NO309320B1 - Forbedret lagring av parenteralt administrerbare produkter - Google Patents

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår forbedring av den fysiske stabilitet av langtidslagrede produkter for parenteral anvendelse og spesielt de produkter som omfatter en fettemulsjon emballert i minst delvis oksygenpermeable beholdere.

Oppfinnelsens bakgrunn

Det er et betydelig problem for fabrikanter av produkter for parenteral administrering at produktene kan kvalitetsforringes under lagringsperioden fra emballeringen til deres anvendelse i medisinen. Dette er et spesielt alvor-lig problem ved lagring av kjemisk og fysisk komplekse væske-blandinger med flere faser og bestanddeler som til en viss grad er uforenlige med hverandre. Eksempler på slike sensitive produkter er fettemulsjoner for parenteral ernæring som ofte vil omfatte ytterligere bestanddeler, slik som polysakkarider, aminosyrer, elektrolytter og sporelementer, med en negativ påvirkning på både den kjemiske og fysiske stabilitet av produktet.

I våre dagers teknologi er det ofte nødvendig å fjerne oksygen fra lagringsmiljøet for å forbedre stabiliteten av oksygensensitive produkter, til hvilken kategori fettemulsjoner også hører til på grunn av deres innhold av lang-kjedete polyumettede fettsyrer. Det foreligger mange beskriv-elser i teknikken av hvordan nitrogen og visse sjeldne gasser er blitt anvendt i oppfinnelser som benytter en oksygenfattig atmosfære for lagring av sensitive produkter. I US patent nr. 5 071 667 beskrives en metode for emballering av bedervelige matvarer i beholdere hvori en strøm av konserverende gass ledes til de ufylte deler av beholderne for å fordrive luft før forsegling. FR 2 406 567 beskriver en emballeringsprosess beslektet med prosessen beskrevet i US-patentet, hvori det anvendes en sjelden gass for å konservere innholdet av pakningene.

Det hører til teknikkens stand ved emballering av fettemulsjoner at de fylles i pakninger laget av et partielt gasspermeabelt plastmateriale som EVA og deretter at de plasseres i et hylster som er laget av et lufttett materiale, og deretter at luft fjernes ved hjelp av påføring av vakuum før nitrogengass tilføres for å gjenopprette det atmosfæriske trykk, etterfulgt av at hylsteret til slutt forsegles.

Anvendelse av nitrogengass lider av en mangel ved at den er ytterst oppløselig i både den vandige fase og i olje-fasen i en fettemulsjon, hvilket fører til bobledannelse når pakningene oppvarmes fra en lagringstemperatur på ca. 2-8 °C til romtemperatur før anvendelse. Dette er et problem under administreringen, spesielt med infusjonspumper, fordi mange pumper slår alarm når bobler påvises, og infusjonen stoppes.

Selv om anvendelsen av de ovennevnte vesentlig oksygenfrie atmosfærer, eventuelt sammen med supplerende oksygenfjernere, mange ganger vil føre til lagrede produkter som tilfredsstiller kravene for reduksjon eller unngåelse av f.eks. kjemisk oksygenavhengig nedbrytning av fettstoffer, foreligger det fremdeles et betydelig problem med en dårlig fysisk stabilitet, spesielt for produkter for total parenteral ernæring inneholdende en fettemulsjon.

Noen av de mest vanlige fysiske stabilitetsproblemer for lagrede fettemulsjoner er skumming, flokkulering og koalesens.

Skumming eller skumdannelse foregår ofte under lagring av fettemulsjoner og synes som et kremlignende lag på toppen av emulsjonen. Fenomenet er til en viss grad reversibelt når beholderen med lagret emulsjon ristes. Flokkulering forekommer når dråper i en emulsjon tilsettes til hverandre og koalesens forekommer når dråpene flyter sammen og utveksler fosfolipider, hvilket fører til en nedbrytning av emulsjonen. Flokkulering og koalesens er irreversibel fenomener.

Skumming er et teknisk problem for fabrikanter av preparater for parenteral ernæring inneholdende fettemulsjoner, og mange forsøk er utført for å overvinne dette, f.eks. ved å tilsette stabiliseringskomponenter, se EP

0 220 152 (side 2, linjene 26-34). Skummingsfenomenet synes å skyldes reversert sedimentering av fettdråpene, hvilket er en normal prosess i emulsjoner. Prosessen er spesielt uttalt i oppløsninger ment for total parenteral ernæring (TPN), hvor tilsetningen av aminosyrer, elektrolytter og sporelementer, hvilke ofte er positivt ladete ioner, vil redusere overflate-

ladningen av lipidpartiklene og forårsake at de aggregerer og danner et kremlag, se også J Parent Enteral Nutr, 1992, 16(1), s. 64-8, Am J Hosp Pharm 1986, 43(12), s. 3017-22, J Parent Gastroenterol Nutr, 1989, 8(4), s. 491-5 og J Clin Hosp Pharm, 1984, 9(2), s. 113-26.

Klinisk kan skumming forårsake alvorlige komplika-sjoner ved parenteral ernæring fordi den kan føre til en irregulær lipidtilførsel under administreringen, hvilket i visse tilfeller kan forårsake farlige aggregeringer av lipid-partikler i blodsystemet. De kliniske problemer med skumming og fettemulsjoner som er ustabile in vlvo er tidligere diskutert i f.eks. EP 0 220 152 (s. 2, linjer 34-55) og Clin Nutr 1984, 3(2), s. 93-7.

Det er derfor ytterst ønskelig for produsenter av fettemulsjoner å overvinne eller minimalisere enhver form for fysisk ustabilitet av fettemulsjoner og finne en måte til å lagre og administrere så mange komponenter av en parenteral oppløsning som mulig sammen.

For å overvinne de ovennevnte stabilitetsproblemer etter lagring, uten å tilsette ytterligere potensielt skade-lige stabiliseringsmidler, er det ved foreliggende oppfinnelse søkt etter alternative løsninger med anvendelse av andre gass-atmosfærer. Det er ved foreliggende oppfinnelse funnet at en atmosfære av helium, eller hovedsakelig bestående av helium, er spesielt fordelaktig for å løse problemene med gassbobledannelse under administrering, og at en slik atmosfære i noen viktige aspekter overraskende øker den fysiske stabilitet under lagring av produktene for parenteral administrering.

Helium er tidligere foreslått som en erstatning for nitrogengass ved emballering av sensitive kirurgiske artikler, som beskrevet i GB 1 263 217, eller infusjonsfluider omfattende fettemulsjoner, EP 0 510 687 (side 7, linjer 3-5). Disse dokumenter foreslår helium som en alternativ inert gass for å tilveiebringe en hovedsakelig oksygenfri atmosfære for å unngå kjemisk nedbrytning i betydningen oksidasjon. Det er imidlertid ikke tidligere beskrevet at helium på noen måte også kan føre til en forbedring av den fysiske stabilitet av parenterale produkter som omfatter en fettemulsjon.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Formålet for foreliggende oppfinnelse er å forbedre den fysiske stabilitet av et lagret produkt. Et spesielt foretrukket mål for foreliggende oppfinnelse er å forbedre lagring av forhåndsemballerte produkter for parenteral administrering som både er sensitive overfor luftoksygen og muligens også fysisk ustabile.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for økning av den fysiske stabilitet av et sensitivt produkt for parenteral administrering under langtidslagring, hvilket produkt omfatter en fettemulsjon hvori produktet er emballert i minst én partielt gasspermeabel primær beholder som er forseglet i et hovedsakelig lufttett hylster, ved hvilken fremgangsmåte omgivende luft fjernes fra hylsteret ved å anvende vakuumdannende midler, hvoretter det atmosfæriske trykk gjenopprettes ved å tilføre en heliuminneholdende inert gass, fortrinnsvis hovedsakelig bestående av helium, og deretter til slutt forsegling av hylsteret.

Et annet mål for foreliggende oppfinnelse er å anvende helium eller en heliuminneholdende inert gass for å øke den fysiske stabilitet av produkter omfattende en fettemulsjon for parenteral administrering.

Oppfinnelsen er spesielt fordelaktig for å redusere skumming og for å unngå flokkulering i slike produkter.

Produktene beskrevet heri omfatter fettemulsjoner, glukoseløsninger, karbohydrater, aminosyrer, elektrolytter, sporelementer og enhver blanding derav, som kan emballeres i en beholder med ett rom i form av en blanding, eller i en beholder med flere rom for etterfølgende blanding før administrering. De nevnte bestanddeler er fortrinnsvis løsninger, men ved forskjellige anvendelser kan noen foreligge i fast form for etterfølgende blanding. Enhver av de nevnte bestanddeler kan ytterligere omfatte én eller flere forbindelser med en ytterligere terapeutisk eller diagnostisk aktivitet. Produktene omfatter fortrinnsvis komponenter for anvendelse som infusjonsløsninger ved terapi og/eller ernæring.

Hylsteret eller den "sekundære pakning" er laget av et lufttett, fleksibelt eller halvstivt materiale som kan være en aluminiumsfolie laminert med én eller flere polymerfilmer. Det foreligger selvsagt andre lufttette materialer som kan anvendes og enhver fagmann vil være i stand til å finne ut alternativer med de passende kvaliteter. Med ordet "lufttett" er det ment et materiale som både kan forhindre at den omgivende atmosfære trenger inn i hylsteret, og som forhindrer at helium i den indre atmosfære lekker ut på annen måte enn gjennom langsom diffusjon.

Det anvendte helium for den indre atmosfære kan er-holdes fra mange forskjellige kilder, men det må tilfreds-stille USP-monografien. Betegnelsen heliuminneholdende inert gass anvendt i foreliggende beskrivelse er fortrinnsvis en gass inneholdende minst 50 % helium hvori andre inerte gasser kan være til stede. Andre sammensetninger skal imidlertid også betraktes som en del av foreliggende oppfinnelse forutsatt at funksjonelt inerte alternativer kan tilsettes. Heliumatmosfæren vil fortrinnsvis bestå av en dominerende del helium, men visse små mengder av andre inerte eller sjeldne gasser betraktes ikke å påvirke den forbedrede lagringsevne for produktene ifølge foreliggende oppfinnelse. Mest foretrukket er en gass som vesentlig består av helium med mindre mengder av andre funksjonelt inerte gasser.

Den primære emballasje inneholdende produktet for parenteral administrering er fortrinnsvis laget av materialer forenlige med innholdet som er sensitive medisinske eller ernæringspreparater. Et eksempel på et slikt materiale er EVA (etylen-vinylacetat). EVA anvendes ofte som hovedkomponent av medisinske poser for lagring av infusjonsfluider med mindre mengder av antioksiderende additiver, og det er delvis gasspermeabelt. Det er selvsagt mulig å anvende andre materialer, men de er fortrinnsvis forenlige med materialer som skal anvendes i medisinen og parenteral ernæring. Den primære pakning kan bestå av ett eller flere rom og kan være utstyrt med midler for å åpne rommene og blande deres innhold umiddelbart før anvendelse.

Produktet som skal beskyttes under lagring ifølge foreliggende oppfinnelse kan være ethvert flytende eller fast eller halvfast materiale som lett kan ødelegges av den omgivende atmosfære, men vil bestandig inneholde minst én ustabil bestanddel. Ved anvendelser hvor det fordres spesielt oksygen- fattige betingelser kan et oksygenfjerningsmiddel plasseres i rommet mellom de primære og sekundære pakninger. Anvendelige oksygenfjerningsmidler er f.eks. beskrevet i EP 0 093 796 og EP 0 268 848.

Fremgangsmåten for fremstilling av det forseglede hylster utføres prinsipielt ved de følgende trinn. De primære pakninger som kan være plastposer fylles aseptisk med deres innhold i en sterilisert isolator og blir deretter vekt-kontrollert og forseglet ved sveising. Sammensetningen av hylsteret utføres deretter ved å plassere den primære pakning, eller pakninger, i hylsteret idet luft fjernes ved en til-knytning til vakuum produsert av konvensjonelle vakuumdannende midler. Det atmosfæriske trykk gjenopprettes ved å tilføre en heliuminneholdende gass eller gass vesentlig bestående av helium, og deretter blir hylsteret sveiset og forseglet. Det ferdige produkt lagres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 2 og 8 °C.

For anvendelse ved parenteral administrering åpnes hylsteret like før administrering og heliumatmosfæren tillates å forsvinne. Den primære pakning inneholdende fluider for parenteral administrering behandles deretter som enhver vanlig pakning eller pose inneholdende infusjonsløsninger som skal administreres til en pasient. Fluidene vil innledningsvis inneholde en viss mengde oppløst helium som, på grunn av dens flyktighet vil fordampe under administreringen.

Anvendelsen av en heliuminneholdende inert gass eller en atmosfære vesentlig bestående av helium for lagring av en pakning av parenteralt administrerbare fluider løser problemet med gassbobledannelse under administrering ved romtemperatur. Dette synes å være forårsaket av den lave oppløselighet av helium, både i fettstoffer og vandige løsninger. Oppløselig-heten av helium i fettstoffer er ca. 1/6 av den tilsvarende oppløselighet av nitrogen, og oppløseligheten av helium i vandige løsninger synker 7 ganger mindre enn oppløseligheten av nitrogen når temperaturen stiger fra 0 til 30 °C. Oppløs-elighetsverdien i tabell 1 nedenfor viser at helium er mindre oppløselig enn nitrogen i alle de testede fluider, og mest bemerkelsesverdig i lipider, en hovedbestanddel av mange viktige næringsmidler for parenteral anvendelse.

De observerte gassbobler når næringsmidlet oppvarmes til romtemperatur forårsakes av nedgangen i oppløseligheten av nitrogen (-0,8 %/°C) når temperaturen stiger.

I motsetning til dette øker oppløseligheten av helium når temperaturen stiger (+0,3 %/°C). Oppløselighetskoefisien-tene og deres variasjon som respons på temperaturendringer avslører at fluider lagret under påvirkning av helium ikke inneholder noen gassbobler ved gjenoppvarming. Sannsynligheten for injeksjon av bobler vil være nær 0 ved administrering av et heliumlagret fluid. Dersom det tilfeldig blir administrert en heliumboble på grunn av en behandlingsfeil vil den oppløse seg mye hurtigere i plasma enn en lignende nitrogenboble på grunn av mangelen på oppløst helium i kroppsfluidene. Mengden av oppløst helium fra et heliummettet næringsmiddel vil des-suten ikke være i stand til å indusere noen toksiske virk-ninger hos mennesker ved atmosfærisk trykk. Mengden av oppløst helium i et næringsmiddel kan evalueres og sammenlignes med mengden av helium oppløst i blodet til en dykker som dykker til metningsdybden på 300 m.

Helium oppløst i en pose med næringsmiddel (2200 cm<3>), under antakelse av total metning, vil være: Lipider 600 cm<3>, eller 10,2 cm<3>helium Vandig løsning 1600 cm<3>, eller 16,0 cm<3>helium

hvilket gjør at den totale mengde av helium er 26,2 cm<3>(ikke korrigert for temperaturjusteringer). Dette bør sammenlignes med mengden av helium oppløst i 5 liter blod fra en dykker som innånder en blanding angitt p02= 0,45 bar; pN2= 0,8 bar og

pHe = 29,75 (den klassiske blanding anvendt i metningsdykking til 300 m (31 ATA)). Dette vil gi en mengde på 1488 cm<3>helium i blodet fra en dykker (pHe x 5000 x oppløselighet = 1488 cm<3>) som innånder helium/oksygenblandingen ved en dybde på 300 m, hvilket er 60 ganger mer enn det teoretiske maksimale innhold av helium oppløst i en pose med intravenøse næringsmidler lagret i en heliumatmosfære.

Stabiliteten av produkter lagret i en atmosfære

vesentlig bestående av helium evalueres i tester som viser at KabiMix Novum 740 (en TPN-blanding inneholdende en lipidemul-sjon og en oppløsning av aminosyrer, glukose og elektrolytter) er fysisk og kjemisk stabil i 6 måneder ved lagring i en atmosfære som vesentlig består av helium ved en temperatur på 5 ± 3 °C. De undersøkte parametere er resterende oksygen, pH, osmolalitet, gjennomsnittlig dråpestørrelse og visuelle inspeksjoner av skummings- og emulsjonsutseende for porsjoner lagret under nitrogenatmosfære, sammenlignet med porsjoner lagret under en heliumatmosfære.

Testene bekrefter at resterende oksygen, pH, osmolalitet og gjennomsnittlig dråpestørrelsesfordeling forblir uendret under heliumlagring. De visuelle tester indikerer at heliumlagring forbedrer det visuelle utseende (se tabell 2 nedenfor).

Tabeller 2A og 2B viser sammenligninger mellom visuell emulsjonsutseende for forskjellige porsjoner lagret under nitrogen og helium. Den visuelle inspeksjon forsøker å definere dannelsen av fri olje på overflaten av kremlaget. De testede produkter bedømmes som akseptable eller refuserte ifølge forhåndsbestemte standarder.

Stabilitetstester er også vellykket utført for et preparat for total parenteral ernæring inneholdende en lipid-emulsjon og en oppløsning av aminosyrer og glukose, hvilket senere har ført til et registrert produkt, "KabiMix 2400 kcal", pakket under helium med en holdbarhet på 6 måneder. Disse tester bekrefter også at heliumlagrede preparater er fysisk stabile i minst 6 måneder ved en temperatur på 5 ± 3 °C. De undersøkte parametere var resterende oksygen, pH, osmolalitet, partikkelstørrelsesfordeling og visuelle inspeksjoner av produktets utseende og av kremlaget.

Tabeller 3A til C viser en skummingsbestemmelse ut-ført visuelt ved inspeksjon av poser fylt med "KabiMix 2400 kcal" lagret under nitrogen eller helium. Resultatene ifølge tabeller 3A til C viser at skumming i millimeter blir redusert ved anvendelse av helium som et lagringsmedium.

Skummingseffekten er til en viss grad et reversibelt fenomen, slik at når en pakning eller en pose inneholdende blandingen sammenpresses eller ristes, så vil effekten reduseres. Reversibiliteten av skumming vil være spesielt tydelig dersom helium anvendes som en beskyttende gass og næringsløsningen vil således være lettere å redispergere før administrering.

De foreliggende undersøkelser viser også at sporelementer kan inkorporeres i blandingen for total parenteral ernæring med en holdbarhet på inntil 2 måneder og muligens lengre, uten at blandingen blir farget, forutsatt at det anvendes helium og oksygenfjerningsmidler. Dette er en ytterligere fordelaktig forbedring ved lagring av parenterale løs-ninger tilveiebrakt ved hjelp av foreliggende oppfinnelse.

Tabell 4 viser stabilitetsresultatene for et TPN-preparat sammenlignbart med KabiMix-produktene med inkorpo-rerte sporelementer.

Resultatene fra tabeller 2 til 4 viser tydelig at helium tilveiebringer utmerket beskyttelse mot kjemisk nedbrytning av oksygen og også en overraskende fordel ved den fysiske stabilitet, slik som skumdannelse, sammenlignet med nitrogenlagring. Det fremgår klart at helium, muligens i en oppløst form, har en innflytelse på emulsjonsstabiliteten.

Heliumlagring ifølge foreliggende oppfinnelse vil tilveiebringe en mulighet for å forlenge sikker lagring av produkter for parenteral ernæring, og spesielt produkter som er tilsatt forbindelser for total parenteral ernæring.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for forbedring av den fysiske stabilitet under langtidslagring av et sensitivt produkt omfattende en fettemulsjon for parenteral administrering, hvori produktet er emballert i minst én partielt gasspermeabel primær beholder som er forseglet i et hovedsakelig lufttett hylster, karakterisert vedat omgivende luft fjernes fra hylsteret ved anvendelse av vakuumdannende midler, det atmosfæriske trykk gjenopprettes ved tilførsel av en heliuminneholdende inert gass og hylsteret forsegles til slutt for lagring.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat skumming reduseres og flokkulering av produktet unngås når den inerte gass erstatter den omgivende luft.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det sensitive produkt som anvendes for parenteral administrering ytterligere omfatter minst én bestanddel valgt fra glukose, polysakkarid, aminosyrer, elektrolytter, sporelementer, terapeutisk aktive forbindelser eller enhver blanding derav.

4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1, 2 eller 3,karakterisert vedat den primære beholder som anvendes er en plastpose laget av et materiale som ikke er fullstendig ugjennomtrengelig for oksygen, slik som (poly)etylen-vinylacetat (EVA).

5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert vedat det lufttette materiale i hylsteret som anvendes består av en aluminiumsfolie laminert med én eller flere polymerfilmer.

6. Anvendelse av helium for forbedring av den fysiske stabilitet av et parenteralt administrerbart produkt omfattende en fettemulsjon.

7. Anvendelse av helium for å redusere skumming eller unngå flokkulering i et parenteralt administrerbart produkt omfattende en fettemulsjon.

8. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 6 eller 7, hvori det parenteralt administrerbare produkt ytterligere omfatter minst én bestanddel valgt fra glukose, polysakkarider, aminosyrer, elektrolytter, sporelementer, terapeutisk aktive forbindelser eller enhver blanding derav.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori det parenteralt administrerbare produkt er et produkt som skal anvendes for total parenteral ernæring.