DE69313656T2

DE69313656T2 - Lagerung von parenteral verabreichbaren produkten

Info

Publication number: DE69313656T2
Application number: DE69313656T
Authority: DE
Inventors: Micheline Boucheteil; Yves Bourboulou; Celine Philippon; Jean Tronchet
Original assignee: Pharmacia and Upjohn AB
Current assignee: Fresenius Kabi AB
Priority date: 1992-11-03
Filing date: 1993-11-02
Publication date: 1998-02-26
Anticipated expiration: 2013-11-03
Also published as: GR3025416T3; DK0666822T3; ATE157618T1; AU5437594A; DE69313656D1; EP0666822A1; US5690943A; AU678564B2; NZ257675A; ES2108302T3; EP0666822B1; SE9203250D0; WO1994010064A1; FI952086A; NO309320B1; NO951690L; FI952086A0; NO951690D0; CA2148472A1

Description

Die vorliegende Erfindung zielt auf die Verbesserung der physikalischen Stabilität von Produkten zur parenteralen Verabreichung während einer Langzeitlagerung und insbesondere jener Produkte ab, welche ein Fettemulsion umfassen, die in mindestens partiell sauerstoffdurchlässigen Behältern verpackt ist.

Hintergrund der Erfindung

Es stellt ein beträchtliches Problem für Hersteller von Produkten zur parenteralen Verabreichung dar, daß sich die Produkte während der Lagerzeit von der Verpackung bis zur Verwendung bei medizinischen Anwendungen verschlechtern können. Dies ist ein besonders ernsthaftes Problem bei der Lagerung chemisch und physikalisch komplexer flüssiger Gemische mit mehreren Phasen und Bestandteilen, die bis zu einem bestimmten Grad untereinander unverträglich sind. Beispiele für solche empfindlichen Produkte sind Fettemulsionen für die parenterale Ernährung, die oft weitere Bestandteile, wie Polysaccharide, Aminosäuren, Elektrolyte und Spurenelemente mit einem negativen Einfluß sowohl auf die chemische als auch auf die physikalische Stabilität des Produkts beinhalten.
Bei der derzeitigen Technologie ist häufig eine Entfernung von Sauerstoff aus der Lagerumgebung zur Verbesserung der Stabilität für sauerstoffempfindliche Produkte erforderlich, eine Gruppe, zur der auch Fettemulsionen gehören aufgrund ihres Gehalts an langkettigen, mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Es gibt zahlreiche Beschreibungen darüber, wie Stickstoff und bestimmte Edelgase bei Erfindungen mit einer sauerstoffarmen Atmosphäre zur Lagerung empfindlicher Produkte eingesetzt wurden. In dem amerikanischen Patent US 5071667 wird ein Verfahren zur Verpackung verderblicher Nahrungsmittel in Behältern beschrieben, wobei ein Strahl von Konservierungsgas auf die ungefüllten Bereiche der Behälter gerichtet wird, um Luft vor dem Versiegeln zu entfernen. Die FR 2406567 beschreibt ein Verpackungsverfahren, das dem in dem amerikanischen Patent beschriebenen ähnlich ist, wobei ein Edelgas zur Konservierung des Packungsinhalts verwendet wird.
Im Stand der Technik werden Fettemulsionen verpackt, indem sie in Verpackungen gefüllt werden, die aus einem partiell gasdurchlässigen Kunststoffmaterial, wie EVA, hergestellt sind, und anschließend in eine Hülle eingeführt werden, die aus einem luftdichten Material hergestellt ist, und Luft mit Vakuum anlegenden Mitteln entfernt wird, bevor Stickstoffgas zur Wiederherstellung des Atmosphärendrucks zugeführt wird und schließlich die Hülle versiegelt wird.
Die Verwendung von Stickstoffgas ist mit dem Nachteil verbunden, daß dieses sowohl in der waßrigen Phase als auch in der Ölphase einer Fettemulsion stark löslich ist, was zur Blasenbildung führt, wenn die Verpackungen von einer Lagertemperatur von etwa 2 - 8ºC auf Raumtemperatur vor dem Gebrauch erwärmt werden. Dies ist ein Problem während der Verabreichung, insbesondere bei Infüsionspumpen, da zahlreiche Pumpen einen Alarm geben, wenn Blasen entdeckt werden, und die Infüsion gestoppt wird.
Selbst wenn die Verwendung der genannten, im wesentlichen sauerstofffreien Atmosphären, wahlweise zusammen mit ergänzenden Sauerstofifangern, häufig zu gelagerten Produkten führt, welche die Anforderungen des Verringerns oder des Vermeidens beispielsweise der sauerstoffabhängigen chemischen Zersetzung von Fetten ertüllen, besteht immer noch ein beträchtliches Problem mit einer schlechten physikalischen Stabilität, insbesondere bei Produkten für die vollständige parenterale Ernährung, die eine Fettemulsion enthalten.
Einige der häufigsten Probleme bezüglich der physikalischen Stabilität bei gelagerten Fettemulsionen sind die Auftahmung, die Ausflockung und die Koaleszenz.
Die Auftahmung oder Rhhmbildung erfolgt häufig während der Lagerung von Fettemulsionen und erscheint als rahmartige Schicht auf der Emulsion. Das Phänomen ist bis zu einem gewissen Grad umkehrbar, wenn der Behälter mit der gelagerten Emulsion geschüttelt wird. Eine Ausfiockung tritt auf, wenn Tropfen in einer Emulsion einander zugesetzt werden, und es kommt zu einer Koaleszenz, wenn die Tropfen ineinanderfließen und Phospholipide aus tauschen, was zu einem Aufbrechen der Emulsion führt. Die Ausfiockung und die Koaleszenz sind irreversible Phänomene.
Die Aufrahmung ist ein technisches Problem für Hersteller von Präparaten zur parenteralen Ernährung, die Fettemulsionen enthalten, und es wurden zahlreiche Versuche unternommen, dieses zu bewältigen, beispielsweise durch Zusetzen von stabilisierenden Komponenten; siehe hierzu EP 0 220 152 (Seite 2, Zeilen 26 bis 34). Das pHänomen der Aufrahmung tritt infolge reverser Sedimentation der Fetttröpfchen auf, wobei es sich um einen normalen Prozeß bei Emulsionen handelt. Der Prozeß ist bei Lösungen besonders ausgeprägt, die tür die vollständige parenterale Ernährung (TPN) bestimmt sind, wo die Hinzugabe von Aminosauren, Elektrolyten und Spurenelementen, welches häufig positiv geladene Ionen sind, die Oberflächenladung der Lipidteilchen verringert, was bewirkt, daß diese aggregieren und eine Ihahmschicht bilden; siehe auch J. Parent Enteral Nutr., 1992, 16 (1), Seiten 64-68, Am. J. Hosp. Pharm. 1986, 43 (12), Seiten 3017-3022, J. Parent. Gastroenterol. Nutr., 1989, 8 (4), Seiten 491-495, und J. Clin. Hosp. Pharm., 1984, 9 (2), Seiten 113-126.
Klinisch gesehen, kann eine Aufrahmung zu ernsthaften Komplikationen bei der parenteralen Ernährung führen, da sie zu einer unregelmäßigen Lipidzuführ während der Verabreichung führen kann, was in bestimmten Fällen zu gefährlichen Anhäufüngen von Lipidteilchen im Blutsystem führen kann. Die klinischen Probleme mit der Aufrahmung und mit Fettemulsionen, die in-vivo instabil sind, wurden zuvor bereits beispielsweise in der EP 0 220 152 (Seite 2, Zeilen 34 bis 55) und in Clin. Nutr., 1984, 3 (2), Seiten 93-97, beschrieben.
Es ist daher in hohem Maße für Hersteller von Fettemulsionen wünschenswert, jegliche Form der physikalischen Instabilität von Fettemulsionen zu überwinden oder zu minimieren und einen Weg zu finden, so viele Komponenten einer parenteralen Lösung wie möglich zusammen zu lagern und zu verabreichen.
Um die obenstehend erwähnten Stabilitätsprobleme nach der Lagerung ohne die Zugabe von zusätzlichen, möglicherweise gefährlichen Stabilisatoren zu überwinden, suchten wir nach alternativen Anwendungsmöglichkeiten mit anderen gasförmigen Atmosphären. Wie fanden heraus, daß eine Atmosphäre aus Helium oder eine im wesentlichen hieraus bestehende besonders vorteilhaft bei der Lösung der Probleme bei einer Gasblasenbildung während der Verabreichung ist und daß eine solche Atmosphäre überraschenderweise die physikalische Stabilität der Produkte zur parenteralen Verabreichung während der Lagerung hinsichtlich einiger wichtiger Aspekte erhöht.
Helium wurde früher als Ersatz für Stickstoffgas beim Verpacken empfindlicher chirurgischer Gegenstände, wie in der GB 1263217 beschrieben, oder von Infüsionsflüssigkeiten, die Fettemulsionen beinhalteten, wie in der EP 0 510 687 (Seite 7, Zeilen 3 bis 5) beschrieben, vorgeschlagen. Diese Druckschriften schlagen Helium als alternatives Inertgas zum Vorsehen einer im wesentlichen sauerstofifreien Atmosphäre zur Vermeidung der chemischen Zersetzung in bezug auf die Oxidation vor. Jedoch wurde bislang nicht offenbart, daß Helium auf irgendeine Weise zu einer Verbesserung auch der physikalischen Stabilität der parenteralen Produkte, die eine Fettlösung beinhalten, führen kann.

Beschreibung der Erfindung

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die physikalische Stabilität eines gelagerten Produkts zu verbessern. Ein besonders bevorzugtes Ziel der Erfindung ist es, die Lagerung von abgepackten Produkten zur parenteralen Verabreichung zu verbessern, die sowohl empfindlich auf Luftsauerstoff reagieren als auch möglicherweise physikalisch instabil sind.
Die Erfindung zielt auf ein Verfahren zur Erhöhung der physikalischen Stabilität eines empfindlichen Produkts zur parenteralen Verabreichung während einer Langzeitlagerung ab, welches eine Fettemulsion umfaßt, wobei das Produkt in mindestens einem partiell gasdurchlässigen primären Behälter verpackt ist, der in einer im wesentlichen luftdichten Hülle eingesiegelt ist; bei dem Verfahren wird Umgebungsluft aus der Hülle durch Anwenden von vakuumerzeugenden Mitteln entfernt, worauf der atmosphärische Druck durch Zuführ eines heliumhaltigen Inertgases, das vorzugsweise im wesentlichen aus Helium besteht, wiederhergestellt wird, und anschließend wird die Hülle schließlich versiegelt.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Verwendung von Helium oder eines heliumhaltigen Inertgases zur Erhöhung der physikalischen Stabilität des Produkts zur parenteralen Verabreichung, welches eine Fettemulsion umfaßt.
Die Erfindung ist besonders vorteilhaft zur Verminderung der Aufrahmung und zur Vermeidung einer Ausflockung bei solchen Produkten.
Die hierin beschriebenen Produkte umfassen Fettemulsionen, Glukoselösungen, Kohlenhydrate, Aminosäuren, Elektrolyte, Spurenelemente und jegliche Gemische hiervon, die in einem Einzelkammerbehälter als Gemisch oder in einem Mehrkammerbehälter zum anschließenden Mischen vor der Verabreichung verpackt sein können. Die erwähnten Bestandteile sind vorzugsweise Lösungen, doch bei verschiedenen Anwendungen können einige in fester Form für ein anschließendes Vermischen vorliegen. Jeder der genannten Bestandteile kann weiterhin eine oder mehrere Verbindungen mit einer zusätzlichen therapeutischen oder diagnostischen Wirkung beinhalten. Vorzugsweise umfassen die Produkte Komponenten, die als Infüsionslösungen bei der Therapie und/oder Ernährung verwendet werden sollen.
Die Hülle oder "sekundäre Verpackung" ist aus einem luftdichten flexiblen oder halbsteifen Material, das eine Aluminiumfolie sein kann, die mit einem oder mehreren Polymerfilmen laminiert ist, hergestellt. Es gibt selbstverständlich andere luftdichte Materialien, die verwendet werden können, und jeder Fachmann auf dem Gebiet sollte in der Lage sein, Alternativen mit den entsprechenden Qualitäten zu finden. Unter "luftdicht" ist ein Material zu verstehen, das sowohl verhindern kann, daß die Umgebungsatmosphäre die Hülle durchdringt, als auch verhindert, daß Helium in der inneren Atmosphäre auf anderem Wege als durch langsame Diffüsion entweicht.
Das Helium für die innere Atmosphäre kann aus einer Vielzahl von Quellen bezogen werden, es muß aber die USP-Monographie erfüllen. Die Bezeichnung heliumhaltiges Inertgas, die hier verwendet wird, steht vorzugsweise für ein Gas, das mindestens 50 % Helium enthält, in welchem andere Inertgase vorhanden sein können. Jedoch sind auch andere Zusammensetzungen als Teil der vorliegenden Erfindung in Betracht zu ziehen, vorausgesetzt, es können fünktionell inerte Alternativen zugesetzt werden. Vorzugsweise besteht die Heliumatmosphäre aus einem überwiegenden Anteil an Helium, doch auch gewisse kleinere Mengen an anderen Inert- oder Edelgasen sollen nicht die verbesserte Lagerfahigkeit der Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung beeinträchtigen. Am stärksten ist ein Gas bevorzugt, das im wesentlichen aus Helium mit kleineren Mengen an anderen fünktionell inerten Gasen besteht
Die primäre Verpackung, welche das Produkt zur parenteralen Verabreichung enthält, ist vorzugsweise aus Materialien hergestellt, die mit deren Inhalt verträglich sind, welcher empfindliche medizinische oder der Ernährung dienende Zusammensetzungen sind. Ein Beispiel eines solchen Materials ist EVA (Ethylenvinylacetat). EVA wird häufig als Hauptbestandteil bei medizinischen Beuteln zur Autbewährung von Infüsionsflüssigkeiten mit kleineren Mengen an Antioxidans-Additiven verwendet und ist partiell gasdurchlässig. Andere Materialien sind selbstverständlich verwendbar, sie sind aber vorzugsweise mit Materialien verträglich, die in der Medizin und bei der parenteralen Ernährung verwendet werden. Die primäre Verpackung kann eine Einzelkammer oder mehrere Kammern umfassen und kann mit Einrichtungen zum Öffnen der Kammern zum Mischen ihres Inhalts unmittelbar vor dem Gebrauch ausgestattet sein.
Das Produkt, das während der Lagerung gemäß der Erfindung geschützt werden soll, kann irgendein flüssiges, festes oder halbfestes Material sein, das durch die Umgebungsatmosphäre leicht verderblich ist, es enthält aber stets mindestens einen instabilen Bestandteil. Bei Anwendungen, wo insbesondere sauerstoffarme Bedingungen erforderlich sind, kann ein Sauerstoffänger in den Zwischenraum zwischen der primären und der sekundären Verpackung gegeben werden. Nützliche Sauerstoffänger sind beispielsweise in den europäischen Patentschriften EP 0093 796 und EP 0268 848 beschrieben.
Das Verfahren zur Herstellung der versiegelten Hülle wird hauptsächlich durch die folgenden Schritte ausgeführt.
Die primaren Verpackungen, die Kunststoffbeutel sein können, werden aseptisch mit ihrem Inhalt in einen sterilisierten Isolator getüllt und anschließend einer Gewichtskontrolle unterzogen und durch Verschweißen versiegelt. Der Aufbau der Hülle erfolgt anschließend, indem die primäre(n) Verpackung oder Verpackungen in die Hülle gegeben werden, wobei Luft durch Anlegen an ein Vakuum entfernt wird, welches durch herkömmliche vakuumerzeugende Mittel erzeugt wird. Der atmosphärische Druck wird durch Zufiihr eines heliumhaltigen Gases oder eines Gases, das im wesentlichen aus Helium besteht, wiederhergestellt, und anschließend wird die Hülle verschweißt und versiegelt. Das Endprodukt wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 2 und 8ºC gelagert.
Zur Verwendung bei der parenteralen Verabreichung wird die Hülle unmittelbar vor der Verabreichung geöffnet, und die Heliumatmosphäre wird verdampfen gelassen. Die primare Verpackung, die Flüssigkeiten zur parenteralen Verabreichung enthält, wird danach wie eine beliebige Verpackung oder ein beliebiger Beutel gehandhabt, welche oder welcher Infüsionslösungen enthält, die an einen Patienten verabreicht werden sollen. Die Flüssigkeiten enthalten anfangs eine bestimmte Menge an gelöstem Helium, welches allmahlich wänrend der Verabreichung infolge seiner Flüchtigkeit verdampft.
Die Verwendung eines heliumhaltigen Inertgases oder einer Atmosphäre, die im wesentlichen aus Helium besteht, zur Lagerung einer Packung mit parenteral verabreichbaren Flüssigkeiten löst das Problem mit der Gasbiasenbildung während der Verabreichung bei Raumtemperatur. Dies scheint durch die geringe Löslichkeit von Helium sowohl in Fetten als auch in waßrigen Lösungen bewirkt zu werden. Die Löslichkeit von Helium in Fetten beträgt etwa ein Sechstel derjenigen von Stickstoff, und die Löslichkeit von Helium in wäßrigen Lösungen verringert sich siebenmal weniger als die Löslichkeit von Stickstoff, wenn die Temperatur von 0ºC auf 30ºC ansteigt. Die Löslichkeitswerte in Tabelle 1 weiter unten zeigen, daß Helium in all den getesteten Flüssigkeiten, und am bemerkbarsten in Lipiden, einem Hauptbestandteil zahlreicher wichtiger Nährmittel zur parenteralen Anwendung, weniger löslich ist als Stickstoff. Tabelle 1 LÖSLICHKEIT VON INERTGASEN (N&sub2; UND He) IN WASSER; PLASMA UND LIPIDEN BEI 37ºC
Die Gasblasen, die festgestellt werden, wenn das Nährmittel auf Raumtemperatur erwärmt wird, werden durch die Abnahme der Löslichkeit des Stickstoffs (-0,8 %/ºC) in dem Maß, wie die Temperatur steigt, erzeugt.
Die Löslichkeit des Heliums nimmt demgegenüber zu, wenn die Temperatur steigt (+0,3%/ºC). Die Löslichkeitskoeffizienten und ihre Schwankungen als Reaktion auf Temperaturveränderungen zeigen, daß unter der Einwirkung von Helium gelagerte Flüssigkeiten keine Gasbiasen bei einer Wiedererwärmung enthalten. Die Wahrscheinlichkeit des Injizierens von Blasen liegt bei nahezu null bei der Verabreichung einer in Helium gelagerten Flüssigkeit. Wenn aufgrund eines Handhabungsfehlers versehentlich eine Heliumblase verabreicht wird, würde sie sich viel rascher in Plasma auflösen als eine älmliche Stickstoffblase aufgrund des Mangels an gelöstem Helium in den Körpertlüssigkeiten. Überdies können die Mengen an gelöstem Helium aus einem Helium-gesättigten Nährmittel keine toxischen Wirkungen bei Menschen bei atmosphär ischem Druck herbeiführen. Die Menge an gelöstem Helium in einem Nährmittel kann bestimmt werden und mit der Menge an Helium, das im Blut eines bis zur Sättigungstiefe von 300 m tauchenden Tauchers gelöst ist, verglichen werden.
In einem Beutel mit einem Nährmittel (2200 cm³) gelöstes Helium wird, eine vollständige Sättigung vorausgesetzt, das folgende sein:
Lipide 600 cm³, oder 10,2 cm³ Helium
Waßrige Lösung 1600 cm³, oder 16,0 cm³ Helium
was eine Gesamtmenge an Helium von 26,2 cm³ (Temperaturanpassungen sind nicht berücksichtigt) ausmacht. Diese sollte mit der Heliummenge, die in 5 1 Blut eines Tauchers, welcher ein Gemisch, definiert durch pO&sub2; = 0,45 bar; pN&sub2; = 0,8 bar und pHe = 29,75 bar, einatmet (das klassische Gemisch, das beim Sättigungstauchen bis 300 m verwendet wird (31 ATA)) verglichen werden. Dies würde eine Menge von 1488 cm³ Helium im Blut eines Tauchers ergeben (pHe x 5000 x Löslichkeit = 1488 cm³), welcher das Heliumlsauerstoff-Gemisch in einer Tiefe von 300 m einatmet, was das 60fache des theoretischen Maximalgehalts an Helium ist, das in einem in einer Heliumatmosphäre gelagerten Beutel mit intravenösen Nahrmitteln gelöst ist.
Die Stabilität der Produkte, die in einer im wesentlichen aus Heijum bestehenden Atmosphäre gelagert werden, wird in Tests bewertet, die zeigen, daß Kabimix Novum 740 (Ein TPN- Gemisch, das eine Lipidemulsion und eine Lösung aus Aminosäuren, Glukose und Elektrolyten enthält) physikalisch und chemisch 6 Monate lang stabil ist, wenn es in einer im wesentlichen aus Helium bestehenden Atmosphäre bei einer Temperatur von 5 ± 3ºC gelagert wird. Die untersuchten Parameter sind der Restsauerstoff, der pH-Wert, die Osmolalität, die durchschnittliche Tropfengröße und die visuellen Beurteilungen der Aufrahmung und des Aussehens der Emulsion für Chargen, die unter einer Stickstoffatmosphäre gelagert wurden, im Vergleich zu den unter einer Heliumatmosphäre gelagerten.
Die Tests weisen nach, daß die Werte für den Restsauerstoff, den pH-Wert, den Sauerstoff und die durchschnittliche Tropfengrößeverteilung während der Heliumlagerung unverändert sind. Die Sichtprüfiingen zeigen, daß die Lagerung in Helium das Aussehen verbessert (siehe Tabelle 2 weiter unten).
Die Tabellen 2A und 2B zeigen Vergleiche des Aussehens von Emulsionen für unterschiedliche Chargen, die unter Stickstoff und Helium gelagert wurden. Die visuelle Beurteilung versucht die Bildung von freiem Öl auf der Oberfläche der Rahmschicht zu definieren. Die getesteten Produkte werden als akzeptabel oder nicht akzeptabel entsprechend vorher festgelegten Standards bewertet.
Stabilitätstests werden auch erfolgreich für ein Präparat zur vollständigen parenteralen Ernährung durchgeführt, welches eine Lipidemulsion und eine Lösung von Aminosäuren und Glukose enthält, die im Anschluß zu einem registrierten Produkt, KabiMix 2400 kcal, verpackt unter Helium mit einer sechsmonatigen Gebrauchsfahigkeitsdauer, führten.
Diese Tests bestätigen gleichfalls, daß unter Helium gelagerte Präparate physikalisch mindestens sechs Monate stabil sind bei einer Temperatur von 5 ± 3ºC. Die untersuchten Parameter waren der Restsauerstoft, der pH-Wert, die Osmolalität, die Teilchengrößeverteilung und die visuellen Beurteilungen des Aussehens des Produkts und die Rahmschicht.
Die Tabellen 3A bis C zeigen die Bewertung der Aufrahmung, die visuell durch Beurteilung der mit KabiMix 2400 kcal gefüllten Beutel, die unter Stickstoff oder Helium gelagert wurden, durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der Tabellen 3A bis C zeigen, daß die Aufrahmung in Millimetern vermindert wird, wenn Helium als Lagermedium verwendet wird.
Die Aufrahmungswirkung ist bis zu einem gewissen Grade ein umkehrbares Phänomen, so daß die Wirkung abnimmt, wenn eine Verpackung oder ein Beutel, die das Gemisch enthalten, zusammengedrückt oder bewegt/geschüttelt wird. Die Umkehrbarkeit der Aufrahmung ist besonders auffallend, wenn Helium als Schutzgas verwendet wird, und die Nährmittellösung wird somit leichter vor der Verabreichung wieder dispergiert werden können.
Die vorliegenden Untersuchungen zeigen auch, daß Spurenelemente in einem Gemisch zur vollständigen parenteralen Ernährung mit einer Gebrauchsfahigkeitsdauer von bis zu zwei Monaten und eventuell länger eingeschlossen sein können, wobei es zu keiner Verfärbung des Gemisches kommt, vorausgesetzt, es werden Helium und Sauerstoffanger verwendet. Dies ist noch eine weitere vorteilhafte Verbesserung bei der Lagerung von parenteralen Lösungen, welche durch die vorliegende Erfindung gewährleistet ist.
Die Tabelle 4 zeigt die Stabilitätsergebnisse für ein TPN-Präparat, das mit den KabiMix- Produkten mit zugesetzten Spurenelementen vergleichbar ist.
Die Ergebnisse aus den Tabellen 2 bis 4 zeigen deutlich, daß Helium einen ausgezeichneten Schutz vor einer chemischen Zersetzung gegenüber Sauerstoff und außerdem einen überraschenden Vorteil bezüglich der physikalischen Stabilität, etwa der Aufrahmung, bietet im Vergleich zu einer Lagerung unter Stickstoff. Es ist klar ersichtlich, daß Helium möglicherweise in gelöster Form einen Einfluß auf die Stabilität der Emulsion hat.
Die Lagerung unter Helium gemaß der vorliegenden Erfindung bietet eine Möglichkeit, die sichere Lagerung von Produkten zur parenteralen Ernährung, und insbesondere von jenen mit zusätzlichen Verbindungen zur vollständigen parenteralen Ernährung, zu verlängern.
Durch die obenstehenden Austührungen werden die Gegenstände/Inhalte und Vorteile der vorliegenden Erfindung angegeben, die andere leicht anwenden und nach dem derzeitigen Wissensstand anpassen können. Alle derartigen Anwendungen und Anpassungen sollen von der Bedeutung der beigefügten Ansprüche umfaßt und innerhälb des Umfangs der beigefügten Ansprüche enthälten sein. Tabelle 2A VISUELLE BEURTEILUNG BEWERTUNG DES AUSSEHENS DER EMULSION SCHLUSSFOLGERUNG GEMÄSS DER STANDARD-KODIFIZIERUNG
A: Akzeptabel
R: Nicht akzeptabel CHARGEN UNTER HELIUM Durchschnittswert für 3 Beutel
A: Akzeptabel
R: Nicht akzeptabel Tabelle 2B CHARGE NR.4 VERGLEICH DER LAGERUNG UNTER STICKSTOFF UND HELIUM Durchschnittswert für 2 Bestimmungen an 2 Beuteln
A: Akzeptabel
R. Nicht akzeptabel Tabelle 3A KABI MIX 2400 KCAL UNTER STICKSTOFF VISUELLE BEURTEILUNG Aufrahmung in Beuteln in mm Durchschnittswert von 2 Bestimmungen an 2 Beuteln VISUELLE BEURTEILUNG BEI BEUTELN Tabelle 3B KABIMIX 2440 KCAL UNTER HELIUM VISUELLE BEURTEILUNG BEI BEUTELN
* nicht untersucht Tabelle 3C KABIMIX 2440 KCAL VON DER GLEICHEN CHARGE UNTER STICKSTOFF UND HELIUM VISUELLE BEURTEILUNG BEI BEUTELN Tabelle 4 ERGEBNISSE ZUR PHYSIKALISCHEN STABILITÄT FUR EINE SPURENELEMENTE BEINHALTENDE TPN-FORMULIERUNG

Claims

1. Verfahren zur Erhöhung der physikalischen Stabilität eines empfindlichen Produktes zur parenteralen Verabreichung, umfassend eine Fettemulsion, während einer Langzeitlagerung, wobei das Produkt in mindestens einen partiell gasdurchlässigen primären Behälter verpackt ist, der in einer im wesentlichen luftdichten Hülle eingesiegelt ist, gekennzeichnet durch Entfernen von Umgebungsluft aus der Hülle durch Anwenden von vakuumerzeugenden Mitteln, Wiederherstellen des Atmosphärendrucks durch Zuführen eines heliumhaltigen Inertgases und schließlich Versiegeln der Hülle zur Lagerung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Aufrahmung verringert und die Ausflockung des Produktes vermieden wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das empfindliche Produkt zur parenteralen Verabreichung ferner mindestens einen Bestandteil enthält, ausgewählt aus Glukose, Polysacchariden, Aminosäuren, Elektrolyten, Spurenelementen, therapeutisch wirksamen Verbindungen oder irgendeinem Gemisch davon.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei der primäre Behälter ein Kunststoffbeutel ist, der hergestellt worden ist aus einem Material, das für Sauerstoff nicht vollständig undurchlässig ist, wie (Poly)ethylen-vinylacetat (EVA).

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei das luftdichte Material in der Hülle aus einer Aluminiumfolie besteht, die mit einer oder mehreren Polymerfolien laminiert ist.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 5, wobei das empfindliche Produkt zur vollständigen parenteralen Ernährung vorgesehen ist.

7. Verwendung von Helium zur Erhöhung der physikalischen Stabilität eines parenteral verabreichbaren Produktes, umfassend eine Fettemulsion.

8. Verwendung von Helium zur Verringerung der Aufrahmung oder Vermeidung der Ausflockung bei einem parenteral verabreichbaren Produkt, umfassend eine Fettemulsion.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, wobei das parenteral verabreichbare Produkt ferner mindestens einen Bestandteil enthält, ausgewählt aus Glukose, Polysacchariden, Aminosäuren, Elektrolyten, Spurenelementen, therapeutisch wirksamen Verbindungen oder irgendeinem Gemisch davon.

10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das parenteral verabreichbare Produkt ein Produkt ist, das zur vollständigen parenteralen Ernährung vorgesehen ist.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei der primäre Behälter ein Kunststoffbeutel ist, der hergestellt worden ist aus einem Material, das für Sauerstoff nicht vollständig undurchlässig ist, wie (Poly)ethylen-vinylacetat (EVA).

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das luftdichte Material in der Hülle aus einer Aluminiumfolie besteht, die mit einer oder mehreren Polymerfolien laminiert ist.

13. Verwendung von Helium zur Herstellung einer Verpackung für ein parenteral verabreichbares Produkt, umfassend eine Fettemulsion, mit verbesserter physikalischer Stabilität nach Langzeitlagerung.