JP2006083164A - 輸液製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤。
【選択図】なし
Description
その際、従来の輸液製剤では電解質としてのカリウムはどちらか一方の液に配合されており、このような誤投与により液が片方ずつ投与された場合には、高濃度カリウムを含む液が患者に投与されることになる。生体において、カリウム濃度が過度に高くなると、高カリウム血症をきたし、最悪の場合には心停止により死亡する場合もある。逆にカリウムを含まない液が投与された場合には低カリウム血症を来す可能性がある。
このような誤投与による患者への被害を防止するため、2室にカリウムを振り分け、複室容器製剤を未連通のまま患者へ投与した場合でも、高カリウム血症や低カリウム血症を引き起こす恐れのない輸液製剤が開示されている(特許文献1参照)。
すなわち、本発明においては、糖質液とアミノ酸液の両液において、同じ濃度の電解質を含有する必要があるが、カルシウムとリン酸については電解質成分の中で相互作用を来し製剤学的な安定性を得ることが難しいという問題がある。しかしながら本発明者らは、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び/又は有機酸塩(例えばクエン酸及び/またはクエン酸ナトリウムなど)を添加するか、リン酸自体をグリセロリン酸などの安定性の高いものとして用いることにより、糖質液とアミノ酸液の両液において同じ濃度の電解質を含有し、かつ製剤学的に安定な輸液製剤が得られることを見出した。
(1) アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤、
(2) 製剤の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び有機酸塩を含有する、上記(1)記載の輸液製剤、
(3) 前記有機酸及び/又は有機酸塩がクエン酸及び/又はクエン酸塩である、上記(2)の輸液製剤、
(4) グリセロリン酸を含有する、上記(1)記載の輸液製剤、
(5) 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されている、上記(1)記載の輸液製剤、
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Na+ 20 〜 80 mEq/L
K+ 10 〜 40 mEq/L
Mg2+ 0 〜 10 mEq/L
Ca2+ 0 〜 10 mEq/L
Cl- 20 〜 80 mEq/L
P 0 〜 20 mmol/L
Zn 0 〜 30 μmol/L
(6) 糖質液のpHが約4.0〜6.0に調整されている、上記(1)記載の輸液製剤、
(7) 前記アミノ酸液のpHが約6.0〜8.0に調整されている、上記(1)記載の輸液製剤、
(8) 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液のpHが約6〜7.5である、上記(1)記載の輸液製剤
および
(9) 易剥離シールで分割された2室を有する可撓性プラスチックバッグの、一方の室に前記糖質液が収容され、他方の室にアミノ酸液が収容されてなる、上記(1)記載の輸液製剤
に関する。
すなわち、糖質液あるいはアミノ酸液の一方の側に電解質を充填した従来の輸液製剤においては、未連通のまま使用し、電解質を高濃度含有する液を患者に誤投与した場合、高ナトリウム血症、高カリウム血症、高カルシウム血症、高リン血症などの原因となることから、特に点滴速度が速い場合には重篤な副作用を来してしまうが、本発明の輸液製剤においては、患者へ投与される濃度と同じ電解質濃度の液が、初めから各室に収容されているため、こうした副作用の発現は大幅に軽減され、未連通投与による医療過誤の危険性を著しく低下させることができる。
また、各室の薬液の電解質濃度が均一な輸液製剤であって、かつ滅菌時や保管時等の製剤学的な安定性も兼ね備えた輸液製剤を得ることができる。
糖質液に用いられる糖質としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース等の還元糖や、キシリトール、ソルビトール、グリセリン等の非還元糖が挙げられる。これらのうち、1種又は2種以上を糖質液に配合することができる。これらのうち、血糖管理などの観点から言えば、ブドウ糖を用いるのが好ましい。
糖質液には、pH調整剤として、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び/又は有機酸塩(例えば、クエン酸及び/又はクエン酸ナトリウムなど)を添加することが好ましい。
また、電解質等の沈殿を防止するために、糖質液のpHは、pH調整剤で約4.0〜6.0の範囲に調製することが好ましく、さらに好ましくは約4.5〜5.5の範囲に調整する。なお、後記する混合液のpHを約6〜7.5に調整し易くするため、還元糖液の滴定酸度は、約20以下が好ましく、さらに好ましくは約0.5〜14である。
本発明のアミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸からなるアミノ酸組成物を含有している。アミノ酸の配合量は、例えば経末梢静脈投与用とする場合には、アミノ酸濃度を遊離アミノ酸換算で約80〜120g/Lとするのが好ましい。使用される各アミノ酸は、一般のアミノ酸輸液と同様、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。これらは、通常、遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態でなくてもよく、薬理学的に許容される塩、エステル、N-アシル誘導体、2種のアミノ酸の塩やペプチドの形態で用いることもできる。また、輸液バッグの一室に収容するアミノ酸液の液量は、通常、約100〜500mLである。アミノ酸液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。
本発明のアミノ酸液には、着色防止、L-システインの含量低下を防止するために適宜亜硫酸水素ナトリウムを添加してもよい。
電解質供給源の具体例を挙げると、ナトリウム供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等を挙げることができる。
カルシウム供給源としては、例えば塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム等を挙げることができる。
マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等を挙げることができる。
カリウム供給源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等を挙げることができる。これらのうち、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウムなどのリン酸塩は、リン供給源にもなるので好適である。
なお、これらの電解質の供給源は水和物形態であってもよい。
塩素供給源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルウシム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等を挙げることができる。なお、これらの電解質の供給源は水和物形態であってもよい。
本発明の輸液製剤は、使用時に、複室に収容された前記の還元糖液とアミノ酸液を混合する。この混合液は、患者に血管痛を起こさないようにするために、pHが約6〜7.5、滴定酸度が約5〜10の範囲であることが好ましい。このため、各室に収容された薬液のpHを上記の範囲とするのが好ましい。また、電解質としては、解離度が100%に近い強電解質を多く用いることが好ましい。
添加剤としてビタミンB1を配合する場合には、糖質液に配合するのが好ましい。その際、ビタミンB1の分解を防止するために、糖質液のpHは3.0〜5.0の範囲に調整され、また亜硫酸塩を添加しないことが好ましい。糖質液のpHを上記範囲に調整する際に用いる酸の量をなるべく少なくできるように、乳酸塩のような緩衝性の高い塩を糖質液に配合しないことが望ましい。
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Na+ 20 〜 80 mEq/L
K+ 10 〜 40 mEq/L
Mg2+ 0 〜 10 mEq/L
Ca2+ 0 〜 10 mEq/L
Cl- 20 〜 80 mEq/L
P 0 〜 20 mmol/L
Zn 0 〜 30 μmol/L
また、脱酸素剤としては、種々公知のものを用いることができ、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とする鉄系の脱酸素剤や、低分子フェノールと活性炭を用いたものを使用することができる。代表的な市販商品名としては、「エージレス」(三菱ガス化学社製)、「タモツ」(王子化工社製)、「モジュラン」(日本化薬社製)、「セキュール」(日本曹達社製)等が挙げられる。
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜pH調整剤(クエン酸)を加えることによりpH約5.0に調整した。
糖質液 700mL中
ブドウ糖 75.0g
塩化ナトリウム 0.56g
乳酸ナトリウム 1.60g
リン酸水素二カリウム 1.22g
グルコン酸カルシウム 0.78g
硫酸マグネシウム 0.44g
硫酸亜鉛 0.98mg
pH調整剤(クエン酸)
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にpH調整剤としてクエン酸を添加して、液のpHを約6.9に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 4.20g
L-イソロイシン 2.40g
L-バリン 2.40g
酢酸L-リジン 4.44g
L-トレオニン 1.71g
L-トリプトファン 0.60g
L-メチオニン 1.17g
L-フェニルアラニン 2.10g
L-システイン 0.30g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.15g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.40g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.90g
グリシン 1.77g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.24g
乳酸ナトリウム 0.69g
リン酸水素二カリウム 0.52g
グルコン酸カルシウム 0.34g
硫酸マグネシウム 0.19g
硫酸亜鉛 0.42mg
pH調整剤(クエン酸)
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液700mL及びアミノ酸液300mLを、それぞれポリプロピレン製の2室バッグ(易剥離シールで分割された2室を有するバッグ)の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、末梢静脈投与用栄養輸液製剤を得た。
なお、両液(糖質液とアミノ酸液)混合後のpHは6.2〜6.4であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム35mEq/L、カリウム20mEq/L、マグネシウム5mEq/L、カルシウム5mEq/L、クロール14mEq/L、リン10mmol/L、亜鉛5μmol/Lとなる。
pH調整剤を含有しない製剤、pH調整剤として氷酢酸を用いた製剤およびクエン酸を用いた製剤を製造し、またpH調整剤を含有する製剤については、亜硫酸水素ナトリウムを添加したものとしないものを準備した(表1に示す計5種類の製剤)。
各々の製剤について、高圧蒸気滅菌(105℃、30分)を行った後、目視での沈殿の有無の確認、および透過率の測定(%T430の測定)を行った。その結果を表1に示す。
表1から、pH調整剤を添加しない製剤では、糖質液、アミノ酸液共に沈殿が認められたのに対して、pH調整剤として氷酢酸を用いた製剤では、糖質液の沈殿は認められなかったものの、アミノ酸液で僅かな沈殿が認められた。一方、pH調整剤として、クエン酸を用いた製剤は、糖質液およびアミノ酸液の両者共に沈殿は認められなかった。
また、pH調整剤として氷酢酸を用いた製剤およびクエン酸を用いた製剤共に、亜硫酸水素ナトリウムを添加しなかった場合に比べて、亜硫酸水素ナトリウムを添加した方が加熱滅菌後の着色は少なく、特にアミノ酸液で着色の減少が顕著であった。
従って、本発明の実施例1においては、pH調整剤としてクエン酸を用いることによって、製剤の安定性が向上し、さらに亜硫酸水素ナトリウムを添加することによって、製剤の安定性がより良好となることがわかる。ただし、例えばビタミンB1を製剤中に含有させる場合は、亜硫酸水素ナトリウムを含まない方がよい。
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜pH調整剤(クエン酸)を加えることによりpH5.5に調整した。
糖質液 800mL中
ブドウ糖 180.0g
塩化ナトリウム 2.12g
酢酸カリウム 1.00g
リン酸水素二カリウム 1.01g
グルコン酸カルシウム 1.30g
硫酸マグネシウム 0.54g
硫酸亜鉛 4.18mg
pH調整剤(クエン酸)
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にpH調整剤としてクエン酸を添加して、液のpHを6.5に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 3.00g
L-イソロイシン 3.00g
L-バリン 3.00g
酢酸L-リジン 3.18g
L-トレオニン 2.25g
L-トリプトファン 0.75g
L-メチオニン 1.50g
L-フェニルアラニン 2.25g
アセチルシステイン 0.41g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.00g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.25g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.45g
グリシン 2.25g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.80g
酢酸カリウム 0.38g
リン酸水素二カリウム 0.38g
グルコン酸カルシウム 0.49g
硫酸マグネシウム 0.20g
硫酸亜鉛 1.57mg
pH調整剤(クエン酸)
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液800mL及びアミノ酸液300mLを、それぞれポリプロピレン製の2室バッグ(易剥離シールで分割された2室を有するバッグ)の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、高カロリー輸液製剤を得た。
なお、両液(糖質液とアミノ酸液)混合後のpHは約6.0であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム50mEq/1100mL、カリウム30mEq/1100mL、マグネシウム6mEq/1100mL、カルシウム8mEq/1100mL、クロール50mEq/1100mL、リン8mmol/1100mL、亜鉛20μmol/1100mLとなる。
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜pH調整剤(クエン酸)を加えることによりpH5.5に調整した。
糖質液 800mL中
ブドウ糖 180.0g
塩化ナトリウム 2.12g
酢酸カリウム 1.00g
グリセロリン酸カリウム液(50%) 2.88g
グルコン酸カルシウム 1.30g
硫酸マグネシウム 0.54g
硫酸亜鉛 4.18mg
pH調整剤(クエン酸)
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にpH調整剤としてクエン酸を添加して、液のpHを6.5に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 3.00g
L-イソロイシン 3.00g
L-バリン 3.00g
酢酸L-リジン 3.18g
L-トレオニン 2.25g
L-トリプトファン 0.75g
L-メチオニン 1.50g
L-フェニルアラニン 2.25g
アセチルシステイン 0.41g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.00g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.25g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.45g
グリシン 2.25g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.80g
酢酸カリウム 0.38g
グリセロリン酸カリウム液(50%) 1.08g
グルコン酸カルシウム 0.49g
硫酸マグネシウム 0.20g
硫酸亜鉛 1.57mg
pH調整剤(クエン酸)
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液800mL及びアミノ酸液300mLを、それぞれポリプロピレン製の2室バッグ(易剥離シールで分割された2室を有するバッグ)の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、高カロリー輸液製剤を得た。
なお、両液(糖質液とアミノ酸液)混合後のpHは約6.0であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム50mEq/1100mL、カリウム30mEq/1100mL、マグネシウム6mEq/1100mL、カルシウム8mEq/1100mL、クロール50mEq/1100mL、リン8mmol/1100mL、亜鉛20μmol/1100mLとなる。
従来から用いられてきた糖・電解質とアミノ酸液からなる電解質不均等型製剤(商品名:アミノフリード(登録商標)、株式会社大塚製薬工場製)を比較例とした。
実施例1で調製した電解質均等型製剤と、比較例1の電解質不均等型製剤において、急性毒性を比較検討した。この両製剤は混合して用いる場合には全く同じ組成となるが、電解質不均等型製剤の糖・電解質は均等型製剤に比べて約1.4倍の電解質(マグネシウム、カルシウム、亜鉛)、アミノ酸液は約3.3倍の電解質(カリウム、リン)を含む。
動物はICR系雄性マウス(5週齢)を1群6匹使用し、実施例1および比較例1の混合前の糖液、アミノ酸液及び比較例1の混合液をマウスの静脈内に投与し、投与2日後までの致死率より最小致死量を求めた。
表1に示すように、糖・電解質液の最小致死量は、電解質均等型製剤の方が電解質不均等型製剤に比べて混合液の最小致死量に近づいた。アミノ酸液は、電解質均等型のアミノ酸・電解質液の方が、電解質不均等型製剤に比べて最小致死量は高値を示し、急性毒性は弱かった。
以上の結果から、混合液中の電解質量を各室に同濃度になるように調製することにより、各室の急性毒性は低減することが判明した。
Claims (9)
- アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤。
- 製剤の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び/又は有機酸塩を含有する、請求項1記載の輸液製剤。
- 前記有機酸及び/又は有機酸塩が、クエン酸及び/又はクエン酸塩である、請求項2記載の輸液製剤。
- グリセロリン酸を含有する、請求項1記載の輸液製剤。
- 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されている、請求項1記載の輸液製剤。
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Na+ 20 〜 80 mEq/L
K+ 10 〜 40 mEq/L
Mg2+ 0 〜 10 mEq/L
Ca2+ 0 〜 10 mEq/L
Cl- 20 〜 80 mEq/L
P 0 〜 20 mmol/L
Zn 0 〜 30 μmol/L - 糖質液のpHが約4.0〜6.0に調整されている、請求項1記載の輸液製剤。
- 前記アミノ酸液のpHが約6.0〜8.0に調整されている、請求項1記載の輸液製剤。
- 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液のpHが約6〜7.5である、請求項1記載の輸液製剤。
- 易剥離シールで分割された2室を有する可撓性プラスチックバッグの、一方の室に前記糖質液が収容され、他方の室にアミノ酸液が収容されてなる、請求項1記載の輸液製剤。
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