CN1128946A - 充满输注液的容器，输注液制剂和含维生素的高卡输注液制剂 - Google Patents

充满输注液的容器，输注液制剂和含维生素的高卡输注液制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1128946A
CN1128946A CN95190506A CN95190506A CN1128946A CN 1128946 A CN1128946 A CN 1128946A CN 95190506 A CN95190506 A CN 95190506A CN 95190506 A CN95190506 A CN 95190506A CN 1128946 A CN1128946 A CN 1128946A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vitamin
transfusion
compartment
preparation
container
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95190506A
Other languages
English (en)
Inventor
木户贵绘
小平英人
栋近公司
井伊重雄
阿部俊一
横山和正
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ryokugugi K K
Original Assignee
Ryokugugi K K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14425035&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1128946(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ryokugugi K K filed Critical Ryokugugi K K
Publication of CN1128946A publication Critical patent/CN1128946A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2093—Containers having several compartments for products to be mixed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/10—Bag-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/202—Separating means
    • A61J1/2034—Separating means having separation clips

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种适合用于制备含糖、氨基酸、电解质、脂肪乳状液和维生素的输注液的充满输注液的容器。该容器有两个隔室，彼此间用分隔装置分开，在第一个隔室内装有含脂肪乳状液、糖和特定维生素的输注液，在第二隔室中装有含氨基酸、电解质和其它特定维生素的输注液。通过简单地去掉分隔装置并将装在第一和第二隔室内的输注液混合，可以在使用时很容易地在无菌条件下得到含有糖、氨基酸、电解质、脂肪乳状液和维生素的输注液制剂。

Description

充满输注液的容器，输注液制剂 和含维生素的高卡输注液制剂
技术领域
本发明涉及含有脂肪乳状液、糖、氨基酸、电解质和维生素的输注液制剂，以及充满用来制备该输注液制剂的输注液的容器和输注液。更具体地说，本发明涉及：(1)一种含有脂肪乳状液、糖和特定维生素的输注液制剂，(2)一种含氨基酸、电解质和其它维生素的输注液制剂，(3)一种充满输注液制剂的容器，其中输注液制剂(1)和(2)装在各自的隔室里，以及(4)通过将个别隔室内的输注液混合制成的一种输注液制剂。背景技术
静脉输注是在以下情况下为了提供营养维持患者的生命而进行的：口服或鼻饲已不可能或不足够时；即使能进行这种喂养，但患者的消化和吸收功能很差时；或者食物通过消化道使患者的状况或病症更严重时。市场上可买到的输注液制剂包括其中含有还原性糖和类似物的糖静脉输注液，含有必需氨基酸及类似物的氨基酸静脉输注液，含有电解质和类似物的电解质输注液，含有植物油和类似物的脂肪乳状液，以及维生素混合物。这些输注液制剂要根据患者的症状适当选择并且在使用时混合。但是，在使用时将这些制剂混合需要复杂的处理手续，而且最重要的是，造成了微生物污染问题。为了克服这些问题，曾经提出过各种输注液制剂，其中将某些上述的输注液预先混合在一起。从临床的观点来看，含有糖、氨基酸、电解质和脂肪乳状液等所有必需营养物的输注液制剂特别适用。
但是，因为这些糖输注液、氨基酸输注液、电解质输注液和脂肪乳状液的稳定存在的条件彼此不同，所以当把它们混合时出现各种问题，在很多情形里混合物变得无用。
例如，因为本质上不稳定，所以脂肪乳状液容易形成大块的脂肪颗粒，当与其它输注液混合时产生相分离(乳油化)。特别是，电解质输注液中含有的二价阳离子会造成脂肪乳状液颗粒的聚结和崩解。
在电解质输注液的情形，因为它含有钙和磷酸作为维持电解质平衡的基本组分，容易通过钙与磷酸的反应形成磷酸钙，从而产生混浊和沉淀。为了防止混浊和沉淀的形成，常常将这种电解质输注液调节到低pH值(小于5)。当把这种电解质输注液与氨基酸输注液混合时，因为氨基酸的强缓冲作用，混合物的pH增高到氨基酸的pH值，从而需要大量的酸性物质(例如盐酸、乙酸等)来保持pH值处于低水平。但是，酸性物质只能限量使用，因为大量的酸会损坏输注液组分的平衡。结果，电解质和氨基酸输注液的混合物的pH值不能降低到令人满意的水平，于是在将混合物加热灭菌时会产生混浊和沉淀。
另外，当氨基酸输注液与糖输注液的混合物用加热法灭菌时，由于Maillard反应而明显变色。
如上所述，很难制备其中含有预先混合的糖、氨基酸、电解质及脂肪乳状液的可贮存的输注液制剂，因为将这些不同类型的输注液或乳状液混合产生了诸如沉淀、变性、变色等各种问题。因为这些问题，脂肪乳状液、糖输注液、氨基酸输注液和电解质输注液通常在使用时混合。结果，希望有一种能够稳定贮存的含有糖、氨基酸、电解质和脂肪乳状液的输注液制剂。
本发明人对于发展一种含有糖、氨基酸、电解质和脂肪乳状液的稳定的输注液制剂的制备方法作了充分的研究。他们发现，含有按一定方式组合的上述组分的制剂可以稳定地贮存，在使用时容易得到含有糖、氨基酸、电解质和脂肪乳状液的输注液制剂，而不会发生沉淀、变性、变色及其它问题。更具体地说，已经发现，将含脂肪乳状液和糖的输注液装入有两个隔室的容器内第一个隔室中，将含氨基酸和电解质的输注液装入第二个隔室中，两隔室用分隔装置隔开，将容器灭菌并在这一状态下保存，在使用时去掉分隔装置使装在第一和第二隔室内的输注液混合，可以解决上述问题(参见JP-A-5-31151)。
在治疗期间与总的非肠道营养(TPN)一起施用各种维生素的作法已变得很普通。在这种情况下，维生素是在临床使用时加到TPN混合物中。为了进一步改进上述新研制的含糖、氨基酸、电解质和脂肪乳状液的输注制剂，希望研制一种更完美形式的TPN混合物，它事先含有维生素，从而节省了在临床使用时加维生素的步骤。
但是，维生素通常不稳定，而且某些维生素的组合会造成其中的一种维生素分解或者使液体变混浊。例如，本发明人发现，维生素C促进维生素B12分解。因此，无须注意维生素的组合使用。维生素大致分为两类：水溶性类和脂溶性类。这两类在物理化学性质方面彼此不同。特别是，很多水溶性维生素不稳定。
本发明人研究了要加到上述第一隔室中的维生素成分(脂肪＋糖)和要加到第二隔室中的维生素的成分(氨基酸＋电解质)，并提交了专利申请。另外，本发明人研究并发现了，通过向第一和第二隔室中加入特定的维生素，可以得到含稳定的维生素的输注液制剂，而不影响糖、氨基酸、电解质和脂肪乳状液的稳定性。于是完成了本发明。本发明的公开
本发明的充满输注液的容器包括第一隔室和第二隔室，第一隔室内装有含脂肪乳状液、糖、维生素B1、维生素B2、维生素B12、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的输注液，第二隔室内装有含氨基酸、电解质、维生素C和叶酸的输注液。采用这种结构，在使用时除掉分隔装置以便打开第一和第二隔室，使装在第一和第二隔室内的输注液得以混合，可以制备含脂肪乳状液、糖、氨基酸、电解质和维生素的输注液制剂。装在第一隔室内的脂肪乳状液的平均粒径最好是0.17μm或更小。装在第二隔室内的输注液最好是含有一种多元醇或糖的磷酸酯或该酯的盐作为磷源。
另外，本发明的输注液制剂包括装在上述充满输注液的容器内第一和第二隔室中的输注液和通过除掉充满输注液的容器的分隔装置而得到的输注液制剂。
根据本发明，第一隔室内装有一种含脂肪乳状液、糖和至少维生素B1、维生素B2、维生素B12、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的输注液。在以后的叙述中，维生素B1和B2称作维生素(B1，B2)。
本发明的脂肪乳状液可以是一种利用乳化剂将脂肪分散在水中制得的水包油型乳状液。这种脂肪乳状液可以用常规方式制备。例如，将脂肪和乳化剂加到水中，搅拌该混合物以制得粗乳状液，然后用任何常用方法(例如高压乳化油)将粗乳状液乳化。
任何可食性脂肪和油均可作为脂肪乳状液的脂肪源。优选使用从以下的油和脂肪中选择的一种或几种：植物油，例如豆油、棉籽油、红花油、玉米油、椰子油、牛排植物油、紫苏子油等；鱼油，例如鳕鱼肝油等；中链脂肪酸甘油三酯，例如Panacet(商品名称)、0D0(商品名称)等；以及化学合成的甘油三酯，例如化学成分确定的甘三酯，包括2-亚油酰-1，3-二辛酰甘油(8L8)、2-亚油酰-1，3-二癸酰甘油(10L10)等。
通常用于药物制剂的任何乳化剂均可用于本发明。可以使用的一种或多种乳化剂最好是选自：卵磷脂、氢化卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂和诸如Pluronic F68和HC0-60等非离子表面活性剂。
特别优选以豆油和卵磷脂分别作为脂肪源和乳化剂来制备脂肪乳状液。
根据本发明，优选将脂肪乳状液制备成其平均粒径为0.17μm或更小。通过将粒径控制在这一水平，可以使脂肪乳状液比常用的脂肪乳状液(平均粒径范围0.2-0.3μm)稳定性更高，能有效地防止由于比重差别造成的脂肪乳状液内的相分离。
平均粒径为0.17μm或更小的脂肪乳状液可以通过加入一种或多种选自甘油和葡萄糖的化合物然后乳化来制备。常规的乳化方法包括向水中加入脂肪和乳化剂，搅拌该混合物形成粗乳状液，然后用通常使用的方法(例如高压乳化法)将粗乳状液乳化。按照该方法，很难得到平均粒径在0.2μm以下的脂肪乳状液。本发明人发现，甘油和葡萄糖有使粒子变得更小的特殊能力。根据以上的制备方法，容易制备出平均粒径0.17μm或更小的脂肪乳状液。
作为进一步的说明，这样一种脂肪乳状液可以用以下方式得到：向水中加入脂肪源和乳化剂，同时加入一种或多种选自甘油和葡萄糖的化合物，搅拌该混合物以得到粗乳状液，然后用常规方法(例如高压乳化法)将粗乳状液乳化。当用高压乳化法制备乳状液时，可以将粗乳状液在加压条件下(一般为20-700kg/cm2)下通过均化器(例如Manton-Gaulin均化器)5-50次制备乳状液。在这种情况下，可以在乳化时加入甘油和/或葡萄糖。例如，可以将甘油和/或葡萄糖加到由脂肪和乳化剂制备的粗乳状液中。
这样制成的乳状液的平均粒径可以用常规方法(例如光散射法)测定。
在上述的乳状液制备法中，所用的脂肪、乳化剂和甘油以及/或葡萄糖的量可以是使最终形成的脂肪乳状液中含脂肪0.1-30％w/v(除非另外指明，这里所用的“％”是指w/v％)，优选1-20％；含乳化剂0.01-10％，优选0.05-5％；含甘油和/或葡萄糖30-70％，优选40-60％；以及适量的水。
可以使用各种类型的糖作为第一隔室内输注液中所含的糖。特别优选使用还原性糖，例如葡萄糖、果糖、麦芽糖等。这些还原性糖可以以两种或多种的混合物的形式使用。这些还原性糖还可以与山梨糖醇、木糖醇、甘油等相混合。
第一隔室内至少含有维生素B1、B2、B12、A、D、E和K作为维生素。这些维生素可以是衍生物，包括维生素B1衍生物，例如盐酸硫胺素、丙硫硫胺或actothiamine；维生素B2衍生物，例如核黄素磷酸、黄素单核苷酸或黄素腺嘌呤二核苷酸；维生素B12衍生物，例如氰钴胺素、羟钴胺素乙酸盐或甲基钴胺素；维生素A衍生物，例如棕榈酸视黄酯；维生素D衍生物，例如胆钙化甾醇(D3)或麦角钙化甾醇(D2)；维生素E衍生物，例如dL-α-生育酚、生育酚乙酸盐；以及维生素K衍生物，例如维生素K1、维生素K2或维生素K3。
装在第一隔室内的输注液可以用各种方法制备。例如，可以将糖加到用上述方法制备的脂肪乳状液中，而且可以在制备脂肪乳状液时事先加入。关于维生素(B1、B2、B12、A、D、E、K)的加入，脂溶性维生素[维生素(A、D、E、K)]可以预先溶在脂肪中，维生素(B1、B2、B12)可以溶在为调节乳状液制备后的总液体体积所用的注射用水中。
第一隔室中的含有脂肪乳状液、糖和维生素的输注液的成分可以随要封装在第二隔室的输注液(即，含氨基酸、电解质和维生素的输注液)的浓度、要装在第一和第二隔室内的液体的体积比等因素而变。此成分的优选实例是含脂肪约0.1-30％、优选约1-20％、最好是约2-10％，乳化剂约0.01-10％、优选约0.05-5％、最好是约0.1-2％，糖约5-60％、优选约7-40％、最好是约10-30％，维生素B1约1-30mg/l、优选约1.5-23mg/l、最好是约2-15mg/l，维生素B2约1-20mg/l、优选约1.5-15mg/l、最好是约2-10mg/l，维生素B12约1-50μg/l、优选约2-30μg/l、最好是约4-20μg/l，维生素A约1000-8000IU/l、优选约2000-7500IU/l、最好是约3000-7000IU/l，维生素D约100-1500IU/l、优选约125-1000IU/l、最好是约150-800IU/l，维生素E约5-60mg/l、优选约6-40mg/l、最好是约7-30mg/l，维生素K约0.2-10mg/l、优选约0.5-7.5mg/l、最好是约1-5mg/l以及适量的水。
第二隔室中装有一种含氨基酸、电解质、至少含维生素C(抗坏血酸)和叶酸的输注液。
氨基酸的实例包括在用于向生命体供应营养物的常规氨基酸输注液制剂中曾经用过的各种氨基酸(必需的和非必需的)，例如L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-天冬氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-半胱氨酸等。这些氨基酸不仅可以以游离的氨基酸形式，而且也以各种其它形式使用，例如包括：无机酸盐，例如L-赖氨酸盐酸盐等；有机酸盐，例如L-赖氨酸乙酸盐、L-赖氨酸苹果酸盐等；可以在体内水解的酯，例如L-酪氨酸甲酯、L-蛋氨酸甲酯、L-蛋氨酸乙酯等；N-取代的衍生物，例如N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸等；以及相同或不同氨基酸的二肽，例如L-酪氨酰-L-酪氨酸、L-丙氨酰-L-酪氨酸、L-精氨酰-L-酪氨酸、L-酪氨酰-L-精氨酸等。
可以使用先有技术输注液制剂中使用过的各类水溶性盐作为为维持生物功能和体液内电解质平衡必不可少的电解质，包括各种无机组分例如钠、钾、钙、镁、锌、铁、铜、锰、碘、磷等的氯化物、硫酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐等水溶性盐。也可以使用这些水溶性盐的水化物。
在这些电解质组分中，多元醇或糖的磷酸酯或它们的盐适合作为磷源使用。多元醇的磷酸酯的实例包括甘油磷酸、甘露糖醇-1-磷酸、山梨糖醇-1-磷酸等。糖的磷酸酯实例包括葡萄糖-6-磷酸、果糖-6-磷酸和甘露糖-6-磷酸等。作为这些磷酸酯的盐，可以使用碱金属盐，例如钠盐、钾盐等。优选的磷酸酯盐包括甘油磷酸的钠盐和钾盐。
优选的电解质组分包括以下化合物：
钠：氯化钠、乳酸钠、乙酸钠、硫酸钠和甘油磷酸钠；
钾：氯化钾、甘油磷酸钾、硫酸钾、乙酸钾和乳酸钾；
钙：葡糖酸钙、氯化钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、泛酸钙和乙酸钙；
镁：硫酸镁、氯化镁、甘油磷酸镁、乙酸镁和乳酸镁；
磷：甘油磷酸钾、甘油磷酸钠、甘油磷酸镁和甘油磷酸钙；
锌：硫酸锌、氯化锌、葡糖酸锌、乳酸锌和乙酸锌。
第二隔室中至少装有作为维生素的维生素C和叶酸。也可以使用这些维生素衍生物。其实例包括维生素C衍生物，例如抗坏血酸、抗坏血酸钠或抗坏血酸磷酸酯的镁盐。
装在第二隔室内的输注液可以用各种方法制备，例如，将各种氨基酸和电解质溶在纯水(例如注射用水)中。维生素C和叶酸可以在溶解氨基酸和电解质的同时加入。
氨基酸、电解质和维生素的成分可以根据要封装入第一隔室内的输注液(即，含有脂肪乳状液、糖和维生素的输注液)的浓度、装入第一和第二隔室内的液体体积比等因素而变。该成分的一个优选实例可以是氨基酸总含量约为1-15％、优选约2-13％、最好是约3-12％；电解质为约50-180mEq/l(毫当量/升)的钠、约40-135mEq/l的钾、约10-50mEq/l的钙、约5-30mEq/l的镁、约0-225mEq/l的氯、约3-40mEq/l的磷和0-100μmol/l的锌、维生素C含量为约50-500mg/l、优选约75-400mg/l、最好是约100-350mg/l；叶酸含量为约0.1-2mg/l、优选约0.3-1.8mg/l、最好是约0.5-1.5mg/l，此外还有适量的水。
在第一和第二隔室中的一个或两个中还可以包含上述之外的其它维生素，包括维生素B5衍生物，例如盐酸吡哆辛、磷酸吡哆醛或磷酸吡哆胺；烟酸类，例如烟酸或烟酰胺；泛酸类，例如泛酸钠、泛酸钙或羟泛酸，以及生物素。也可以使用这些维生素的衍生物。这些维生素在加到第一隔室中时可以在溶解维生素(B1、B2、B12)的同时加入，在加到第二隔室中时可以在溶解维生素C和叶酸的同时加入。
具体地说，优选的实施方案如下：第二隔室中维生素B6含量为约1-20mg/l、优选约3-19mg/l、最好是约5-18mg/l。第一隔室中烟酸含量约为10-200mg/l，优选约20-180mg/l，最好是约30-150mg/l。泛酸加到第一隔室中，用量约为5-80mg/l，优选约7-70mg/l，最好是约10-60mg/l。生物素加到第二隔室中，含量约为20-600μg/l，优选约30-500μg/l，最好是约40-400μg/l。
装在第一和第二隔室内的输注液的数量、每种输注液中使用的脂肪乳状液、糖、氨基酸、电解质和维生素的类型、混合比及浓度等可以根据用途和患者的疾病和症状和其它条件进行调节。从制剂稳定性的角度出发，为了使人平衡地服用所需数量的各个组分，最好是在第一隔室中包含0.1-30(w/v)％的脂肪、0.01-10(w/v)％乳化剂、5-60(w/v)％糖、1-30(w/v)％维生素B1、1-20mg/l维生素B2、1-50μg/l维生素B12、1000-8000IU/l维生素A、100-1500IU/l维生素D、5-60mg/l维生素E和0.2-10mg/l维生素K，第二隔室中包含1-15(w/v)％总氨基酸、50-180mEq/l的Na、40-135mEq/l的K、10-50mEq/l的Ca、5-30mEq/l的Mg、0-225mEq/l的Cl、3-40mEq/l的P和0-100μmol/l的Zn作为电解质、50-500mg/l维生素C和0.1-2mg/l叶酸。如有必要，向第一和/或第二隔室中再加入维生素B6、泛酸类、烟酸类和/或生物素，将这些输注液封装到容器中，其数量应该使第一隔室与第二隔室的液体体积比变成1∶1至5∶1，优选2.5∶1至3.5∶1。
通过将装在第一和第二隔室内的输注液混合而制得的本发明输注液制剂中的各个组分，最好是调节到以下浓度范围：
脂肪      5-50g/l
乳化剂    0.5-10g/l
糖            50-250g/l
L-异亮氨酸    0.5-5g/l
L-亮氨酸      0.5-7g/l
L-缬氨酸      0.5-5g/l
L-赖氨酸      0.5-7g/l
L-蛋氨酸      0.1-4g/l
L-苯丙氨酸    0.3-5g/l
L-苏氨酸      0.3-5g/l
L-色氨酸      0.1-1g/l
L-精氨酸      0.3-7g/l
L-组氨酸      0.2-3g/l
甘氨酸        0.2-3g/l
L-丙氨酸      0.3-5g/l
L-脯氨酸      0.2-5g/l
L-天冬氨酸    0.03-2g/l
L-丝氨酸      0.2-3g/l
L-酪氨酸      0.03-0.5g/l
L-谷氨酸      0.03-2g/l
L-半胱氨酸    0.03-1g/l
钠            15-60mEq/l
钾            10-50mEq/l
钙            3-15mEq/l
镁            2-10mEq/l
氯            0-80mEq/l
磷            1-15mEq/l
锌          0-30mEq/l
维生素B1   0.5-20mg/l
维生素B2   0.5-10mg/l
维生素B12  0.5-20mg/l
维生素A     500-6000mg/l
维生素D     50-600mg/l
维生素E     3-20mg/l
维生素K     0.1-5mg/l
维生素C     20-200mg/l
叶酸        0.05-1mg/l
维生素B6   0.5-10mg/l
泛酸        1-30mg/l
生物素      10-200mg/l
烟酸类      5-100mg/l
本发明制剂中各维生素混合物最好是配制成每剂量含1-10mg维生素B2、1-10mg维生素B6、5-25mg泛酸类、50-250mg维生素C、1-10mg维生素B1、1-30μg维生素B12、100-1000μg叶酸、20-300μg生物素、10-50mg烟酸、2000-5000IU维生素A、200-1000IU维生素D、5-20IU维生素E和0.2-10mg维生素K。
装在第一和第二隔室中的输注液的pH值并无特别限定，但是从对生命体的安全角度出发，可以调节从5.0到8.0，优选从5.5到7.0。尤其是，当使用多元醇或糖的磷酸酯或该酯的盐作为磷源时，即使在相当高的pH值时也能有效地防止形成沉淀。
可以使用各种酸性物质，最好是有机酸，作为调节上述各输注液的pH值的试剂，只要它们是生理上可接受的。有机酸的实例包括柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、马来酸和丙二酸。优选使用对二价金属有螯合能力的有机酸，特别优选柠檬酸。
为了防止在灭菌时和贮存期间变色，可以向装在第一和第二隔室的输注液中加入防变色剂，例如硫甘油和二硫苏糖醇或类似物质，其数量一般在约1％或以下。防变色剂可以加到装在第一和第二隔室内的一种或两种输注液液中。
此外，第一隔室中的输注液还可以与一种缓冲剂混合，例如L-组氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷等，其数量通常在约1％或以下。再者，第二隔室中的输注液可以混有一种抗氧化剂，例如硫甘油、亚硫酸氢钠或亚硫酸钠，其数量一般为约0.001-0.1％。
要装入第一和第二隔室中的输注液可以用加热灭菌或类似方法预先灭菌，然后在无菌条件下加入，随后密封。最好是，将各个输注液加到第一和第二隔室中(优选在惰性气体存在下)，将容器密封并进行灭菌。灭菌可以用常用方式进行，例如，用加热灭菌处理，如高压蒸汽灭菌、热水浸没灭菌、热水喷淋灭菌等。
本发明中使用的容器可以用玻璃或塑料制成，例如聚丙烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺或聚酯。特别是，一种由塑料膜或片制成的柔性容器很适用。作为用于塑料薄膜或片的材料，可以使用上述物质或它们的层压产物。容器最好由可以加热灭菌的材料制成。
考虑到贮存期间的稳定性，优选使用具有遮光性能的容器。其实例包括遮光的袋和遮紫外光的容器。附图的简要说明
图1是本发明充满输注液的容器实例的横截面。
图2是本发明充满输注液的容器另一实例的横截面。
图3是本发明充满输注液的容器又一实例的横截面。
符号定义：
1、11和21：容器2、12和22：第一隔室；3、13和23：第二隔室；4、14和24：第一隔室的含脂肪乳状液、糖和维生素的输注液；5、15和25：第二隔室的含氨基酸、电解质和维生素的输注液；6：连通装置；7、16和28：分隔装置；8、9、10、17、18、19、26和27：孔口。实施本发明的最佳模式：
下面将根据说明各实施例的附图对本发明作进一步的详细叙述，但并不是对本发明的限制。
图1是本发明充满输注液的容器实施例的横截面图示说明。在图1中，容器1由例如塑料薄膜(包括塑料片)的一种材料制成，有两个隔室，即，第一隔室2和第二隔室3。一种含脂肪乳状液、糖和维生素(B1、B2、B12、A、D、E、K)(以后称作第一隔室“维生素”)的输注液4封装在第一隔室2中，含氨基酸、电解质和维生素C及叶酸(以后称作第二隔室“维生素”)的输注液5封装在第二隔室3中。第一隔室2与第二隔室3用一个附在连通装置6上的弹簧夹之类的分隔装置彼此分开，以便防止封装在第一隔室2内的输注液4与封装在第二隔室3内的输注液5混合。另外，容器1备有孔口8用于将输注液4注入第一隔室2中，孔口9用于向第二隔室3中注入输注液5，孔口10用于排出混合制剂。如有必要，可以经过这些孔口注入其它试剂。
这种充满输注液的容器按下述方式得到。首先，将容器1的连通装置6用分隔装置(例如弹簧夹7)关住，以便将第一隔室2和第二隔室3彼此分开，随后经过孔口8向第一隔室2中注入含脂肪乳状液、糖和第一隔室维生素的输注液，经过孔口9向第二隔室3中注入含氨基酸、电解质和第二隔室维生素的另一输注液。在这种情况下，如有必要，注入到第一隔室2和/或第二隔室3中的输注液中可以含有维生素B5、烟酸类、泛酸类和生物素。最好是在诸如氮、氩等惰性气流下将输注液4和5注入第一隔室2和第二隔室3中。当输注液4和5向第一隔室2和第二隔室3中的注入完成时，将孔口8和9密封并将这样形成的容器灭菌以得到图1的封装输注液的容器。灭菌操作可以用任何常用的方式进行，例如加热灭菌，如高压蒸汽灭菌、热水浸泡灭菌、热水喷淋灭菌等。当在这种情况下使用一种塑料容器时，灭菌最好是在基本上无氧的气氛中进行。
这样得到的封装着输注液的本发明的容器可以原样贮存。在使用时除掉弹簧夹7以使第一隔室2和第二隔室3彼此连通并使封装在各自隔室中的输注液4和5混合，可以无菌地制得含有脂肪乳状液、糖、氨基酸、电解质和维生素的输注液制剂。然后，将这样混合成的输注液制剂由孔口8经由管子(图中未画出)在无菌条件下排出，施用给生命体。
图2是本发明的充满输注液的容器另一实例的横截面图示说明。在该图中，容器11由例如塑料薄膜之类的材料制成，它有两个隔室，即，第一隔室12和第二隔室13，它们被大的螺旋旋塞16彼此隔开。在第一隔室12中封装着含有脂肪乳状液、糖和第一隔室维生素的输注液14，第二隔室13中封装着含氨基酸、电解质和第二隔室维生素的另一输注液15。因为第一隔室12和第二隔室13被螺旋旋塞16彼此隔开，所以封装在第一隔室12内的输注液14不会与封装在第二隔室13内的输注液15混合。此外，容器11装有一个用来向第一隔室12中注入输注液14的孔口17，用来向第二隔室13中注入输注液15的孔口18，和用来排出混合制剂的孔口19。如有必要，可以通过这些孔口注入其它试剂。图2所示的充满输注液的容器的制备过程及使用与图1所示的充满输注液的容器基本上相同。
图3是本发明的充满输注液的容器又一实施例的横截面图示说明。在此图中，容器11由例如塑料薄膜之类的材料制成，有两个隔室，即，第一隔室22和第二隔室23，它们彼此间用一个由热熔结形成的分隔部件28隔开。通过施加外能可使分隔部件28打开。第一隔室22中装有含脂肪乳状液、糖和第一隔室维生素的输注液24，第二隔室23中装有含氨基酸、电解质和第二隔室维生素的另一输注液25。因为第一隔室22和第二隔室23彼此间被分隔部件28分开，所以封装在第一隔室22内的输注液24不会与封装在第二隔室23内的输注液25混合。另外，容器21备有一个用于向第一隔室22中注入输注液24的孔口26，一个用于向第二隔室23中注入输注液25的孔口27。如有必要，还可以经过这些孔口注入其它试剂。输注液制剂可以经过孔口26和27排出。将输注液注入到第一隔室22或第二隔室23中的一个，随后密封，将容器倒转，向另一隔室中注入另一输注液，可以制成图3所示的充满输注液的容器。该容器的灭菌方法和使用与图1所示的充满输注液的容器基本上相同，但是第一隔室22和第二隔室23内的输注液的混合是通过在使用时施加外能使分隔部件28打开来进行的。
图1、2和3中面出的封装着输注液的容器只是本发明的一个方面，并非是对本发明的限制。容器的形状、尺寸等可以根据需要改变。封装着输注液的容器的主体可以在适当的部位安装一个悬挂部件以便将容器挂在普通的挂勾上。分隔装置也不限于上述实例。例如，在图1中，可以用一个夹子代替弹簧夹7，或者可以在连通装置6内安装一个球阀将第一和第二隔室彼此分开。
为了防止封装在容器内的输注液变性，可以用一种不透氧的薄膜材料缠裹本发明的充满输注液的容器。这类不透氧的薄膜材料的实例包括：三层的层压薄膜，其中包括一个乙烯-乙烯醇共聚物薄膜，一个聚乙烯醇薄膜，一个聚偏二氯乙烯薄膜或类似薄膜作为中间层(例如，一种层压薄膜，其中含有聚酯薄膜、拉伸的尼龙薄膜、拉伸的聚丙烯薄膜及类似薄膜作为外层，未拉伸的聚丙烯薄膜作为内层)；带有铝层的层压薄膜(例如，由聚酯薄膜-铝层-未拉伸的聚丙烯薄膜构成的层压薄膜)；以及有一个涂镀无机物薄膜的层压薄膜(例如，由聚酯膜-镀硅膜-未拉伸的聚丙烯膜、拉伸的尼龙膜-镀硅膜-未拉伸的聚丙烯膜、聚酯膜-镀铝膜-未拉伸的聚丙烯膜或镀氧化铝聚酯膜-聚偏二氯乙烯膜-未拉伸的聚丙烯膜组成的层压薄膜)。
可以在缠裹材料和容器之间放入一种除氧剂，例如Ageless(商品名称)，或者按常用方式进行真空包装或充惰性气体(例如氮气)包装。
通过将装在第一和第二隔室内的输注液混合而得到的含脂肪乳状液、糖、氨基酸、电解质和维生素的输注液制剂，具有优异的有效期，不发生沉淀、变性、变色等现象，可以贮存。这种输注液制剂可以用静脉注射法原样对患者施用，或者在用水稀释后施用，如果需要可以混入其它药物或类似物质。也可以以剂量形式用于口服或直肠用药。
本发明将根据以下的制备实施例作更详细的说明，但并不受这些实施例的限制。制备实施例1(1)含脂肪乳状液、糖和维生素的输注液的制备
将12000IU维生素A棕榈酸酯、1200IU维生素D3、45mg维生素E(α-生育酚)和6mg维生素K，溶解在66g豆油中，将9.5g卵磷脂和500g葡萄糖加到水中。用均化器将它们预乳化。在加入已溶解了15mg硝酸硫胺素(B1)、15mg核黄素磷酸(B2)、30μg氰钴胺素(B12)45mg羟泛酸和120mg烟酰胺的水之后，总体积被调节到1000ml以得到粗乳状液。用一台Manton-Gaulin均化器(15M-8TA，Gaulin公司制造)将所形成的乳状液乳化，直到平均粒径达到0.17μm或更小。向500ml这样得到的乳状液中加水，使总体积为1000ml。这样得到的输注液制剂的成分示于表1中。
          表1
组分               数量(每升)
豆油               33g
卵磷脂             4.75g
葡萄糖             250g
维生素A棕榈酸酯    6000IU
    维生素D3      600IU
    维生素E        22.5mg
    维生素K1      3mg
硝酸硫胺素(B1)    7.5mg
核黄素磷酸(B2)    7.5mg
氰钴胺素(B12)     15mg
烟酰胺             60mg
羟泛酸             22.5mg
注射用蒸馏水       使总体积达到1L的
               必要数量(2)含氨基酸、电解质和维生素的输注液的制备
将列在表2、表3和表4中的氨基酸、电解质和维生素于氮气氛下加入和溶解在约80℃的注射用水中，以达到各自的浓度。用柠檬酸将pH值调节到6.2。
            表2
组分                 浓度(每升)
L-异亮氨酸           8.000g
L-亮氨酸             14.000g
L-缬氨酸             8.000g
L-赖氨酸盐酸盐       10.000g
L-蛋氨酸             4.000g
L-苯丙氨酸           8.000g
L-苏氨酸             6.000g
L-色氨酸             1.200g
L-精氨酸             10.500g
L-组氨酸             5.000g
甘氨酸               5.300g
L-丙氨酸             8.500g
L-脯氨酸             6.000g
L-天冬氨酸           1.500g
L-丝氨酸             3.000g
L-酪氨酸             0.500g
L-谷氨酸             1.500g
N-乙酰基-L-半胱氨酸  1.100g
        表3
组分                   浓度(每升)
氯化钠                 1.949g
氯化钾                 4.302g
硫酸镁·7H2O          2.054g
葡糖酸钙·H2O         6.352g
甘油磷酸二钾盐(50％)   8.016g
乙酸钠·3H2O          11.340g
硫酸锌·7H2O          9.585mg
       表4
组分                浓度(每升)
抗坏血酸钠(C)       300mg
叶酸                1.2mg
盐酸吡哆辛(B6)     15mg
生物素              0.3mg(3)封装输注液的容器的制备
使用具有图3所示结构的聚乙烯容器。在氮气流下经过孔口26向容器21的第一隔室22中注入600ml一份的上述步骤(1)中得到的含脂肪乳状液、糖和维生素的输注液，容器21中通过熔结分隔装置28形成第一隔室22和第二隔室23。然后将孔口26密封。在将容器21转向之后，在充入氮气的同时将上面得到的300ml含氨基酸、电解质和维生素的输注液经过孔口27注入第二隔室23中，随后将孔口27密封。将这样制得的封装了各输注液的容器21用高压灭菌法在115℃下灭菌30分钟，然后冷却到室温。这样就得到了本发明的充满输注液的容器。(4)使用本发明的充满输注液的容器制得的输注液制剂的稳定性试验
在如(3)中得到的封装了输注液的容器中，去掉分隔装置28，使第一隔室22和第二隔室23中的输注液充分混合，以便得到含有脂肪乳状液、糖、氨基酸、电解质和维生素的输注液制剂。这样制得的输注液制剂的成分列在表5中。
将这样得到的输注液制剂在25℃保存一周，测定外观、平均粒径和浊度的变化。结果列到表6中。在另外的实验中，将300ml注射用水注入第二隔室23中，按同样方式进行消毒，混合各液体。所得到的混合物作为对照样使用。脂肪乳状液的平均粒径用光散射法测定，浊度根据在620nm处的吸光度测定(1cm池)。
如表6中所示，外观、平均粒径或浊度未发现变化。这些结果表明，使用本发明的封装输注液的容器制得的输注液制剂极其稳定。
           表5成分(每升)          制备实施例1
                的输注制剂脂肪
豆油                22.00g
卵磷脂              3.17g糖
葡萄糖              166.67g氨基酸
L-异亮氨酸         2.67g
L-亮氨酸           4.67g
L-缬氨酸           2.67g
L-赖氨酸·HCl      3.33g
L-蛋氨酸           1.33g
L-苯丙氨酸         2.67g
L-苏氨酸           2.00g
L-色氨酸           0.40g
L-精氨酸           3.50g
L-组氨酸           1.67g
甘氨酸             1.77g
L-丙氨酸           2.83g
L-脯氨酸           2.00g
L-天冬氨酸         0.50g
L-丝氨酸           1.00g
L-酪氨酸           0.17g
L-谷氨酸           0.50g
N-乙酰基-L-半胱氨酸0.37g电解质
钠                 38.89mEq
钾                 30.00mEq
钙                 9.44mEq
镁                 5.56mEq
氯                 48.60mEq
磷                 5.37mEq
锌                 11.11μmol维生素
维生素A棕榈酸酯    4000IU
维生素D3          400IU
维生素E            15mg
维生素K1          2mg
硝酸硫胺素(B1)    5mg
核黄素磷酸(B2)    5mg
氰钴胺素(B12)     0.01mg
抗坏血酸钠(C)      100mg
叶酸               0.4mg
盐酸吡哆辛(B6)    5mg
羟泛酸             15mg
烟酰胺             40mg
生物素             0.1mg其它
柠檬酸             1.401g
                    表6
试验项目                       贮存时间
本发明制剂    刚刚混合后    24小时后    48小时后    1周后
外观          无变化        无变化      无变化      无变化
平均粒径      0.15μm       0.16μm     0.16μm     0.16μm
浊度          0.034         0.034       0.030       0.040对照样
外观          无变化        无变化      无变化      无变化
平均粒径      0.16μm       0.16μm     0.16μm     0.16μm
浊度          0.034         0.031       0.031       0.036试验实施例1(1)方法
检验各隔室中维生素的成分与输注液制剂稳定性之间的关系。根据表7中对照实施例1和2的成分，配制第一隔室和第二隔室各自的输注液。
将这样制备的输注液均装在聚乙烯容器中，在115℃进行高压蒸汽灭菌(在氮气压力下)15分钟。在冷却到室温之后，将该容器与一种除氧吸收剂一起放在一个不透氧的包装中，在60℃下存放7天以检验残留的维生素比例。结果列在表8中。残留比是计算成用已知的维生素分析法测得的贮存后的值与刚刚灭菌后的值之比。
                   表7组分(每升)                 对照样1    对照样2    本发明第一隔室(脂肪＋糖)维生素A棕榈酸酯            6000IU     6000IU     6000IU
维生素D3               -         600IU      600IU
维生素E                22mg       22mg       22mg
维生素K1              3mg        3mg        3mg抗坏血酸钠(C)              150mg      150mg       -硝酸硫胺素(B1)            7.5mg      7.5mg      7.5mg核黄素磷酸(B2)            7.5mg      7.5mg      7.5mg氰钴胺素(B12)              -         15μg      15μg叶酸                       0.6mg       -          -盐酸吡哆辛(B5)            7.5mg       -          -烟酰胺                      -         60mg       60mg第二隔室(氨基酸＋电解质)抗坏血酸钠(C)              300mg      300mg      300mg硝酸硫胺素(B1)            15mg        -          -核黄素磷酸(B2)            15mg        -          -氰钴胺素(B12)              -         30μg       -叶酸                       1.2mg      1.2mg      1.2mg盐酸吡哆辛(B5)            15mg       15mg       15mg烟酰胺                      -          120mg      -
                    表8
                                     残留比(％)组分                        对照样1     对照样2    本发明第一隔室(脂肪＋糖)维生素A棕榈酸酯              92.1        93.4       95.6
维生素D3                 -          89.1       92.3
维生素E                  99.4        92.7       94.9
维生素K1               101.8       102.6      101.3抗坏血酸钠(C)                68.9        65.3        -硝酸硫胺素(B1)             83.6        94.1       95.3核黄素磷酸(B2)             102.4       103.7      102.8氰钴胺素(B12)                -          78.6       92.4叶酸                         62.6         -          -盐酸吡哆辛(B5)              95.6         -          -烟酰胺                        -         102.9      101.8第二隔室(氨基酸＋电解质)抗坏血酸钠(C)                95.5        96.0       96.7硝酸硫胺素(B1)              35.9         -          -核黄素磷酸(B2)              93.6         -          -氰钴胺素(B12)                -           0          -叶酸                         103.3       99.4       102.5盐酸吡哆辛(B6)              102.9       96.8       99.9烟酰胺                        -          101.0       -(2)结果
如表8的对照实施例1中所示，当把抗坏血酸钠(C)和叶酸加到第一隔室(脂肪＋糖)中时，它们的残留比减小，但是当把它们加到第二隔室(氨基酸＋电解质)中时，残留比很高。另一方面，发现当把硝酸硫胺素(B1)和核黄素磷酸(B2)加到第一隔室而非第二隔室中时，其残留比高。另外，盐酸吡哆辛(B6)加到第一和第二隔室的任何一个之中时，残留比都高，从而表明它可以加到任何一个隔室中。另外进行的试验证实，生物素和泛酸在加到第一和第二隔室的任何一个之中时，都能显示出高残留比。
另外，如表8的对照实施例2中所示，可以看出氰钴胺素(B12)在加到第二隔室中时几乎不能保留，但在加到第一隔室中时残留比增高。还发现，烟酰胺在加到第一和第二隔室的任何一个之中时，都显示出高残余比，从而表明它可以加到任何一个隔室中。
所有试验的维生素都在充分平衡的状态下保持稳定，从而显示出优异的保存能力。试验实施例2(1)方法和结果
将本发明的制剂灭菌后在25℃存放60天，测定各维生素的残留比(％)，结果列在表9中。灭菌方法和残留比的测量方法与试验实施例1中所述的方法相同。如表9所示，发现本发明制剂显示出高的维生素残留比，因此有优异的保存能力。
          表9组分                       残留比(％)第一隔室(脂肪＋糖)
维生素A棕榈酸酯          88.6
维生素D3                91.1
维生素E                  107.4
维生素K1                108.3
硝酸硫胺素(B1)          95.3
核黄素磷酸(B2)          97.1
氰钴胺素(B12)           101.0
烟酰胺                   97.4
羟泛酸                   93.8第二隔室(氨基酸＋电解质)
抗坏血酸钠(C)            105.5
叶酸                     102.2
盐酸吡哆辛(B6)          99.3
生物素                   101.5工业适用性
如上所述，根据本发明，将含脂肪乳状液、糖和维生素的一种输注液和含氨基酸、电解质和维生素的另一输注液分别装在分离的隔室中，只要在使用时去掉分隔装置，就可以制得含有糖、氨基酸、电解质、脂肪乳状液和维生素的输注液制剂。另外，这样制得的输注液制剂极其稳定，不会发生沉淀、相分离、变性及类似问题。因此，本发明提供了一种稳定性和安全性优异的输注液制剂。再者，因为不必将脂肪乳状液、糖、氨基酸、电解质和维生素混合，所以操作可以简化，并可防止混合时的微生物污染。
特别是，由于对维生素成分的研究，更具体地说，由于对要加到上述第一隔室(脂肪＋糖)和第二隔室(氨基酸＋电解质)中的维生素成分的研究和加入装置的改进，可以制得一种输注制剂，其中的维生素能稳定保持而不影响糖、氨基酸、电解质和脂肪乳状液的稳定性。因此，本发明改进了含有糖、氨基酸、电解质和脂肪乳状液的输注液制剂，提供了一种更全面的高卡输注液制剂，同时免去了临床使用时加入维生素的必要性。

Claims (10)

1.一种充满输注液的容器，其特征在于，它有两个彼此间被分隔装置分开的隔室，第一隔室中装有一种含脂肪乳状液、糖、维生素B1、维生素B2、维生素B12、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的输注液，第二隔室中装有一种含氨基酸、电解质、维生素C和叶酸的输注液。
2.权利要求1的充满输注液的容器，其中第一隔室的输注液中含有0.1-30(w/v)％脂肪、0.01-10(w/v)％乳化剂、5-60(w/v)％糖、1-30mg/l维生素B1、1-20mg/l维生素B2、1-50μg/l维生素B12、1000-8000IU/l维生素A、100-1500IU/l维生素D、5-60mg/l维生素E和0.2-10mg/l维生素K。
3.权利要求1或2的充满输注液的容器，其中第二隔室的输注液中含有1-15(w/v)％总氨基酸、50-180mEq/l的Na、40-135mEq/l的K、10-50mEq/l的Ca、5-30mEq/l的Mg、0-225mEq/l的Cl、3-40mEq/l的P和0-100μmol/l的Zn作为电解质，以及50-500mg/l维生素C和0.1-2mg/l的叶酸。
4.权利要求1至3中任一项的充满输注液的容器，其中第一隔室与第二隔室中至少一个含有维生素B6、泛酸类、烟酸类和生物素。
5.一种含有脂肪乳状液、糖、维生素B1、维生素B2、维生素B12、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的输注液制剂。
6.权利要求5的输注液制剂，其中的输注液含有0.1-30(w/v)％脂肪、0.01-10(w/v)％乳化剂、5-60(w/v)％糖、1-30mg/l维生素B1、1-20mg/l维生素B2、1-50μg/l维生素B12、1000-8000IU/l维生素A、100-1500IU/l维生素D、5-60mg/l维生素E和0.2-10mg/l维生素K。
7.一种含氨基酸、电解质、维生素C和叶酸的输注液制剂。
8.权利要求7的输注液制剂，其中的输注液含有1-15(w/v)％总氨基酸、50-180mEq/l的Na、40-135mEq/l的K、10-50mEq/l的Ca、5-30mEq/l的Mg、0-225mEq/l的Cl、3-40mEq/l的P和0-100μmol/l的Zn作为电解质，以及50-500mg/l维生素C和0.1-2mg/l的叶酸。
9.一种含维生素的高卡输注液制剂，其中含有脂肪乳状液、糖、氨基酸、电解质和维生素，该输注液制剂是通过去掉权利要求1至4中任一项的充满输注液的容器中的分隔装置、使装在第一和第二隔室内的输注液混合而制得的。
10.权利要求9中的高卡输注液制剂，其中含以下成分：
脂肪          5-50g/l
乳化剂        0.5-10g/l
糖            50-250g/l
L-异亮氨酸    0.5-5g/l
L-亮氨酸      0.5-7g/l
L-缬氨酸      0.5-5g/l
L-赖氨酸      0.5-7g/l
L-蛋氨酸      0.1-4g/l
L-苯丙氨酸    0.3-5g/l
L-苏氨酸      0.3-5g/l
L-色氨酸      0.1-1g/l
L-精氨酸      0.3-7g/l
L-组氨酸      0.2-3g/l
甘氨酸        0.2-3g/l
L-丙氨酸      0.3-5g/l
L-脯氨酸      0.2-5g/l
L-天冬氨酸    0.03-2g/l
L-丝氨酸      0.2-3g/l
L-酪氨酸      0.03-0.5g/l
L-谷氨酸      0.03-2g/l
L-半胱氨酸    0.03-1g/l
钠            15-60mEq/l
钾            10-50mEq/l
钙            3-15mEq/l
镁            2-10mEq/l
氯            0-80mEq/l
磷            1-15mEq/l
锌            0-30μmol/l
维生素B1     0.5-20mg/l
维生素B2     0.5-10mg/l
维生素B12    0.5-20mg/l
维生素A       500-6000mg/l
维生素D       50-600mg/l
维生素E       3-20mg/l
维生素K       0.1-5mg/l
维生素C       20-200mg/l
叶酸          0.05-1mg/l
维生素B5    0.5-10mg/l
泛酸类       1-30mg/l
生物素       10-200mg/l
烟酸类       5-100mg/l
CN95190506A 1994-04-20 1995-04-20 充满输注液的容器，输注液制剂和含维生素的高卡输注液制剂 Pending CN1128946A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10609794 1994-04-20
JP106097/94 1994-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1128946A true CN1128946A (zh) 1996-08-14

Family

ID=14425035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95190506A Pending CN1128946A (zh) 1994-04-20 1995-04-20 充满输注液的容器，输注液制剂和含维生素的高卡输注液制剂

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5728681A (zh)
EP (1) EP0704199B1 (zh)
KR (1) KR100426153B1 (zh)
CN (1) CN1128946A (zh)
CA (1) CA2165209A1 (zh)
DE (1) DE69529952T2 (zh)
DK (1) DK0704199T3 (zh)
ES (1) ES2189827T3 (zh)
WO (1) WO1995028906A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100471480C (zh) * 2003-06-06 2009-03-25 株式会社大塚制药工场 无菌组合制剂
CN101563057A (zh) * 2006-10-27 2009-10-21 株式会社大塚制药工厂 溶解氧减少的液体制剂及其制备方法、以及溶解氧含量减少的药液收容体
CN102526032A (zh) * 2011-12-27 2012-07-04 贵州扬生医用器材有限公司 含复方氨基酸的脂质体制剂配方及其制备方法
CN103237541A (zh) * 2010-11-29 2013-08-07 株式会社大塚制药工场 输液制剂
CN107205463A (zh) * 2015-02-11 2017-09-26 雀巢产品技术援助有限公司 维生素a组合物
CN107405254A (zh) * 2015-01-30 2017-11-28 普罗诺瓦生物医药挪威公司 肠道喂养装置

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19503190A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Dietl Hans Mittel zur Beeinflussung von Störungen der Knochenbildung
JPH0987177A (ja) * 1995-09-20 1997-03-31 Green Cross Corp:The 安定なビタミンｃ製剤
ZA978002B (en) 1996-09-11 1998-03-02 Baxter Int Containers and methods for storing and admixing medical solutions.
DE19911777A1 (de) * 1999-03-17 2000-09-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von kosmetischen Formulierungen
US8105258B2 (en) 1999-04-26 2012-01-31 Baxter International Inc. Citrate anticoagulation system for extracorporeal blood treatments
US7186420B2 (en) * 1999-04-26 2007-03-06 Edwards Lifesciences Corporation Multi-part substitution infusion fluids and matching anticoagulants
US20050194060A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-08 Vincent Houwaert Peelable seal closure assembly
US7678097B1 (en) 1999-11-12 2010-03-16 Baxter International Inc. Containers and methods for manufacturing same
WO2001070591A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Suzanne Jaffe Stillman Infusion packet with useful and decorative elements, support member, delivery system and method
US8642051B2 (en) * 2000-03-21 2014-02-04 Suzanne Jaffe Stillman Method of hydration; infusion packet system(s), support member(s), delivery system(s), and method(s); with business model(s) and Method(s)
EP1275369A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-15 Goldschmidt AG Folic acid containing personal care product
US7175614B2 (en) 2002-10-17 2007-02-13 Baxter International Inc. Peelable seal
CN101180026B (zh) * 2005-04-28 2012-02-22 株式会社大塚制药工厂 药液容器收容体及其制造方法
US9004761B2 (en) 2006-05-01 2015-04-14 Baxter International Inc. Multiple chamber container with mistake proof administration system
DE102007028733A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Behältnis zur Verwendung in der enteralen Ernährung
US9259670B2 (en) 2008-04-16 2016-02-16 The University Of Kentucky Research Foundation Flow-through filter to remove aluminum from medical solutions
US9139456B2 (en) 2008-04-16 2015-09-22 The Curators Of The University Of Missouri Chelating compounds and immobilized tethered chelators
US7932326B2 (en) * 2008-04-16 2011-04-26 The University Of Kentucky Research Foundation Chelating compounds and immobilized tethered chelators
WO2010011927A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Noventis, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
MX2010000660A (es) * 2009-12-11 2011-06-14 Abbott Lab Soluciones de rehidratacion oral que comprenden dextrosa.
EP2567700B1 (en) * 2010-05-07 2016-04-20 Ajinomoto Co., Inc. Vitamin-containing nutrition infusion for administration through peripheral vein
BR112013001594A2 (pt) * 2010-07-22 2016-05-17 Reven Pharmaceuticals Inc métodos de tratamento ou melhoria de doenças e para melhorar o desempenho compreendendo o uso de uma solução dipolo magnético estabilizada
AU2015268572B2 (en) * 2010-11-29 2017-09-07 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Infusion preparation
US9392814B2 (en) 2014-06-06 2016-07-19 Nicholas J. Singer Delivery system for drinks
USD773313S1 (en) 2015-06-23 2016-12-06 Nicholas J. Singer Package
MX2020006768A (es) 2017-12-29 2020-08-24 Kraft Foods Group Brands Llc Estabilidad oxidativa mejorada de emulsiones de aceite-en-agua utilizando estabilizadores naturales.
US11654085B2 (en) 2018-05-18 2023-05-23 Baxter International Inc. Method of making dual chamber flexible container
EP3973950A1 (en) * 2020-09-25 2022-03-30 Baxter International Inc Parenteral nutrition formulation comprising vitamin b12

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB162005A (en) * 1919-10-16 1921-04-18 Gerard John Phillips Improvements relating to the method of stowing, transporting and lowering ships boats
GB1464797A (en) * 1973-08-02 1977-02-16 American Cyanamid Co Injectable liquid vitamin preparation
DE2433173C3 (de) * 1974-07-10 1980-02-07 J. Pfrimmer & Co, 8520 Erlangen Verwendung von Cholansaurederivaten
JPS5677222A (en) * 1979-07-02 1981-06-25 Hiroe Kishi Vitamin preparation
JPS58162517A (ja) * 1982-03-19 1983-09-27 Green Cross Corp:The 脂溶性ビタミン含有脂肪乳剤
JPS58162515A (ja) * 1982-03-19 1983-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd 末梢静脈注入用加電解質アミノ酸輸液
JPH0748991B2 (ja) * 1984-08-29 1995-05-31 日本油脂株式会社 経管栄養組成物
JPH0680008B2 (ja) * 1985-12-09 1994-10-12 森夫 葛西 癌用アミノ酸輸液
JP3049280B2 (ja) * 1990-10-05 2000-06-05 味の素ファルマ株式会社 栄養輸液入りバッグ
DK0510687T3 (da) * 1991-04-26 2003-02-17 Mitsubishi Pharma Corp Infusionspræparation
JP3364932B2 (ja) * 1991-07-26 2003-01-08 三菱ウェルファーマ株式会社 輸液入り容器
ES2146234T3 (es) * 1992-10-22 2000-08-01 Yoshitomi Pharmaceutical Recipiente que contiene un liquido de transfusion, y liquido de transfusion preparado.

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100471480C (zh) * 2003-06-06 2009-03-25 株式会社大塚制药工场 无菌组合制剂
CN101563057A (zh) * 2006-10-27 2009-10-21 株式会社大塚制药工厂 溶解氧减少的液体制剂及其制备方法、以及溶解氧含量减少的药液收容体
CN101563057B (zh) * 2006-10-27 2015-04-15 株式会社大塚制药工厂 溶解氧减少的液体制剂的制备方法、以及溶解氧含量减少的药液收容体
CN103237541A (zh) * 2010-11-29 2013-08-07 株式会社大塚制药工场 输液制剂
CN105342994A (zh) * 2010-11-29 2016-02-24 株式会社大塚制药工场 输液制剂
CN105342995A (zh) * 2010-11-29 2016-02-24 株式会社大塚制药工场 输液制剂
CN105342995B (zh) * 2010-11-29 2020-01-21 株式会社大塚制药工场 输液制剂
CN102526032A (zh) * 2011-12-27 2012-07-04 贵州扬生医用器材有限公司 含复方氨基酸的脂质体制剂配方及其制备方法
CN102526032B (zh) * 2011-12-27 2013-02-13 贵州扬生医用器材有限公司 含复方氨基酸的脂质体制剂配方及其制备方法
CN107405254A (zh) * 2015-01-30 2017-11-28 普罗诺瓦生物医药挪威公司 肠道喂养装置
CN107205463A (zh) * 2015-02-11 2017-09-26 雀巢产品技术援助有限公司 维生素a组合物
US11109615B2 (en) 2015-02-11 2021-09-07 Societe Des Produits Nestle S.A. Vitamin A composition

Also Published As

Publication number Publication date
DE69529952T2 (de) 2003-12-11
KR100426153B1 (ko) 2004-06-16
KR960703002A (ko) 1996-06-19
DK0704199T3 (da) 2003-04-28
EP0704199B1 (en) 2003-03-19
EP0704199A1 (en) 1996-04-03
EP0704199A4 (en) 1998-04-22
CA2165209A1 (en) 1995-11-02
WO1995028906A1 (fr) 1995-11-02
ES2189827T3 (es) 2003-07-16
DE69529952D1 (de) 2003-04-24
US5728681A (en) 1998-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1128946A (zh) 充满输注液的容器，输注液制剂和含维生素的高卡输注液制剂
JP6674364B2 (ja) 高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液における、糖液とアミノ酸液を混合した後のビタミンｃの安定化方法
KR100331583B1 (ko) 주입제제
EP0712583B1 (en) Total parenteral nutrition solution containing watersoluble vitamin B
KR101799135B1 (ko) 수액 제제
EP0671166A2 (en) Nutrient-supplying preparation
JP4101418B2 (ja) 総合栄養輸液剤
JP4767375B2 (ja) 総合輸液剤
JP4101407B2 (ja) 総合栄養輸液剤
JP2001079064A (ja) 輸液入り容器
JP2004001900A (ja) 中心静脈投与用輸液中のビタミン類の安定化方法
JP2003160501A (ja) 微量金属を含む輸液製剤
JP3711400B2 (ja) 輸液製剤
JPH0920650A (ja) 末梢静脈投与用総合輸液
JP4178563B2 (ja) ２室容器入りビタミンｂ１配合栄養輸液剤
JP7289137B2 (ja) 輸液製品
JP4171216B2 (ja) 含硫化合物と微量金属元素を含む輸液製剤
CN111867605B (zh) 输液制剂
JP2008290968A (ja) 脂肪乳剤の安定化方法及び輸液バック
US20230172806A1 (en) Multi-chamber bag for parenteral nutrition solutions
JPH08709A (ja) 輸液入り容器、輸液製剤及びビタミン配合総合高カロリー輸液製剤
JP5840927B2 (ja) 食欲改善剤及び血中ホモシステイン濃度上昇抑制剤
JPH07178151A (ja) ２室容器入り栄養輸液製剤
JPH0692861A (ja) 長期間安定な総合栄養輸液
JPH1087498A (ja) 中心静脈投与用輸液

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Applicant after: WELFIDE Corp.

Applicant before: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES CO., LTD. TO: WEIFU CO., LTD.

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1035021

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication