WO2004108059A1

WO2004108059A1 - 無菌配合製剤

Info

Publication number: WO2004108059A1
Application number: PCT/JP2004/007818
Authority: WO
Inventors: Nobuaki Sumiyoshi; Yasuhiro Mitsumoto; Shigeaki Arita; Seiji Tani; Masaru Kobayashi
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-04
Publication date: 2004-12-16
Also published as: EP1632209A1; EP1632209A4; EP2554151B1; JPWO2004108059A1; KR101168848B1; KR20060017844A; HK1088529A1; CN1802142A; CA2528159C; ES2443369T3; TW200501932A; US20060154873A1; CN100471480C; ES2536215T3; TWI319984B; AU2004244877A1; EP2554151A1; EP1632209B1; US8404274B2; AU2004244877B2

Abstract

　用時混合する無菌配合製剤であって、同一薬効原料が２室以上に分配され収容されていることを特徴とする無菌配合製剤を提供する。本発明の無菌配合製剤は、医療過誤による生体への悪影響を排除することができる用時混合型の輸液、各種透析液、眼内灌流・洗浄液、心臓灌流液、心筋保護液、腹腔洗浄液、臓器保存剤等として有用である。　

Description

明細書

無菌配合製剤

技術分野

[0001] 本発明は、薬効原料を複数室に分離して保存し、用時混合する無菌配合製剤であつて、同一薬効原料が 2室以上に分配収容されている無菌配合製剤に関する。背景技術

[0002] 経口'経腸管栄養補給が不能または不十分な患者には、静脈を経て、高カロリー輸液の投与がおこなわれている。このときに使用される輸液製剤としては、糖製剤、アミノ酸製剤、電解質製剤、混合ビタミン製剤、脂肪乳剤等が市販されており、病態等に応じて用時に病院で適宜混合して使用されていた。しかし、病院におけるこのような混注操作は煩雑なうえに、かかる混合操作時に細菌汚染の可能性が高く不衛生であるという問題がある。このため、例えば連通可能な隔壁手段で区画された複数の室を有する輸液容器が開発され病院で使用されるようになった。さらに、静脈注射により患者に投与される薬効原料には、予め混合、溶解されると望ましくない経時変化が生じる不安定なものがある。例えばアミノ酸含有溶液とブドウ糖含有溶液とを同じ室に収容して保存しておくと、いわゆるメイラード反応によって混合液が褐変する。脂肪乳剤と電解質溶液とを同じ室に収容して保存しておくと脂肪分が凝集したり、また炭酸塩含有溶液とカルシウム塩含有溶液あるいはマグネシウム塩含有溶液が同じ室に収容され保存されると炭酸カルシウムあるいは炭酸マグネシウムの沈殿が生成する等、望ましくない変化を起こす。このような問題も薬効原料を複数室に分離して保存し、投与直前に薬効原料を混合して患者に投与することによって解決することができる。このような問題に対し、予め混合されると望ましくない薬効原料を、異なる室に収容し保存する複数室からなる製剤が開発されている。このような製剤として例えば、 1 リットル容プラスチック容器に炭酸水素ナトリウム、 10ミリリットル容ガラスバイアルに塩化カルシウムおよび塩ィヒマグネシウムを配合したサブラッド一 B (扶桑薬品工業 (株式会社)）、あるいは、例えば隔壁で区画された複数の室を有するプラスチック容器の異なる室にアミノ酸と糖液を分離し収容したアミノトリパ (株式会社大塚製薬工場)等が挙げられる。

[0003] このように従来、予め混合されると望ましくない薬効原料を互いに異なる室に分離して保存され、投与直前にこれらの薬効原料が混合されて患者に投与される。この種の投与に用いられる輸液容器には、例えば合成樹脂フィルムで形成した容器本体内に薬効原料を分配し、収容するための複数の室を形成したものがある（例えば、特許文献 1)。上記の輸液容器は、複数の薬効原料を互いに隔離して保存でき、使用の際には隔壁を連通して無菌状態で容易に混合 *溶解できる利点がある。しかしながら、この連通操作をし忘れて一方の薬効原料のみを患者に投与してしまうというミスが生じること力ある。互いに異なる室に分離され保存されている薬効原料が適切に混合されて患者に投与される場合には、混合後の薬効原料含有溶液の例えばカリウムィオン濃度や浸透圧比等が投与に適した範囲に設定されているが、上記ミスにより一方の液のみが患者に投与されてしまうと、患者が生命の危機に曝される場合がある。例えば電解質としてのカリウムイオンを高濃度で含有する薬効原料が複数室の一室に収納されている輸液製剤の場合において、連通操作忘れのミスにより、一室の薬効原料（高濃度のカリウムイオン）のみが投与されることになる。カリウムイオン濃度が過度に高いと、患者が高カリウム血症をきたし、最悪の場合には心停止により死に至る恐れもある。また、複数室の一室に分配され収容されている薬効原料含有溶液の浸透圧比が過度に大きいかあるいは小さい場合、室の連通操作をし忘れて混合することなくその薬効原料含有溶液のみを患者に投与してしまうというミスが発生すると、患者に甚大な血管痛を起こさせたり、患者の血液中の赤血球の破壊等が起こり、患者が重篤な事態に陥る。したがって、医療現場では上記の問題点を解消し、医療過誤による生体への悪影響を排除する無菌配合製剤が求められている。

特許文献 1 :特開 2002 - 136570号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明は上記の問題点を解消し、医療過誤による生体への悪影響を排除する無菌配合製剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段 [0005] 本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った結果、薬効原料を複数室に分離して保存し、用時混合する無菌配合製剤であって、同一薬効原料を 2室以上に分配し収容することを特徴とする無菌配合製剤を創製することに成功すると共に、それ力これまでに開発されたものが有する複数の室の連通操作忘れによる上記した問題点を一挙に解決することを知見した。さらに検討を重ねて本発明を完成させるに至つた。

[0006] すなわち、本発明は、

(1) 用時混合する無菌配合製剤であって、同一薬効原料が 2室以上に分配され収容されていることを特徴とする無菌配合製剤、

(2) 複数室力 S1容器に設置されている力たは 2容器以上に分かれて設置されていることを特徴とする上記（1)に記載の無菌配合製剤、

(3) 複数室に分配され収容されたそれぞれの薬効原料含有溶液の浸透圧比が 0

. 5— 8の範囲に調整されていることを特徴とする上記（1)または（2)に記載の無菌配合製剤、

(4) 重炭酸塩と糖類が異なる複数室に配合され収容されていることを特徴とする上記（3)に記載の無菌配合製剤、

(5) 複数室に配合され収容されている同一薬効原料がナトリウム塩または/および糖類であることを特徴とする上記（3)に記載の無菌配合製剤、

(6) 複数室に分配され収容されたそれぞれの薬効原料含有溶液中のカリウムィォン濃度が 40mEq/L以下に調整されていることを特徴とする上記（1)または（2)に記載の無菌配合製剤、

(7) 複数室に分配され収容された同一薬効原料がカリウム塩であることを特徴とする上記（6)に記載の無菌配合製剤、および

(8) 容器が、複数室の隔壁を用時開通し、薬効原料を無菌的に混合できるプラスチック製容器であることを特徴とする上記（1)一（7)のいずれかに記載の無菌配合製剤、

に関する。

発明の効果 [0007] 本発明の無菌配合製剤は、複数室に収容される各液剤の浸透圧比やカリウムィォン濃度等が適切な範囲に調整されているため、過誤により一室の液のみが患者に投与されたとしても、低浸透圧による溶血や、高カリウム血症等をきたしたりする恐れがなレ、ので、過誤による生体への悪影響を抑制することができる。

図面の簡単な説明

[0008] [図 1]本発明にかかる無菌配合製剤の一実施態様で用いる気体透過性プラスチック容器の平面図である。

符号の説明

[0009] 1

2 外装袋

3 隔壁 (連通可能部）

4 薬効原料含有溶液収容室 A

5 薬効原料含有溶液収容室 B

6 投与薬効原料含有溶液流出口

発明を実施するための最良の形態

[0010] 以下、本発明の実施の形態を説明する。

本発明にかかる無菌配合製剤においては、薬効原料が液剤として複数室に分離して保存され、用時混合される無菌配合製剤であって、同一薬効原料が 2室以上に分配され収容されていることを特徴とする。本発明において「複数室に分離して保存」とは、複数室が 1容器に設置され該容器の各室に分離して保存されていてもよぐまた複数室が 2容器以上に分かれて設置され該 2以上の容器に分離して保存されていてもよいことをいう。複数室が 2容器以上に分かれて設置されている場合、かかる容器の材質、形態等は、特に限定されるものではなぐ公知のものを用いてよい。具体的には、かかる容器として、例えばガラスアンプル、ガラスバイアル、ガラスボトル、ブラスチック製アンプル、プラスチック製ボトルまたはプラスチック製バック等が挙げられ、これらの容器から選ばれる 2以上の容器の組み合わせでよレ、。選ばれる 2以上の容器に分配され収容されてレ、る薬効原料が用時混合されるようになってレ、ればよレ、。例えば細管等で連結されており、該細管等を押圧することにより容器に分配され収容されている薬効原料が混合されて、患者に投与されるようになっている場合等がある。また、複数室が 1容器に設置されている場合、例えば容器の 2以上の室が隔壁 (連通可能部）により区画され、容器の一室を外部より押圧することにより当該室が隣接する他の室と連通する容器が、好適な例として挙げられる。さらに、容器を 2以上の室に区画する隔壁に破断可能な流路閉塞体が設けられている構造のもの等が挙げられる。このような容器としては、例えば、特開平 06—105905号公報、特開平 06-28 6087号公報、特公平 07 - 41071号公報、特開平 07—155361号公報、特開平 08 —215287号公報、特開 2002—080048号公報等に記載の容器等が好ましく挙げられる。

[0011] 本発明にかかる無菌配合製剤は、上述のような 2容器以上に分かれて設置されてレ、る複数室力、または隔壁手段で区画されている 1容器に設置されている複数室に薬効原料を含有する液剤が分離して保存され、用時混合する無菌配合製剤において、同一薬効原料が 2室以上に分配し収容されていることを特徴とする。さらに 2室以上に分配し収容されている同一薬効原料がカリウム塩、ナトリウム塩または糖類であることを特徴とする。この場合、カリウム塩、ナトリウム塩または糖類から選ばれる 1以上が同室に分配され収容されていてもよい。このようにすることにより、上記した医療過誤による生体への悪影響を排除することができる。本発明において、薬効原料とは、通常使用される輸液、各種透析液、眼内灌流 ·洗浄液、心臓灌流液、心筋保護液、腹腔洗浄液または臓器保存剤等の組成成分 (ただし、安定化剤および pH調整剤は除く。）、特に電解質および糖をいう。

[0012] 本発明において、薬効原料含有溶液を構成する液剤中のナトリウム塩としては、公知の化合物を用いることができ、例えば塩ィ匕ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、硫酸ナトリウム、クェン酸三ナトリウム、酢酸ナトリウム、硼砂および乳酸ナトリウム等を挙げることができる。上記ナトリウム塩は水和物（例えば 1Z2水和物、 1水和物、 2水和物、 3水和物、 4水和物、 6水和物等）の形態であってもよい。これらナトリウム塩は、通常、例えば注射用蒸留水等に溶解して液剤、好ましくは水溶 ί夜とすることができる。

[0013] 本発明において、薬効原料含有溶液中に用いられる糖としては、従来から各種輸液に慣用されるものでよぐ例えば具体的にブドウ糖、フルクトース、マルトース等の還元糖が好ましぐ特に血糖管理などの観点から言えば、ブドウ糖を用いるのが好ましい。これらの還元糖は 2種以上を混合して用いてもよぐさらにこれらの還元糖にソルビトール、キシリトール、またはグリセリン等を加えた混合物を用いてもよい。糖の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。公知の糖質輸液を用いてよい。尚、上記したナトリウム塩および糖類が、例えば 2容器以上に分かれて設置されている複数室の 2以上の同じ室または 1容器に連通可能な隔壁手段で区画され設置されている複数室の 2以上の同じ室に分配され収容されていてもよぐナトリウム塩あるいは糖類が別々に、これら複数室の 2以上の室に分配され収容されていてもよい。

[0014] 本発明において、 2室以上に分配し収容される薬効原料含有液剤は、浸透圧比が約 0. 5— 8、好ましくは約 1一 5、より好ましくは約 1一 3の範囲となるよう分配されるのがよい。

[0015] 本発明において、薬効原料含有溶液を構成する液剤中のカリウム塩としては、公知の化合物を用いることができ、例えば塩ィ匕カリウム、酢酸カリウム、クェン酸カリウム、リン酸ニ水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセ口リン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等が挙げられる。薬効原料含有溶液を構成する液剤中のカリウムイオン濃度は通常約 40mEq/L以下、好ましくは約 2mEq/L— 40mEq/Lである。上記力リウム塩は水和物（例えば 1/2水和物、 1水和物、 2水和物、 3水和物、 4水和物、 6 水和物等）の形態であってもよい。カリウム塩は、通常、例えば注射用蒸留水等に溶解して液剤、好ましくは水溶液とすることができる。

[0016] 本発明にかかる無菌配合製剤は、糖が含まれている室と異なる室に重炭酸塩を含むことができる。重炭酸塩としては、例えば炭酸水素ナトリウムが挙げられる。重炭酸塩の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用レ、られる。重炭酸塩を含溶する液と糖を含む溶液の両室に上記した同一薬効原料を分配し、上記浸透圧比または Zおよびカリウムイオン濃度となるよう調整される。

[0017] 本発明にかかる無菌配合製剤は、糖が含まれている室と異なる室にアミノ酸を含むこと力 Sできる。用いられるアミノ酸として、 L-ロイシン、 L-イソロイシン、 L-バリン、塩酸 L—リジン、 L—トレオニン、 L—トリプトファン、 L—メチォニン、 L—フエ二ルァラニン、 L —システィン、 L—チロジン、 L—アルギニン、 L—ヒスチジン、 L—ァラニン、 L プロリン、 Lーセリン、グリシン、 Lーァスパラギン酸、 L グルタミン酸を挙げることができる。使用される各アミノ酸は、一般のアミノ酸輸液と同様、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。これらは、通常、遊離アミノ酸でなくてもよぐ薬理学的に許容される塩、エステノレ、 N—ァシル誘導体、 2種のアミノ酸の塩やペプチドの形態で用いることもできる。ァミノ酸の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。従来公知のアミノ酸輸液を用いてよい。力かる場合も、アミノ酸を含溶する液と糖を含む溶液の両室に上記した同一薬効原料を分配し、上記浸透圧比または/およびカリウムイオン濃度となるよう調整される。

[0018] 本発明にかかる無菌配合製剤は、さらにビタミンを含むことができる。例えば 2容器以上に分かれて設置されている複数室の 1または 2以上の室、または 1容器に設置されている複数室の 1または 2以上の室にビタミンを溶解して収容してもよいし、さらに、これとは別にビタミン収容容器を収納させて、これにビタミンを収容することもできる。力かるビタミン収容容器は、それを収納している室と、外部からの押圧によって他の室と連通可能であることが好ましい。その手段は、上述のような公知手段を用いてよレ、。またビタミン収容容器の水溶液は適宜上記同一薬効原料を分配し、上記浸透圧比または/およびカリウムイオン濃度となるよう調整される。

[0019] 上記ビタミン収容容器に充填されているビタミン溶液としては、公知のものであってよい。具体的には、上記ビタミン収容容器に脂溶性ビタミン溶液を充填する場合が挙げられる。前記脂溶性ビタミンとしては、例えばビタミン A、ビタミン Dまたはビタミン E が挙げられ、所望によりビタミン Kを配合することもできる。ビタミン Aとしては、例えばパルミチン酸エステル、酢酸エステル等のエステル形態が挙げられる。ビタミン Dとしては例えばビタミン D、ビタミン D、ビタミン D (コレカルシフエロール）およびそれら

1 2 3

の活性型（ヒドロキシ誘導体）が挙げられる。ビタミン E (トコフヱロール）としては、例えば酢酸エステル、コハク酸エステル等のエステル形態が挙げられる。ビタミン K (フイトナジオン）としては、例えばフイトナジオン、メナテトレノン、メナジオン等の誘導体が挙げられる。

[0020] 上記ビタミンは、ビタミン収容容器に限定されず、例えば投与薬効原料含有溶液を構成する薬効原料が分配され収容されている薬効原料含有溶液収容室 A (図 1中の符号 4)または薬効原料含有溶液収容室 B (図 1中の符号 5)に含有されていても良い

[0021] 薬効原料含有溶液の製造にあたり、適宜安定化剤や _PH調整剤を使用できることはレ、うまでもない。安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウムまたはエチレンジァミン等が挙げられる。 pH 調整剤としては、塩基または酸が使用される。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、酸としては、例えば塩酸等の無機酸、例えばコハク酸、酢酸、クェン酸等の有機酸等が挙げられ、特に有機酸が好ましい。

[0022] 本発明の無菌配合製剤において、容器が有する室への、例えば薬効原料含有溶液の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例えば不活性ガス雰囲気下で薬効原料含有溶液を各室へ充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素、ヘリウムガス等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。

[0023] 本発明の無菌配合製剤において、複数室が 2容器以上に分かれて設置されている場合、薬効原料を収容する複数容器のうち、少なくとも 1容器がガラス製容器であつてよい。

[0024] また、本発明の無菌配合製剤において、複数室が 1容器に設置されている場合、例えば薬効原料を収容する室が連通可能で、容器の複数室の隔壁を用時開通でき、薬効原料を無菌的に混合できるプラスチック製容器であるのが好ましい。

[0025] 連通可能な複数室を有するプラスチック製容器における各室の形成材料としては、貯蔵する薬効原料の安定性上問題のない樹脂であればよぐ比較的大容量の室を形成する部分は、柔軟な熱可塑性樹脂、例えば軟質ポリプロピレンやそのコポリマー、ポリエチレンまたは Zおよびそのコポリマー、酢酸ビュル、ポリビュルアルコール部分ケン化物、ポリプロピレンとポリエチレンもしくはポリブテンの混合物、エチレンープロピレンコポリマーのようなォレフィン系樹脂もしくはポリオレフイン部分架橋物、スチレン系エラストマ一、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル類もしくは軟質塩化ビュル樹脂等、またはそれらのうち適当な樹脂を混合した素材、またはナイロン等他の素材も含めて前記素材を多層に成型したシート等が利用可能である。

[0026] さらに、 1容器に複数室が設置されている場合または 2以上の容器に複数室が分かれて設置されている場合のいずれの無菌配合製剤においても、上記容器の室に分配され収容されている、例えば薬効原料含有溶液を、変質、酸化等から確実に防止するために、容器を脱酸素剤と共にノリア性外装袋で包装することができる。とりわけ、 1容器に複数室が設置されている場合で、例えば容器が有する複数室の隔壁が易剥離シールにより形成されたものを採用した場合には、この容器は、外圧により隔壁が連通しないように易剥離シール部分を二つ折りにした状態（折りたたまれた状態）でバリア性外装袋に封入されるのが好ましい。また、必要に応じて上記した不活性ガス充填包装等を行うこともできる。

[0027] バリア性外装袋の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。その具体例としては、例えばエチレン'ビュルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、またはこれらの少なくとも 1種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。

[0028] 上記外装袋と容器とのあいだの空間部に封入される脱酸素剤を使用してもよぐそのような脱酸素剤としては、例えば、（1)炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケィ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、（2)水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水を有する化合物の無水物、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜ニチオン酸塩との混合物、（3) 第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含むアルカリ化合物またはアンモニゥム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、（4)鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム · 1水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（5)鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル;硫酸ナトリウム · 7水和物または 10水和物；およびハロゲン化金属の混合物、（6)周期律表第 4周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；および水との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（7)アルカリ金属もしくはアンモニゥムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニゥムの塩類；および水との混合物等を用いることができる。本発明においては、これら公知物の中から、所望により適宜に選択することができる。また、脱酸素剤としては、巿販のものを用いることができ、力かる市販の脱酸素剤としては、例えば「エージレス」 ( 三菱ガス化学社製）、「モデュラン」 (日本化薬社製)、「セキユール」 (日本曹達社製）、「タモツ」（王子化工社製)等が挙げられる。上記脱酸素剤としては、粉末状のものであれば、適当な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましぐ錠剤化されているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよい。

[0029] なお、上記の本発明の無菌配合製剤は、例えば解毒剤、人工腎臓透析液、腹膜透析液、輸液剤、根管拡大剤（歯科用）、人工髄液、眼内灌流液、心臓灌流液、心筋保護液、腹腔洗浄液、臓器保存液等として有用である。また、本発明の製造方法は、上記各種薬液の製造方法に利用できる。

[0030] 以下、実施例を挙げてさらに詳細に説明する力本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例 1

[0031] 塩ィ匕カノレシゥム 0. 09g、塩ィ匕マグネシウム 0. l lg、塩ィ匕ナトリウム 1. 20gおよびブドウ糖 0. 31gを注射用蒸留水に溶解して全量が 150mLになるようにして、ブドウ糖溶液を得た（これを X液と称する）。次いで、炭酸水素ナトリウム 0. 97g、リン酸二水素カリウム 0. 08g、塩化ナトリウム 2. 38gおよび塩化カリウム 0. 07gを注射用蒸留水に溶解して全量が 350mLになるようにして、溶液を得た（これを Y液と称する。）。これらの X液および Y液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器（図 1)の薬効原料含有溶液収容室 A (図 1中の符号 4)および薬効原料含有溶液収容室 B (図 1中の符号 5)にそれぞれ X液 150mLおよび Y液 350mLずつ充填し、閉塞した。この X液および Y液を充填した容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスノくリア性フィルムにて二次包装（図 1中の符合 2)を行レ、、無菌配合製剤を得た。

[0032] [比較例 1]

塩化カルシウム 0. 09g、塩化マグネシウム 0. l lgおよびブドウ糖 0. 31gを注射用蒸留水に溶解して全量が 150mLになるようにして、ブドウ糖溶液（これを X液と称する）を得た。次いで、炭酸水素ナトリウム 0. 97g、リン酸二水素カリウム 0. 08g、塩化ナトリウム 3. 58gおよび塩化カリウム 0. 07gを注射用蒸留水に溶解して全量が 350 mLになるようにして、溶液（これを Y液と称する。）を得た。これらの X液および Y液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器（図 1)の薬効原料含有溶液収容室 A (図 1中の符号 4)および薬効原料含有溶液収容室 B (図 1中の符号 5)にそれぞれ X液 150mLおよび Y液 350mLずつ充填し、閉塞した。この X液および Y液が充填された容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装を行レ、、無菌配合製剤を得た。

実施例 1および比較例 1で調製した無菌配合製剤について、調製 1週間後にそれぞれの容器の薬効原料含有溶液収容室 A (図 1中の符号 4)および薬効原料含有溶液収容室 B (図 1中の符号 5)に収容されている X液と Y液を混合した。混合前の実施例 1の X液および Y液、混合前の比較例 1の X液および Y液、実施例 1の X液と Y液を混合した溶液および比較例 1の X液と Y液を混合した溶液についてそれぞれ浸透圧比を測定し、その結果を表 1に示した。尚、浸透圧比は第十四改正日本薬局方一般試験法、浸透圧測定法に基づレ、て測定された。

[表 1]

実施例 1 比較例 1

Y Λ y (IzXfe 々Jl M 0 mil 塩化カルシウム 0. 09g 塩化カルシウム 0. 09g 塩化マグネシウム 0. 1 lg 塩化マグネシウム 0. 1 lg ブドウ糖 0. 3 lg ブドウ糖 0. 3 lg 塩化ナトリウム 1. 20g

1. 0 0. 1

処カ k o O U Dll J 炭酸水素ナトリウム 0. 97g 炭酸水素ナトリウム 0. 9 lg

リン酸二水素カリウム 0. 08g リン酸二水素カリウム 0. 08g 塩化ナトリウム 2. 38g 塩化ナトリウム 3. 58g 塩化カリウム 0. 07g 化カリウム 0. 07g 授 is比 i 1. 0 1. 4

Λ 彼とレ処万 o u u ml; 塩化カルシウム 0. 09g 塩化カルシウム 0. 09g

I ft¾vJ 塩化マグネシウム 0. 1 lg 塩化マグネシウム 0. 1 lg ブドゥ糖 0. 3 lg ブドウ糖 0. 31g 炭酸水素ナトリウム 0. 97g 炭酸水素ナトリウム 0. 97g リン酸二水素カリウム 0. 08g リン酸二水素カリウム 0. 08g 塩化ナトリウム 3. 58g 塩化ナトリウム 3. 58g 塩化カリウム 0. 07g 塩化カリウム 0. 07g 浸透圧比 * 1. 0 1. 0

(注） *：生理食塩液に対する浸透圧比実施例 2

： L—ロイシン 2.10g、： L—イソロイシン 1.20g、 L—バリン 1.20g、塩酸 L—リジン 1.97 g、 L—トレオ-ン 0.86g、 L—トリプトファン 0.30g、 L—メチォニン 0.59g、 L—フエ二ノレァラニン 1.05g、： L—システィン 0.15g、： Lーチロジン 0.08g、： L—ァノレギニン 1.58 g、 L—ヒスチジン 0.75g、 L—ァラニン 1.20g、 L—プロリン 0.75g、 L—セリン 0.45g、グリシン 0.89g、 L—ァスノラギン酸 0.15g、 L—ク、ノレタミン酸 0.15g、リン酸二力リウム 0.46gおよび亜硫酸水素ナトリウム 0.03gを注射用蒸留水に溶解して全量が 150 mLになるようにして、アミノ酸溶液（これを P液と称する。）を得た。次いで、ブドウ糖 3 7. 50g、塩ィ匕ナトリウム 0. 40g、 70%乳酸ナトリウム 1. 15g,グノレコン酸カノレシゥム 0

• 56g、硫酸マグネシウム 0· 31g、硫酸亜鉛 0· 0007g、亜硫酸水素ナトリウム 0· 01 5g、リン酸二カリウム 0. 41gを注射用蒸留水に溶解して全量が 350mLになるようにして、ブドウ糖溶液 (これを Q液と称する。）を得た。得られた P液および Q液に酢酸を添加して pHがそれぞれ 6. 9および 5. 0になるように調整した。 P液および Q液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器 (図 1)の薬効原料含有溶液収容室 A (図 1中の符号 4)および薬効原料含有溶液収容室 B (図 1中の符号 5)にそれぞれ P液 150mLおよび Q液 350mLずつを充填し、閉塞した。この P液および Q液が充填された容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装を行レ、、無菌配合製剤を得た。

[比較例 2]

し—ロイシン 2. 10g、： L—イソロイシン 1. 2(¾ —バリン1. 20g、塩酸 L—リジン 1. 97 g、 L—卜レオニン 0. 86g、 L—卜ジプ卜ファン 0. 30g、 L—メチォニン 0. 59g、 L—フエ二ノレァラニン 1. 05g、 L—システィン 0. 15g、L—チロジン 0. 08g、 L—ァノレギニン 1. 58 g、 L-ヒスチジン 0. 75g、 L-ァラニン 1. 20g、 L-プロリン 0. 75g、 L_セリン 0. 45g、グリシン 0· 89g、 L—ァスノラギン酸 0· 15g、 L—ク、レタミン酸 0· 15g、リン酸二力リウム 0. 87gおよび亜硫酸水素ナトリウム 0. 03gを注射用蒸留水に溶解して全量が 150 mLになるようにして、アミノ酸溶液（これを P液と称する。）を得た。次いで、ブドウ糖 3 7. 50g、塩ィ匕ナトリウム 0. 40g、 70%乳酸ナトリウム 1. 15g,グノレコン酸カノレシゥム 0

• 56g、硫酸マグネシウム 0· 31g、硫酸亜鉛 0· 0007g、亜硫酸水素ナトリウム 0· 01 5gを注射用蒸留水に溶解して全量が 350mLになるようにして、ブドウ糖溶液 (これを Q液と称する。）を得た。得られた P液および Q液に酢酸を添加して pHがそれぞれ 6. 9および 5. 0になるように調整した。 P液および Q液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器 (図 1)の薬効原料含有溶液収容室 A (図 1中の符号 4)および薬効原料含有溶液収容室 B (図 1中の符号 5)にそれぞれ P液 150mLおよび Q液 350mLずつを充填し、閉塞した。この P 液および Q液が充填された容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装を行い、無菌配合製剤を得た。 [0036] 実施例 2および比較例 2で調製した無菌配合製剤について、調製 1週間後にそれぞれの容器に収容されてレ、る P液および Q液を混合した。混合前の実施例 2の P液および Q液、混合前の比較例 2の P液および Q液、実施例 2の P液および Q液を混合した溶液、比較例 2の P液および Q液を混合した溶液についてそれぞれカリウム濃度を測定し、各液の処方およびカリウム濃度測定結果を表 2— 4に示した。尚、カリウム濃度は第十四改正日本薬局方一般試験法、液体クロマトグラフ法に基づいて測定された。

[0037] [表 2]

処方 (150ml) 実施例 2 比較例 2

P液組成成分 L -口イシン 2. 10g L-ロイシン 2. 1 Og

L-イソロイシン 1. 20g L -イソロイシン 1. 20g

L-パリン 1. 2 Og L-パリン 1. 20g 塩酸 L-リジン 1. 97g 塩酸 L-リジン 1. 97g

L -トレオニン 0. 86g L -トレオニン 0. 86g

L-トリブトファン 0. 3 Og L-トリブトファン 0. 3 Og

L-メチォニン 0. 59g L -メチォニン 0. 59g

L-フエ二ルァラニン 1. 05g L-フエ二ルァラニン 1. 05g

L-システィン 0. 1 5g L-システィン 0. 15g

L-チロジン 0. 08g L-チロジン 0. 08g

L -アルギニン 1. 58g L-アルギニン 1. 58g

L-ヒスチジン 0. 75g L -ヒスチジン 0. 75g レアラニン 1. 2 Og L-ァラニン 1. 2 Og

L-プロリン 0. 75g L-プロリン 0. 75g

L-セリン 0. 45g L-セリン 0. 45g グリシン 0. 89g グリシン 0. 89g

L-ァスパラギン酸 0. 1 5g L-ァスパラギン酸 0. 15g

L-グルタミン酸 0. 1 5g L-グルタミン酸 0. 15g リン酸二カリウム 0. 46g リン酸ニ力リゥム 0. 87g 安定化剤亜硫酸水素ナトリウム 0. 03g 亜硫酸水素ナトリウム 0. 03g

P H調整剤酢酸 ¾i 酢酸適量カリウム濃度 3 5 mEq/L 6 7 mEq/L 3] 処方（350ml) 実施例 2 比較例 2

Q液組成成分フ' ドウ糖 37 50g フ' ドゥ糖 37 50g 塩化ナトリウム 0 40g 塩化ナトリウム 0 40g

70 乳酸ナトリウム 1 15g 70 乳酸ナトリウム 1 .15g ク'ルコン酸カルシウム 0 56g ク'ルコン酸カルシウム 0 .56g 硫酸マク'ネシゥム 0 31g 硫酸マク'ネシゥム 0 31g 硫酸亜鉛 0 0007g 硫酸亜鉛 0 .0007g リン酸二カリウム 0 41g

安定化剤亜硫酸水素ナトリウム 0 015 g 亜硫酸水素ナトリウム 0 015g H調整剤酢酸適量酢酸 jfe量力濃度 13 mEq/L 0 mEq/L

[表 4]

処方 (500ml) 実施例 2 比較例 2

P 液と組成成分 L—ロイシン 2 10g L -口イシン 2 10g

Q 液の L -イソロイシン 1 20g L-イソロイシン 1 20g 混合液 L -ハ' リン 1 20g L -ハ'リン 1 20g 塩酸 L -リシ'ン 1. 97g 塩酸 L-リシ'ン 1. 97g

L -トレ才ニン 0 86g いトレ才ニン 0 86g

L-トリフ°トフアン 0 30g L -トリフ。トフアン 0 30g

L チ才ニン 0 59g Lづチ才ニン 0 59g

L-フ 1こルァラニン 1 05g レフ I二ルァラニン 1 05g

L—システィン 0 15g L—システィン 0 15g

L-チロシ' ン 0 08g L一チロシ * ン 0 08g

L -アルキ'ニン 1 58g L -アルキ'ニン 1 58g

L一ヒスチシ' ン 0 75g L—ヒスチシ' ン 0 75g

L-ァラニン 1 20g L-ァラニン 1 20g レフ。口リン 0 75g 1-7°口リン 0 75g ぃセリン 0 45g L-セリン 0 45g ク'リシン 0 89g ク'リシン 0 S9g

L -ァス Λ°ラキ' ン酸 0 15g レアスハ。ラキ' ン酸 0 15g

L -ク'ルタミン酸 0 15g L-ク'ルタミン酸 0 15g リン酸二カリウム 0 87g リン酸二カリウム 0 87g フ' ドウ糖 37 50g フ' Vゥ糖 37 50g 塩化ナトリウム 0 40g 塩化ナトリウム 0 40g

70%乳酸ナトリウム 1 15g 70%乳酸ナトリウム 1 . 15g ク'ルコン酸カルシウム 0 56g ク'ルコン酸カルシウム 0 .56g 硫酸マク'ネシゥム 0 31g 硫酸マク'ネシゥム 0 • 31g 硫酸亜鉛 0 0007g 硫酸亜鉛 0 0007g 安定化剤亜硫酸水素ナトリウム 0. 045g 亜硫酸水素ナトリウム 0. 045g H調整剤酢酸 ¾量酢酸

カリウム濃度 13 mEq/L 13 mEq/L 実施例 3

塩化ナトリウム 2. 27g、塩化カリウム 0. 075gおよび炭酸水素ナトリウム 2. 97gを注射用蒸留水に溶解して全量力 OOmLになるようにして、溶液を得た（これを X液と称する）。次レヽで、塩ィ匕ナ卜リウム 3. 90g、塩ィ匕カリウム 0· 075g、塩ィ匕カノレシゥム 0· 02 599g、塩ィ匕マグネシウム 0. 1027g、無水酢酸ナトリウム 0. 0414g、氷酢酸 0. 180 Ogおよびブドウ糖 1. Olgを注射用蒸留水に溶解して全量が 510mLになるようにして、溶液を得た（これを Y液と称する）。これらの X液および Y液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器 (図 1) の薬効原料含有溶液収容室 A (図 1中の符号 4)および薬効原料含有溶液収容室 B ( 図 1中の符号 5)にそれぞれ X液 500mLおよび Y液 510mLずつ充填し、閉塞した。この X液および Y液を充填した容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装（図 1中の符合 2)を行い、無菌配合製剤を得た。

実施例 3で調製した無菌配合製剤について、調製 1週間後にそれぞれの容器の薬効原料含有溶液収容室 A (図 1中の符号 4)および薬効原料含有溶液収容室 B (図 1 中の符号 5)に収容されている X液と Y液を混合した。混合前の実施例 3の X液および Y液、実施例 3の X液と Y液を混合した溶液についてそれぞれ浸透圧比を測定し、その結果を表 5— 7に示した。尚、浸透圧比は第十四改正日本薬局方一般試験法、浸透圧測定法に基づいて測定された。

[表 5]

実施例 3

X液処方（500ml) 塩化ナトリウム 2. 27 g 塩化カリウム 0. 075 g 炭酸水素ナトリゥム 2. 97 g 組成

N a ⁺ 1 48. 4mE q/L

K⁺ ' 2. OmE q/L

C a^{2 +}

Mg ^{2 +}

C 1 - 79. 7mE q/L

HC0₃- 70. 7mE q/L

Acetate

ブドウ糖浸透圧比' 1. 1

実施例 3

Ϊ液処方（510ml) 塩化ナトリゥム 3. 9 Og 塩化カリウム 0. 075g ffi化カルシウム 0. 02599 g 塩化マグネシウム 0. 1027 g 無水舴酸ナトリウム 0. 0414 g 氷酢酸 0. 1800 g ブドウ糖 1. 01 組成

Na^T 1 30 . 18mEq/L

K + 2 . OmE q/L

C a ^{2 +} 6 . 9mE q/L

Mg-' ⁺ 2 . OmE q/L

C 1 - 1 41 . 7mE q/L

HC0₃-

Acetate 6 . 9mE q/L ブドウ糖 2. O g/L 浸透圧比' 1. 3

(注） *：生理食塩液に対する浸透圧比 7]

実施例 3

χ 液と ¾Π.^-{ 50 0 ml) J&/k+トリウムリ * s

γ 液の塩化 Λ U 厶

混合液酸水素ナ卜リゥム 2 7

0 9 Q。 Q。 σ

塩イマグネシウム 0 (\ 9 7 f g σ o g

4

K ⁺ 2. OmEq/L

C a 3. 5リ m" E /L

Mg " 1. OmEq/L

C 1一 1 1 1. OmE Q/L

HC0₃■ 35. OmEq/L

Acetate 3. 5 mE q/L

ブドウ糖 1. 0 g/L 浸透圧比' 1. 0

(注） *：生理食塩液に対する浸透圧比実施例 4

下記内容に基づいて眼灌流 '洗浄剤を作製した。

A液組成成分 (組成成分：塩化ナトリウム 2· 3207g、酢酸ナトリウム 0.3g、クェン酸ナトリウム 0.5002g、塩ィ匕カノレシゥム 0.077g、塩ィ匕マグネヽシゥム 0. lOOlgおよび炭酸水素ナトリウム 1.0514g)を注射用水中に溶解した。塩酸で pHを 7· 8に調整した。全量を 350mLに調製し、 A液を得た。 A液の浸透圧比は 1· 0であった。

B液組成成分 (組成成分:ブドウ糖 0.4601g、塩化ナトリウム 0'9946g、酢酸ナトリゥム 0.3g、塩ィ匕カノレシゥム 0.077g、塩ィ匕カリウム 0.1896gおよび才キシグ /レタチ才ン 1.092g)を注射用水中に溶解した。塩酸および水酸化ナトリウムで ρΗを 4· 5に調整した。全量を 150mLに調製し、 B液を得た。 B液の浸透圧比は 1· 0であった。上室と下室の 2室を有するポリフィルム製ソフトバッグ容器（図 1参照）の下室側 (図 1 の符号 4)に上記 A液 350mLを常法に従いろ過した後充填し、上室側 (図 1の符号 5) に上記 B液 150mLを常法に従いろ過した後充填し、閉塞した。容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装（図 1中の符合 2)を行レ、、該両室の隔壁を用時開通し、薬効原料を無菌的に混合できる眼灌流 ·洗浄剤を得た。産業上の利用可能性

薬効原料が複数室に分配収容され、患者に投与する直前に各室に分配収容された薬効原料を各室の連通により混合することができる無菌配合製剤を投与するに際して、各室を連通することを忘れる医療過誤による生体への悪影響を抑制する無菌配合製剤を提供することができるので、 2液以上を混合して用いる輸液、各種透析液、眼内灌流 ·洗浄液、心臓灌流液、心筋保護液、腹腔洗浄液、臓器保存剤等に利用できる。

Claims

請求の範囲

[1] 用時混合する無菌配合製剤であって、同一薬効原料が 2室以上に分配され収容されてレ、ることを特徴とする無菌配合製剤。

[2] 複数室力 ^容器に設置されている力、または 2容器以上に分かれて設置されていることを特徴とする請求項 1に記載の無菌配合製剤。

[3] 複数室に分配され収容されたそれぞれの薬効原料含有溶液の浸透圧比が 0. 5

8の範囲に調整されていることを特徴とする請求項 1または 2に記載の無菌配合製剤

[4] 重炭酸塩と糖類が異なる複数室に配合され収容されていることを特徴とする請求項

3に記載の無菌配合製剤。

[5] 複数室に配合され収容されている同一薬効原料がナトリウム塩または/および糖類であることを特徴とする請求項 3に記載の無菌配合製剤。

[6] 複数室に分配され収容されたそれぞれの薬効原料含有溶液中のカリウムイオン濃度が 40mEq/L以下に調整されていることを特徴とする請求項 1または 2記載の無菌配合製剤。

[7] 複数室に分配され収容された同一薬効原料がカリウム塩であることを特徴とする請求項 6に記載の無菌配合製剤。

[8] 容器が、複数室の隔壁を用時開通し、薬効原料を無菌的に混合でき；

製容器であることを特徴とする請求項 1一 7のいずれかに記載の無菌配合製剤