JP2000273035A

JP2000273035A - 総合輸液剤

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Publication number: JP2000273035A
Application number: JP11076671A
Authority: JP
Inventors: Shinji Narisawa; 真治成澤; Kenichi Arima; 賢一有馬; Giichi Furukawa; 義一古川; Chie Tomioka; 千枝冨岡; Saburo Matsuda; 三郎松田; Hidehiko Oshima; 英彦大島; Takashi Arita; 隆有田; Kenji Shigeta; 賢治繁田; Tsutomu Ueda; 努上田
Original assignee: Terumo Corp; Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Terumo Corp; Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 1999-03-19
Publication date: 2000-10-03
Anticipated expiration: 2019-03-19
Also published as: JP4767375B2

Abstract

(57)【要約】【課題】患者の生命の維持に必要な成分（アミノ酸、
電解質、ビタミン類など）をすべて含み、輸液フィルタ
ーを通過する総合輸液を提供する。【解決手段】連通可能な隔離手段で区画され、連通
後、内容物を外気にさらすことなく混合可能な３室を有
する輸液容器の、Ａ室にアミノ酸およびビタミンＣを含
有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ₁を含有す
る輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥお
よびビタミンＫを含有する輸液が充填されており、さら
に電解質がＡ室および（または）Ｂ室の輸液に含有され
た総合輸液剤を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は総合輸液剤に関す
る。さらに詳しくは、連通可能な隔離手段および連通用
部材で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことな
く混合可能な３室を有する輸液容器の、Ａ室にアミノ酸
およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖および
ビタミンＢ₁を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタ
ミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸液が
充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさ
らに電解質が含有されている、患者の生命の維持に必要
な成分をすべて含み、長期間安定に保存することがで
き、輸液フィルターを通過させることができ、使用時に
は簡単に混合して使用することができる総合輸液剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】従来、患者の生命の維持のための経口栄
養、経管栄養の補給が不可能あるいは不充分な状態であ
ったり、またはそれらが可能ではあっても患者の消化吸
収機能が著しく不良であったり、さらには食物が消化管
を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態の場
合には、栄養補給のために、経静脈用輸液の投与が行な
われている。このような輸液剤としては、還元糖などを
含有する糖輸液、必須アミノ酸などを含有するアミノ酸
輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、各種ビタミン
を含有する混合ビタミン剤などが市販されている。これ
らの輸液剤が患者の症状などに合わせて使用時に適宜混
合して用いられている。

【０００３】しかし、輸液剤の使用時における混合は作
業従事者にとって煩雑な操作であるうえに、混合時に菌
汚染の問題があり、還元糖、アミノ酸、ビタミンおよび
電解質をすべて含む総合輸液剤が求められている。

【０００４】しかし、これら成分は安定に存在する条件
が異なり、また、これらを混合すると種々の問題が生
じ、輸液として使用できなくなる（医薬ジャーナル第１
５巻第９号１１１〜１２３頁（１９７９年））。

【０００５】たとえば、糖およびアミノ酸を溶解した輸
液を加熱滅菌すると、メイラード反応により著しい着色
を生じることが知られている。

【０００６】ビタミンには水溶性のものと脂溶性のもの
とが存在し、単一の溶媒で全てを溶解することには困難
が伴うとともに、ビタミンは一般に不安定であり、ま
た、ある種のビタミン同士を組み合わせると分解などが
おこる。たとえば、ビタミンＣはビタミンＢ₁₂の分解を
促進することなどが知られている。

【０００７】さらに、電解質のうち、リン酸およびカル
シウムを含む輸液は中性・アルカリ性では加熱滅菌する
際にリン酸カルシウムの沈殿を生じ易いことも知られて
いる。

【０００８】かかる問題を解決する輸液として、特開平
６−２０９９７９号公報には、第１室に脂肪乳剤、糖、
ビタミンＣ、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＡ、
ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸
液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質、ビタミン
Ｂ₆、ビタミンＢ₁₂および葉酸を含有する輸液を収容す
る輸液剤が開示されており、使用時に第１室と第２室と
の間の隔離手段を取り除いて混合することにより、糖、
アミノ酸、電解質およびビタミンとともに脂肪乳剤を含
有する輸液を調製することが説明されている。

【０００９】しかし、この輸液では、ビタミンＢ₁とと
もに、脂溶性ビタミンを安定化するために脂肪乳剤が第
１室に含まれているが、脂肪の分解を避けるために、ビ
タミンＢ₁が安定に存在し得ないと思われる中性ｐＨに
調整されている（特開平９−５９１５０号公報）。ま
た、患者に輸液を投与する際、細菌が通過できない輸液
フィルター（孔径：０．２０μｍ程度）を通して輸液を
投与することが行なわれるが、脂肪乳剤はフィルターの
目詰まりを生じるため、脂肪乳剤を含む前記輸液は実用
化に至っていない（島田慈彦編著：輸液フィルター、２
〜１６頁）。

【００１０】また、特開平１０−２０３９５９号公報に
は、還元糖を含有する溶液とアミノ酸を含有する溶液の
２液からなる輸液において、アミノ酸を含有する溶液に
ビタミンＢ₂およびビタミンＣを含有させ、かつｐＨ
５．０〜７．０とした輸液剤が開示されており、ビタミ
ンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどの脂溶
性ビタミンや、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₁₂は還元糖を
含有する溶液に配合されている。

【００１１】しかし、脂溶性ビタミンは、脂肪乳剤を含
有しない水溶液中では、プラスチック製容器に吸着し易
いため、容積の大きい容器に封入された還元糖溶液に配
合すると、容器への吸着により含有量低下が生じる。ま
た、ビタミンＢ₁とビタミンＢ₁₂は、最も安定に存在し
得るｐＨ域が異なることが知られている。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、還元糖、ア
ミノ酸、ビタミンおよび電解質をすべて含み、かつ、安
定であるとともに、脂肪乳剤を含まず、輸液フィルター
を通過する総合輸液剤を提供するものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、つぎの総合輸
液剤に関するものである。

【００１４】連通可能な隔離手段で区画され、連通後、
内容物を外気にさらすことなく混合することができる３
室を有する輸液容器の、Ａ室にアミノ酸およびビタミン
Ｃを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ₁を
含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミ
ンＥおよびビタミンＫを含有する輸液が充填されてお
り、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が
含有されていることを特徴とする総合輸液剤（請求項
１）、Ａ室の輸液のｐＨが５〜８、Ｂ室の輸液のｐＨが
２．５〜５、Ｃ室の輸液のｐＨが４〜８であり、Ａ室〜
Ｃ室の輸液を混合した後の輸液のｐＨが４．０〜７．５
である請求項１記載の総合輸液剤（請求項２）、Ｂ室の
輸液のｐＨが２．５〜４．５、Ｃ室の輸液のｐＨが４．
５〜７である請求項２記載の総合輸液剤（請求項３）、
葉酸およびビタミンＨのそれぞれが、少なくともＡ室お
よびＣ室のいずれかの輸液に含有されており、ビタミン
Ｂ₁₂がＢ室およびＣ室のいずれかの輸液に含有されてお
り、パントテン酸類、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆および
ニコチン酸類のそれぞれが、少なくともＡ室、Ｂ室およ
びＣ室のいずれかの輸液に含有されている請求項１、２
または３記載の総合輸液剤（請求項４）、パントテン酸
類がＡ室の輸液に、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニ
コチン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＢ₁₂、葉酸および
ビタミンＨがＣ室の輸液に含有されている請求項１また
は２記載の総合輸液剤（請求項５）、パントテン酸類が
Ａ室の輸液に、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニコチ
ン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＢ₁₂、葉酸およびビタ
ミンＨがＣ室の輸液に含有されており、Ａ室の輸液のｐ
Ｈが５〜８、Ｂ室の輸液のｐＨが２．５〜４．５、Ｃ室
の輸液のｐＨが４．５〜７である請求項１記載の総合輸
液剤（請求項６）、電解質のうちのリン供給源とカルシ
ウム供給源とが、Ａ室の輸液とＢ室の輸液とに各々わけ
て含有されている請求項１、２、３、４、５または６記
載の総合輸液剤（請求項７）、電解質のうちのカルシウ
ム供給源がＡ室の輸液に、リン供給源がＢ室の輸液に含
有されている請求項１、２、３、４、５または６記載の
総合輸液剤（請求項８）、電解質のうちのナトリウム供
給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源が
Ａ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ
室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されて
いる請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の
総合輸液剤（請求項９）、電解質のうちのナトリウム供
給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給
源および亜鉛供給源が、Ａ室の輸液に含有されている請
求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の総合輸
液剤（請求項１０）、Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の
輸液の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１
である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９また
は１０記載の総合輸液剤（請求項１１）、加熱滅菌され
てなる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０または１１記載の総合輸液剤（請求項１２）、連通可
能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさら
すことなく混合することができる３室を有する輸液容器
の、Ａ室に、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リ
ジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ト
レオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−シス
テイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジ
ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミ
ン酸、グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、ビタミン
Ｃ、パントテン酸類、カルシウム供給源、ナトリウム供
給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源を
含有するｐＨ５〜８の輸液、Ｂ室に、ブドウ糖、ビタミ
ンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ニコチン酸類およ
びリン供給源を含有するｐＨ２．５〜５の輸液、Ｃ室
に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミン
Ｋ、ビタミンＢ₁₂、葉酸、ビタミンＨおよび溶解補助剤
を含有するｐＨ４〜８の輸液が充填されており、かつ、
少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシ
ウム供給源が含有されており、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合
した後の輸液のｐＨが４．０〜７．５であることを特徴
とする総合輸液剤（請求項１３）、Ｂ室の輸液のｐＨが
２．５〜４．５、Ｃ室の輸液のｐＨが４．５〜７である
請求項１３記載の総合輸液剤（請求項１４）、Ａ室の輸
液にマグネシウム供給源が含有されている請求項１３ま
たは１４記載の総合輸液剤（請求項１５）、Ａ室〜Ｃ室
の輸液を混合した後の輸液１０００ｍｌ中に含まれる各
成分の量が次の範囲である請求項１３、１４または１５
記載の総合輸液剤（請求項１６）、

【００１５】

【表２】

【００１６】Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容
積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１である請
求項１３、１４、１５または１６記載の総合輸液剤（請
求項１７）、加熱滅菌されてなる請求項１３、１４、１
５、１６または１７記載の総合輸液剤（請求項１８）、
亜硫酸塩がＡ室の輸液に含有されている請求項１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
３、１４、１５、１６、１７または１８記載の総合輸液
剤（請求項１９）、Ｌ−リジン亜硫酸塩がＡ室の輸液に
含有されている請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７または１８記載の総合輸液剤（請求項２０）、輸液
容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ
室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給
部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ
室へ連通する連通用部材を有している請求項１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０記
載の総合輸液剤（請求項２１）、Ａ室とＢ室の間の隔離
壁が弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部
材は、Ｃ室と連通し得るＡ室またはＢ室内へ突出してお
り、輸液容器外部から破断し得る請求項２１記載の総合
輸液剤（請求項２２）およびＣ室が有する連通用部材が
破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないた
めの変形可能なカバー部材が設けられている請求項２２
記載の総合輸液剤（請求項２３）。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明は、連通可能な隔離手段で
区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合
することができる３室を有する輸液容器の、Ａ室にアミ
ノ酸およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖お
よびビタミンＢ₁を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、
ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸
液が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液
にさらに電解質が含有されていることを特徴とする総合
輸液剤に関するものであり、輸液容器が、連通可能な隔
離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすこと
なく混合することができる３室を有する輸液容器である
ため、使用混合時の菌汚染の問題がなくなる。

【００１８】また、患者の生命の維持に必要な成分（ア
ミノ酸、電解質、ビタミン、還元糖）を全て含有させな
がら、安定に存在させる条件が異なる成分を使用時まで
隔離された３室に入れてそれぞれに安定な条件で保存す
ることによって、予め混合させて長期間保存した場合な
どに生ずる沈殿の生成、変質、着色などの種々の問題を
回避することができる。

【００１９】さらに、本発明の輸液剤は、Ａ〜Ｃ室のい
ずれにも脂肪乳剤を含まないため、細菌が通過できない
輸液フィルターにより、除菌することができ、輸液剤を
投与する場合に問題となる感染症の危険性をさらに減少
させることができる。

【００２０】成分同士の相互作用より問題が生じること
のない成分の組み合わせの具体例としては、Ａ室にアミ
ノ酸およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖お
よびビタミンＢ₁を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、
ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸
液が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液
にさらに電解質が含有されている総合輸液があげられ
る。

【００２１】前記Ａ室に充填されるアミノ酸としては、
従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に
含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須ア
ミノ酸）があげられ、たとえば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ
−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニ
ン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリ
プトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシ
ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン
酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ
−システイン、Ｌ−シスチンなどが例示される。これら
のアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられ
る必要はなく、無機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン塩酸
塩、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩（１水
和物）など）、有機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン酢酸
塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、Ｌ−システインリンゴ酸塩
など）、生体内で加水分解可能なエステル体（たとえ
ば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチ
ルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなど）、Ｎ
−置換体（たとえば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファ
ン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ
−プロリンなど）などの形態で用いてもよい。また、同
種または異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチ
ド類（たとえば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシ
ン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）などの形態で
用いてもよい。

【００２２】これらアミノ酸の含有比率としては、患者
の生命の維持に必要な成分が含まれている限りとくに限
定はなく、通常、この技術分野で既知の指標（１９４
４年ローズらが決定した必須アミノ酸必要量に基づくＶ
ｕｊ−Ｎ処方のもの、１９５７年ＦＡＯの特別委員会
報告によるもの、１９６５年ＦＡＯ／ＷＨＯの共同委
員会報告による人乳または全卵アミノ酸組成に基づくも
の、血漿中アミノ酸組成のフィッシャー比など）にし
たがって、種々の必須アミノ酸と非必須アミノ酸との比
率（いわゆるＥ／Ｎ比）、あるいは全アミノ酸に対する
必須アミノ酸の比率（いわゆるＥ／Ｔ比）を変化させ配
合したもの、あるいは分岐鎖アミノ酸を、必須アミノ酸
または非必須アミノ酸に対する比率を考慮しつつ、適宜
含有させたものなどが用いられる。

【００２３】かかるアミノ酸組成の具体例をあげるとす
れば、たとえば、術後患者用アミノ酸組成（特開昭５５
−３３４４６号公報、同５５−３６４５７号公報）、必
須アミノ酸を多く含むアミノ酸組成（特開昭５６−８３
１２号公報）、分岐鎖アミノ酸を２９〜３３％含み、新
生児期に必須であるＬ−システインの含量を増やしたア
ミノ酸組成（特公平１−１９３６３号公報）、Ｌ−チロ
シンとＬ−フェニルアラニンの重量比が１：１２〜１７
でＬ−リジンの配合量を全アミノ酸の９．５％以上と多
くした新生児や肝機能低下患者用アミノ酸組成（特公平
３−２８４０３号公報）、筋タンパクの崩壊を抑制する
ための分岐鎖アミノ酸のみの組成（特公平４−１４６４
６号公報）などがあげられる。

【００２４】これらのアミノ酸は、前記各特許公報に記
載されている組成だけに限らず、これらに基づいて、ア
ミノ酸のうちの数種の組成を改変したもの（たとえば、
栄養学的に顕著な相違をもたらさない範囲で必須アミノ
酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの、あるいは
必須アミノ酸と非必須アミノ酸の比を維持しつつ必須ア
ミノ酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの）、組
成パターンを維持しつつ濃度やアミノ酸全量に対する比
率をかえたもの、さらには栄養学的に等価と理解され得
るアミノ酸を相互に置換したもの（たとえば、含硫アミ
ノ酸におけるシステイン、シスチン、メチオニン、芳香
族アミノ酸におけるフェニルアラニン、チロシンなど）
であっても本発明において好適に使用することができ
る。

【００２５】とりわけ、特公平１−１９３６３号公報や
同３−２８４０３号公報には栄養学的にすぐれたアミノ
酸輸液組成が記載されており、これらの特許公報中に具
体的に記載されたアミノ酸組成やアミノ酸パターンをも
つアミノ酸輸液、あるいはその栄養学的に同等な範囲で
改変されたものを好適に使用することができる。

【００２６】前記Ａ室に充填されるビタミンＣは、ビタ
ミンＣそのものであってもよく、その誘導体およびその
塩であってもよい。具体的には、ビタミンＣ（アスコル
ビン酸）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸
パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコ
ルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩などがあげられ
る。

【００２７】前記Ｂ室に充填される還元糖としては、生
体内でカロリー源として代謝・利用されるものであれば
よく、とくに限定されないが、ブドウ糖、フルクトー
ス、マルトースなどがあげられ、とくにブドウ糖はエネ
ルギー源として最も生体に利用されやすいため、好まし
い。これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わ
せて用いてもよい。さらに、必要に応じ、これらの還元
糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加
えた混合物を用いてもよい。

【００２８】前記Ｂ室に充填されるビタミンＢ₁として
は、従来から使用されているものは何れも使用可能であ
り、たとえばチアミンであってもよく、その誘導体、具
体的には、プロスルチアミン、アクトチアミン、チアミ
ンジスルフィド、フルスルチアミンなどや、それらの
塩、たとえば塩酸チアミン、硝酸チアミンなどであって
もよい。

【００２９】前記Ｃ室に充填されるビタミンＡ、ビタミ
ンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫは、そのものであっ
てもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的に
は、ビタミンＡおよびその誘導体としては、ビタミンＡ
₁（レチノール）、ビタミンＡ₂（３−デヒドロレチノー
ル）、ビタミンＡ₃（サブビタミンＡ）、レチネン（ビ
タミンＡアルデヒド）、ビタミンＡ酸、パルミチン酸レ
チノール、酢酸レチノールなどをあげることができる。
ビタミンＤおよびその誘導体としてはビタミンＤ₂（エ
ルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ₃（コレカルシフ
ェロール）、ビタミンＤ₄、プロビタミンＤ₂（エルゴス
テリン）、プロビタミンＤ₃（デヒドロコレステリン）
などをあげることができる。ビタミンＥおよびその誘導
体としてはα−トコフェロール、酢酸トコフェロール、
β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフ
ェロールなどをあげることができる。ビタミンＫおよび
その誘導体としてはビタミンＫ₁（フィロキノン、フィ
トナジオン）、ビタミンＫ₂（ファルノキノン）、ビタ
ミンＫ₃（メナジオン）、ビタミンＫ₄、ビタミンＫ₅、
ビタミンＫ₆、ビタミンＫ₇などをあげることができる。

【００３０】前記Ａ室および（または）Ｂ室にさらに充
填される電解質としては、従来から輸液に用いられてい
る各種水溶性塩があげられる。

【００３１】たとえば、生体の機能や体液の電解質バラ
ンスを維持するうえで必要とされる無機成分（たとえ
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、亜鉛、鉄、銅、マンガンなどの金属イオンの供給
源；塩素、ヨウ素、リンなどの陰イオンの供給源）があ
げられ、これらのうちから必要に応じて選択のうえ、適
宜Ａ室および（または）Ｂ室の輸液に添加される。

【００３２】電解質のうち、リン供給源であるリンの水
溶性塩としては、リン酸またはそのエステルあるいはこ
れらの塩が好適に用いられる。

【００３３】リン酸エステルの好ましい例としては、多
価アルコールまたは糖のリン酸エステルをあげることが
できる。多価アルコールのリン酸エステルとしてはグリ
セロリン酸、マンニトール−１−リン酸、ソルビトール
−１−リン酸などがあげられる。糖のリン酸エステルと
しては、グルコース−６−リン酸、フルクトース−６−
リン酸、マンノース−６−リン酸などがあげられる。こ
れらのリン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシ
ウムなどのアルカリ土類金属塩を用いることができ、ア
ルカリ金属塩を好適に用いることができる。

【００３４】リン酸の塩としては、リン酸二水素ナトリ
ウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸二水素アルカ
リ金属、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムな
どのリン酸水素アルカリ金属などがあげられる。

【００３５】リン酸またはその塩を使用する場合、カル
シウムイオン、マグネシウムイオンが存在すると、カル
シウム塩、マグネシウム塩を形成し、中性・アルカリ性
条件下では沈殿を形成し易いため、これらを配合する場
合には、これらをＡ室とＢ室に分けて配合するか、両者
をＡ室またはＢ室のいずれか一方に含む場合には、その
液性を酸性域（ｐＨ５以下）に調整する必要がある。

【００３６】前記電解質成分のうち金属イオン供給源の
好ましい具体例としては、下記のものがあげられる。

【００３７】ナトリウム供給源：塩化ナトリウム、乳酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グリセ
ロリン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩、水酸
化ナトリウムカリウム供給源：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウ
ム、硫酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、ヨウ
化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリ
ウム、クエン酸カリウム、アミノ酸カリウム塩、水酸化
カリウムカルシウム供給源：グルコン酸カルシウム、塩化カルシ
ウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パ
ントテン酸カルシウム、酢酸カルシウムマグネシウム供給源：硫酸マグネシウム、塩化マグネシ
ウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウ
ム、乳酸マグネシウム、アミノ酸マグネシウム塩亜鉛供給源：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳
酸亜鉛、酢酸亜鉛鉄供給源：硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン
酸鉄銅供給源：硫酸銅マンガン供給源：硫酸マンガンまた、陰イオン供給源は、前記金属イオン供給源におい
て金属イオンのカウンターイオンの形で供給すること
も、アミノ酸、ビタミンなどの塩に含まれる形で供給す
ることもできる。また、塩酸、リン酸などの形で金属イ
オン供給源、アミノ酸、ビタミンと組み合わせることな
く供給することもできる。

【００３８】本発明の輸液剤においては、Ａ室〜Ｃ室の
輸液を混合した後の輸液１０００ｍｌ中に含まれる各成
分の量が、アミノ酸１０〜５５ｇ、ビタミンＣ２５〜１
３０ｍｇ、ビタミンＡ１０００〜５０００ＩＵ、ビタミ
ンＤ２．５〜１５μｇ、ビタミンＥ５〜２０ｍｇ、ビタ
ミンＫ０．５〜３ｍｇ、還元糖５０〜５００ｇ、ビタミ
ンＢ₁１〜５０ｍｇ、電解質としては、カルシウム３〜
１５ｍＥｑ、リン１〜２０ｍｍｏｌ、亜鉛０〜３０μｍ
ｏｌ、マグネシウム２〜１５ｍＥｑ、カリウム１０〜３
５ｍＥｑ、ナトリウム１５〜７０ｍＥｑ、塩素０〜８０
ｍＥｑ、鉄４〜１００μｍｏｌ、銅０．５〜４０μｍｏ
ｌ、マンガン１．０〜６０μｍｏｌ、ヨウ素０．３〜１
μｍｏｌの濃度で使用するのが好ましい。

【００３９】前記Ａ室におけるアミノ酸およびビタミン
Ｃは、いずれも水溶性であり、ｐＨ５〜８の中性領域で
安定であり、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、
変質、着色などがおこらず、安定に存在する。

【００４０】また、前記Ｂ室における還元糖およびビタ
ミンＢ₁は、いずれも水溶性であり、ｐＨ２．５〜５
（より好ましくはｐＨ２．５〜４．５）の領域で安定で
あるため、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、変
質、着色などがおこらず、安定に存在する。

【００４１】さらに、前記Ｃ室におけるビタミンＡ、ビ
タミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫは、いずれもｐ
Ｈ４〜８（より好ましくはｐＨ４．５〜７）の領域で安
定であり、また、相互作用による変性もないため、これ
らを１つの輸液に溶解させても沈殿の生成、変質などは
生じない。これらのうち、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビ
タミンＥおよびビタミンＫは脂溶性ビタミンであり、必
要に応じ、水に安定に溶解させるため、溶解補助剤を添
加してもよい。溶解補助剤としては、ポリソルベート８
０、２０などの界面活性剤、プロピレングリコール、エ
チレングリコール、ポリエチレングリコールなどの親水
性有機溶媒を単独または組み合わせて使用することがで
きる。前記脂溶性ビタミンは、プラスチック製容器の表
面に吸着されやすく、脂溶性ビタミンを含有する輸液
は、プラスチック製容器に充填する場合には、表面積の
小さい容器に充填されることが好ましい。

【００４２】電解質は前記Ａ室および（または）Ｂ室に
含まれるが、いずれも水溶性が高いものであるため、各
室輸液の成分、各室輸液のｐＨなどとの適合性も考慮の
うえ、必要に応じて選択のうえ、Ａ室、Ｂ室の輸液のい
ずれか一方に全てを添加してもよく、Ａ室およびＢ室の
輸液に適宜分散して添加してもよい。

【００４３】また、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合した場合
に、ｐＨ４．０〜７．５になるようにしておけば、混合
時に沈殿形成、変質を生じず、また、患者に投与する際
の疼痛を生じない点から好ましい。

【００４４】前記各輸液のｐＨ調整に用いられるｐＨ調
整剤としては、生理的に許容できるものであればとくに
限定されず、たとえば各種の有機酸、無機酸、有機塩
基、無機塩基を使用することができるが、有機酸が好適
に用いられる。前記有機酸としては、たとえばクエン
酸、酢酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、マロン酸などがあげられ、無機酸としては塩
酸、リン酸などをあげることができる。一方、有機塩基
としてはクエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、マレイン酸ナトリウム、マロン酸ナトリウムなどを
あげることができ、無機塩基としては水酸化アルカリ金
属などをあげることができる。

【００４５】なお、Ａ室およびＣ室の少なくとも１室に
含まれる輸液に、葉酸およびビタミンＨが含まれていて
もよく、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸
液に、ビタミンＢ₁₂が含まれていてもよく、また、Ａ
室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液に
パントテン酸類、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニコ
チン酸類が含まれていてもよい。

【００４６】前記葉酸およびビタミンＨのＡ室およびＣ
室への含まれ方にはとくに限定はなく、これら２種のビ
タミンが単独でまたは２種でＡ室およびＣ室の少なくと
も１室に含まれていさえすればよい。ビタミンＢ₁₂のＢ
室およびＣ室への含まれ方にもとくに限定はなく、Ｂ室
およびＣ室の少なくとも１室に含まれていさえすればよ
い。また、パントテン酸類、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆
およびニコチン酸類のＡ室、Ｂ室およびＣ室への含まれ
方にもとくに限定はなく、これら４種のビタミンが単独
でまたは２種以上でＡ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも
１室に含まれていさえすればよい。ただし、パントテン
酸類がＡ室の輸液に、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆および
ニコチン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＢ₁₂、葉酸およ
びビタミンＨがＣ室の輸液に配合されているのが好まし
い。

【００４７】前記Ａ室およびＣ室の少なくとも１室に含
まれ得る葉酸およびビタミンＨ（ビオチン）も、そのも
のであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。葉
酸およびビタミンＨはナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ
土類金属塩として用いることもできる。

【００４８】前記Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含
まれ得るビタミンＢ₁₂もそのものであってもよく、その
誘導体の形で用いてもよい。具体的には、シアノコバラ
ミン、酢酸、ヒドロキシコバラミン、メチルコバラミン
などがあげられる。

【００４９】また、前記Ａ室、Ｂ室およびＣ室の少なく
とも１室に含まれ得るパントテン酸類、ビタミンＢ₂、
ビタミンＢ₆およびニコチン酸類も、そのものであって
もよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、
パントテン酸類の誘導体としては、パンテノールなど
が、ビタミンＢ₂（リボフラビン）の誘導体としては、
リン酸リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラ
ビンアデニンジヌクレオチドなどが、ビタミンＢ₆（ピ
リドキシン）の誘導体としてはリン酸ピリドキシン、ピ
リドキサール、ピリドキサシンなどがあげられる。ま
た、パントテン酸類は、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカ
リ土類金属塩などの塩の形で、ビタミンＢ₂およびビタ
ミンＢ₆は塩酸塩などの塩の形で用いてもよい。ニコチ
ン酸類としてはニコチン酸アミド、ニコチン酸などがあ
げられ、これらは塩の形で使用することもできる。

【００５０】また、電解質のうちリン酸、リン酸二水素
アルカリ金属、リン酸水素アルカリ金属などのリン供給
源とカルシウム供給源とが、Ａ室の輸液とＢ室の輸液に
分けて含有されているのが、リン酸カルシウムの形成を
抑制し、かつ、混合後の輸液剤のｐＨを中性域としやす
い点から好ましい。さらに、カルシウム供給源がＡ室の
輸液に、リン供給源がＢ室の輸液に含有されているのが
好ましい。

【００５１】また、電解質のうちのナトリウム供給源、
カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＡ室の
輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のい
ずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されているの
が好ましい。また、電解質のうちのナトリウム供給源、
カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源およ
び亜鉛供給源がＡ室の輸液に配合されているのが、Ｂ室
のイオン強度が下がり、ビタミンＢ₁が安定化される点
から好ましい。

【００５２】また、各室に収容される輸液には、加熱滅
菌時および保存時の着色を防止するために着色防止剤
（たとえば、チオグリセロール、ジチオスレオトールな
ど）を添加してもよい。着色防止剤の添加量は、輸液に
対して、通常１％程度以下とするのが好ましい。

【００５３】さらに、Ａ室および（または）Ｃ室に収容
される輸液には、抗酸化剤として、チオグリセロール、
亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸の塩
基性アミノ酸塩（たとえば、Ｌ−リジン亜硫酸塩）など
の亜硫酸塩を添加してもよい。とりわけビタミンＣは酸
化されやすく、Ａ室に収容される輸液は亜硫酸塩を添加
することが好ましい。これらの添加量は、Ａ室またはＣ
室の輸液に対して通常０．０２５〜０．２５ｇ／Ｌ程度
とするのが好ましく、亜硫酸の塩基性アミノ酸塩を使用
する場合には、０．２〜０．７ｇ／Ｌ程度とするのが好
ましい。また、亜硫酸の塩基性アミノ酸塩を亜硫酸塩と
して使用する場合には、亜硫酸塩として含まれるアミノ
酸の量も含めて、亜硫酸塩以外のアミノ酸の配合量を調
整しなければならない。なお、Ｂ室にはビタミンＢ₁が
含有されているので、この分解を防ぐためにＢ室には亜
硫酸塩を添加することは好ましくない。また、Ｂ室に収
容される輸液には、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタンなどの緩衝剤を添加してもよい。これらの添加量
は、輸液に対して、通常１％程度以下である。

【００５４】前記のごとき、本発明の総合輸液剤を形成
するＡ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比は、
２０〜２０００：１０〜２５００：１、さらには８０〜
３２０：１２０〜４８０：１であるのが好ましい。

【００５５】前記のごときＡ室〜Ｃ室に充填される各輸
液は、いずれも細菌の除去などのためにメンブランフィ
ルターを使用して濾過したのち充填する。本発明の総合
輸液剤の各室に充填された輸液には脂肪乳剤が含まれな
いため、細菌が通過できない０．２μｍの孔径の輸液フ
ィルターを使用して濾過したうえで本発明に用いる輸液
容器に充填することができる。

【００５６】さらにＡ室〜Ｃ室に各輸液剤が充填された
本発明の総合輸液剤は、加熱滅菌されているのが好まし
く、また、Ａ室〜Ｃ室の輸液は予め加熱滅菌したものを
各室に無菌的に充填・密封してもよいが、Ａ室〜Ｃ室に
輸液を不活性ガス雰囲気下にて充填・密封後、加熱滅菌
するのが効率的であるとともに、細菌の混入による弊害
を防止することができる点から好ましい。加熱滅菌の方
法としては、慣用の方法をいずれも使用することがで
き、たとえば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャ
ワー滅菌などの方法により行なうことができる。

【００５７】本発明の輸液剤は、充填前に加熱滅菌を行
なう場合でも、充填後に加熱滅菌を行なう場合でも、Ａ
室〜Ｃ室の輸液は沈殿の生成、変質、着色を生じず、ま
た、含有成分の加熱処理による分解・減少も最小限に抑
制することができる。

【００５８】本発明の総合輸液剤のさらに具体的な例と
して、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物
を外気にさらすことなく混合することができる３室を有
する輸液容器の、Ａ室に、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイ
シン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、
Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、
Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリ
ン、ビタミンＣ、パントテン酸類、カルシウム供給源、
ナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および
亜鉛供給源を含有するｐＨ５〜８の輸液、Ｂ室に、ブド
ウ糖、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ニコ
チン酸類およびリン供給源を含有するｐＨ２．５〜５の
輸液、Ｃ室に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、
ビタミンＫ、ビタミンＢ₁₂、葉酸、ビタミンＨおよび溶
解補助剤を含有するｐＨ４〜８の輸液が充填されてお
り、かつ、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液
に、好ましくはＡ室の輸液にマグネシウム供給源が含有
されており、Ａ室、Ｂ室およびＣ室の輸液を混合したの
ちの輸液のｐＨが４．０〜７．５となる総合輸液剤があ
げられる。

【００５９】本発明の総合輸液剤のより好ましい具体例
としては、前記具体例においてＡ室〜Ｃ室の輸液を混合
したのちの輸液１０００ｍｌ中に各成分が次表記載の範
囲となるように配合されている輸液剤をあげることがで
きる。

【００６０】

【表３】

【００６１】これら総合輸液剤において、Ａ室の輸液、
Ｂ室の輸液およびＣ室の輸液の容積比が２０〜２００
０：１０〜２５００：１であるのが好ましい。

【００６２】さらに、これら具体的な本発明の総合輸液
剤はいずれも前述の方法により加熱滅菌されていてもよ
く、各室の輸液はメンブランフィルターにより除菌され
たのち充填されていてもよい。

【００６３】本発明の総合輸液剤に使用する輸液容器と
しては、前記のごときＡ室とＢ室の間に連通可能な隔離
壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられてお
り、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断により
Ａ室またはＢ室へ連通可能な連通用部材を有している輸
液容器があげられる。前記Ａ室とＢ室の間の隔離壁は弱
接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材が破
断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないため
の変形可能なカバー部材が設けられているのが好まし
い。

【００６４】つぎに、本発明の総合輸液剤に使用する、
連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気
にさらすことなく混合可能な３室を有する輸液容器につ
いて具体的に説明する。

【００６５】図１に、本発明に使用する輸液容器の一例
を示す。図１において、１は本発明に使用する輸液容
器、２はＡ室、３はＢ室、５はＡ室とＢ室とを、使用時
に連通する隔離手段（以下、連通可能な隔離手段ともい
う）、６はＣ室が有する連通用部材１１（図２を参照）
を破断させたとき、該連通用部材を液中に浮遊させない
ための変形可能なカバー部材、７はＣ室４（図２を参
照）を含有する輸液供給部、８は懸垂孔、９、１０は密
封シール部を表わす。

【００６６】輸液容器１は、ある程度の耐熱性のある軟
質合成樹脂、たとえばポリオレフィン類（たとえばポリ
エチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重
合体、ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリブテン
との混合物、前記ポリオレフィンの部分架橋物、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル
酸エステル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共
重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体など）、ポ
リ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、フッ
化エチレン−塩化ビニリデン共重合体、ポリエステル
（ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタ
レート）、ナイロン、スチレン系エラストマーなどを単
独でまたはこれら重合体を適宜混合して得られる混合物
で形成されるシート、あるいはこれらシートを貼りあわ
せて形成される多層シートで袋状物を作成し、輸液供給
部７を設けた密閉容器である。この容器に使用する耐熱
性軟質合成樹脂としては、ポリプロピレンとスチレン系
エラストマー（たとえば、スチレン−エチレン−ブチレ
ン−スチレンブロック共重合体、水素添加スチレン−エ
チレン−ブタジエン共重合体、水素添加スチレン−イソ
プレン−スチレンブタジエン共重合体）との混合物など
を使用するのが好ましい。

【００６７】輸液容器１から輸液供給部７をのぞいた容
器本体は前記樹脂をブロー成形することにより形成した
もの、前記樹脂から形成された２枚のシートの周縁部を
融着して形成したもの、インフレーション成形機により
前記樹脂を押し出し成形して筒状に成形したものの開口
部を融着するなどすることにより製造したもののいずれ
でもよい。

【００６８】Ａ室２とＢ室３との間に形成された破断な
どにより連通可能な隔離手段５は、使用時に隔離手段５
で隔離された一方の室を、たとえば外部から押圧するこ
とによりシール部が剥離し、輸液が外気にふれることな
く混合できるようになっている。

【００６９】連通可能な隔離手段５は、Ａ室２またはＢ
室３を外部から押圧したり握るなどして室内に内圧を生
じさせた際に容器本体の周縁部のシール強度および容器
本体を形成するシートの破断強度よりも弱い力で破壊ま
たは剥離するように輸液容器１を形成する樹脂の特性に
応じてシール時の条件（熱シールの場合は金型の温度・
押圧力・時間など）を調整して形成される。

【００７０】Ａ室２とＣ室４との間に形成された連通可
能な連通用部材（破断連通用部材）１１の連通前の状態
を図２に、連通後の状態を図３にそれぞれ部分断面説明
図として示す。

【００７１】Ｃ室４は、Ａ室２および連通可能な隔離手
段５で隔離されたＢ室３からなる筒状の容器本体のＡ室
に設けられた輸液供給部７の先端開口を封止する膜１２
と、輸液供給部７のＡ室２側に設けられた連通用部材１
１に囲まれて形成されている。

【００７２】連通用部材１１は、Ａ室２の中に突出して
いる。この連通用部材１１は、薄肉脆弱部よりなる周状
の破断部１３と、破断部１３の破断操作を行なうための
レバー１４とを有している。破断部１３は、Ｃ室４の縮
径部１５とレバー１４の端部とを連結している。レバー
１４をカバー部材６とともに把持して横方向に力を加え
ると、破断部１３が破断して縮径部１５に開口が形成さ
れ、Ｃ室４とＡ室２とが連通する。

【００７３】輸液供給部７と連通用部材１１とは、別部
材を接合したものでもよいが、一体に形成されているも
のが好ましい。

【００７４】連通用部材１１は、ポリプロピレン、環状
ポリオレフィン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレ
フタレートなどの硬質樹脂から形成されている。とくに
ポリプロピレンが好適に用いられる。連通用部材１１を
破断したのち、レバー１４が浮遊しないようにするため
に変形可能なカバー部材６を設けるのが好ましい。な
お、カバー部材６には、Ｃ室に含有される輸液とＡ室、
Ｂ室に含有される輸液とが混合されるように、開口した
連通部１７が設けられている。

【００７５】輸液容器１に輸液が充填されたものの製造
方法としては、たとえばつぎの方法があげられる。まず
所定の大きさ、容量の輸液容器１を形成する部品を製造
する。当初、連通可能な隔離手段（弱シール部）５を形
成した容器本体の両端は密封シールをしない状態にして
おき、Ｂ室３になる側に所定量の輸液を分注し、密封シ
ール部９を密封シールするとともに懸垂口８を形成す
る。ついで、Ａ室２側に所定量の輸液を分注し、前もっ
てＣ室４を形成し、輸液を分注しておいた輸液供給部７
を挿入し、密封シールをする。すなわち、Ｃ室４に予め
輸液を分注しておき、Ｃ室４の先端側に膜１２（ポリプ
ロピレン等のプラスチック製、該先端に熱融着可能な材
質があることが好ましい）を装着するとともに、Ａ室２
側にカバー部材６を装着する。ついで輸液供給部７を形
成するポリプロピレン等のプラスチック製の硬質なチュ
ーブ１８に挿入するとともにブチルゴムやイソプレンゴ
ム等のゴム、あるいはスチレン系エラストマー（スチレ
ン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体など）やオ
レフィン系エラストマー等からなる栓体１６を装着す
る。このようにして組み立てた輸液供給部７を容器本体
の先端開口部の途中まで挿入し、そこを密封シールし、
本発明の総合輸液剤は完成する。

【００７６】本発明においては、容器本体は、ポリプロ
ピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重
合体の混合樹脂を押出成形により筒状に成形したものを
使用するのが好ましい。Ｃ室４および連通用部材１１は
ポリプロピレン、ポリカーボネートなどの硬質樹脂を用
いて一体に成形したものを使用するのが好ましい。ま
た、膜１２もポリプロピレン、ポリカーボネートなどの
硬質樹脂を用いるのが好ましい。

【００７７】前記輸液容器ではＡ室２にＣ室４を含有す
る輸液供給部７を設けたが、Ｂ室などほかの部分に設け
てもよい。

【００７８】本発明の総合輸液剤は、容器内の輸液の変
質を防止するために、さらに酸素非透過性の膜材で外包
装してもよい。

【００７９】前記酸素非透過性の膜材としては、たとえ
ばエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリ
ビニルアルコールフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィル
ムなどを中間層として含む３層ラミネートフィルム（た
とえば外層がポリエステルフィルム、延伸ナイロンフィ
ルム、延伸ポリプロピレンフィルムなどからなり、内層
が未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフ
ィルムなど）、アルミニウム層を含むラミネートフィル
ム（たとえばポリエステルフィルム−アルミニウム層−
未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィ
ルムなど）、無機質蒸着フィルムを含むラミネートフィ
ルム（たとえばポリエステルフィルム−ケイ素蒸着フィ
ルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、延伸ナイロンフ
ィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフ
ィルム、ポリエステルフィルム−アルミニウム蒸着フィ
ルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、アルミナ蒸着ポ
リエステルフィルム−ポリ塩化ビニリデンフィルム−未
延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィル
ムなど）などがあげられる。

【００８０】また、本発明の総合輸液剤に外包装を施す
場合には、必要に応じて、外包装に遮光性、紫外線遮断
性を持たせることによって、さらに変質の防止をはかる
ことができる。

【００８１】前記外包装と総合輸液剤との間に脱酸素剤
を収容してもよく、さらに常法に準じて、真空包装、不
活性ガス（たとえばチッ素ガスなど）充填包装などして
もよい。

【００８２】前記脱酸素剤としては、たとえば、炭化
鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄また
はケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、水酸化
アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性
炭と水、結晶水を有する化合物、アルカリ性物質または
アルコール類化合物と亜二チオン酸塩との混合物、第
一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化
合物、チッ素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム
塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、鉄もしくは
亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混
合物とハロゲン化金属との混合物、鉄、銅、スズ、亜
鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１
０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、周期律表
第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；および
水との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合
物、アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、
亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類また
はアルミニウムの塩類；および水との混合物などを用い
ることができる。また、市販のものを好適に使用するこ
とができ、かかる市販の脱酸素剤としては、たとえば、
エージレス（三菱瓦斯化学（株）製）、モデュラン（日
本化薬（株）製）などがあげられる。

【００８３】これら脱酸素剤は本発明の輸液剤に使用す
る容器に使用する耐熱性軟質合成樹脂に含有させた形で
使用することもできる。

【００８４】本件明細書において、輸液成分であるアミ
ノ酸の量は、遊離アミノ酸である場合にはその量を、ア
ミノ酸の塩である場合には遊離アミノ酸に換算した量
を、誘導体としている場合には誘導する前の元のアミノ
酸の量を、ジペプチド類とした場合には、その構成成分
であるアミノ酸のそれぞれに換算しなおした量をベース
とするものである。また、輸液成分であるビタミンの量
は、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫにはそれぞれに複数種
のビタミンが知られているが、これら複数種ビタミンの
総和の量をベースとし、各種ビタミンが誘導体として使
用される場合には、誘導する前のビタミンの量を、塩と
して使用される場合には、遊離の形での量をベースとす
るものである。

【００８５】

【実施例】つぎに本発明の総合輸液剤を実施例に基づい
て説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００８６】実施例１［総合輸液剤の製造］（１）表１に示すアミノ酸のうち、Ｌ−システイン塩酸
塩を除くアミノ酸を約８０℃に加温した注射用水（所定
量の８０％量）に溶解し、ついで電解質を溶解する。溶
解後直ちに室温まで冷却し、Ｌ−システイン塩酸塩、ア
スコルビン酸、パンテノール、クエン酸および亜硫酸水
素ナトリウムを溶解する。コハク酸または水酸化ナトリ
ウムを用いてｐＨを６．２に調整後全量を４００ｍｌに
合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を
用いて濾過する（Ａ室調合液）。なお、調合液はすべて
窒素気流下で調製した。

【００８７】

【表４】

【００８８】（２）表２に示す成分のうち、ブドウ糖と
リン酸二水素カリウムを約６０℃に加温した注射用水
（所定量の７０％量）に溶解する。室温まで冷却したこ
の溶液に塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウ
ム、塩酸ピリドキシンおよびニコチン酸アミドを溶解
し、コハク酸を用いてｐＨ３．７に調整後全量を６００
ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μ
ｍ）を用いて濾過する（Ｂ室調合液）。なお、調合液は
すべて窒素気流下で調製し、ビタミン混合後は遮光下で
調製した。

【００８９】

【表５】

【００９０】（３）表３に示す脂溶性ビタミン（パルミ
チン酸レチノール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコ
フェロール、フィトナジオン）を所定量のポリソルベー
ト８０（日光ケミカルズ（株）製のＴＯ−１０Ｍ）中に
約７０℃で加温溶解する（Ｃ₁液）。別に０．１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調整した注射用水（所
定量の６０％量）に葉酸、ビオチン、ビタミンＢ₁₂およ
びプロピレングリコール（エイエス化成（株）製のプロ
ピレングリコール日局品）を約７０℃で加温溶解する
（Ｃ₂液）。Ｃ₂液をＣ₁液に撹拌しながら徐々に添加し
たのち、クエン酸または水酸化ナトリウムの混合液を用
いてｐＨ６．２に調整後全量を２．５ｍｌに合わせ、メ
ンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過
する（Ｃ室調合液）。なお、調合後はすべて窒素気流
下、遮光下で調製した。

【００９１】

【表６】

【００９２】（４）Ａ室調合液とＢ室調合液は、ポリプ
ロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエンコ
ポリマーの混合樹脂からなるソフトバッグの弱シール部
で隔離された薬剤室にそれぞれ４００ｍＬ（Ａ室）と６
００ｍＬ（Ｂ室）を充填する。Ｃ室調合液は環状ポリオ
レフィン製チューブに２．５ｍＬ充填後、Ａ室に設けた
輸液供給部内に装着する。空間部をチッ素置換後、各室
の開口部を融着密封シールする。密封後、１０５℃で１
０分間熱水スプレー滅菌を行なう。

【００９３】（５）酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイ
ロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニル
アルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外
袋に（４）で調製した輸液入りソフトバッグおよび脱酸
素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）を入れたの
ち密封する。

【００９４】［Ａ室輸液剤〜Ｃ室輸液剤および３液混合
輸液剤の安定性評価］Ａ室輸液剤、Ｂ室輸液剤、Ｃ室輸
液剤およびこれらを混合した混合輸液剤の安定性を下記
方法によって評価する。結果をそれぞれ表４〜表７に示
す。

【００９５】（Ａ室輸液剤の安定性）実施例１−（１）
で得られたＡ室調合液をチッ素で置換したソフトバッグ
に充填し、脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）
製）とともに酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、
内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコ
ール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に入
れ密封したサンプルを４０℃、５０℃および６０℃の恒
温槽に所定の期間保存後、外袋を開封し、肉眼で外観を
観察した。輸液の着色の指標として４００ｎｍにおける
吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメータ
ーにより測定した。アスコルビン酸およびパンテノール
は高速液体クロマトグラフ法により、また塩酸システイ
ンはＤＴＮＢ（５，５′−ジチオビス−（２−ニトロ安
息香酸））により発色させ、４１０ｎｍの吸光度を測定
して定量した。

【００９６】

【表７】

【００９７】（Ｂ室輸液剤の安定性）実施例１−（２）
で得られたＢ室調合液をチッ素置換したソフトバッグに
充填し、外袋包装を施したサンプルを６０℃の恒温槽に
所定の期間保存後、外袋を開封し肉眼で外観を観察し
た。輸液の着色の指標として４００ｎｍの吸光度を分光
光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定
した。塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ア
ミドは高速液体クロマトグラフ法により、またリン酸リ
ボフラビンナトリウムはルミフラビン蛍光法（化学大辞
典（共立出版（株）より１９６０年発行）８６２頁）に
より定量した。

【００９８】

【表８】

【００９９】（Ｃ室輸液剤の安定性）実施例１−（３）
で得られたＣ室調合液をチッ素置換した環状ポリオレフ
ィン製チューブに充填し、４０℃および５０℃の恒温槽
に所定の期間保存後、Ｃ室を開封し、パルミチン酸レチ
ノール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、葉酸、
ビタミンＨおよびビタミンＢ₁₂含量を高速液体クロマト
グラフ法により定量した。

【０１００】

【表９】

【０１０１】（３液混合輸液剤の安定性）実施例１−
（５）で製造したサンプルの外袋を開封してＡ室輸液〜
Ｃ室輸液を混合する。混合液の入ったソフトバッグを褐
色の遮光フィルムで覆い、蛍光灯散光下（約８００Ｌｕ
ｘ）室温で保存した。２４時間後および４８時間後に外
観を観察し、前記と同様の方法で吸光度、ｐＨおよびビ
タミン含量（塩酸チアミン、アスコルビン酸）を測定し
た。

【０１０２】

【表１０】

【０１０３】本発明の輸液は、用時隔壁を開通し、３液
を混合した後投与されるが、混合液の安定性は、４８時
間後も良好であった。

【０１０４】実施例２〜１３表８〜１１に記載の成分を実施例１と同様に処理してＡ
室輸液〜Ｃ室輸液を製造し、本発明の総合輸液剤を得
る。

【０１０５】

【表１１】

【０１０６】

【表１２】

【０１０７】

【表１３】

【０１０８】

【表１４】

【０１０９】

【発明の効果】本発明の総合輸液剤は、連通可能な隔離
手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことな
く混合することができる３室を有する輸液容器の各室
に、アミノ酸、ビタミン、電解質および還元糖を特定の
区分で配合することにより、患者の生命維持に必要なこ
れら成分全てを含むとともに、沈殿の生成、変質、着色
を生じず、成分の分解・減少も最小限に抑制され、長期
間安定に保存することができる。

【０１１０】かかる本発明の総合輸液剤は、患者に投与
する前に、連通可能な隔離手段で区画されたＡ室〜Ｃ室
の輸液を混合したのち、必要に応じて輸液フィルターを
通過させたうえで、経静脈的に患者に投与することがで
き、末梢静脈および中心静脈のいずれを経由して投与し
てもよい。

【０１１１】本発明の総合輸液剤は必要時に内容物を外
気にさらすことなく混合することができ、使用時の混合
操作で菌汚染が生じることもなく、また、脂肪乳剤を含
む必要がなく、患者に投与する直前に細菌が通過できな
い輸液フィルターを通過させることができるため、輸液
投与に伴う感染症の危険性を最小限に止めることができ
る。

【０１１２】さらに、本発明の総合輸液製剤は脂肪乳剤
を含まないため、患者臓器への脂肪蓄積、血中トリグリ
セリド濃度の上昇をきたすこともなく、長期間にわたっ
て投与する場合でも安全性が高い。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に使用される輸液容器の一例を示す概略
説明図である。

【図２】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部
中の連通用部材が連通する前の状態を示す部分断面説明
図である。

【図３】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部
中の連通用部材が破断により連通したのちの状態を示す
部分断面説明図である。

【符号の説明】

１輸液容器２Ａ室３Ｂ室４Ｃ室５連通可能な隔離手段６カバー部材７輸液供給部８懸垂孔９、１０密封シール部１１連通用部材１２膜１３破断部１４レバー１５縮径部１６栓体１７連通部１８チューブ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/355 Ａ６１Ｋ 31/355 31/375 31/375 31/415 ６１４ 31/415 ６１４ 31/44 31/44 31/455 31/455 31/51 31/51 31/525 31/525 31/59 ６０１ 31/59 ６０１ 31/714 31/70 ６０１ 31/70 ６０１ 31/68 (72)発明者古川義一大阪市天王寺区上本町８−３−23 (72)発明者冨岡千枝京都府八幡市男山吉井６−６ (72)発明者松田三郎京都市中京区二条通西洞院東入ル正行寺町 665 (72)発明者大島英彦神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500 テルモ株式会社内 (72)発明者有田隆神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500 テルモ株式会社内 (72)発明者繁田賢治神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500 テルモ株式会社内 (72)発明者上田努神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500 テルモ株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB17 CC23 CC24 DD22 DD23 DD24 DD24Q DD26 DD30Z DD38 DD38E DD39 DD40 DD41 DD42Z DD43Z DD80E DD80R EE32 FF39 4C086 AA01 BA09 BA18 BC18 BC19 BC82 CB09 CB28 DA14 DA39 EA01 GA07 GA10 MA03 MA04 MA66 NA03 NA04 ZA51 4C206 AA01 DA12 FA44 FA53 GA36 MA03 MA37 MA86 NA03 ZA51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】連通可能な隔離手段で区画され、連通
後、内容物を外気にさらすことなく混合することができ
る３室を有する輸液容器の、Ａ室にアミノ酸およびビタ
ミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ
₁を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビ
タミンＥおよびビタミンＫを含有する輸液が充填されて
おり、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質
が含有されていることを特徴とする総合輸液剤。
【請求項２】Ａ室の輸液のｐＨが５〜８、Ｂ室の輸液
のｐＨが２．５〜５、Ｃ室の輸液のｐＨが４〜８であ
り、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合した後の輸液のｐＨが４．
０〜７．５である請求項１記載の総合輸液剤。
【請求項３】Ｂ室の輸液のｐＨが２．５〜４．５、Ｃ
室の輸液のｐＨが４．５〜７である請求項２記載の総合
輸液剤。
【請求項４】葉酸およびビタミンＨのそれぞれが、少
なくともＡ室およびＣ室のいずれかの輸液に含有されて
おり、ビタミンＢ₁₂がＢ室およびＣ室のいずれかの輸液
に含有されており、パントテン酸類、ビタミンＢ₂、ビ
タミンＢ₆およびニコチン酸類のそれぞれが、少なくと
もＡ室、Ｂ室およびＣ室のいずれかの輸液に含有されて
いる請求項１、２または３記載の総合輸液剤。
【請求項５】パントテン酸類がＡ室の輸液に、ビタミ
ンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類がＢ室の輸液
に、ビタミンＢ₁₂、葉酸およびビタミンＨがＣ室の輸液
に含有されている請求項１または２記載の総合輸液剤。
【請求項６】パントテン酸類がＡ室の輸液に、ビタミ
ンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類がＢ室の輸液
に、ビタミンＢ₁₂、葉酸およびビタミンＨがＣ室の輸液
に含有されており、Ａ室の輸液のｐＨが５〜８、Ｂ室の
輸液のｐＨが２．５〜４．５、Ｃ室の輸液のｐＨが４．
５〜７である請求項１記載の総合輸液剤。
【請求項７】電解質のうちのリン供給源とカルシウム
供給源とが、Ａ室の輸液とＢ室の輸液とに各々わけて含
有されている請求項１、２、３、４、５または６記載の
総合輸液剤。
【請求項８】電解質のうちのカルシウム供給源がＡ室
の輸液に、リン供給源がＢ室の輸液に含有されている請
求項１、２、３、４、５または６記載の総合輸液剤。
【請求項９】電解質のうちのナトリウム供給源、カリ
ウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＡ室の輸液
に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれ
かの輸液にマグネシウム供給源が含有されている請求項
１、２、３、４、５、６、７または８記載の総合輸液
剤。
【請求項１０】電解質のうちのナトリウム供給源、カ
リウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および
亜鉛供給源が、Ａ室の輸液に含有されている請求項１、
２、３、４、５、６、７または８記載の総合輸液剤。
【請求項１１】Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液
の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１であ
る請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１
０記載の総合輸液剤。
【請求項１２】加熱滅菌されてなる請求項１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の総
合輸液剤。
【請求項１３】連通可能な隔離手段で区画され、連通
後、内容物を外気にさらすことなく混合することができ
る３室を有する輸液容器の、Ａ室に、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−
フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファ
ン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−
アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アス
パラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−プロリ
ン、Ｌ−セリン、ビタミンＣ、パントテン酸類、カルシ
ウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素
供給源および亜鉛供給源を含有するｐＨ５〜８の輸液、
Ｂ室に、ブドウ糖、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミ
ンＢ₆、ニコチン酸類およびリン供給源を含有するｐＨ
２．５〜５の輸液、Ｃ室に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、
ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ₁₂、葉酸、ビタミ
ンＨおよび溶解補助剤を含有するｐＨ４〜８の輸液が充
填されており、かつ、少なくともＡ室およびＢ室のいず
れかの輸液にマグネシウム供給源が含有されており、Ａ
室〜Ｃ室の輸液を混合した後の輸液のｐＨが４．０〜
７．５であることを特徴とする総合輸液剤。
【請求項１４】Ｂ室の輸液のｐＨが２．５〜４．５、
Ｃ室の輸液のｐＨが４．５〜７である請求項１３記載の
総合輸液剤。
【請求項１５】Ａ室の輸液にマグネシウム供給源が含
有されている請求項１３または１４記載の総合輸液剤。
【請求項１６】Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合した後の輸液
１０００ｍｌ中に含まれる各成分の量が次の範囲である
請求項１３、１４または１５記載の総合輸液剤。【表１】
【請求項１７】Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液
の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１であ
る請求項１３、１４、１５または１６記載の総合輸液
剤。
【請求項１８】加熱滅菌されてなる請求項１３、１
４、１５、１６または１７記載の総合輸液剤。
【請求項１９】亜硫酸塩がＡ室の輸液に含有されてい
る請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８
記載の総合輸液剤。
【請求項２０】Ｌ−リジン亜硫酸塩がＡ室の輸液に含
有されている請求項１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７
または１８記載の総合輸液剤。
【請求項２１】輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可
能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設け
られており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破
断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有して
いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９または２０記載の総合輸液剤。
【請求項２２】Ａ室とＢ室の間の隔離壁が弱接着され
た隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材は、Ｃ室と連
通し得るＡ室またはＢ室内へ突出しており、輸液容器外
部から破断し得る請求項２１記載の総合輸液剤。
【請求項２３】Ｃ室が有する連通用部材が破断された
とき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可
能なカバー部材が設けられている請求項２２記載の総合
輸液剤。