TWI319984B - Sterile combined preparation - Google Patents

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1319984 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關將藥效原料分離、保存於複數室，於使 用時混合之無菌配合製劑，且同一藥效原料分配、收容於 2至以上之無菌配合製劑。 . 【先前技術】 於不能或不㊣充分、經口 ·，經腸道營養補給之病患通常 經過靜脈投予高卡洛里輸液。此時所使用之輸液製劑有市 售之糖製劑、胺基酸製劑、電解質製劑、混合維生素製劑、· 脂^乳劑等，對應病況，於使用時在醫院適當混合、使用。 但是’在醫院有該等混合注射之操作非常煩雜，在相關之 混合操作時細菌污染之可能性高，不衛生之問題。因此期 =發例如具有以可連通之隔層方法區分為複數室之輸液 容器，可在醫院使用。再者，經由靜脈注射投予於 藥效原料為若預先混合、溶解，則會產生不希望之^變 化之不安定者。例如若將含有胺基酸之溶液與含有葡萄糖# 之溶液收容、保存在同一室内，則會因美拉德⑽⑴⑽ 反應’混合液褐變。將脂肪乳劑與電解質溶液收容、保存 在同一至内，則脂肪會凝集，或含有碳酸鹽之溶液與含有 約鹽之溶液或含有鎂鹽之溶液收容、保存在同一室内，則 會生成碳_或碳酸鎂之沉殿等，引起不希望之變化。該. f問題亦可經由將藥效原料分離、保存在複數室，在投予/ · 則將樂效原料混合，投予於病患來解決。對於該等問題， 開發由將不希望預先混合之藥效原料收容、保存在不同室 315870 5 1319984 之複數室組成之製劑。該等製劑可列舉例如於ι公升容積 塑膠容ϋ中收容碳酸油、於1〇毫升容積之小玻璃瓶中收 容配合有氯崎及氯化鎂之薩普拉彳U(扶桑藥品工業（股） 公司製造），或例如在具有用隔層劃分之複數室之塑朦容器 之不同室將胺基酸及糖液分離、收容之胺基德利巴(大塚製 藥（股）工廠製造）等。 ' 以往’將不希望預先混合之藥效原料各自分離、保存 在不同之室内，於投予前將料藥效原料混合，投予於病 患。此種投予所使用之輸液容器有例如在用合成樹脂薄膜 形成之容器本體内形成分配、收容藥效原料用.之複數室之 容器（例如專利文獻1)。上述之輸液容器有可將複數之藥 效原料互相隔離、保存，於使料將隔層連通，在益菌狀 態下可容易混合.溶解之優點。但是，會有因為忘記將隔 層連通’只將-方之藥效原料投予於病患之失誤發生。將 互相分離、保存在不同室之藥效原料適當混合，投予於病 患時已將混合後含有藥效原料之溶液之例如鉀離子濃度或 f透壓比等設定在適合於投予之範圍内，若由於上述之失 吳，、將；5Γ之液體投予於病患，則病患即有生命之危險。 例如將含有作為電解質之高濃度_子之藥效原料收容在 ，數至中之-至之輸液製劑時’由於忘記連通操作之失 ^變成只投予—室之藥效原料（高濃度之If離子）。鉀離 子濃度若太高’則病患會得到高鉀血症，最嚴重時有因心 跳停止導至死亡之慮。χ ’複數室之一室所分配、收容之 含有藥效原料之溶液之滲透模比過大或過小時，若因忘記 1319984 室之連通操作’發生未經混合’病患只投予該含有藥效原 料之溶液之失誤，則病患會引起極大之血管痛，發生病急 血液中紅血球之破壞等，病患陷入病危之狀態。^以，^ 求在療現場可解除上述之問題，排除因醫療過失導致對 生體造成惡影響之無菌配合製劑。 [專利文獻1]特開2002-136570號公報 · 【發明内容】 [發明解決課題] 本發明以提供解除上述之問題，排除因醫療過失導致鲁 對生體造成惡影響之無菌配合製劑為目的。 [解決課題之方法] 本發明人對於上述課題進行深入研究之結果發現可成 功地創製將藥效原料分離、保存在複數室，於使用時混合 之無菌配合製劑，且同一藥效原料分配、收容在2室以上 之無菌配合製劑，同時可一舉解決至今所開發具有複數室 之因忘記連通操作所導致之上述問題點。更經過不斷地研# 究因而完成本發明。 亦即，本發明係有關 (1) 於使用時混合之無菌配合製劑且同一藥效原料分 配' 收容在2室以上之無菌配合製劑。 (2) 上述（1)所揭示之無菌配合製劑，其中，複數室設 置於1個容器或分開而設置於2個容器以上。 (3) 上述（1)或（2)所揭示之無菌配合製劑，其中，複數 室所分配、收容之各個含有藥效原料之溶液之滲透壓比調 315870 7 1319984 整在0.5至8之範圍。 (4)上述（3)所揭示之無菌配合製劑，其中，將重碳酸 鹽及糖類配合、收容於不同之複數室。 .. (5)上述（3)所揭示之無菌配合製劑，其中，配合、收 容於複數室之同一藥效原料為鈉鹽或/及糖韻。 (6) 上述（1)或（2)所揭示之無菌配合製劑以分配、收容 於複數室之各個含有藥效原料之溶液中鉀離子濃度調整在 鲁40mEq/L以下者。 (7) 上述（6)所揭示之無菌配合製劑，其中，分配、收 容於複數室之同一藥效原料為鉀鹽。 (8) 上述（1)至（7)任何一項所揭示之無菌配合製劑，其 中，忒谷益係為使用時將複數室之隔層開啟，藥效原料可 在無囷下混合之塑膠製容器。 [發明之效果] 、“本發明之無菌配合製劑由於將收容於複數室之各液劑 之滲透壓比或鉀離子濃度等調整在適當之範圍，即使因= 失’、=將一室之溶液投予於病患，亦無因低滲透壓導至溶 血f造成高鉀血症之慮，可抑制因過失對生體造成惡影響合。 【實施方式】 乂下’對本發明之實施形態加以說明。 本1明之無菌配合製劑為將藥效原料作成液劑，分 離二保存於複數室’於使用時混合之無菌配合製：，：同 樂效原料分配、收容於2室以h本發明之 存於複數室」之複數室可經設置在1個容器而分離保存於 *3 1 <07/1 1319984 該容器之各室，或複數室可分開設置在2個容器以上而分 離保存於該2個以上之容器。複數室分開、設置在2個容 器以上時，相關容器之材質、形態等並無特別之限制，可 使用公知之材質、形態。具體而言容器可列舉例如玻璃安 瓿、小玻璃瓿、玻璃瓶、塑膠製安瓿、塑膠製瓶或塑膠製 袋等，亦可將2種以上選自該等容器之容器組合。只要分 配、收容於所選之2種以上容器之藥效原料在使用時可混 合者即可。例如用細管等連結，經由擠壓該細管等，將分| 配、收容於容器之藥效原料混合，投予於病患。 又，複數室設置於1個容器時之理想例可列舉例如容 器之2個以上之室經由隔層（可連通部）劃分，從外部擠壓 容器之一室使該室與所鄰接之其他室連通之容器。更可列 舉在將容器劃分為2個以上之室之隔層設置可破斷之流路 閉塞體構造之容器。該等容器較好可列舉例如特開平 06- 1 05905號公報、特開平06-286087號公報、特公平 07- 41071號公報、特開平07-155361號公報、特開平 β 08- 215287號公報、特開2002-080048號公報所揭示之容 器等。 本發明之無菌配合製劑以將含有藥效原料之液劑分 離、保存在分開設置於如上所述之2個容器以上之複數 室，或在以隔層方法劃分設置於1個容器之複數室，於使 用時混合之無菌配合製劑，且同一藥效原料分配、收容在 2室以上。再者分配、收容在2室以上之同一藥效原料為 鉀鹽、鈉鹽或糖類。此時，亦可將1種以上選自鉀鹽、鈉 9 315870 1319984 鹽或糖類之原料分配、收容於同室'經由此，可排除因如 .上所述之醫療過失對生體造成之惡影響。於本發明，藥效 ‘原料為通系所使用之輸液、各種透析液、眼内灌流·洗淨 ί '心臟灌流液、心肌保護液、腹腔洗淨液或H官保存劑 寺之、’且成成分(但是’安定化劑及ρΗ調整劑除外），尤其是 電解質及糖。 於本發明’構成含有藥效原料之溶液液劑中之納鹽可 知之化合物，可列舉例如氣化鈉、磷酸二氫鈉：磷 #I納& H #核酸三釣、乙酸鋼、姻酸及乳酸納 r上述納鹽可為水合物(例如1/2水合物、】水合物、2 gg 3 k σ物、4水合物、6水合物）之形態。該等鈉 ^可例如溶解於注射用㈣水#，作成 成水溶液。 發明’含有藥效原料之溶液中所使用之糖可為以 二:：液慣用之糖’具體而言較好為例如葡萄糖、杲糖、 ΙΓ等還原糖，尤其從血糖管理等之觀點而言，以使用 葡苟糖較佳。亦可將2種以上該等還原糖混合使用，更可 =:該等還原糖中加入山梨糖醇、木聚糖醇或甘油等之 ^物。糖之溶劑通常使用注射用蒸顧水。亦可使用公知 之糖質輸液。上述之鈉鹽及糖類 —Λ 。 刀配、收容於例如分開、 二置在2個谷益以上之複數室之2個以上之同一室，或於 個容器用可連通之隔層方法劃分、設置之複數室之2個 =之同―室’亦可將納鹽或糖類各自分配、收容於該等 複數至之2個以上之室。 1319984 於本發明’分配、收容於 a 液劑以滲透壓比在約0.5 ^室以上之含有藥效原料之 1至3之範圍分配者較佳。，較好為約1至5’更好為約 方；本發明’構成含有筚 使用公知之化合物，可列；之液劑中之斜鹽可 鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氣_ 、 ，、乙酸鉀、檸檬酸 酸钟等。構成含有藥效;;：；：油碟酸鉀、硫…^ 常約在4〇_八以下，之液劑中之卸離子濃度通 上述卸鹽可為水合物（例如！ 2^八至40 _/卜 物、3水合物、4水合物、物、1水合物、2水合 例如溶解於注射用蒸餾水等 鉀吊了 本發明之無菌配合製：可好作成水， 含有重碳酸鹽。重碳酸趟可H與3有糖類之室不同室中 现了列舉例如碳酸氫鈉。重碳酸鹽 系使用注射用蒸館水。將上述之同一藥效原料分 酉己於含溶重碳酸鹽之液體及含有糖類之溶液之兩室，調整 為上述滲透壓比或/及鉀離子濃度。 本發明之無菌配合製劑可在與含有糖類之室不同室中 含有胺基酸。所使用之胺基酸可列舉卜白胺酸、l_異白胺 酸、L’胺酸、鹽酸卜離胺酸、L_蘇胺酸、L_色胺酸、L_ 甲硫胺酸、L-苯基丙胺酸、L_半胱胺酸、L_酪胺酸、卜精 胺馱L組胺酸、L-丙胺酸、l-脯胺酸、l-絲胺酸、甘胺 酉文L天冬私酸、L-穀胺酸等。所使用之各胺基酸與一般 之胺基酸輸液相同’以純粹結晶狀胺基酸者較佳。該等胺 基酸通常亦可不為遊離胺基酸，可使用藥理學上所容許之 315870 1319984 Μ基衍生物、2種胺基酸之鹽或肽之形態。胺 基^之溶劑通常使用注射用蒸館水。可使用以往公知之胺 於相關場合將上述之同一藥效原料分配於含溶 •酸之液體及含有糖類之溶液之兩室，調整為上述渗透 壓比或/及鉀離子濃度。 本發明之無菌配合製劑更可含有維生素。例如將维生 素溶解、收容於分開、設置在2個容器以上之複數室之】 鲁個或2個以上之室或設置於1個容器之複數室之1個或2 X上之至更可收容於其他之維生素收容容器，收容維 生素。相關之維生素收容容器以具有收容維生素之室及從 外部擠壓’可與其他室連通者較佳。該方法以使用如上所 述之公知方法較佳。又，將適當之上述同一藥效原料分配 於維生素收容容器之水溶液，調整為上述渗透壓比或/及 鉀離子濃度。 ▲填充於上述維生素收容容器之維生素溶液以公知之溶 液較佳。具體而言可列舉將脂溶性维生素溶液填充於上述 維生素收容容器。上述脂溶性維生素可列舉例如維生素 八、維生素D或維生素£，根據所需，可配合維生。维 生素A可列舉例如棕櫚酸酯、乙酸酯等酯形態。維生素〇 可列舉例如維生素Dl、維生素汛、維生素胆骨化巢醇） 及該等之活性型（羥基衍生物）。維生素E(生育酚）可列舉 ，如乙酸酯、琥珀酸酯等酯形態。維生素K(phyt〇nadi〇ne) 可列舉例如phytonadione、menatrenon、甲蔡酿 (menadione)等之衍生物。 1319984 土述維生：並不只限定含於維生素收容容器，例如可 3 配收*有構成含有投予藥效原料溶液之藥效 =藥效原料溶液收容室△(第1圖中之綱或含有苹 效原料之溶液收容室B(第i圖中之符號5)。 梁 在製造含有藥效原料之溶液當然可使用適當之安定化 =或^整劑。安定化劑可料亞硫酸氫鈉、焦亞硫 =^代石瓜酸納、依地酸納或乙二胺等。PH調整劑可使用 列舉例如氮氧化鈉、氮氣化鉀等無機鹽： 如鹽酸等無機酸，例如琥料、乙酸、檸樣 有機酸專。又以有機酸較佳。 本發明之無菌配合製劑於容器所具有之室中填充、收 = 有藥效原料溶液可根據常法進行，例如在惰性氣 藥效原料溶液填充於各室後上栓，進行加 方法。加熱滅菌可採用高壓蒸氣滅菌、熱水噴淋 知之方法，必要時可在二氧化碳、氮氣、氛氣等 h性氣體大氣中進行。 —於本發明之無菌配合製劑，複數室分開、設置在2個 ::以上時’收容藥效原料之複數容器中以至少有】個容 β為玻璃製容器較佳。 〜又，於本發明之無菌配合製劑，複數室設置^個容

5日寸’以例如收容藥效月斜之宝A ^ 樂>jc料之至為可連通，使用時容器複 哭：^層可開啟，藥效原料可在無菌下混合之塑膠製容 益者較佳。 於具有可連通之複數室之塑勝製容器中，形成各室之 315870 13 1319984 •材料只要是藥效原料於貯藏時安定性上無問題之樹脂即 可’形成比較大容量之室之部分可利用柔軟之熱可塑性樹 月曰，例如叙質聚丙稀或其共聚物、聚乙焊或/及其共聚物、 ••乙S夂乙細、聚乙烤醇部分鹼化物、聚丙稀與聚乙婦或聚丁 卸之混合物、乙烯-丙婦共聚物之烯煙系樹脂 分 爆、苯乙烤系彈性體、聚乙婦對苯二甲 或軟質氯化乙稀樹脂等，或將該等中適當之樹脂混合之材 ϋ或將含有尼龍等其他材料之上述材料多層成型之薄Γ 寺。 個在㈣室設置於1個容器時或複數室分開、設置在2 個以上容器時之任何—插么拭龙入# ^ ζ 種…、鹵配合製劑，為了確實防止分 容於上述容器之室之例如含有藥效原料溶液變質' =數擋性外裝袋包裝。尤 — 似谷益打’例如採用容器具 至二隔層經由易剝離之封條成時 厂侧不會連通下將易剝離之封條部分以折兩折= (折豐狀恶）封入阻擋性外裝袋者較佳。又， 、： 上述惰性氣體填充包裴等。 ’、、可進行 之二：袋:材質可使用-般廣泛使用之各種材質 物:取/ 八具體例可列舉例如乙稀·乙烯醇共聚 二[氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯醇 等 或由含有至少一種該等材質組成之薄膜、薄片等。曰寻 劑。亦可使用在上述外裝袋與容器間之空間部密封之脫氧 1319984 該等脫氧劑可使用例如（1)將碳化鐵、羰基鐵化合物、 氧化鐵、鐵粉、氫氧化鐵或矽鐵用鹵化金屬包覆者、（2) 昇有氫氧化驗土金屬或碳酸驗土金屬、活性碳與具有水、 結晶水之化合物之無水物、鹼性物質或醇類化合物與二亞 硫酸鹽之混合物、（3)亞鐵化合物、過渡金屬之鹽類、鋁之 鹽類、含有鹼金屬或鹼土金屬之鹼化合物、含有氮之鹼化 合物或銨鹽與亞硫酸鹼土金屬之混合物、（4)鐵或鋅與硫酸 鈉.1水合物之混合物或該混合物與鹵化金屬之混合物、 (5)鐵、銅、錫、鋅或鎳；硫酸鈉.7水合物或1〇水合物 及鹵化金屬之混合物、（6)週期表第4週期之過渡金屬；錫 或銻，及與水之混合物或該混合物與鹵化金屬之混合物、 ⑺鹼金屬或銨之亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽或焦亞硫酸納；過 渡金屬之㈣油之鹽類；及與水之混合物等。於本發明， :從該等公知物中依所需加以適當選擇。脫氧劑可使用市 …市售之脫氧劑可列舉例如「愛一迪 化學公司製造）、「麾丟朗r〇 士 - 孔祖 h 本化藥公司製造）、「謝球1 =二達公司製造)、「達摩滋」(王子化工公司製造)等。 =氧劑若為粉末狀，則以放入適.當通氣性之小袋中使 佳、，若為鍵劑化者，則可不經包裝直接使用。 上述之本發明無菌配合製劑 腎臟透析液、Γ 解毒劑、人工 =液、眼内灌流液、心臟灌流液、心： 洗命液、€官保存液等使用。v 士々 域腹腔 田m 使用又，本發明之製造方法可利 用上述各種藥液之製造方法。了利 315870 】5 1319984 以下’列舉實施例對本發 明不只限於該等實施例。 細6兄明，但是本發 '[實施例1；| • 將氯化軒0肩公克、氯化鎮〇u 〃 公克及葡萄糖〇.31公克:容舷^、."克、虱化鈉〗·2〇 △見於注射用蒸餾 旦 150毫升，獲得葡萄糖溶液（稱為X液王里: 鈉0.97公克、磷酸二氣卸 〃者’將碳酸氳 △克、乳化鈉2^八古芬 氟化鉀〇. 07公克溶解於注射用蒸館水 量A克 溶液(稱為y液)。將該等咖二= 過性塑膠容器(第i圖)之人右遊广，，、囷下〜合之氣體透 圖中之符號4)及含有率效(第1 號二：;=:B(第i圓中之符 該X液及Y液之容器經由常法加熱滅菌::::封。:： =:包裝(第1圖中之符號2)，獲得無菌配合： 寻氯化鈣0.09公克、氯化鎂〇11公克及葡萄糖。31 公克溶解於注射用蒸鶴水’使全量為15〇毫升，_萄 糖溶液（稱為X液）。接著，將碳酸氫鈉〇97公克^酸二 虱鉀〇.〇8公克、氯化鈉3. 58公克及氣化鉀〇 〇7公克溶解 於注射用蒸财，使全量為35G毫升，獲得溶液（稱為γ 液)。將該等X液及Y液經由常法各自過濾，使用時將隔層 開啟，於可在無菌下混合之氣體透過性塑膠容器（第1圖） 之含有藥效原料溶液收容室A(第丨圖中之符號4)及含有藥

*51 <C7A 1319984 效原料溶液收容室β(第】圖_之 毫升及Υ液350毫升後密封。殖充二各自填充Χ液15〇 由常法加熱滅菌後用氣體阻擔性薄：進:及=容， 無菌配合製劑。 ⑨仃一-人包裝’獲传 戶'鈀例1及比較例丨調製之無菌配合製劑，於碉 .· ，後將各個容器之含有藥效原料溶液收容室Α(第;圖^之.* 符唬4)及含有藥效原料溶液收容室B(第！圖中之符號5) 所收容之X液及Y液混合。分別測定混合前實施例丨之χ籲 液及Υ液、混合前比較例丨之χ液及γ液、將實施例丨之 X液及Υ液混合之溶液及將比較例1之X液及γ液混合之 溶液之滲透壓比’其結果如表1所示。又，滲透壓比以第 十四版曰本藥典一般試驗法、滲透壓測定法為基礎進行測· 定0 ，

17 315870 1319984 [表1] • 實施例1 _ 比較例1 X液 處方 (150毫升） 氣化鈣 0.09公克 氯化鎂 0.11公克 葡萄糖 0.31公克 氣化鈉 1.20公克 0.09 公克 鎮0.11公克 i]萄'糖 0.31公克 滲透壓比* 1.0 zmri—- Y液 處方 (350毫升） 碳酸氫鈉 0.97公克 磷酸二氫鉀0.08公克 氣化鈉 2. 38公克 氣化鉀_ 0.07公克 奴酸氫鈉0.97公克 碟酸二氫鉀0. 08公克 3. 58 公克 氣化鉀 0.07公克 滲透壓比* 1.0 1.4 X液與 Y液之 混合液 處方 (500毫升）. 氯化鈣 0.09公克 氣化鎂 0.11公克 葡萄糖 0.31公克 碳酸氫鈉 0.97公克 磷酸二氫鉀0. 08公克 氯化鈉 3. 58公克 氯化鉀 0.07公克 妈 0. 09公克 鎂 0.11公克 $萄，0.31公克 碳酸氫鈉0.97公克 填酸二氫鉀0.08公克 氣化納 3. 58公克 氣化鉀 〇.〇7公克 滲透壓比* 1.0 1.0 (註）*:對於生理食鹽液之滲透壓比 •[實施例2] 將L-白胺酸2· 10公克、L-異白胺酸1· 20公克、L-纈 胺酸1. 20公克、鹽酸L-離胺酸1· 97公克、^蘇胺酸〇. 86 公克、L-色胺酸〇. 30公克、L-甲硫胺酸〇· 59公克、L-苯 基丙胺酸1. 05公克、L-半胱胺酸〇. 15公克、L-酪胺酸〇. 08 公克、L-精胺酸1. 58公克、L-組胺酸0. 75公克、L-丙胺 酸1. 20公克、L-脯胺酸〇· 75公克、L-絲胺酸〇. 45公克、 甘胺酸0· 89公克、L-天冬胺酸〇· 15公克、L-榖胺酸0. 15 公克、磷酸二鉀0. 46公克及亞硫酸氫鈉〇. 〇3公克溶解於 1319984 注射用蒸館水’使全量為15〇毫升，獲得胺基酸溶液（稱為 P液接著將葡萄糖37.50公克、氣化納〇·4〇公克、？·〇 %礼酸鈉1. 15公克、葡糖酸鈣〇 56公克、硫酸鎂〇 公克、硫酸鋅〇. 0007公克、亞硫酸氫鈉〇· 〇15公克磷酸 ΐί0/:公克溶解於注射用蒸館水，使全量為350毫升,· 後仔葡词糖溶液（稱為Q液）。於所獲得之ρ液及Q液中添· 加=酸，將PH值分別調整為6.9及5 〇。將p液及Q液經 由，法各自過渡，使用時將隔層開啟，於可在無菌下混: ^氣:透過性塑膠容器（第i圖）之含有藥效原料溶液收容· 室A(第1圖中之符號4)及含有藥效原料溶液收容室B(第1 圖中之m)各自填充p液15G毫升及Q液35G毫升後密 封真充該P液及Q液之容器經由常法加熱滅菌後用氣體 阻擋性薄膜進行二次包裝，獲得無菌配合製劑。 [比較例2] 將L-白胺酸2. 1〇公克、L一異白胺酸丨2〇公克、L一纈 =鷇1. 20公克 '鹽酸L_離胺酸丨· 97公克、l蘇胺酸〇 μ鲁 △克L_色胺酸〇· 30公克、L-甲硫胺酸〇. 59公克、^苯 基丙胺酸1.05公克、L-半胱胺酸〇15公克、卜酪胺酸〇〇8 :克L_精胺酸1· 58公克、L-組胺酸〇. 75公克、L_丙胺 文h 2〇 A克、脯胺酸〇· 75公克、L-絲胺酸〇. 45公克、 1胺酸0. 89公克、L—天冬胺酸〇. 15公克、L榖胺酸〇 η . a克恤敲一鉀〇. 87公克及亞硫酸氫鈉〇 〇3公克溶解於 注射用蒸鶴水’使全量為15〇毫升，獲得胺基酸溶液（稱為 P液）。接著將葡萄糖37.50公克、氯化鈉0 40公克、7〇 315870 1319984 %乳酸鈉1.15公克、葡糖酸辦。56公克、_ 〇 3ι △克石瓜酸鋅〇.〇〇07公克、亞硫酸氨鋼〇.们5公克溶解於 注射用蒸餾水，使全量為35〇亳升，獲得葡萄糖溶液（稱為 • ^夜）、。於所獲得之P液及Q液中添加乙酸，將pH值分別 凋正為6· 9及5. 0。將p液及q液經由常法各自過滤，使 用時將隔層開啟，於可在無菌下混合之氣體透過性塑膠容 器（第1圖）之含有藥效原料溶液收容室A(第}圖中之符號 瘳4)及含有藥效原料溶液收容室B(第！圖中之符號5)各自填υ 充Ρ液150宅升及Q液350毫升後密封。填充該ρ液及Q 液之谷器經由常法加熱滅菌後用氣體阻擋性薄膜進行二次 包裝，獲得無菌配合製劑。 實施例2及比較例2調製之無菌配合製劑，於調製j 週後將各個容益所收容之P液及Q液混合。分別測定混合 前實施例2之P液及Q液、混合前比較例2之p液及Q液、 將實施例2之P液及Q液混合之溶液及將比較例2之p液 ® 及Q液混合之溶液之鉀濃度，各液之處方及鉀濃度測定結 果如表2至表4所示。又，钟濃度以第十四版曰本藥典一 般試驗法、液體層析法為基礎進行測定。 1319984 [表2] P液 組成成分 0.08公克 1.58公克 0. 75公克 1. 20公克 0. 75公克 0.45公克 0.89公克 0.15公克 0. 15公克 0.46公克 實施例2 L-白胺酸 2. 10公克 L-異白胺酸 1.20公克 L-纈胺酸 1.20公克 鹽酸L-離胺酸1. 97公克 L-蘇胺酸 0.86公克 L-色胺酸 0.30公克 L-曱硫胺酸 0.59公克 L-苯基丙胺酸1. 〇5公克 L-半胱胺酸 0.15公克 L-酪胺酸 L-精胺酸 L-組胺酸 L-丙胺酸 L-脯胺酸 L-絲胺酸 甘胺酸 L-天冬胺酸 L-穀胺酸 磷酸二斜 _比較例2 L-白胺酸 2. 10公克 L-異白胺酸 1.20公克 L-纈胺酸 1.20公克 鹽酸L-離胺酸1. 97公克 L-蘇胺酸 0.86公克 L-色胺酸 0.30公克 L-曱硫胺酸 0,59公克 L-苯基丙胺酸1.05公克 L-半胱胺酸 0.15公克 L-酪胺酸 0.08公克 L-精胺酸 1.58公克 L-組胺酸 0.75公克 L-丙胺酸 1.20公克 L-脯胺酸 0.75公克 L-絲胺酸 0.45公克 甘胺酸 0.89公克 L-天冬胺酸 0.15公克 L-穀胺酸 0. 15公克 磷酸二鉀 0.87公克 Εϋ·值調替劑 乙酸 亞硫酸氫鈉 0.03公克 乙酸 適量

35mEq/L 迮硫酸氫鈉 0. 03公克 適量

67mEq/L 315870 1319984 [表3]

•處方（350毫升） 實施例2 比較例2 Q液 組成成分 葡萄糖 7.50公克 葡萄糖 37. 50公克 ' 氯化鈉 0.40公克 氣化鈉 0.40公克 70%乳酸鈉 1.15公克 70%乳酸鈉 1.15公克 葡糖酸鈣 0.56公克 葡糖酸鈣 0.56公克 硫酸鎂 0.31公克 硫酸鎮 0.31公克 硫酸鋅 0.0007公克 硫酸鋅 0.0007公克 磷酸二鉀 0.41公克 安定化劑 亞硫酸氫鈉0. 015公克 亞硫酸氫鈉 0. 015公克 pH值調 整劑 乙酸 適量 乙酸 適量 鉀濃度 13mEq/ L OmEq/ L 1319984 [表4]

處方（500毫升） 實施例2 比較例2 · P液與 組成成分 L-白胺酸 2. 10公克 L-白胺酸 2.10公克 Q液之 L-異白胺酸 1.20公克 L-異白胺酸 1.20公克 混合液 L-纈胺酸 1.20公克 L-纈胺酸 1.20公克 .鹽酸L-離胺酸1. 97公克 鹽酸L-離胺酸1. 97公克· L-蘇胺酸 0.86公克 L-蘇胺酸 0.86公克. L-色胺酸 0.30公克 L-色胺酸 0.30公克 L-甲硫胺酸 0.59公克 L-甲硫胺酸 0.59公克 L-苯基丙胺酸1.05公克 L-苯基丙胺酸1.05公克L- L-半胱胺酸 0. 15公克 半胱胺酸 0.15公克癱 L-酪胺酸 0. 08公克 L-酪胺酸 0.08公克· L-精胺酸 1.58公克 L-精胺酸 1.58公克 L-組胺酸 0.75公克 L-組胺酸 0.75公克 L-丙胺酸 1.20公克 L-丙胺酸 1.20公克 L-脯胺酸 0. 75公克 L-脯胺酸 0.75公克 L-絲胺酸 0.45公克 L-絲胺酸 0.45公克 甘胺酸 0.89公克 甘胺酸 0.89公克 L-天冬胺酸 0. 15公克 L-天冬胺酸 0.15公克 L-榖胺酸 0. 15公克 L-榖胺酸 0.15公克 磷酸二鉀 0.87公克 峨酸二鉀 0.87公克 葡萄糖 37. 50公克 葡萄糖 37. 50公克 氣化鈉 0.40公克 氣化納 0.40公克_ 70%乳酸鈉 1. 15公克 70%乳酸鈉 1.15公克 葡糖酸妈 0.56公克 葡糖酸鈣 0.56公克 硫酸鎂 0.31公克 硫酸鎖 0.31公克 硫酸鋅 0. 0007公克 硫酸鋅 0.0007公克 安定化劑 亞硫酸氫鈉 0.045公克 亞硫酸氫納 0.045公克 pH值調整劑 乙酸 適量 乙酸 適量 鉀濃度 13mEq/L OmEq/L

[實施例3] 將氯化鈉2. 27公克、氯化鉀Q. 075公克及碳酸氫鈉 2. 97公克溶解於注射用蒸餾水，使全量為500毫升，獲得 23 315870 1319984 =液（稱為X液）。接著將氯化鈉3. 90公克、氯化鉀〇. 〇75 公克、氯化鈣0. 02599公克、氣化鎂〇· 1〇27公克、無水乙 鈉0.0414公克、冰乙酸0.1800公克及葡萄糖ι·〇ι公克 • /合解轸〉主射用蒸餾水，使全量為510毫升，獲得溶液（稱為 •. 液）將X液及γ液經由常法各自過渡，使用時將隔層開 八於可在無菌下混合之氣體透過性塑膠容器（第1圖）之 含有藥效原料溶液收容室A(第！圖中之符號4)及含有藥效 •，液收容室B(第1圖中之符號5)各自填充X液500 ^及Υ液5Η)毫升後密封。填充該χ液及γ液之容器經 $法加熱減菌後用氣體阻擋性薄膜進二 圖中，符號2)，獲得無菌配合製劑。、 六时貝轭例3 5周製之無菌配合製劑，於調製i週後將各個 之3有藥效原料溶液收容室A(第i圖中之符號及含 =㈣料溶液收容室B(第1圖中之符號5)所收容之X 、Y液此D。分別測定混合前實施例3之X液及Y液、 將^施例3之X液及丫液混合之溶液之渗透壓比，其結果 至表7所示。又，滲透壓比以第十四版日本藥典— 般试驗法、滲透壓測定法為基礎進行測定。

OA ^1<δ7Π 1319984 [表5] 實施例3 處方（500毫升） 氯化鈉 2.27公克 氣化鉀 0. 075公克 碳酸氫鈉 2. 97公克 組成 Na+ 148. 4mEq/L K + 2. OmEq/ L Ca2+ — · Mg2+ — cr 79_ 7mEq/L 70· 7mEq/L HC〇3- 乙酸鹽 葡萄糖 — 滲透壓比* 1.1 [表6] 實施例3 Y液 處方（510毫升） 氣化鈉 3. 90公克 氣化鉀 0. 075公克 氣化鈣 0.02599公克 氯化鎂 0.1027公克 無水乙酸鈉0. 0414公克 冰乙酸 0. 1800公克 葡萄糖 1. 01公克 組成 Na+ 130· 18mEq/L K+ 2. OmEq/L Ca2+ 6. 9mEq/ L Mg2+ 2. OmEq/L cr 141. 7mEq/L HC〇3- — 乙酸鹽 6. 9mEq/ L 葡萄糖 2. 0公克/L 滲透壓比* 1.0

(註）* :對於生理食鹽液之滲透壓比 25 315870 1319984 [表7] 實施例3 X液與 Y液之 混合液 處方（1100毫 升） 氣化鈉 6. 17公克 氣化鉀 0.15公克 碳酸氫鈉 2. 97公克 氣化鈣 0.2599公克 氣化鎂 0.1 027公克 無水乙酸納0.0414公克 冰乙酸 0. 18公克 葡萄糖 1. 01公克 組成 Na+ K4 Ca2+ Mg2+ cr HC〇3- 乙酸 葡萄糖 140. OmEq/L 2. OmEq/L 3. 5mEq/L 1 · OmEq/L 111. OmEq/L 35. OmEq/L 3. 5mEq/L 1. 0公克/L 滲透壓比* n (註）*:對於生理食鹽液之滲透壓比 [實施例4] _ 根據以下述内容製作眼灌流·洗淨劑。 A液組成成分（組成成分：氦化细2. 3207公克、乙酸 納0. 3公克、檸檬酸鈉0 · 5 0 0 2公克、氣化舞〇 · 〇 7 7公克、 氣化鎂0· 1001公克及碳酸氫鈉1. 0514公克）溶解於注射用 水中、用鹽酸將pH值調整為7.8。調製全量為350毫升， • 獲得A液。A液之滲透壓比為1.0。 B液組成成分(組成成分：萄糖0.4601公克、氣化 鈉〇· 9946公克、乙酸鈉0· 3公克、氣化鈣〇. 〇77公克、氯 化鉀0. 1896公克及羥基谷胱甘肽（hydroxg 1319984 glutathione) 1. 092公克）溶解於、々私 卜 解万、/主射用水中。用鹽酸及氫 乳化鈉將pH值調整為4.5。調萝全詈系4 “ . ]衣王里為150¾升，獲得β 液。Β液之滲透壓比為丨.〇。 ， 於〆、有上至及下至2室之聚薄膜製軟袋容器（參照第1 圖）之下室（第1圖之付旒4)將上述Α液35〇毫升依照常法. 過遽後填充’於上室（第i圖之符號5)將上述Β液15〇毫·， 升依4法過;慮後填充後密封。容器經由常法加熱滅菌後 用氣體阻擋性薄膜進行二次包裝（第！圖中之符號2)，使 用時將該兩室之隔層開啟’獲得藥效原料可在無菌下混合 之眼灌流.洗淨劑。 [產業上利用之可能性] 由於旎提供將藥效原料分配、收容於複數室，在投予 於病患剛將分配、收容於各室之藥效原料經由各室之連通 此合之無菌配合製劑，在投予時可抑制因忘記將各室連通 之邊療過失’對生體造成惡影響之無菌配合製劑，所以可 利用於將2液以上混合使用之輸液、各種透析液、眼内灌_ 流·洗淨液、心臟灌流液、心肌保護液、腹腔洗淨液、器 官保存劑等。 【圖式簡單說明】 [第1圖]本發明無菌配合製劑之一實施樣態所使用 之氣體透過性塑膠容器之平面圖。 【主要元件符號說明】 外裝袋 塑膠容器 隔層（可連通部） 27 315870 1319984

4 含有藥效原料溶液之收容室A

5 含有藥效原料溶液之收容室B 6 投予含有藥效原料溶液之流出口

Claims (1)

1319984 第93115917號專利申請案 (98年8月 19日） 十、申請專利範圍： 1. 一種無菌配合製劑，該製劑為藉由開通2個以上之室-的隔層而在使用時混合之無菌配合製劑，其中，合有， 鉀鹽之溶液係分配、收容於2室以上，該2個以上之 室係設置於1個容器，溶液中之鉀離子濃度係調整成 約 2 至 40mEq/L 。 2. 如申請專利範圍第1項之無菌配合製劑，其中，溶液 係在含有钟鹽之外復含有鈉鹽或/及糖類。 3. 如申請專利範圍第1或2項之無菌配合製劑，其中， 溶液復含有重碳酸鹽。 4. 一種無菌配合製劑，該製劑為藉由開通2個以上之室 的隔層而在使用時混合之無菌配合製劑，其中，選自 鈉鹽、糖類及鉀鹽所成群組中之至少一種成分係分配 於2室以上並收容於溶液内，該2個以上之室係設置 於1個容器，溶液對於生理食鹽液之溱透壓比係調整 成約1至3之範圍。 5. 如申請專利範圍第4項之無菌配合製劑，其中，溶液 對於生理食鹽液之滲透壓比係調整成約1之範圍。 6. 如申請專利範圍第4項之無菌配合製劑，其中，鈉鹽 係分配於2室以上並收容於溶液内。 7. 如申請專利範圍第4項之無菌配合製劑，其中，糖類 係分配於2室以上並收容於溶液内。 8. 如申請專利範圍第4項之無菌配合製劑，其中，鉀鹽 係分配於2室以上並收容於溶液内。 9. 如申請專利範圍第1項或第4項之無菌配合製劑，其 中，該容器係塑膠製容器。 29 (修正版)315870