KR20010022208A

KR20010022208A - 환원당이 첨가된 지방유제 및 그 멸균방법

Info

Publication number: KR20010022208A
Application number: KR1020007000780A
Authority: KR
Inventors: 가와카미게이이치; 와타나베가쓰시; 나카이데루; 우에이가쓰미; 반도아야; 이시이다쓰야; 히라타유키; 후지모토다카시
Original assignee: 오츠까 요시미쯔; 가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 2001-03-15
Also published as: KR100438346B1; DE69727249T2; AU3635097A; EP0998935A4; CA2297748C; CA2297748A1; WO1999004799A1; AU744647B2; EP0998935A1; DE69727249D1; EP0998935B1; ATE257709T1; US6461633B1

Abstract

유지를 유화제를 사용하여 유화시킨 수중유형(水中油型) 지방유제이며, 수상(水相, water phase)에 환원당과 함께 완충제로서 수중에 있어서의 산해리지수가 5.0∼7.5의 범위에 있는 유기산 또는 그 염이 배합되고 또한 pH가 5.0∼7.5로 조정되어 있는 것을 특징으로 하는 환원당이 첨가된 지방유제; 액중에 탄산가스를 용해시킨 상태에서 멸균된 환원당 및 유지를 포함하는 약액이 플라스틱제 수액용기에 수용되고, 이 용기가 탄산가스 흡수제와 함께, 실질적으로 산소를 투과하지 않는 외장 용기에 수용되는 것을 특징으로 하는 환원당이 첨가된 지방유제; 및 이들의 조제, 멸균방법을 제공하는 것이며, 수득한 환원당이 첨가된 지방유제는 유리지방산의 생성이 억제되고, 환원당의 분해가 억제되어 착색이 방지된 고품질이며 안정한 것이다.

Description

환원당이 첨가된 지방유제 및 그 멸균방법{FATTY EMULSIONS CONTAINING REDUCING SUGAR AND METHOD FOR STERILIZING THE SAME}

소화기 수술후의 환자 등은, 경구섭취가 불가능한 경우가 많기 때문에, 이러한 환자의 영양관리는, 일반적으로 중심정맥으로부터의 고칼로리 수액(輸液, IVH: intravenous hyperalmentation)에 의해 행해지고 있다. 이 IVH는 상기 환자의 영양상태를 개선하고 또한 양호하게 유지함으로써 환자의 회복, 치유를 촉진하는 것으로서, 그 효과는 절대적이며, 현재는 외과치료 분야에서 널리 보급되어 있다.

한편, 상기 IVH는 엄격한 관리가 필요한 점이나 감염 등의 위험성, 고혈당 등의 대사적 합병증의 우려 등 결점도 가지고 있기 때문에, IVH의 사용이 금지된 환자 이외에도, 예를 들면 시술전의 영양상태가 양호하고 침습도도 비교적 적은 환자나 경구 섭취가 불가능한 기간이 그다지 길지 않은 환자에 대해서는 가능한 한 말초정맥으로부터 영양보급을 행하려고 하는 경향도 있다.

어쨌든, 환자의 영양관리에는 당, 아미노산, 전해질의 보급에 더하여, 지방의 투여가 불가결하다고 한다. 특히, 말초정맥으로부터 영양보급을 행하는 경우는, 가능한 한 침투압을 높게 하지 않고 필요량의 에너지를 투여할 수 있도록, 에너지원의 일부에 지방유제를 사용하는 것이 필수적이다.

그런데, 상기 영양보급에 사용하는 제제(製劑)로서는, 각 투여성분을 모두 포함한 하나의 제제 형태가 이상적이다. 그러나, 당과 아미노산은 메일러드(Meillard) 반응을 일으켜 갈색으로 변하는 원인이 되는 점, 지방유제는 전해질, 특히 다가 양이온과 공존시키면 유화입자의 응집이 발생하는 점이 알려져 있어, 이들을 동시에 하나의 액으로 배합할 수 없으며, 따라서, 통상, 2실용기의 한쪽 실(室)에 당과 지방유제를, 다른쪽 실에 아미노산과 전해질을 수용하여 제제화 하는 방법이 검토, 개발되고 있다.

그러나, 포도당과 같은 환원당의 수용액은 멸균시, 또한 멸균 후에도 pH가 시간 경과에 따라 저하하고, 이 pH 저하가 이것을 지방유제와 혼합한 혼합 제제의 경우에, 유지나 유화제의 가수분해에 의한 유리지방산의 생성을 야기시킨다. 이 유리지방산은 지방유제 투여시의 발열, 두통 등 부작용의 원인물질로 생각되기 때문에, 제제 중에는 가능한 한 존재시키지 않도록 할 필요가 있다. 따라서, 상기 혼합 제제에 있어서의 멸균시 등에 pH 저하에 기초하는 유리지방산의 생성은 치명적 결점이라고 할 수 있다.

종래부터, 이 결점을 해소하기 위해, 여러 종류의 연구가 이루어지고 있지만, 어느 것도 만족할 수 있는 것이 아니다. 즉, 예를 들면 환원당을 배합한 지방유제에, 완충제로서 L-히스티딘(histidine) 및/또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 배합하여 유리지방산의 증가를 방지하는 시도(일본 특개평5-65220호)가 알려져 있지만, 이 방법에 의해서도, 더욱 억제해야하는 약간의 유리지방산의 생성이 인정된다.

또한, 환원당을 배합한 지방유제에 있어서, 3mM∼20mM의 인산염을 배합하여 상기 과제의 해결을 도모하는 시도도 이루어졌지만(일본 특개평7-277989호), 이 방법으로는, 특히 가열 멸균 후에 있어서, 유화입자의 응집이 일어날 우려가 있으며, 고품질의 유제를 안정적으로 공급하기에는 매우 불리하다.

또한, 환원당을 함유하는 지방유제는 그 멸균시 및 보존시에 발생하는 환원당의 분해물에 의해, 제제가 착색하는 난점도 있다. 이 난점은 일반적으로 제제의 pH를 낮게 유지함으로써 개선할 수 있지만, 이 제제가 원래 체내에 대량으로 투여되는 것임을 고려하면, 이 제제의 pH는, 혈액의 pH로부터 너무 멀리 떨어져 있지 않은 것이 바람직하다.

이 때문에, 환원당을 함유하는 지방유제는 종래부터 일반적으로, pH를 5∼7.5정도로 조정시키고, 이 pH 조정과는 별도로, 환원당에 의한 착색방지를 위한 착색 방지제, 예를 들면 디티오글리세롤이나 디티오쓰레이톨(dithiothreitol)등을 첨가하여 조제되고 있다(예를 들면 일본 특개평5-9112호공보 등 참조).

그러나, 이러한 착색 방지제 등의 영양보급에 관련되지 않는 성분의 첨가 배합은 그 자체가 결코 바람직하지 않고, 가능한 한 회피하고 싶다. 또한 이 수액제제는 착색 방지제에 기초하는 유황냄새가 난다고 하는 결점도 있다. 따라서, 착색 방지제를 사용하지 않고, 환원당의 분해에 의한 착색도 동반하지 않으며, 더구나 상술한 유리지방산의 생성도 억제할 수 있는 환원당 첨가 지방유제의 연구, 개발이 당 업계에서 요망되고 있다.

본 발명의 목적은 당 업계에서 요망되고 있는 생리적 pH에 가깝고, 착색 방지제를 사용하지 않고도, 환원당의 분해에 의한 착색을 동반하지 않거나 이 착색을 현저하게 억제할 수 있으며, 더구나 유리지방산의 생성도 억제하고, 또한 종래 방법에서 볼 수 있는 유화입자의 응집 등도 일으키지 않는 개량된 안정한 환원당이 첨가된 지방유제 및 그 제조기술을 개발, 제공하는 점에 있다.

본 발명자들은 상기 목적에 따라 먼저 다양한 완충제에 대해 탐색을 행한 결과, 어떤 특정한 유기산 또는 그 염을 특정한 pH 범위에서 사용하면, 환원당이 첨가된 지방유제의 안정화를 도모할 수 있음을 알아냈다.

또한, 본 발명자들은 환원당과 지방유제를 포함하는 약액(藥液)(pH가 5.0∼7.5정도임)에, 그 멸균 전에, 탄산가스를 용해시켜 이 용액의 pH를 일시적으로 저하시킨 상태에서 멸균하고, 그 후 용액중에서 탄산가스를 방출시킬 때는, 아무런 착색 방지제를 이용하지 않고도, 멸균중 및 보존중에서의 환원당의 분해물의 생성이 억제됨과 함께 착색도 억제 내지 방지된 원하는 환원당이 첨가된 지방유제를 얻을 수 있음을 발견해 냈다.

또한, 본 발명자들은, 상기 멸균 후의 약액으로부터의 탄산가스의 방출은 탄산가스 흡수제를 이용함으로써, 더욱 신속하게 행할 수 있다는 사실과, 산소흡수제를 이용하면 약액에 대한 산소의 나쁜 영향도 방지되고, 이렇게 함으로써 더욱 확실하게 멸균중 및 보존중에서의 환원당 분해물의 생성을 억제하고, 착색도 유리지방산의 생성도 억제할 수 있다는 사실도 발견해 냈다. 본 발명은 이들 새로운 인식에 기초하여 완성된 것이다.

본 발명은 영양 보급용의, 환원당을 배합한 지방유제(脂肪乳劑, fat emulsion), 더욱 상세하게는 환원당이 배합되어 있음에도 불구하고, 가열 멸균 후의 유리지방산의 생성이 극히 억제되어 있으며, 더구나 환원당의 분해가 억제되어 착색이 방지된 고품질이며 안정한 상기 지방유제 및 그 멸균, 조제 방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명 시험예 1에따라, 본 발명 지방유제 시료 및 비교 지방유제 시료중의 유리지방산양을 구한 그래프이다.

즉, 본 발명에 따르면, 유지를 유화제를 사용하여 유화시킨 수중유형(水中油型) 지방유제이며, 수상(水相, water phase)에 환원당과 함께 완충제로서 수중에 있어서의 산해리지수가 5.0∼7.5의 범위에 있는 유기산 및 그 염으로부터 선택되는 적어도 1종이 배합되고 또한 pH가 5.0∼7.5로 조정되어 있는 것을 특징으로 하는 환원당이 첨가된 지방유제가 제공된다.

또한, 본 발명에 의하면, 액중에 탄산가스를 용해시킨 상태에서 멸균된 환원당 및 유지를 포함하는 약액이 플라스틱제 수액용기(이하 이것을 '1차 용기'라고 함)에 수용되고, 이 일차용기가 탄산가스 흡수제과 함께, 실질적으로 산소를 투과하지 않는 외장 용기(이하 이것을 '2차 용기'라고 함)에 수용되어 있는 것을 특징으로 하는 환원당이 첨가된 지방유제가 제공된다.

또한, 본 발명에 의하면, 환원당 및 유지를 포함하는 약액에 탄산가스를 용해시켜 멸균하는 것을 특징으로 하는 환원당이 첨가된 지방유제의 멸균방법 및 이 멸균방법에 의해 수득할 수 있는 멸균된 환원당이 첨가된 지방유제가 제공된다.

본 발명의 환원당이 첨가된 지방유제를 구성하는 지방유제 그 자체는, 종래부터 일반적으로 영양보급으로 이용되고 있는 지방유제와 하등에 차이가 없으며, 유지를 유화제를 사용하여 유화시킨 수중유형(水中油型) 지방유제라면 좋으며, 이는 통상적인 방법에 따라 조제할 수 있다.

상기 유제에 사용되는 유지도 또한, 통상적으로 영양 보급 등을 목적으로 하는 각종의 열원(에너지원)으로서 사용되고 있는 것이면 좋고, 예를 들면 대두유, 면실유, 홍화(safflower)유, 옥수수기름, 야자유, 차조기유, 들깨기름, 아마인유 등의 식물유(植物油)나, 정어리 기름, 대구간유 등의 어유(魚油)등의, 필수 지방산원으로서의 장쇄(長鎖) 지방산 트리글리세라이드(triglycerides)(LCT)나, 이(易)흡수성, 이(易)연소성, 난축적성(難蓄積性)을 특징으로 하는, 예를 들면 상품명 '파나세트'(일본유시사제), 상품명 'ODO' (닛신세유사제) 등의 통상적으로 탄소수 8∼10의 트리글리세라이드인 중쇄(中鎖, medium-chain) 지방산 트리글리세라이드(MCT) 등을 그 대표예로써 예시할 수 있다. 또한, 상기 유지에는, 예를 들면 2-리놀레오일(linoleoyl)-1,3-디옥타노일글리세롤, 2-리놀레오일-1,3-디데카노일글리세롤 등의 화학합성 트리글리세라이드(Chemical defined triglycerides)등도 포함된다. 이들은 1종을 단독으로 또는 2종 이상 혼합해도 이용할 수 있다. 상기 유지는, 본 발명 제품중에 1.5∼20W/V%정도, 바람직하게는 2∼8W/V% 정도의 농도가 되도록 배합되는 것이 좋다.

유화제로서도, 예를 들면 난황레시틴, 수소첨가 난황레시틴, 대두레시틴, 수소첨가 대두레시틴 등의 인 지질(脂質)이나 합성 계면활성제(예를 들면 트윈(tween) 80, HCO-60, 플루로닉(pluronic) F68등의 시판품) 등의, 일반적으로 많이 사용되고 있는 유화제를 사용할 수 있다. 그 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 유지 1g에 대해 30∼300mg 정도로 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 환원당이 첨가된 지방유제를 구성하는 다른 에너지원으로서의 환원당으로서는, 종래부터 이 종류의 수액제제에 관용되고 있는 각종의 것중 어느 것이라도 좋으며, 특히 포도당, 프락토스(과당), 맥아당(maltose) 등을 바람직한 것으로서 예시할 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 병용할 수도 있다. 또한, 상기 환원당의 배합은 지방유제의 유화시나 유화 후의 어느 것이어도 된다. 상기 환원당의 배합량은 일반적으로 5∼50W/V%정도, 바람직하게는 6∼25W/V% 정도의 농도범위에서 선택되는 것이 적합하며, 혈당관리의 측면 등에서 말하면, 포도당의 이용이 가장 바람직하다. 또한, 본 발명 제제중에는, 더욱 필요에 따라, 크실리톨(xylitol), 소르비톨(sorbitol), 글리세린 등의 비환원당의 최적량도 배합할 수 있다.

본 발명 제제에서는, 완충제로서 수중에서의 산해리지수가 5.0∼7.5의 범위에 있는 유기산 및 그의 염으로부터 선택되는 적어도 1종을 사용하는 것이 중요하다. 이 유기산으로서는, 지방족 내지 방향족의 카르복실산, 술폰산, 포스폰(phosphonic)산 등의 광범위한 것으로부터 선택할 수 있으며, 그 중에서도 카르복실산이 가장 적합하다. 이들은 1가이든지 다가이든지 상관없다. 상기 유기산의 구체적인 예로서는, 호박산, 말론산, 글루타르산, 말레인산, 사과산 등을 들 수 있고, 그 중에서도 호박산이 가장 적합하다.

한편, 여기서 말하는 산해리지수란 수중에서의 실온에 있어서의 값 이며, 예를 들면 디카르복실산의 경우는 2단계째의 해리지수를, 트리카르복실산의 경우는 3단계째의 해리지수를 말하는 것으로 한다.

상기 유기산의 염으로서는, 대표적으로는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염이나 마그네슘염 등을 예시할 수 있다.

상기 완충제의 사용량은 유지나 환원당의 양에 따라 적절하게 결정할 수 있으며, 통상 제품중에 0.005∼0.05W/V%정도 배합되는 양으로 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 환원당이 첨가된 지방유제는 상기 특정 완충제를 유리(遊離)형태로 사용하는 경우는, 알칼리로 액 pH를 5.0∼7.5로 조정된다. 여기서 알칼리로서는, 일반적인 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물염을 적합하게 사용할 수 있다. 한편, 상기 완충제로서 유기산의 염을 사용하는 경우는, 산 또는 알칼리로 액 pH를 상기와 동일한 범위로 조정한다. 이 산으로서는, 통상적인 것, 예를 들면 염산, 황산, 초산 등을 바람직한 것으로서 예시할 수 있다. 알칼리로서는, 상술한 각종 알칼리를 사용할 수 있다. 또한, 특히 바람직한 pH 범위는, 5.5∼6.5의 범위이다.

이렇게 하여 수득한 본 발명의 환원당이 첨가된 지방유제는, 그 단독으로 제품화할 수도 있지만, 보통 아미노산이나 전해질 등의 다른 성분과 함께 사용되는 것을 고려하면, 사용시에 개방하여 연통할 수 있는 칸막이 벽에 의해 구분된 다실 용기의 1실에 이것을 수용하고, 타실에 아미노산이나 전해질 등을 수용하여, 상기 칸막이 벽을 개방하여 연통시킨 후에 혼합액으로서 투여할 수 있는 형태의 제품으로 하는 것이 적합하다.

상기 다실 용기의 구체적인 예로서는, 예를 들면 (1) 칸막이 벽이 쉽게 박리될 수 있는 용착에 의해 형성된 것(일본 특개평 2-4671호 공보, 일본 실개평 5-5138호 공보 등 참조), (2) 실사이를 클립을 끼움으로써 칸막이 벽이 형성된 것(일본 특개소 63-309263호 공보 등 참조), (3) 칸막이 벽에 개봉 가능한 다양한 연통수단을 설치한 것(일본 특공소 63-20550호 공보 등 참조) 등을 예시할 수 있다. 이들 중, (1)의 것은 대량 생산에 적합하며 또한 연통작업도 용이하기 때문에 바람직하다.

또한, 상기 용기의 재질은 종래부터 의료용 용기 등에 관용되고 있는 각종의 가스투과성 플라스틱으로 하는 것이 좋다. 그 구체적 예로서는, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 가교에틸렌·초산비닐 공중합체, 에틸렌·α-올레핀 공중합체, 이들 각 폴리머의 블렌드, 이들 각 폴리머의 적층체 등을 예시할 수 있다.

또한, 각 실에의 각 성분의 충전, 수용, 멸균방법은 각각 통상적인 방법을 따를 수 있으며, 예를 들면, 각 액을 각 실에 이산화탄소나 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 충전한 후, 마개를 하고, 가열 멸균하는 방법을 들 수 있다. 여기서, 가열멸균 방법으로서는, 고압증기멸균, 뜨거운 물에 의한 멸균, 뜨거운 물 샤워멸균 등의 공지의 방법을 채용할 수 있다. 또한, 가열멸균은 필요에 따라 질소가스 등의 불활성 가스분위기 중에서 행해도 좋다.

상기 용기에 수용된 수액형태의 본 발명 환원당이 첨가된 지방유제는 그 변질, 산화 등을 더욱 확실하게 방지하기 위해서, 이 용기에 수용된 채로, 이를 산소흡수제와 함께 가스 비투과성 외장 용기로 포장되는 것이 좋다. 특히 용기로서 상기 (1)의 타입의 것을 채용한 경우는, 외압에 의해 칸막이 벽이 불필요하게 연통하지 않도록 이 칸막이 벽부로써 접힌 상태로 포장되는 것이 바람직하다. 또한, 상기 포장은 필요에 따라 불활성 가스충전 포장 등을 따를 수도 있다.

상기 포장에 적합한 가스 비투과성 외장 용기로서는, 일반적으로 범용되고 있는 각종 재질의 필름 내지 시트를 사용할 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 예를 들면 에틸렌·비닐알코올공중합체, 폴리염화비닐리덴, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐알코올, 폴리아미드, 폴리에스테르 등 및 이들의 적어도 1종을 포함하는 필름 내지 시트를 예시할 수 있다.

또한, 상기 산소흡수제로서는, 공지의 각종의 것, 예를 들면 철, 수산화철, 산화철, 탄화철 등의 철화합물을 유효성분으로 하는 것 등을 이용할 수 있다. 그 대표적인 시판품으로서는, '에지레스'(미쓰비시가스카가쿠사제), '모듀란'(닛뽕하야쿠사제), '세큘'(닛뽕소다사제) 등을 예시할 수 있다.

또한, 상술한 이산화탄소 분위기에서의 충전, 마개를 한 후 질소 분위기하에서 가열멸균을 행한 경우는, 용기내(공간부 및 약액중)의 잔존 이산화탄소를 완전히 제거하기 위해서, 이산화탄소 흡수제를 공존시켜 두는 것이 바람직하다. 이 이산화탄소 흡수제로서는, 예를 들면 와코준야쿠사제의 '와코라임', 미쓰비시가스카가쿠사제의 '에지레스E' 가부시키가이샤 아이카제의 '바라라임' 등의 시판품을 예시할 수 있다.

또한, 본 발명의 환원당이 첨가된 지방유제의 투여시에는, 필요에 따라 더욱 다른 배합약, 예를 들면 각종 비타민류, 미량원소(미네랄) 등을 임의로 첨가 배합할 수도 있다. 이 비타민류로서는, 수용성 및 지용성에 관계없이 각종의 것, 예를 들면 팔미틴산레티놀, 염산티아민, 리보플라빈, 염산피리독신, 시아노코발아민, 아스코르빈산, 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 초산 토코페롤, 니코틴산아미드, 판토텐산칼슘, 엽산, 비오틴, 파이토나디온(phytonadione) 등을 예시할 수 있다.

본 발명은, 또한, 액중에 탄산가스를 용해시킨 상태로 멸균된 환원당 및 유지를 포함하는 약액이 플라스틱제 수액용기에 수용되며, 이 용기가 탄산가스 흡수제와 함께, 실질적으로 산소를 투과하지 않는 외장 용기에 수용되어 있는 환원당이 첨가된 지방유제 및 이러한 지방유제의 멸균, 조제방법도 제공하는 것이다.

이러한 본 발명에 의하면, 탄산가스를 이용한 멸균조작과 탄산가스 흡수제를 이용함으로써, 착색방지제를 사용하지 않고, 환원당이 첨가된 지방유제를 생리적 pH로 조제하여, 그 착색 및 유리지방산의 생성을 훌륭하게 방지할 수 있다.

또한 상기에 있어서는, 또한 산소 흡수제를 이용함으로써, 더욱 확실하게 착색방지 및 유리지방산의 생성억제를 행할 수 있다.

상기 탄산가스를 이용한 약액의 멸균조작은 약액에 탄산가스를 용해시켜, 그 pH를 저하시킨 상태에서 실시되는 것이 중요하며, 다른 조작조건등, 예를 들면 멸균시간, 멸균 온도 등은, 통상의 이러한 종류의 멸균조작 조건 등과 같이 할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 멸균은, 예를 들면 102∼121℃의 온도조건하에서 20∼60분간 가열함으로써 행해진다.

또한, 상기 약액으로의 탄산가스의 용해, 조제는 예를 들면 대표적으로는, 약액이 든 조제탱크의 공간부를 탄산가스로 가압하여, 원하는 pH로 만든 후, 그 pH와 평형의 탄산가스율의 혼합가스(질소가스-탄산가스, 공기-탄산가스 등) 또는 탄산가스 단독으로 가압하고, 혹은 상압에서, 그 pH를 유지시킴으로써 행할 수 있다. 그 후, 약액을 플라스틱제 수액용기, 예를 들면 수액백, 수액병 등의 일차용기에 충전하고, 그 공간부를 같은 혼합가스 또는 탄산가스로 치환하여, 고압증기멸균, 뜨거운 물에 의한 멸균, 뜨거운 물 샤워에 의한 멸균 등을 행함으로써, 원하는 멸균조작을 완결할 수 있다. 상기 pH 값은 멸균조작에 따른 환원당의 분해를 억제할 수 있는 한, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 통상 바람직하게는 약 4∼6.5의 범위로 하는 것이 좋다.

본 발명 멸균방법에 따르면, 약액중에 용해시킨 탄산가스는 상기 멸균조작동안 및 그 후에 약액중으로부터 서서히 방출되어, 최종적으로 멸균 조제된 수액제제의 pH는, 멸균전의 그것과 거의 같은 정도의 것이 된다. 따라서 조제되는 본 발명 제제는 그 액성의 산성화에 따르는 유리지방산의 생성에 의한 품질열화의 우려도 회피할 수 있는 이점이 있다. 이 때문에, 본 발명 제제를 수용하는 플라스틱제 수액용기의 재질은 종래부터 의약 용기 등에 관용되고 있는 각종의 가스투과성 플라스틱이 바람직하다. 그 구체적인 예는, 전술한 바와 같다.

또한, 상기에 있어서 약액을 수용한 플라스틱제 수액용기를 가스 배리어(barrier)성의 2차용기로써 포장하는 경우에는, 상기 탄산가스의 완전한 방출이 상당히 곤란해지고, 매우 장시간에 걸쳐 약액의 pH는 산성측으로 기운채로 있다. 그 때문에 환원당 유래의 5-HMF류(5-히드록시메틸-2-푸르푸럴, 5-Hydroxymethyl-2-furfural)가 생성되기 쉽고, 유리지방산이 생성될 우려가 높아진다.

본 발명에 있어서는, 이러한 5-HMF류의 생성이나 유리지방산 생성의 우려를 확실하게 회피하기 위해, 상기 멸균이 종료한 약액이 든 플라스틱제 수액용기를, 탄산가스 흡수제와 함께, 또는 더욱 산소흡수제와 함께, 실질적으로 산소를 투과하지 않는 포장 용기에 수용한다. 이에 따라, 단시간에 약액의 pH를 탄산가스 용해전의 pH로 되돌릴 수 있고, 그 결과, 용액의 pH를 생리적 pH 영역(약 5.0∼7.5)으로 만들 수 있을 뿐만 아니라, 용액의 산성화에 기초하는 5-HMF류 생성이나 유리지방산 생성의 우려를 회피할 수 있다.

또한, 본 발명의 환원당이 첨가된 지방유제는 상기 2차용기내에 산소흡수제를 동시에 수용함으로써, 2차용기를 통과하여 진입하는 산소에 의한 약액에 대한 악영향도 없앨 수 있고, 이렇게 하여, 상기 유리지방산의 생성을, 더욱 한층 확실하게 억제 내지 방지할 수 있고, 또한 환원당의 분해도 확실하게 억제할 수 있다.

상기 실질적으로 산소를 투과하지 않는 2차용기 및 그 재질로서는, 종래부터 많이 알려져 있는 가스 배리어성이 있는 것과 같은 것이라면 좋고, 통상 그 재질로서는, 예를 들면 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리에틸렌 나프탈레이트(PEN), 에틸렌· 비닐알코올공중합체(EVOH), 폴리염화 비닐리덴(PVDC), 나일론, 폴리에스테르 등을 예시할 수 있다. 상기 2차용기는 이들 재질 중 어느 하나로 이루어지든지 혹은 이들을 포함하는 필름 내지 시트로 구성되든지, 이들 필름 내지 시트의 적층체, 이들 필름 내지 시트를 실리카, 알루미나 등으로 증착한 것의 적층체, 다층 필름 등, 바람직하게는 다층 필름제인 것이 좋다.

또한, '실질적으로 산소를 투과하지 않는다'는 말은, 통상 산소투과도가 약 l0ml/m²·일(日) 이하, 더욱 바람직하게는 약 1ml/m²· 일 이하를 말한다.

탄산가스 흡수제는 공지의 각종의 것, 예를 들면 시판되고 있는 탄산가스 흡수능력을 가지는 흡수제중 어느 것도 좋고, 그 구체적인 예로서는, E200, E400, E500(어느 것도 미쓰비시가스카가쿠사제)등을 예시할 수 있다. 이들의 이용형태는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 미립자형태의 분말품 등은, 필요량을 통풍성이 있는 작은 봉지 등에 넣어 사용할 수 있으며, 구상(球狀)이나 막대 형상 등의 성형품은, 상기와 같은 작은 봉지에 넣어 사용되는 것 외에, 그대로 사용할 수도 있다.

탄산가스 흡수제의 사용량은 플라스틱제 수액용기내 액 700ml에 대해 통상 500ml의 탄산가스 흡수능력을 가지는 정도이며 충분하다.

상기 산소흡수제는 그 형태에 따라서 그대로 또는 통풍성이 있는 작은 봉지 등에 수용한 형태로, 플라스틱제 수액용기(1차용기) 및 탄산가스 흡수제와 함께, 2차용기내에 수용할 수 있다. 그 사용량은 일차용기내 액 700 ml에 대해 200ml의 산소 흡수능력을 가지는 정도이면 충분하다.

상기 탄산가스 흡수제와 산소흡수제란, 이들이 수용용기 내에 일차용기와는 별개로, 즉 2차용기와 일차용기와의 공간부에, 수용(봉입)되는 한, 특별히 각각 독립하여 수용될 필요는 없고, 예를 들면 양자를 하나의 작은 봉지 등에 혼합하여 넣은 형태로 이용할 수도 있다.

이렇게 해서, 본 발명의 환원당이 첨가된 지방유제 제품을 수득할 수 있다. 이것은 종래의 수액제제와 같은 방법으로 이용할 수 있다. 예를 들면, 2차용기를 개봉하여, 수용된 액제를 단독으로, 혹은 필요에 따라서 다른 아미노산 제제 등과 혼합하여, 이것을 필요로 하는 환자에게 정맥을 통해 투여하여, 원하는 영양보급 효과 등을 얻을 수 있다.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위해, 본 발명의 환원당이 첨가된 지방유제의 조제예(실시예) 및 이들 시험예를 들지만, 본 발명은 이들 각 예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

정제 대두유, 정제 난황레시틴, 포도당 및 호박산을 주사용 물에 첨가하여, TK 호모믹서(homomixer)로 30분간, 65∼75℃의 온도에서 조유화(粗乳化)를 행한 후, 이 액을 맨톤 고우린 호모지나이저(Manton-gaulin homogenizer)(고우린사제, 15M-8TA형)을 사용하여, 400kg/cm²의 압력하에서 10회 통과시켜 정유화(精乳化)했다. 이어서, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.0으로 조정하고, 최종 10리터로 하여, 이산화탄소로 가압한 후, 1.2μm의 필터로 여과했다. 계속해서, 이산화탄소 분위기에서 폴리에틸렌제 수액백에 충전하고, 질소 분위기중에서 가열 멸균을 행하여, 하기의 조성의 본 발명 지방유제를 수득했다.

정제 대두유 44.4g/l

정제 난황레시틴 5.33

포도당 114.3

호박산 0.2

비교예 1

실시예 1에 있어서 호박산 대신에 같은 양의 L-히스티딘을 사용하여, 염산으로 pH를 6으로 조정하여 수득한 지방유제를 1.2μm의 필터로 여과한 후, 폴리에틸렌제 수액백에 충전하여, 가열 멸균을 행하여, 비교의 지방유제를 조제했다.

시험예 1

실시예 1에서 수득한 본 발명 지방유제 및 비교예 1에서 수득한 비교지방유제의 각각을 시료로 하여, 탈산소제 및 이산화탄소 흡수제와 함께 가스배리어성 외장 봉지에 봉입하고, 공간을 질소 치환 후, 상대 습도 75%, 60℃의 조건하에서 보존했다. 그리고, 제조 직후, 보존 7일째 및 14일째에서의 유리지방산의 양을 측정했다.

상기 측정은, 각 시료의 n-헵탄(heptane) 추출층을 0.01 N수산화나트륨 수용액으로 적정(滴定)함으로써 행했다. 이 적정은 질소가스를 통하면서 지시약으로서 티몰블루 용액을 사용하여 행하고, 종점은 액의 적색이 청색으로 변할 때로 했다.

결과를 도 1에 나타낸다. 도 1 중, (1)은 본 발명 환원당이 첨가된 지방유제를, (2)는 비교 지방유제를 나타낸다.

도 1로부터, 본 발명 지방유제는, 비교지방 유제에 비교하여 더욱 현저하게 유리지방산의 생성이 억제되어 있다는 사실이 분명하다.

실시예 2

하기 처방에 따라, 정제 대두유, 정제 난황레시틴, 포도당 및 유기산 (호박산)에 주사용 증류수를 첨가하여, TK 호모믹서로, 70℃하에, 30분간 조유화(粗乳化를) 행하고, 그 후 맨톤 고우린 호모지나이저(400kg/cm², 10패스(passes))로 정유화(精乳化)를 행하여 유제를 수득했다, 그리고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 액 pH를 6.0으로 조제하여, 종량(終量) 10리터의 약액을 조제했다.

<처방>

정제 대두유 44.4g/l

정제 난황레시틴 (대두유에 대해 12%) 5.33g/l

포도당 114.3g/l

호박산 0.2g/l

수산화나트륨(pH조정제) 적량

주사용 증류수 적량

상기 조제탱크의 공간부를 탄산가스로 가압하여 액 pH를 5.2로 했다. 그 후, 이 공간부를 액 pH와 평형이 되는 탄산 가스율의 혼합가스(탄산가스:질소가스=45:55)로 상기 pH를 유지하고, 수액백에 충전하여, 공간부를 같은 혼합가스로 치환하여 고압증기 멸균가마에 넣고, 110℃에서 40분간 멸균하여, 수액 제제 형태의 본 발명의 환원당이 첨가된 지방유제를 수득했다.

시험예 2

실시예 2에서 조제한 본 발명 환원당이 첨가된 지방유제시료를, 60℃, 상대 습도 75%의 조건하에 14일간 보존하고, 그 착색의 정도를 날짜가 경과함에 따라 관찰했다.

이것은, 외관을 육안 관찰함과 함께, 수액시료를 한외(限外)여과를 수반한 원심분리(KUBOTA MODEL KR-180A)로 수득할 수 있는 수계부분(水系部分)의 450nm에서의 투과도 (T%)를 시마즈UV-160에 의해 측정했다.

또한 동시에, 시료의 pH 및 이 시료중의 유리지방산(FFA) 함량 (meq/l) 및 환원당의 분해물의 대표예인 5-히드록시메틸-2-푸루푸럴 (5-HMF, 5-Hydroxymethyl-2-furfural) 함량(ppm)을 각각 적정법(滴定法) 및 액체 크로마토그래피에 의해 측정했다.

또한, 비교를 위해, 실시예 2에 있어서 탄산가스를 용해 사용하지 않는 것 이외는 같은 방법으로, 즉 실시예 2에 있어서 수액조제 탱크의 공간부 및 백의 공간부를 질소가스만으로 채워 조제한 대조시료에 대해서도, 상기와 동일한 시험을 행했다.

멸균직후, 7일간 보존 후 및 14일간 보존 후의 각각의 수액시료에 대해, 수득한 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

시료	시험 항목	멸균 직후	7일간 방치 후	14일간 방치 후
본발명시료	외관	착색 없음	약간 착색	착색
	T%	99.4	97.4	95.3
	pH	5.80	5.53	5.35
	FFA	0.53	0.84	l.56
	5-HMF	0.31	1.55	3.93
대조시료	외관	약간 착색	착색	착색
	T%	98.7	96.7	94.3
	pH	5.52	5.28	5.l2
	FFA	0.55	1.27	2.45
	5-HMF	0.29	3.11	8.04

상기 표 1로부터, 본 발명 환원당이 첨가된 지방유제는 투과율이 높음에 따라, 5-HMF나 다른 포도당 분해물의 생성이 현저히 억제되어 있으며, 착색의 정도가 대단히 적은, 품질이 양호한 것임을 알 수 있고, 또한, 산(酸) 맛을 보이는 당(糖) 분해물의 생성이 적다는 사실도 알 수 있다. 이는, 본 발명 제제가 탄산가스 제거에 의해 그 pH 값이 탄산가스 용해전의 값으로 되돌아가기 때문에, 시간이 지남에 따른 산성 분해물에 의한 액의 산성화도 방지되고, 이렇게 하여, 보존중에 있어서도 유리지방산의 생성을 억제할 수 있는 이점을 가지고 있음을 알 수 있다.

실시예 3

하기 처방에 따라, 정제 대두유, 정제 난황레시틴, 포도당 및 유기산 (호박산)에 주사용 증류수를 첨가하여, TK 호모믹서로 70℃하에 30분간 조유화를 행하고, 그 후, 맨톤 고우린 호모지나이저(400kg/cm², 10패스(passes))로 정유화(精乳化)를 행하여 유제를 수득했다. 그리고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 액 pH를 6.0으로 조제하여, 종량 10리터의 약액을 조제했다.

<처방>

정제 대두유 44.4g/l

정제 난황레시틴 6.66g

포도당 114.3g

호박산 0.2g

수산화나트륨(pH 조정제) 적량

주사용 증류수 적량

상기 조제 탱크의 공간부를 탄산가스로 가압하여 액 pH를 5.2로 했다. 그 후, 이 공간부를 액 pH와 평형이 되는 탄산가스율의 혼합가스(탄산가스 : 질소가스=45 : 55)로 상기 pH를 유지하고, 수액백(폴리에틸렌제, 필름두께 250μm, 내용(內容) 1000ml) 1백당 700ml 충전하고, 백의 공간부를 같은 혼합가스로 치환하여 고압증기 멸균가마에 넣고, 110℃에서 40분간 멸균하여, 수액백을 수득했다.

이어서, 상기 수액백을 냉각 후, 이것과 함께 'E500'(미쓰비시가스카가쿠사제, 탄산가스 흡수제) 및 '에지레스ZH200'(미쓰비시가스카가쿠사제, 산소흡수제)을, 연신폴리프로필렌(OPP)/나일론/에바르(EVOH)/나일론/직쇄상 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE)으로 이루어진 5층의 다층 필름제의 포장용기(내용1500∼1600ml)에 수용하여, 본 발명 제제 제품을 수득했다.

이렇게 하여 수득한 제품을, 실온 25℃, 습도 60%로써 18일간 보존하고, 시간이 지남에 따라 내부수액의 pH 및 백내의 탄산가스량의 변화를 관찰했다.

그 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다. 또한, 표 2에는, 시험한 수액백의 멸균전의 pH 및 탄산가스량을 병기한다.

또한, 표 2에는, 상기 'E500'을 수용하지 않은 것 이외는 같은 방법으로 작성('에지레스ZH200'만을 수액백과 함께 수용)한 비교 제제I 및 멸균시의 조제탱크의 공간부 및 수액백의 공간부를 질소가스만으로 치환(탄산가스를 사용하지 않음)하고 또한 상기 'E500'를 수용하지 않고, 상기 '에지레스 ZH200'만을 수액백과 함께 수용한 비교 제제II에 대한 같은 결과를 병기한다.

시료		멸균 전	멸균 후	4일 후	10일 후	18일 후
본 발명제제	pH	5.20	5.30	5.64	5.82	5.88
본 발명제제	탄산가스율(%)	45.0	27.5	4.63	0.48	0.06
비교제제I	pH	5.20	5.30	5.55	5.57	5.60
비교제제I	탄산가스율(%)	45.0	27.5	7.47	7.19	5.86
비교제제II	pH	5.96	5.59	-	5.58	5.58
비교제제II	탄산가스율(%)	0.06	0.16	-	0.02	0.02

표 2로부터, 본 발명 수액제제에 있어서는, 탄산가스가 약10일 정도에서 거의 없어지고, pH는 원래의 pH근처까지 상승하며, 이렇게 하여 시간이 지남에 따라 유리지방산의 생성이 억제된다는 것이 분명하다.

Claims

유지를 유화제를 사용하여 유화시킨 수중유형(水中油型) 지방유제이며, 수상(水相, water phase)에 환원당과 함께 완충제로써 수중에 있어서의 산해리지수가 5.0∼7.5의 범위에 있는 유기산 및 그 염으로부터 선택되는 적어도 1종이 배합되고 또한 pH가 5.0∼7.5로 조정되어 있는 것을 특징으로 하는 환원당이 첨가된 지방유제.
제1항에 있어서,

유지의 배합량이 1.5∼20W/V%, 환원당의 배합량이 5∼50W/V%, 유화제의 사용량이 유지 1g에 대해 30∼300mg인 환원당이 첨가된 지방유제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

환원당이 포도당인 환원당이 첨가된 지방유제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

완충제가 호박산 및 그 알칼리 금속염으로부터 선택되는 적어도 1종인 환원당이 첨가된 지방유제.
제1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서,

완충제의 첨가량이 0.005∼0.05W/V%인 환원당이 첨가된 지방유제.
제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서,

다실(多室)을 가지는 가스투과성 가요성(可撓性, flexible) 플라스틱용기의 1실에 수용되고, 가열 멸균의 후, 산소 흡수제와 함께 가스 비투과성 외장 용기로 포장되는 환원당이 첨가된 지방유제.
액중에 탄산가스를 용해시킨 상태에서 멸균된 환원당 및 유지를 포함하는 약액이 플라스틱제 수액용기에 수용되고, 이 용기가 탄산가스 흡수제와 함께, 실질적으로 산소를 투과하지 않는 외장 용기에 수용되는 것을 특징으로 하는 환원당이 첨가된 지방유제.
제7항에 있어서,

플라스틱제 수액용기 및 탄산가스 흡수제와 함께 더욱 산소흡수제가, 외장 용기에 수용되는 환원당이 첨가된 지방유제.
제7항 또는 8항에 있어서,

탄산가스 용해후의 약액 pH가 4∼6.5의 범위에 있는 환원당이 첨가된 지방유제.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

탄산가스 용해전 및 멸균 후의 약액 pH가 5.0∼7.5의 범위에 있는 환원당이 첨가된 지방유제.
제7항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,

환원당이 포도당, 과당 및 맥아당(maltose)으로부터 선택되는 적어도 1종인 환원당이 첨가된 지방유제.
환원당 및 유지를 포함하는 약액에, 탄산가스를 용해시켜 멸균하는 것을 특징으로 하는 환원당이 첨가된 지방유제의 멸균방법.
제12항에 있어서,

탄산가스 용해시의 약액 pH가 4∼6.5의 범위에 있는 멸균방법.
제12항 또는 제13항에 있어서,

탄산가스 용해전 및 멸균 후의 약액 pH가 5.0∼7.5의 범위에 있는 멸균방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

환원당이 포도당, 과당 및 맥아당으로부터 선택되는 적어도 1종인 멸균방법.