CN100471480C - 无菌组合制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供在使用时混合的无菌组合制剂，其特征在于相同的药物组分被分开并保存在两个或多个室中。本发明的无菌组合制剂在用时混合并且用作输液、各种透析液、眼内灌注液/洗液、心脏灌注液、心肌保护液、腹腔灌洗液、脏器保存液等，消除了由医疗过失产生的对活体的不利影响。
Description
技术领域
本发明涉及用于将药物组分单独地保存在多个室中并在用时混合的无菌组合制剂，其中相同的药物组分被分开并保存在两个或多个室中。
背景技术
静脉内营养法已经应用于不可能进行经口/经肠营养补给或进行不充分的患者。作为用于此的输液制剂，糖制剂、氨基酸制剂、电解质制剂、混合维生素制剂、脂肪乳剂等是市售的，并取决于患者的状况在在医院中使用时适当混合使用。然而，这种在医院中混合和输液方法很麻烦，并且产生不卫生的可能性很高的细菌污染问题。因此，已经开发了例如具有由隔壁分离的多个室的输液容器并用于医院中。另外，当事先混合和溶解时，通过静脉内注射给患者施用的某些药物组分发生不希望的随时间流逝的改变并因此是不稳定的。例如，当含氨基酸的溶液和含葡萄糖的溶液容纳并保存在相同的室中时，混合后的溶液通过所谓的美拉德反应(Maillard reaction)发生布朗运动。当脂肪乳剂和电解质溶液容纳和保存在相同的室中时，脂肪组分凝集。另外，当含碳酸盐的溶液和含钙盐的溶液或含镁盐的溶液容纳和保存在相同的室中时，产生碳酸钙或碳酸镁的沉淀物，引起不希望的变化。这种问题可以通过将药物组分单独地储存在多个室中、在即将给药之前混合这种组分、并将得到的混合物给患者施用得以解决。对于这种问题已经开发了包括多个室的制剂，用于将预先不希望混合的药物组分容纳和储存在不同的室中。这种制剂的例子包括其中将碳酸氢钠置于体积为1升的塑料容器中，以及将氯化钙和氯化镁置于体积为10毫升的玻璃小瓶中的SUBLOOD-B(Fuso Pharmaceutical Industries，Ltd.)和其中氨基酸和糖溶液被分开并容纳在具有由隔壁分离的多个室的塑料容器的不同室中的Aminotripa(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)。
如此，预先地，将事先不希望混合的药物组分分离并保存在不同的室中，在即将给药之前将这些药物组分混合并将混合物给患者施用。作为用于这种给药的输液容器，有例如其中在由合成树脂膜制成的容器本体中形成用于分开和容纳药物组分的多个室的容器(例如专利文献1)。上述输液容器的优点在于可以将多个药物组分分离并保存，并且在使用时容易地将它们通过隔壁的连通在无菌条件下混合并溶解。然而，有可能产生忘记这种连通操作的错误，导致只给患者施用一种药物组分。当分离并保存在不同室中的药物组分正确混合并给患者施用时，混合之后的含药物组分的溶液的例如钾离子浓度、渗透压比和其它被设置在适合给药的范围内，但是在由于上述错误导致只给患者施用一种溶液的情况中，有时患者的生命受到威胁。例如，在其中含高浓度钾离子作为电解质的药物组分被容纳在多个室的一个室中的输液制剂的情况下，忘记连通操作的错误导致只有药物组分(高浓度的钾离子)施用给了患者。当钾离子浓度太高时，患者形成高血钾症，并且在最坏的情况中，患者可能由于心搏停止而导致死亡。另外，当被分开并容纳在多个室的一个室中的含药物组分的溶液的渗透压比过高或过低时，并且如果混合药物组分后忘记了室连通操作，这种只给患者施用药物组分溶液的错误在患者中引起由剧烈的血管疼痛和血液中红血球破坏而产生的严重状况。因此，医疗领域中期望解决上述问题并消除由于医疗过失引起的对活体的不利影响的无菌组合制剂。
专利文献1：JP-A No.2002-136570
发明内容
本发明的目的是提供解决上述问题并消除由医疗过失引起的对活体的不利影响的无菌组合制剂。
作为对上述问题进行深入研究的结果，本发明人发现已经成功地生产了特征在于药物组分被分离并保存在多个室中的无菌组合制剂，所述无菌组合制剂在用时混合，并且相同的药物组分被分开并保存在两个或多个室中。同时，本发明人发现所述制剂可以立刻解决存在于先前开发的制剂中由忘记室之间连通操作所引起的问题。本发明人进行了进一步的研究，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及：
(1)在使用时混合的无菌组合制剂，其中相同的药物组分被分开并容纳在两个或多个室中，
(2)上述(1)的无菌组合制剂，其中多个室设置在一个容器中，或者分别地设置在两个或多个容器中，
(3)上述(1)或(2)的无菌组合制剂，其中被分开并容纳在多个室中的每种药物组分溶液的渗透压比被调节为0.5到8的范围内，
(4)上述(3)的无菌组合制剂，其中碳酸氢盐和糖被分开并分别容纳在多个不同的室中，
(5)上述(3)的无菌组合制剂，其中被分开并容纳在多个室中的相同的药物组分为钠盐或/和糖，
(6)上述(1)或(2)的无菌组合制剂，其中在被分开并容纳在多个室中的含每种药物组分的溶液中的钾离子浓度被调节为不高于40mEq/L，
(7)上述(6)的无菌组合制剂，其中被分开并容纳在多个室中的相同的药物组分为钾盐，和
(8)上述(1)到(7)中任一项的无菌组合制剂，其中的容器为塑料容器，其中多个室的隔壁可以在用时连通并且由此将药物组分无菌混合。
发明效果
由于在本发明的无菌组合制剂中，要容纳在多个室中的每种药物溶液的渗透压比和钾离子浓度被调节在适当的范围内，并且没有由于低渗透压力引起溶血、高血钾症等的危险，本发明的制剂即使在错误地只将一个室中的药物溶液给患者施用时，也可以抑制由医疗过失对活体造成的不利影响。
附图说明
图1显示了用于本发明的无菌组合制剂的一个实施方案中的透气塑料容器的平面图。
附图标记
1 塑料容器
2 外装袋
3 隔壁(连通部分)
4 其中保存含药物组分的溶液的室A
5 其中保存含药物组分的溶液的室B
6 用于给药的含药物组分的溶液的流出口
实现本发明的最佳方式
以下说明本发明的实施方案。
本发明的无菌组合制剂特征在于药物组分作为药物溶液被分开并保存在多个室中，这些组分在使用时混合，并且相同的药物组分被分开并保存在两个或多个室中。在本发明中，“被分开并保存在多个室中”是指在一个容器中设置多个室并且药物组分可被分开并保存在容器的每个室中，或在两个或多个容器中分别设置多个室并且药物组分可被分开并保存在两个或多个容器中。当多个室分别设置在两个或多个容器中时，对这种容器的材料和形态没有特别限制，但可以使用已知的那些。具体地，这种容器的例子包括玻璃安瓿、玻璃小瓶、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶和塑料袋、以及可使用选自这些容器的两种或多种容器的组合。其足以使被分开并容纳在选定的两个或多个容器中的药物组分在用时混合。例如，有其中容器与细管相连、通过按压细管将分开并容纳在容器中的药物组分混合以给患者施用药物组分的情况。
另外，当在一个容器中设置多个室时，优选的例子包括其中容器的两个或多个室由隔壁(连通部)分开并且通过从外部按压一个室而使容器的一个室与相邻的其它室连通的容器。另外的例子包括的室的结构具有其中在隔壁中提供用于将容器分隔为两个或多个室的可破裂的流路闭塞体。优选的这种容器的例子包括在例如JP-A-06-105905、JP-A-06-286087、JP-B-07-41071、JP-A-07-155361、JP-A-08-215287、和JP-A-2002-080048中描述的容器。
本发明的无菌组合制剂的特征在于相同的药物组分被分开并容纳在两个或多个室中，其中含药物组分的药物溶液被分开并保存在上述分别设置在两个或多个容器中的多个室中，或被分开并保存在一个容器中由隔壁分开而设置的多个室中，并且在用时将它们混合。另外，其特征在于被分开并容纳在两个或多个室中的相同的药物组分为钾盐、钠盐或糖。在这种情况下，选自钾盐、钠盐和糖的一种或多种化合物分开并容纳在相同的室中。由此，可以消除医疗错误对活体的上述不利影响。在本发明中，药物组分是指组成组分，如通常使用的输液、多种透析液、眼内灌注液/洗液、心脏灌注液、心肌保护液、腹腔灌洗液、脏器保存液等，尤其是电解质和糖。
在本发明中，作为构成含药物组分的溶液的液体制剂中的钠盐，可使用已知的化合物，这种化合物的例子包括氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硫酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、硼砂和乳酸钠。钠盐可为水合物的形式(如半水化合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、六水合物等)。可通常将这些钠盐溶解于注射用蒸馏水中以得到液体制剂，优选水溶液。
在本发明中，作为用于含药物组分的溶液中的糖，可使用通常用于各种输液中的糖。例如优选使用还原糖如葡萄糖、果糖和麦芽糖。尤其是，从血糖控制的角度，优选使用葡萄糖。可将两种或多种还原糖混合使用，或可使用通过向这些还原糖中加入山梨糖醇、木糖醇、或甘油得到的混合物。作为糖的溶剂，通常使用注射用蒸馏水。可使用已知的碳水化合物输液。可将上述的钠盐和糖分开并容纳在分别设置在两个或多个容器中的多个室的两个或多个相同的室中，或分开并容纳在一个容器中由可以连通的隔壁分开而设置的多个室的两个或多个相同的室中，或者可将钠盐和糖分开并分别地容纳在这些多个室的两个或多个室中。
在本发明中，被分开并容纳在两个或多个室中的含药物组分的液体制剂被适当地分开使得渗透压比为约0.5到8，优选为约1到5，更优选为约1到3。
在本发明中，作为构成含药物组分的溶液的液体制剂中的钾盐，可使用已知的化合物，这种化合物的例子包括氯化钾、乙酸钾、柠檬酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、甘油磷酸钾、硫酸钾和乳酸钾。构成含药物组分的溶液的液体制剂中钾离子浓度通常不高于约40mEq/L，优选约2mEq/L到40mEq/L。钾盐可为水合物形式(如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、六水合物等)。通常可将钾盐溶解在例如注射用蒸馏水中以得到液体制剂，优选水溶液。
本发明的无菌组合制剂可在与包含糖的室不同的室中包含碳酸氢盐。碳酸氢盐的例子包括碳酸氢钠。作为碳酸氢盐用溶剂，通常使用注射用蒸馏水。将上述相同的药物组分在包含碳酸氢盐的溶液和包含糖的溶液的两个室中分开，并且调节室中溶液到上述的渗透压比或/和钾离子浓度。
本发明的无菌组合制剂可在与包含糖的室不同的室中包含氨基酸。使用的氨基酸的例子包括L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸盐酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸。优选使用的每种氨基酸都是用于通用的氨基酸输液中的纯结晶氨基酸。这些氨基酸通常不必是游离氨基酸，并且可以作为药理学可接受的盐、酯、N-酰基衍生物、两种氨基酸的盐、或肽的形式使用。作为这种氨基酸的溶剂，通常使用注射用蒸馏水。可使用先前已知的氨基酸输液。同时，在这种情况下，上述相同的药物组分可以在包含氨基酸的溶液和包含糖的溶液的两个室中分开并调节两种溶液到上述的渗透压比或/和钾离子浓度。
本发明的无菌组合制剂可另外包含维生素。例如，可将维生素溶解并容纳在分别设置在两个或多个容器中的多个室的一个或者两个或多个室中，或容纳在在一个容器中设置的多个室的一个或两个或多个室中。另外，或者，设置用于容纳维生素的容器，并且在其中容纳维生素。优选用于这种维生素的容器使得容纳维生素的室可通过从外面按压而与其它室连通。作为这种装置，可使用上述本领域中已知的装置。另外，可将上述相同的药物组分适当地在用于容纳维生素的容器的水溶液中分开，并调节溶液到上述渗透压比和钾离子浓度。
填充在上述用于容纳维生素的容器中的维生素溶液可为已知的。具体地，例如其中在上述用于容纳维生素的容器中填充脂溶性维生素溶液的情况。这种脂溶性维生素的例子包括维生素A、维生素D和维生素E，并且如果期望，可混合维生素K。维生素A的例子包括酯形式如棕榈酸酯和乙酸酯。维生素D的例子包括维生素D1、维生素D2、维生素D3(胆钙化醇)及其活化型(羟基衍生物)。维生素E(生育酚)的例子包括酯形式如乙酸酯和丁二酸酯。维生素K(植物甲萘醌)的例子包括诸如植物甲萘醌四烯甲萘醌(menatetrenone)和甲萘醌的衍生物。
上述维生素可以包含在室A(图1中的数字4)容纳的含药物组分的溶液中或者包含在室B(图1中的数字5)容纳的含药物组分的溶液中，其中分开并容纳构成包含所述要给药的药物组分的溶液中的药物组分，但对容纳维生素的容器没有特别限制。
很明显，可在生产含药物组分的溶液时适当地使用稳定剂或pH调节剂。稳定剂的例子包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸钠和乙二胺。作为pH调节剂，可使用碱或酸。碱的例子包括无机碱如氢氧化钠、和氢氧化钾。酸的例子包括无机酸如盐酸，和有机酸如丁二酸、乙酸和柠檬酸，并且尤其优选有机酸。
对于本发明的无菌组合制剂，可根据常规方法将含药物组分的溶液填充并容纳在容器的室中，这种方法的例子包括在惰性气体气氛下将含药物组分的溶液填充到各个室中、用栓塞封闭，并进行加热灭菌。在本文中，对于加热灭菌，可采用已知的方法如高压蒸汽灭菌和热水淋浴灭菌。如果需要，可以在惰性气体气氛如二氧化碳、氮气、和氦气中进行灭菌。
在本发明的无菌组合制剂中，当多个室分别地设置在两个或多个容器中时，容纳药物组分的多个容器中的至少一个容器可为玻璃容器。
另外，在本发明的无菌组合制剂中，当多个室设置在一个容器如塑料容器中时，优选容纳药物组分的室可彼此连通，容器中多个室的隔壁可在使用时连通，并且可以对药物组分进行无菌混合。
用于形成具有多个可连通室的塑料容器中的各个室的材料可为对要保存的药物组分的稳定性没有问题的树脂。对于形成具有相对较大体积的室的部分，可使用挠性热塑性树脂如挠性聚丙烯或其共聚物；聚乙烯或/和其共聚物；聚乙酸乙烯酯；部分皂化的聚乙烯醇；聚丙烯和聚乙烯或聚丁烯的混合物；烯烃树脂如乙烯-丙烯共聚物；部分交联的聚烯烃；苯乙烯系弹性体；聚酯如聚对苯二甲酸乙二酯；挠性氯乙烯树脂；它们的适当混合的材料；和用上述材料(包括其它材料如尼龙)形成的多层片。
另外，在其中多个室设置在一个容器中的情况下、或其中多个室分别地设置在两个或多个容器中的情况下，任何无菌组合制剂中，药物组分被分开并容纳在容器的室中。例如为了安全地防止含药物组分的溶液的变性或氧化，可以用去氧剂与阻气性外装袋一起包装容器。尤其是，在其中多个室设置在一个容器中的情况中，例如容器中多个室的隔壁形成有易剥离性密封，优选这种容器以其中易剥离性部分折叠为两个部分的状态(折叠状态)包封在阻气性外装袋中，使得隔壁不因外压力而连通。另外，如果需要，可进行上述的惰性气体填充包装。
作为用于具有阻气性的外装袋的材料，可使用通常广泛使用的多种材料的膜和片。这种材料的例子包括乙烯/乙烯醇共聚物、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚酰胺、聚酯和由包含至少它们中的一种的材料组成的膜和片。
可使用包封在外装袋和容器之间的空间部的去氧剂，作为去氧剂，可使用(1)其中碳化铁、羰基铁化合物、氧化铁、铁粉、氢氧化铁或硅铁被金属卤化物涂覆的材料；(2)连二亚硫酸盐与(a)碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐、(b)活性炭和水、(c)具有结晶水的化合物、(d)碱性物质或(d)醇化合物的混合物；(3)碱土金属亚硫酸盐与(a)铁(II)化合物、(b)过渡金属盐、(c)铝盐、(d)包含碱金属或碱土金属的碱性化合物、(e)含氮的碱性化合物或(f)铵盐的混合物；和(4)(a)铁或锌与硫酸钠一水合物、或(b)铁或锌、硫酸钠一水合物和金属卤化物的混合物；(5)铁、铜、锡、锌或镍、硫酸钠七水合物或十水合物、和金属卤化物的混合物；(6)元素周期表中第四周期的过渡金属、锡或锑、和水的混合物，或元素周期表中第四周期的过渡金属、锡或锑、水、和金属卤化物的混合物；和(7)碱金属亚硫酸盐、亚硫酸铵、碱金属酸式亚硫酸盐、亚硫酸氢铵、碱金属焦亚硫酸盐或焦亚硫酸铵、过渡金属盐或铝盐、和水的混合物；等等。在本发明中，任选地从这些已知物质中适当地选择去氧剂。或者，作为去氧剂，可使用市售的去氧剂。这种市售的去氧剂的例子包括“AGELESS”(由Mitsubishi Gas ChemicalCompany Chemical Company，Inc.生产)、“MODURAN”(由NipponKayaku Co.，Ltd.生产)、“SEQUL”(由Nippon Soda Co.，Ltd.生产)和“TAMOTSU”(由Oji Kako Co.，Ltd.生产)。当去氧剂为粉状时，优选通过将去氧剂置于适当的透气性小袋中使用。如果去氧剂为粉末形式，优选使用置于具有适当透气性小袋中的形式的去氧剂。当氧化剂为片时，其可以不用包装使用。
本发明的无菌组合制剂可用作例如解毒剂、人造肾透析液、腹膜透析液、输液、牙根管扩大剂(牙科用)、人造脑脊液、眼内灌注液、心脏灌注液、心肌保护液、腹腔灌洗液、或脏器保存液。另外，本发明的制造方法可用于上述多种药物溶液的制备方法中。
以下通过实施例更具体地说明本发明，但是，应该理解本发明不限于这些实施例。
实施例
实施例1
将0.09g氯化钙、0.11g氯化镁、1.20g氯化钠和0.31g葡萄糖溶解于注射用蒸馏水中到总体积为150mL，从而得到葡萄糖溶液(称为溶液X)。然后，将0.97g碳酸氢钠、0.08g磷酸二氢钾、2.38g氯化钠和0.07g氯化钾溶解于注射用蒸馏水中到总体积为350mL，从而得到溶液(称为溶液Y)。在通过常规方法分别过滤溶液X和溶液Y之后，分别将150mL的溶液X和350mL的溶液Y填充到透气性塑料容器(图1)中用于储存含药物组分的溶液的室A(图1中的数字4)中和用于储存含药物组分溶液的室B(图1中的数字5)中，其中在使用时室的隔壁可以打开，可使室A和室B中的溶液无菌地混合，然后将容器封闭。通过常规方法对填充有溶液X和溶液Y的容器加热灭菌，随后用阻气性膜二次包装(图1中的数字2)，从而得到无菌组合制剂。
比较例1
将0.09g氯化钙、0.11g氯化镁、和0.31g葡萄糖溶解于注射用蒸馏水中到总体积为150mL，从而得到葡萄糖溶液(称为溶液X)。然后，将0.97g碳酸氢钠、0.08g磷酸二氢钾、3.58g氯化钠和0.07g氯化钾溶解于注射用蒸馏水中到总体积为350mL，从而得到溶液(称为溶液Y)。在通过常规方法分别过滤溶液X和溶液Y之后，分别将150mL的溶液X和350mL的溶液Y填充到透气性塑料容器(图1)中用于储存含药物组分的溶液的室A(图1中的数字4)中和用于储存含药物组分溶液的室B(图1中的数字5)中，其中在使用时室的隔壁可以打开，可使室A和室B中的溶液无菌地混合，然后将两个室封闭。通过常规方法对填充有溶液X和溶液Y的容器加热灭菌，随后用阻气性膜二次包装，从而得到无菌组合制剂。
对于在实施例1和比较例1中制备的无菌组合制剂，在制备一周之后，分别将用于储存含药物组分的溶液的室A(图1中的数字4)中和用于储存含药物组分溶液的室B(图1中的数字5)中的溶液X和溶液Y混合。测量混合之前实施例1的溶液X和溶液Y、混合之前比较例1的溶液X和溶液Y、实施例1的溶液X和溶液Y的混合溶液、和比较例1的溶液X和溶液Y的混合溶液的每一溶液的渗透压比，结果如表1中所示。根据日本药典第十四版本，一般试验法：渗透压测定法(Japanese Pharmacopoeia，the fourteenth edition，general tests：measurement of osmotic pressure)测量渗透压比。
表1
(注释)*：相对于生理盐水的渗透压比
实施例2
将2.10g L-亮氨酸、1.20g L-异亮氨酸、1.20g L-缬氨酸、1.97g L-赖氨酸盐酸盐、0.86g L-苏氨酸、0.30g L-色氨酸、0.59g L-甲硫氨酸、1.05g L-苯丙氨酸、0.15g L-半胱氨酸、0.08g L-酪氨酸、1.58g L-精氨酸、0.75g L-组氨酸、1.20g L-丙氨酸、0.75g L-脯氨酸、0.45g L-丝氨酸、0.89g甘氨酸、0.15g L-天冬氨酸、0.15g L-谷氨酸、0.46g磷酸氢二钾和0.03g亚硫酸氢钠溶解于注射用蒸馏水中到总体积为150mL，从而得到氨基酸溶液(称为溶液P)。然后，将37.50g葡萄糖、0.40g氯化钠、1.15g 70％乳酸钠、0.56g葡萄糖酸钙、0.31g硫酸镁、0.0007g硫酸锌、0.015g亚硫酸氢钠、和0.41g磷酸氢二钾溶解于注射用蒸馏水中到总体积350mL，从而得到葡萄糖溶液(称为溶液Q)。分别向得到的溶液P和溶液Q加入乙酸以调节pH到分别为6.9和5.0。在通过常规方法分别过滤溶液P和溶液Q之后，分别将150mL的溶液P和350mL的溶液Q填充到透气性塑料容器(图1)中用于储存含药物组分的溶液的室A(图1中的数字4)中和用于储存含药物组分溶液的室B(图1中的数字5)中，其中在使用时室的隔壁可以打开，可使室A和室B中的溶液无菌混合，然后将两个室封闭。通过常规方法对填充有溶液P和溶液Q的容器加热灭菌，随后用阻气性膜二次包装，从而得到无菌组合制剂。
比较例2
将2.10g L-亮氨酸、1.20g L-异亮氨酸、1.20g L-缬氨酸、1.97g L-赖氨酸盐酸盐、0.86g L-苏氨酸、0.30g L-色氨酸、0.59g L-甲硫氨酸、1.05g L-苯丙氨酸、0.15g L-半胱氨酸、0.08g L-酪氨酸、1.58g L-精氨酸、0.75g L-组氨酸、1.20g L-丙氨酸、0.75g L-脯氨酸、0.45g L-丝氨酸、0.89g甘氨酸、0.15g L-天冬氨酸、0.15g L-谷氨酸、0.87g磷酸氢二钾和0.03g亚硫酸氢钠溶解于注射用蒸馏水中到总体积为150mL，从而得到氨基酸溶液(称为溶液P)。然后，将37.50g葡萄糖、0.40g氯化钠、1.15g 70％乳酸钠、0.56g葡萄糖酸钙、0.31g硫酸镁、0.0007g硫酸锌、和0.015g亚硫酸氢钠溶解于注射用蒸馏水中到总体积350mL，从而得到葡萄糖溶液(称为溶液Q)。分别向得到的溶液P和溶液Q加入乙酸以调节pH到分别为6.9和5.0。在通过常规方法分别过滤溶液P和溶液Q之后，分别将150mL的溶液P和350mL的溶液Q填充到透气性塑料容器(图1)中用于储存含药物组分的溶液的室A(图1中的数字4)中和用于储存含药物组分溶液的室B(图1中的数字5)中，其中在使用时室的隔壁可以打开，可使室A和室B中的溶液无菌地混合，然后将两个室封闭。通过常规方法对填充有溶液P和溶液Q的容器加热灭菌，随后用阻气性膜二次包装，从而得到无菌组合制剂。
对于在实施例2和比较例2中制备的无菌组合制剂，在制备一周之后，将各个室中的溶液P和溶液Q混合。测量混合之前实施例2的溶液P和溶液Q、混合之前比较例2的溶液P和溶液Q、实施例2的溶液P和溶液Q的混合溶液、和比较例2的溶液P和溶液Q的混合溶液中每个的钾浓度，每个制剂以及钾浓度的结果如表2到4中所示。根据日本药典第十四版本，一般试验法：液相色谱法(JapanesePharmacopoeia，the fourteenth edition，general tests：liquidchromatography)测量钾浓度。
表2
表3
表4
实施例3
将2.27g氯化钠、0.075g氯化钾和2.97g碳酸氢钠溶解于注射用蒸馏水中到总体积500mL，从而得到溶液(称为溶液X)。然后，将3.90g氯化钠、0.075g氯化钾、0.02599g氯化钙、0.1027g氯化镁、0.0414g无水乙酸钠、0.1800g冰醋酸和1.01g葡萄糖溶解于注射用蒸馏水中到总体积510mL，从而得到溶液(称为溶液Y)。在通过常规方法分别过滤溶液X和溶液Y之后，分别将500mL的溶液X和510mL的溶液Y填充到透气性塑料容器(图1)中用于储存含药物组分的溶液的室A(图1中的数字4)中和用于储存含药物组分溶液的室B(图1中的数字5)中，其中在使用时室的隔壁可以打开，可使室A和室B中的溶液无菌混合，然后将两个室封闭。通过常规方法对填充有溶液X和溶液Y的容器加热灭菌，随后用阻气性膜二次包装(图1中的数字2)，从而得到无菌组合制剂。
对于在实施例3中制备的无菌组合制剂，在制备一周之后，分别将每一容器中用于储存含药物组分的溶液的室A(图1中的数字4)中和用于储存含药物组分溶液的室B(图1中的数字5)中的溶液X和溶液Y混合。测量混合之前实施例3的溶液X和溶液Y、和实施例3的溶液X和溶液Y的混合溶液中每一个的渗透压比，结果如表5到7中所示。根据日本药典第十四版本，一般试验法：渗透压测定法(JapanesePharmacopoeia，the fourteenth edition，general tests：measurement ofosmotic pressure)测量渗透压比。
表5
表6
(注释)*：相对于生理盐水的渗透压比
表7
(注释)*：相对于生理盐水的渗透压比
实施例4
根据以下方法制备眼灌注液/洗剂。
将溶液A的组成组分(组成组分：氯化钠2.3207g，乙酸钠0.3g，柠檬酸钠0.5002g，氯化钙0.077g，氯化镁0.1001g和碳酸氢钠1.0514g)溶解于注射用水中。用盐酸调节溶液的pH到7.8。将总体积调节到350mL，得到溶液A。溶液A的渗透压比为1.0。
将溶液B的组成组分(组成组分：葡萄糖0.4601g、氯化钠0.9946g、乙酸钠0.3g、氯化钙0.077g、氯化钾0.1896g和氧化谷胱甘肽(oxyglutathione)1.092g)溶解于注射用水中。用盐酸和氢氧化钠调节溶液的pH到4.5。调节溶液的总体积为150mL，得到溶液B。溶液B的渗透压比为1.0。将350mL的溶液A根据常规方法过滤并填充到由多层膜制成的具有上下两个室(参见图1)的软袋容器的下室(图1中的数字4)中，而将150mL的溶液B根据常规方法过滤并填充到上室(图1中的数字5)中。然后，将两个室封闭。通过常规方法对容器加热灭菌，随后用阻气性膜二次包装(图1中的数字2)，从而得到眼灌注液/洗剂，其中室的隔壁可以连通，从而无菌地混合药物组分。
工业实用性
在其中药物组分被分开并保存在多个室中、并且可以在给患者施用之前通过将每个室连通而使被分开并保存在每个室中的所述药物组分混合的无菌组合制剂的给药时，可以提供可以制止由忘记连通各个室造成的医疗过失所引起的对活体的不利影响的无菌组合制剂。因此，无菌组合制剂可用作其中将两种或多种溶液混合的输液、多种透析液、眼内灌注液/洗液、心脏灌注液、心肌保护液、腹腔灌洗液、脏器保存液等等。
Claims (10)
1.通过两个或者多个室的隔壁在使用时的连通来混合的无菌组合制剂，
其中含有钾盐的溶液被分开并容纳在所述的两个或多个室中，以及
所述的两个或多个室被设置在一个容器中，以及
溶液中的钾离子浓度被调节在2-40mEq/L的范围内。
2.权利要求1的制剂，其中所述溶液除了含有钾盐外或者代替钾盐含有钠盐或/和糖。
3.权利要求1或2的制剂，其中所述溶液还含有碳酸氢盐。
4.权利要求1的制剂，其中的容器为塑料容器。
5.通过两个或者多个室的隔壁在使用时的连通来混合的无菌组合制剂，
其中含有至少一种选自钠盐，糖和钾盐的组分的溶液被分开并容纳在所述的两个或多个室中，以及
所述的两个或多个室被设置在一个容器中，以及
所述溶液相对于生理盐水的渗透压比被调节在1到3的范围内。
6.权利要求5的无菌组合制剂，其中所述溶液相对于生理盐水的渗透压比被调节到1。
7.权利要求5的制剂，其中的容器为塑料容器。
8.权利要求5的制剂，其中所述的含有钠盐的溶液被分开并容纳在所述的两个或多个室中。
9.权利要求5的制剂，其中所述的含有糖的溶液被分开并容纳在所述的两个或多个室中。
10.权利要求5的制剂，其中所述的含有钾盐的溶液被分开并容纳在所述的两个或多个室中。
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