして特に好ましくは0.2
から05重量%である。
浸透圧活性物質の濃度は上述の成分の寄与に応じて低くなる。
腹膜透析溶液はまたNa”、Cl−1Ca2′″、Mg”またはに9のようなイ
オンを含んでいるのが好ましい。これらのイオンの濃度はヨーロッパ時第EP−
A−0゜399.549号またはヨーロッパ特許第EP−A−0,347,71
4号に記載されているような先行技術によって明らかである。
腹膜透析溶液はまたビタミン類、蛋白質代謝に影響するホルモン類、脂肪酸およ
び/または脂質のような普通の添加物を含んでいても好ましいかもしれない。
この発明では、腹膜透析溶液は次のパラメータを有する:23〜26ミリモル/
Lの重炭酸塩、25〜70mmHgのpco2、pH値7.2から7.6゜上述
の腹膜透析溶液のパラメータは二つの個別溶液によって制御する。そのため二つ
の個別溶液は相互に正確に調整する必要がある。
第2の個別溶液に要求されるpH値、p H+ +、は下の方程式によって定義
され、この方程式は、pH・が物質類の濃度およびpK値ならびに一般にあらか
じめ定まっているpH値に依存することを示している。
もし二つの個別溶液の各々に解離物質がただ一つだけ存在するなら、カルボキシ
ル基のpK値は第1の個別溶液に使用することができ、アミノ基のpK値は第2
の個別溶液に使用することができる。
二つの個別溶液中に2種以上の解離基があるなら、全解離基を合わせた化合物の
pK値は、それぞれの個別溶液について次式にとって計算できる:ΣC1
1=1
例えば、一つの物質に二つの解離基がある場合には、■は次のように計算できる
:
この場合に、pHが6.5以下ではアニオン基だけ、pHが6.5より大きい場
合にはカチオン基だけを考慮すべきである。かくして、ヒスチジンの場合には、
πKを計算するにはカルボキシル基のpKは考慮しない。
簡略記号は次の意味を有する。
pHz = 第2の個別溶液のpH目
値 ++&i = 腹膜透析溶液中の重炭酸イオンと第2の個別溶液からのアミ
ノ酸成分またはペプチド成分のモル濃度の和pK++ = 第2の個別溶液の成
分のpK値(必要なら(3)式により計算する)
1)HM = 二つの個別溶液を混合後の腹膜透析溶液の必要とされるpH値p
H+ = 第1の個別溶液のpH目
値IM = 腹膜透析溶液中の第1の個別溶液のモノおよび/またはジカルボン
酸のアニオン類のモル濃度の和
pK+= 第1の個別溶液のカルボン酸類のpK値(必要なら(3)式により計
算する)
c、= 物質iの濃度
pKl = 物質iのpK値
pK+ = 解離基1のpK値
pK2 = 解離基2のpK値
pK = 二つの解離基を有する物質の平均pK値第2の個別溶液について調整
しなければならないpH値は(1)式により計算する。これには両方の個別溶液
のpK値の計算を必要とし、これは(3)式にしたがって行う。また、次のパラ
メータも前以て知っておくかまたは設定しておかなければならない: (二つの
個別溶液を混合した後の)Ill膜透析溶液のpH値;モノ−および/またはジ
カルボン酸のアニオンを含む第1の個別溶液のpH値、および第1または第2の
個別溶液それぞれに由来する、腹膜透析溶液中のカルボン酸または重炭酸塩の濃
度およびアミノ酸またはペプチドの濃度。これらのノくラメータと共に、(2)
式の(D)を計算し、(1)式に入れる。
上の式により、各アミノ酸についてまたは各アミノ混合物についてまたは各ペプ
チドについてまたは各ペプチド混合物について、pH値を計算することができ、
このpH値をを第2の個別溶液にあてがう。かくして二つの個別溶液を混合した
後の腹膜透析溶液に必要とするpH値が確実に得られる。
第2の個別溶液のpH値を計算するために用いた方法は、同様にして、第2の個
別溶液のパラメータおよび腹膜透析溶液のパラメータがそれぞれわかっているか
設定されているときに第1の個別溶液のpHを計算するのに応用する。
第2の個別溶液は重炭酸塩を含むから、第2の個別溶液のpH値は、CO2がで
きるだけ少ししか逃げないように機密系で調整してもよい。
この発明による腹膜透析溶液は、例えば、ヨーロッパ特許第E P−A−0,1
,61,471号に記載されているような既知の方法にしたがって取り扱うこと
ができる。二つの個別溶液は二つのチャンバーを備えたバッグ中で滅菌し、貯蔵
するのが好ましい。腹膜透析溶液の投与に先立って二つの個別溶液を、単にふた
つのチャンバー間にあるバルブを開けることにより滅菌条件下で非常に容易に混
合することができる。これらのバッグは一般にプラスチックス材料でできている
から、気体特にCO2に対して確実に非透過性にしなければならない。このため
、これらバッグの外側表面はアルミホイルでンールする。
ふたつのチャンバーを備えたバッグ中で二つの溶液を滅菌、混合するに代わるも
のとして、二つの個別溶液を別々のコンテナ類(バッグ類、びん類)中で滅菌し
、保存することも可能である。投与に先立って必要とされる二つの個別溶液の混
合のために、適当な連結系(管系)を使用することも役に立つ。
実際的な理由で、重炭酸塩を含有する第2の個別溶液はCaCO5の沈殿を避け
るためにCa”はまったく含んでいない。
この発明による腹膜透析溶液は一般に腹膜透析に使用される。しかし、血液透析
に使用してもよい。
以下に、添付図に基づいてこの発明をより詳細に記述しよう:図(A)は腹膜透
析溶液中の濃度(C,、、)および第2の個別溶液由来の物質のpK値の関数と
して、第2の個別溶液を第1の個別溶液と混合した後の腹膜透析溶液が74のp
H値を持つために、第2の個別溶液中にあてがわれるべきpH値を示している。
第1の個別溶液のpK値はpK+=4.0で、第1の個別溶液中のモノ−および
/またはジカルボン酸の濃度はc+=70ミリモル/してある。
図(A)かられかるように、第2の個別溶液にあてがうべきpH値は第2の個別
溶液由来の物質の濃度に依存している。比較的高濃度でそしてpK値に依存して
、pHは小さな濃度変化に対して比較的鈍感である。しかし、比較的低濃度では
、濃度の小さな変化も必要とするp H+ +にかなりの効果を及ぼす。
このように、製造技術の観点からは、高い濃度領域が間違いなく好ましい。
図(B)は、第2の個別溶液を第1の個別溶液(pH,=5’、2)と混合した
後の腹膜透析溶液がpH値7.4をもつための第2の個別溶液のpH値を、第2
の個別溶液由来の物質のpK値および腹膜透析溶液中のそれらの濃度の関数とし
て示している。第1の個別溶液のpK値はpK+=4.0であり、第1の個別溶
液中のモノ−および/またはジカルボン酸のアニオンの濃度はc+=70ミリモ
ル/してある。
図(B)はカーブの極小点を除けば、同じp H+ +値を導くためにふたつの
pK値が存在することを明瞭に示している。またあてがうべきp K 1値を決
めれば、選んだ濃度で確実に、二つの個別溶液を混合した後に必要とするpH−
が得られるようにpH値を調整できるかどうかが決まる。
次の実施例でこの発明をより詳細に説明しよう。
腹膜透析溶液は二つの個別溶液からなり、これらは二つのチャンバーを備えたバ
ッグの二つの区画の中で用いることができる。第1の個別溶液はグルコース、乳
酸塩、および電解質を含み、第2の個別溶液は重炭酸塩イオンおよび15種の異
なるアミノ酸を含んでいる。腹膜透析溶液を得るために、投与直前に、二つの個
別溶液を結合する。この混合物のために、37℃で7.20から7.60の範囲
の生理pH値を設定し、こうして平均pH値として生理pH値7.4が得られる
。
グルコースを含有する第1の個別溶液はpH値5.00.5.20または5.5
0(オートクレーブ前)となるように設定し、それらのデータに基づいて第2の
個別溶液のpHを計算した。その結果により、第2の個別溶液を酸によってその
pHに調整する。
さらに、使用準備できた腹膜透析溶液が24ミリモル/Lの重炭酸塩を含有する
ように、二つの個別溶液を処方する。
第1個別溶液(グルコース/乳酸塩溶液):2.96%、5.38%、または9
.63%のグルコース40ミリモル/Lの乳酸ナトリウム(pK、=3.86)
47ミリモル/LのCaCl。
2ミリモル/LのMgCIt
258ミリモル/LのNaC1
第2個別溶液(アミノ酸/重炭酸塩溶液):40.44ミリモル/Lの重炭酸ナ
トリウム(p K、= 5.98)0.4重量%(31,25ミリモル/L)の
アミノ酸腹膜透析溶液(二つの個別溶液の混合物):第1個別溶液0.75L+
第2個別溶液1.25L1.11%、2.02%、または3.61%のグルコー
ス0.25重量%のアミノ酸
15ミリモル/Lの乳酸ナトリウム
24ミリモル/Lの重炭酸ナトリウム(1,28ミリモル/Lの002)1.7
5ミリモル/LのCaCl。
0.75ミリモル/LのMgC]□
97ミリモル/LのNaCl
使用したアミノ酸。
バリン 2.70 ミリモル/L (pKs=9.62)ロイシン 1.77
ミリモル/L (pKs=9.6)イソロイノン 1.47 ミリモル/L (
pKs=9.62)メチオニン 130 ミリモル/L (pKs=9.21)
ヒスチジン 1.04 ミリモル/L(石玉s=7.5)スレオニン1.24
ミリモル/L(pKs=9.12)フェニルアラニン 0.78 ミリモル/L
(pKs=9.13)トリブトフ77 0.30 ミリモル/L (pKs=
9.39)アルギニン 1.40 ミリモル/L(πKs=10.76)アラニ
ン2.42 ミリモル/L (pKs=9.69)プロリン 1.16 ミリモ
ル/L (pKs=10.6)グリシン 1.54 ミリモル/L (pKs=
9.6)セリン1.10 ミリモル/L (pKs=9.15)チロシン 0.
36 ミリモル/L (pKs=9.11)まず、第1の個別溶液および第2の
個別溶液のpK値を(3)式を使って別々に計算する。その結果、(2)式およ
び上記データによって、Dを第1の個別溶液用に計算する。この段階で(1)式
を解くパラメータはすべてわかっているから、第2の個別溶液のpH値はこの式
によって計算できる。pH値はHCIを1ミリモル/Lとして設定している。
第1および第2の個別溶液のpH値はオートクレーブ処理に先立って決められた
。オートクレーブ後、二つの溶液は混合して使用準備できたCAPD溶液が形成
された。1系統の試験で試験したバッグの数は8から9個であった。すべてのバ
ッグにつき、2回の測定を行った。それに加えて、使用準備のできた腹膜透析溶
液中のpco、値を決定した。結果は次に表にしである。
上の表に示されるように、腹膜透析溶液の狙いとしたpH値は実際に優れた近似
で得られた。第1の値では、偏差はほんの0.05pH単位であり、次のふたつ
の値では偏差はほんの0.01 pH単位である。しかし、目標pH値と腹膜透
析溶液で実際に得られたpH値の間の優れた対応の前提条件となっているのは、
pHは個別溶液に於いて正確に調整することができそれが安定に保持されるとい
うことである。