JP2009500359A

JP2009500359A - プロポフオールを含む透明な薬学的水性マイクロエマルジョン及び製造方法

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Publication number: JP2009500359A
Application number: JP2008519800A
Authority: JP
Inventors: ジャン−リュックポウグナス; オリビエブロウサウド; ニコラスカルベット; ソフィーコンタット
Original assignee: フィジカファルマ
Priority date: 2005-07-08
Filing date: 2005-07-08
Publication date: 2009-01-08
Anticipated expiration: 2025-07-08
Also published as: SI1906921T1; DE602005011500D1; ATE415944T1; TW200744666A; CA2657090A1; ES2320472T3; AR054825A1; JP5068750B2; DK1906921T3; US20080311160A1; MY140556A; EP1906921A1; CA2657090C; EP1906921B1; WO2007006334A1; PL1906921T3; PT1906921E

Abstract

本発明は、プロポフォール及び界面活性剤系を含み、且つ静脈内注射による安全投与に特に使用可能である透明な薬学的水性エマルジョン組成物に関する。本発明による組成物は、上記界面活性剤系が、炭素数５〜２３を有する脂肪酸の薬学的に許容可能な少なくとも１つの一価金属塩、及び少なくとも１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートを組み合わせて含むことを特徴とする。この組合せにより、４未満、好ましくは２．８以下である質量比（ｗ／ｗ）界面活性剤系／プロポフォールを使用することが可能となると同時に、このような透明な組成物が得られる。

Description

本発明は、プロポフォールを含み、且つ特に静脈内注射による安全な投与を可能にする透明な薬学的水性エマルジョン組成物に関する。本発明はまた、この組成物を製造する方法に関する。

プロポフォール（即ち、２，６−ジイソプロピルフェノール）は、１９８０年代初期以来、薬学的水性エマルジョン組成物で使用されている周知の静脈内麻酔剤である。その親油性に起因するプロポフォールの水における乏しい溶解度のため、プロポフォールを含有する静脈内配合物は、薬物を安全な組成物中に溶解された状態に保つために、最適化される必要がある。

市場に登場した第１のプロポフォール組成物は、「Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ」という名称の静脈内用の不透明且つ安定なマクロエマルジョンであった。この組成物は、ダイズ油のようなトリグリセリドを含有しており、これは、通常約１０％の質量分率で包含された。例えば、同様にリン脂質及びグリセリンを本質的に含むAstra Zeneca Pharmaceuticalsからの「Ｄｉｐｒｉｖａｎ」組成物を参照されたい。

このようなトリグリセリド含有エマルジョンの主な欠点の１つは、それらの不透明性、及びエマルジョン中の比較的大きめの中間粒径（通常、１５０ｎｍ（ナノメートル）よりも大きい）にあり、毛細血管及び他の脈管中で凝塊の形成を招く可能性があり、したがってこれらのトリグリセリド含有組成物を、静脈内注射により全てが安全というわけではないものにしている。

高トリグリセリド含有量に起因した潜在的な副作用を最低限に抑えるために、研究者らによっては、以下で詳述するように透明な水性組成物を得る目的で、トリグリセリドを含まない配合物を開発することに仕事の焦点を合わせている者もいる。

特許文献である米国特許明細書第６，６２３，７６５号は、その実施例において、１％（ｖ／ｖ）のプロポフォール及び少なくとも４．０５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤系（少なくとも０．０５％（ｗ／ｖ）のラウリン酸ナトリウム及び少なくとも４％のポロキサマー（即ち、エチレンオキシド／プロピレンオキシドのブロック共重合体）を包含する）を含む透明な水性マイクロエマルジョン組成物を開示している。

特許文献である国際公開第００／７８３０１号は、その実施例において、プロポフォール１ｇ及び界面活性剤系（１つ又は複数のポロキサマー及びポリエチレングリコールヒドロキシステアレートを包含する）少なくとも５．５ｇを本質的に含む別の透明な水性マイクロエマルジョン組成物を開示している。

これらの文献において試験された上記組成物の主な欠点の１つは、それらの比較的高い界面活性剤系／プロポフォールの比（これは、米国特許明細書第６，６２３，７６５号では４．０５％（ｗ／ｗ）以上であり、また国際公開第００／７８３０１号では５．５％以上であると教示されている）にあり、これがこれらの組成物の静脈内注射後に潜在的な副作用の危険性をもたらす。

本発明の目的の１つは、この欠点を克服することであり、本出願人が、驚くべきことに、プロポフォールを含む薬学的水性エマルジョン組成物に関して、以下の：
−炭素数５〜２３を有する脂肪酸の薬学的に許容可能な少なくとも１つの一価金属塩、及び
−少なくとも１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレート
の界面活性剤系における組合せにより、４未満の界面活性剤系／プロポフォールの比で透明な組成物を得ることが可能であり、これはこのような低減された比を有する従来技術では全く予期せず、したがってこの組成物の静脈内注射後に、溶血又は不耐の危険性のような生理学的パラメータの変質現象を最低限に抑えることを発見したという点で、このことは達成される。

ここで、本発明は、このような金属塩単独（上述の文献である米国特許明細書第６，６２３，７６５号を参照）又はこのようなポリエチレングリコールヒドロキシステアレート単独（上述の文献である国際公開第００／７８３０１を参照）のいずれかを開示する現行の技術水準と比較して、脂肪酸の一価金属塩（複数可）及びポリエチレングリコールヒドロキシステアレート（複数可）の予期せぬ且つ有利な相乗効果に帰することに留意すべきである。

「透明な組成物」とは、本明細書中では、６０ｎｍ（ナノメートル）未満の平均サイズを有するミセルへ溶解されたプロポフォールを含む組成物であると理解されるべきである。好ましくは、このような透明な組成物は、上記ミセルが、３０ｎｍ未満、さらに好ましくは２５ｎｍ以下の平均サイズを有するようなものである。

本発明の別の実施形態によれば、上記薬学的組成物は、０．１％〜２．５％の範囲、より好ましくは０．５％〜２．２％の範囲の質量分率（ｗ／ｗ）でプロポフォールを含んでもよい。

本発明のさらに他の実施形態によれば、上記薬学的組成物は、現行の技術水準の幾つかの上述の組成物に反して、いかなるトリグリセリドも有さないことに留意すべきである。

好ましくは、上記少なくとも１つの金属塩の脂肪酸は、炭素数８〜１８を有するモノカルボン酸である。より好ましくは、上記脂肪酸は、炭素数１６〜１８を有する飽和又は不飽和脂肪酸、さらに好ましくはオレイン酸である。

また好ましくは、上記少なくとも１つの金属塩の金属は、ナトリウム又はカリウムである。

本発明の好ましい実施形態によれば、上記少なくとも１つの金属塩は、オレイン酸ナトリウムである。

好ましくは、上記少なくとも１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、１０〜２５個のエチレンオキシド単位、さらに好ましくは１５個のエチレンオキシド単位を有する。

好ましくは、質量比（ｗ／ｗ）界面活性剤系／プロポフォールは、このような透明の組成物を得るために、上記相乗的組合せから２．８以下、さらに好ましくは２．４以下であってもよく、これは上述の従来技術を考慮してましてなおさら予期されず、したがってより一層大幅に、溶血及び局所耐性のような生理学的パラメータの上記変質現象を最低限に抑える。

より具体的には、プロポフォールに対する脂肪酸の上記少なくとも１つの金属塩（これは、上記界面活性剤系に含まれる）の質量比（ｗ／ｗ）は有利には、０．０５以下であり、より一層有利には０．０３以下である。

脂肪酸の金属塩（複数可）／プロポフォールのこのような低減された比は、注射後に不耐の危険性をさらに最低限に抑えるのに役立つ。

本発明の別の実施形態によれば、上記界面活性剤系をさらに特徴付ける脂肪酸の上記少なくとも１つの金属塩に対する上記少なくとも１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートの質量比（ｗ／ｗ）は、１０〜１３０、好ましくは４０〜１００の範囲である。

本発明の別の実施形態によれば、上記組成物は、２．６以下の質量比（ｗ／ｗ）補助薬系／プロポフォールで薬学的に許容可能な補助薬系をさらに含む。

有利には、上記補助薬系はグリセリンを含み、これにより組成物の張度を調節することが可能となる。

同様に有利には、上記補助薬系は、好ましくは１以下の質量比（ｗ／ｗ）エタノール／プロポフォールでエタノールをさらに含む。

さらに有利には、上記補助薬系は、好ましくは１．１以下の質量比（ｗ／ｗ）ポリエチレングリコール／プロポフォールで低分子量のポリエチレングリコールをさらに含む。

さらに、上記補助薬系は、好ましくはリポアミノ酸であり得るアシル化アミノ酸をさらに含んでもよい。

上記補助薬系は、ｐＨ、等張性を調節するように、組成物を保護するように、細菌増殖を防止又は制御するように設計された他の薬学的に認可された成分を含んでもよい。

本発明のさらに他の実施形態によれば、上記薬学的組成物は、９０％を超える、より有利には９３％以上であり得る質量分率（ｗ／ｗ）で水を含む。

この非常に高い水含有量が、特に注射中又は注射後の副作用（疼痛、溶血等）の危険性を低減するために、本発明の組成物を安全なものにするのに役立つことに留意すべきである。

本発明の別の態様によれば、上記薬学的組成物はまた、皮下注射又は筋内注射により投与されてもよい。

上記で定義された薬学的組成物を製造する本発明による方法は、
（ｉ）水、
（ｉｉ）炭素数５〜２３を有する脂肪酸の薬学的に許容可能な少なくとも１つの一価金属塩、及び少なくとも１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートを含む界面活性剤系、及び
（ｉｉｉ）補助薬系
を含む水性混合物へプロポフォールを添加することを本質的に含む。

有利には、本方法は、
上記塩を上記水性混合物中に直接導入すること、又は
適切な量の上記脂肪酸を、選択量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液と反応させてin situで上記塩を得ることを含んでもよい。

本発明のこのin situの実施形態では、上記脂肪酸は、均質分散液が得られるまで、まず有利に水と混合される。次に、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムがこの分散液へ添加されて、上記塩を含有する均質溶液が得られるまで、分散液と混合される。続いて、透明な均質溶液が得られるまで、上記ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート及び上記補助薬系がこの溶液と混合されて、プロポフォールが最終的にそこへ添加されて、透明な均質溶液が最終的に得られるまで混合される。

Ｉ．本発明による組成物の調製及び特性、並びに比較組成物、即ち「参照(witness)」組成物の調製及び特性
以下の組成物は全て、別記しない限り（実施例２で見られるように）、研究室で通常使用される伝統的な混合手段により、以下の調製プロセス（溶液１００ｍｌに関して）に従って得られた：
工程（ｉ）：適切な容器中に、或る界面活性剤（例えば、本発明の組成物に関してはＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート、或いは「参照」組成物に関してはポロキサマー、ＰＥＧ−１５ステアレート又はリポイド）を導入し、溶解するまで溶媒又は補助薬（エタノール）と混合した。

工程（ｉｉ）：別の界面活性剤（例えば、本発明の組成物に関してはオレイン酸ナトリウム、或いは「参照」組成物に関してはラウリン酸ナトリウム）、共溶媒（「参照」組成物に関して）又は別の補助薬（例えば、ＰＥＧ又はグリセリン）及び水を、工程（ｉ）で得られた溶液へ添加し、透明な均質溶液が得られるまでその溶液と一緒に混合した。

工程（ｉｉｉ）：プロポフォールを、工程（ｉｉ）で得られた溶液へ添加し、透明な均質溶液が得られるまで混合した。

オスモル濃度は、自動マイクロオスモメータ「ＲＯＥＢＬＩＮＧタイプ１３／１３ＤＲ」により測定した。

ミセルサイズは、MALVERNからの「ＺｅｔａＳｉｚｅｒＮａｎｏ」により測定した。
１）実施例１：
本発明による第１の組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製した。
活性剤
プロポフォール１％
界面活性剤系
ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート２．２５％
（「ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５」）
オレイン酸ナトリウム０．０５％
補助薬系
エタノール０．６０％
ＰＥＧ０．９０％
グリセリン１．０５％
注射用水１００％まで、即ち９４．１５％（ｗ／ｗ）
この第１の組成物は、９３％を超える水を含有し、３００ｍＯｓｍ．ｋｇ^−１±１０％の浸透価を有していた。さらに、この第１の組成物は、平均ミセルサイズ２３ｎｍで、透明な光学特性を示した。さらに、その高い水含有量、低い粒度分布に起因して、また特にＰＥＧヒドロキシステアレートとオレイン酸ナトリウムとの本発明の組合せにより可能である界面活性剤系の非常に低減された量（ほんの２．３０の界面活性剤系／プロポフォールの比）に起因して、この第１の組成物は、静脈内注射に関して特に安全であるようであった。
２）実施例２：
本発明による第２の組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製され、この第２の組成物は単に、塩へ予め形成されていない脂肪酸の使用によってのみ第１の組成物と異なった。

この第２の組成物は、以下の調製プロセスに従って調製された：
工程（ｉ）：適切な容器中に、オレイン酸を導入して、均質な分散液が得られるまで水と混合した。

工程（ｉｉ）：選択量のＮａＯＨを、工程（ｉ）で得られた分散液へ添加し、透明な均質溶液が得られるまでその分散液と混合した。

工程（ｉｉｉ）：或る界面活性剤（ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート）及び補助薬（エタノール、ＰＥＧ及びグリセリン）を、透明な均質溶液が得られるまで、工程（ｉｉ）で得られた溶液へ添加した。

工程（ｉｖ）：プロポフォールを、工程（ｉｉｉ）で得られた溶液へ添加し、透明な均質溶液が得られるまで混合した。
活性剤
プロポフォール１％
界面活性剤系
ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート２．２５％
（「ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５」）
オレイン酸０．０５％
補助薬系
エタノール０．６０％
ＰＥＧ０．９０％
ＮａＯＨ０．００５％
グリセリン１．０５％
注射用水１００％まで、即ち９４．１５％（ｗ／ｗ）
この第２の組成物は、９３％を超える水を含有し、３００ｍＯｓｍ．ｋｇ^−１±１０％の浸透価を有していた。さらに、この第２の組成物は、平均ミセルサイズ２７ｎｍで、透明な光学特性を示した。

さらに、その高い水含有量、低い粒度分布に起因して、また特にＰＥＧヒドロキシステアレートとオレイン酸ナトリウムとの本発明の組合せにより可能である界面活性剤系の非常に低減された量（ほんの２．３０の界面活性剤系／プロポフォールの比）に起因して、この第２の組成物もまた、静脈内注射に関して特に安全であるようであった。
３）実施例３：
本発明による第３の組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製され、この組成物の成分は、第１の組成物の成分と同一であった：
活性剤
プロポフォール１％
界面活性剤系
ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート２．３５％
（「ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５」）
オレイン酸ナトリウム０．０３％
補助薬系
エタノール０．５０％
ＰＥＧ１％
グリセリン１．０５％
注射用水１００％まで、即ち９４．０７％（ｗ／ｗ）
この第３の組成物は、オレイン酸ナトリウム／プロポフォールの比が、０．０５ではなくて０．０３に等しいという点で、また界面活性剤系／プロポフォールの比が、２．３０ではなくて２．３８に等しいという点で、第１の組成物と本質的に異なっていた。

この第３の組成物は、９３％を超える水を含有し、３００ｍＯｓｍ．ｋｇ^−１±１０％の浸透価を有していた。さらに、この第３の組成物は、平均ミセルサイズ２６ｎｍで、透明な光学特性を示した。

さらに、その高い水含有量、低い粒度分布に起因して、またＰＥＧヒドロキシステアレートとオレイン酸ナトリウムとの本発明の組合せにより可能である界面活性剤系の非常に低減された量（ほんの２．３８の界面活性剤系／プロポフォールの比）に起因して、この第３の組成物もまた、静脈内注射に関して特に安全であるようであった。

また、非常に低いオレイン酸ナトリウム／プロポフォールの比（ここでは０．０３）が、注射される組成物の不耐の危険性をさらに最低限に抑えるのに役立ったことに留意されたい。
４）実施例４：
本発明による第４の組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製され、この第４の組成物の補助薬系が、アセチル化アミノ酸から構成されるリポアミノ酸をさらに包含することを除いて、この組成物の成分は、第３の組成物の成分と同一であった：
活性剤
プロポフォール１％
界面活性剤系
ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート２．３５％
（「ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５」）
オレイン酸ナトリウム０．０２５％
補助薬系
エタノール０．５０％
ＰＥＧ１％
グリセリン１．０５％
アシル化アミノ酸０．０２５％
注射用水１００％まで、即ち９４．０５％（ｗ／ｗ）
さらに、この第４の組成物は、オレイン酸ナトリウム／プロポフォールの比が、０．０３ではなくて０．０２５に等しいという点で、また界面活性剤系／プロポフォールの比が、２．３８ではなくて２．３７５に等しいという点で、第３の組成物と本質的に異なっていた。

この第４の組成物は、９３％を超える水を含有し、３００ｍＯｓｍ．ｋｇ^−１±１０％の浸透価を有していた。さらに、この第４の組成物は、平均ミセルサイズ３０ｎｍで、透明な光学特性を示した。

さらに、その高い水含有量、低い粒度分布に起因して、またＰＥＧヒドロキシステアレート及びオレイン酸ナトリウムの本発明の組合せにより可能である界面活性剤系の非常に低減された量（ほんの２．３７５の界面活性剤系／プロポフォールの比）に起因して、この第４の組成物もまた、静脈内注射に関して特に安全であるようであった。

さらにまた、非常に低いオレイン酸ナトリウム／プロポフォールの比（ここでは０．０２５）が、注射後の組成物の不耐の危険性をさらに最低限に抑えるのに役立ったことに留意されたい。
５）実施例５：
本発明による第５の組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製され、この組成物は、１％ではなくて２％であるプロポフォールの質量分率により第１の組成物と本質的に異なっていた：
活性剤
プロポフォール２％
界面活性剤系
ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート３．５０％
（「ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５」）
オレイン酸ナトリウム０．０５％
補助薬系
エタノール１％
ＰＥＧ１．５０％
注射用水１００％まで、即ち９１．９５％（ｗ／ｗ）
さらにこの第５の組成物は、界面活性剤系／プロポフォールの比が、２．３０ではなくて１．７７５まで低いという点で、また補助薬系／プロポフォールの比が、２．５５ではなくて１．７７５まで低いという点で、第１の組成物と本質的に異なっていた。

この第５の組成物は、９０％を超える水を含有し、３００ｍＯｓｍ．ｋｇ^−１±１０％の浸透価を有していた。さらに、この第５の組成物は、平均ミセルサイズ５２ｎｍで、透明な光学特性を示した。

さらに、その高い水含有量、低い粒度分布に起因して、またＰＥＧヒドロキシステアレートとオレイン酸ナトリウムとの本発明の組合せにより可能である界面活性剤系の非常に低減された量（ほんの１．７７５の界面活性剤系／プロポフォールの比）に起因して、この第５の組成物もまた、静脈内注射に関して特に安全であるようであった。
６）比較例１：
既知の従来技術による第１の「参照」組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製され、この組成物は単に、ＰＥＧヒドロキシステアレートがポロキサマー「ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８／Ｆ７７」で置き換えられるという点で本発明の上記第２の組成物と異なるに過ぎなかった：
活性剤
プロポフォール１％
界面活性剤系
「ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８／Ｆ７７」２．２５％
ラウリン酸ナトリウム０．０５％
補助薬系
エタノール０．６０％
ＰＥＧ０．９０％
グリセリン１．０５％
注射用水１００％まで、即ち９４．１５％（ｗ／ｗ）
この「参照」組成物は、９３％を超える水を含有し、２００ｎｍを超える平均ミセルサイズ乳白色溶液であった。

この比較例は、２．３０の界面活性剤系／プロポフォールのこのような低い比では透明なエマルジョンに全くつながらない別の非イオン性界面活性剤（即ち、ポロキサマー）に対してここで組み合わせられる同一の金属塩と比較して、本発明の上記第２の組成物による相乗的組合せ（脂肪酸の金属塩／ＰＥＧヒドロキシステアレート）の有利な結果を示した。
７）比較例２：
既知の従来技術による第２の「参照」組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製され、この組成物は単に、ＰＥＧヒドロキシステアレートがＰＥＧステアレートで置き換えられるという点で本発明の上記第１の組成物と異なるに過ぎなかった：
活性剤
プロポフォール１％
界面活性剤系
ＰＥＧ−１５ステアレート２．２５％
オレイン酸ナトリウム０．０５％
補助薬系
エタノール０．６０％
ＰＥＧ０．９０％
グリセリン１．０５％
注射用水１００％まで、即ち９４．１５％（ｗ／ｗ）
この「参照」組成物は、９３％を超える水を含有し、ＰＥＧ−１５ステアレートが沈殿した乳白色溶液であった。ここでの平均粒径は、２００ｎｍを超えた。

この比較例もまた、２．３０の界面活性剤系／プロポフォールのこのような低い比では透明なエマルジョンに全くつながらない別の非イオン性界面活性剤（即ち、ＰＥＧステアレート）に対してここで組み合わせられる同一の金属塩と比較して、本発明の上記第１の組成物による相乗的組合せ（脂肪酸の金属塩／ＰＥＧヒドロキシステアレート）の有利な結果を示した。
８）比較例３：
既知の従来技術による第３の「参照」組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製され、この組成物は単に、ＰＥＧヒドロキシステアレートが卵レシチンで置き換えられるという点で本発明の上記第１の組成物と異なるに過ぎなかった：
活性剤
プロポフォール１％
界面活性剤系
Ｌｉｐｏｉｄ「Ｅ８０」２．２５％
オレイン酸ナトリウム０．０５％
補助薬系
エタノール０．６０％
ＰＥＧ０．９０％
グリセリン１．０５％
注射用水１００％まで、即ち９４．１５％（ｗ／ｗ）
この「参照」組成物は、９３％を超える水を含有し、２００ｎｍを超える平均ミセルサイズを有する乳白色溶液であった。

この比較例もまた、２．３０の界面活性剤系／プロポフォールのこのような低い比では透明なエマルジョンに全くつながらない別の非イオン性界面活性剤（即ち、リポイド）に対してここで組み合わせられる同一の金属塩と比較して、本発明の上記第１の組成物による相乗的組合せ（脂肪酸の金属塩／ＰＥＧヒドロキシステアレート）の有利な結果を示した。
９）比較例４：
既知の従来技術による第４の「参照」組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製され、この組成物は、オレイン酸ナトリウムがポロキサマーで置き換えられるという点で本発明の上記第１の組成物と本質的に異なっていた：
活性剤
プロポフォール１％
界面活性剤系
ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート２．０５％
（「ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５」）
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７０．２０％
補助薬系
エタノール０．６０％
ＰＥＧ０．９０％
グリセリン１．０５％
注射用水１００％まで、即ち９４．１０％（ｗ／ｗ）
この「参照」組成物は、９３％を超える水を含有し、２００ｎｍを超える平均ミセルサイズを有する乳白色溶液であった。

この比較例もまた、２．２５の界面活性剤系／プロポフォールのこのような低い比では透明なエマルジョンに全くつながらない別の界面活性剤（即ち、ポロキサマー）に対してここで組み合わせられる同一のＰＥＧヒドロキシステアレートと比較して、本発明による相乗的組合せ（脂肪酸の金属塩／ＰＥＧヒドロキシステアレート）の有利な結果を示した。
１０）比較例５：
既知の従来技術による第５の「参照」組成物は、成分の質量分率（ｗ／ｗ）に関して以下の配合で調製され、この組成物は単に、ＰＥＧヒドロキシステアレートの質量分率及びポロキサマーが互いに逆になるという点で比較例４の組成物と異なるに過ぎなかった：
活性剤
プロポフォール１％
界面活性剤系
ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアレート０．２０％
（「ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５」）
ポロキサマー４０７２．０５％
補助薬系
エタノール０．６０％
ＰＥＧ０．９０％
グリセリン１．０５％
注射用水１００％まで、即ち９４．１０％（ｗ／ｗ）
この第５の「参照」組成物は、９３％を超える水を含有し、２００ｎｍを超える平均ミセルサイズを有する濁った（cloudy）溶液であった。

この比較例は、２．２５の界面活性剤系／プロポフォールのこのような低い比では透明なエマルジョンに全くつながらない別の界面活性剤系（即ち、ポロキサマー）に対してここで組み合わせられる同一のＰＥＧヒドロキシステアレートと比較して、本発明による相乗的組合せ（脂肪酸の金属塩／ＰＥＧヒドロキシステアレート）の有利な結果を示した。
ＩＩ．本発明の上記第１の組成物及び市販の参照１％プロポフォール組成物を含む血液サンプルに関する溶血比較試験：
１）溶血試験条件：
４匹のイヌを、商品名Ｒａｐｉｎｏｖｅｔ（登録商標）（このＲａｐｉｎｏｖｅｔ（登録商標）組成物は、ヒトの健康に関するＤｉｐｒｉｖａｎ（登録商標）組成物の定性的且つ定量的組成に相当する）の下でSchering-Plough Animal Healthにより販売される１％プロポフォールを含有する市販の参照組成物と比較して、本発明の第１の組成物を使用して、６ｍｇ／ｋｇのプロポフォールで処理した。

処理前（Ｔ０）及び注射の１５分後（Ｔ１５）に血液サンプルを収集し、このようにして血液１ミリリットル当たりプロポフォールおよそ１５００ナノグラムの平均濃度に相当した。

収集後、組成物は全て３２００ｒｐ／分で１０分間遠心分離して、血清サンプルを収集した。

血清サンプルそれぞれにおけるヘモグロビンの滴定を、「ＤＡＴＡＴＲＯＬＤＩＦＦＨＹＣＥＬ」の溶液で較正した自動「ＬＩＳＡ２００ＨＹＣＥＬ」を用いて３４０ｎｍで行った。
２）溶血結果：
この後表１には、以下の血清サンプルそれぞれに関して得られたヘモグロビン濃度が含まれる：
−実施例１に従う１％プロポフォール組成物を含む血清サンプル、及び
−商品名Ｒａｐｉｎｏｖｅｔ（登録商標）の下でSchering-Plough Animal Healthにより販売される市販の１％プロポフォール組成物を含む血清サンプル。

この表は、本発明の組成物がヘモグロビン値を有意に増大させないこと、したがって赤血球に対していかなる損傷も誘導しないことを示す。

それに反して、この表は、Ｒａｐｉｎｏｖｅｔ（登録商標）、即ちＤｉｐｒｉｖａｎ（登録商標）組成物がヘモグロビン値を有意に増大させることを示し、したがってＲａｐｉｎｏｖｅｔ（登録商標）、即ちＤｉｐｒｉｖａｎ（登録商標）組成物が赤血球を潜在的に損傷し得ることを示す。

Claims

プロポフォール及び界面活性剤系を含み、且つ静脈内注射による投与に使用可能である薬学的水性エマルジョン組成物であって、前記界面活性剤系は、炭素数５〜２３を有する脂肪酸の薬学的に許容可能な少なくとも１つの一価金属塩、及び少なくとも１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートを含むことを特徴とする薬学的水性エマルジョン組成物。
６０ｎｍ未満の平均サイズを有するミセルを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ミセルは、３０ｎｍ未満の平均サイズを有する、請求項２に記載の薬学的組成物。
前記ミセルは、２５ｎｍ以下の平均サイズを有する、請求項３に記載の薬学的組成物。
質量比（ｗ／ｗ）界面活性剤系／プロポフォールは４未満である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記質量比（ｗ／ｗ）界面活性剤系／プロポフォールは２．８以下である、請求項５に記載の薬学的組成物。
前記質量比（ｗ／ｗ）界面活性剤系／プロポフォールは２．４以下である、請求項６に記載の薬学的組成物。
プロポフォールに対する脂肪酸の前記少なくとも１つの金属塩の質量比（ｗ／ｗ）は０．０５以下である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
プロポフォールに対する脂肪酸の前記少なくとも１つの金属塩の前記質量比（ｗ／ｗ）は０．０３以下である、請求項８に記載の薬学的組成物。
脂肪酸の前記少なくとも１つの金属塩に対する前記少なくとも１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートの質量比（ｗ／ｗ）は１０〜１３０の範囲である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
２．６以下の質量比（ｗ／ｗ）補助薬系／プロポフォールで薬学的に許容可能な補助薬系をさらに含む、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記補助薬系はグリセリンを含む、請求項１１に記載の薬学的組成物。
前記補助薬系は、１以下の質量比（ｗ／ｗ）エタノール／プロポフォールでエタノールをさらに含む、請求項１１又は１２に記載の薬学的組成物。
前記補助薬系は、１．１以下の質量比（ｗ／ｗ）ポリエチレングリコール／プロポフォールでポリエチレングリコールをさらに含む、請求項１１ないし１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記補助薬系は、リポアミノ酸のようなアシル化アミノ酸をさらに含む、請求項１１ないし１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
０．１％〜２．５％の範囲の質量分率（ｗ／ｗ）でプロポフォールを含む、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
０．５％〜２．２％の範囲の質量分率（ｗ／ｗ）でプロポフォールを含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
トリグリセリドを有さない、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つの金属塩の脂肪酸は、炭素数８〜１８を有するモノカルボン酸である、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記脂肪酸は、オレイン酸のような炭素数１６〜１８を有する飽和又は不飽和脂肪族酸である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つの金属塩の金属は、ナトリウム又はカリウムである、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つの金属塩はオレイン酸ナトリウムである、請求項２０および２１に記載の薬学的組成物。
前記ポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、１０〜２５個のエチレンオキシド単位を有する、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、１５個のエチレンオキシド単位を有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
９０％を超える質量分率（ｗ／ｗ）で水を含む、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
９３％以上の質量分率（ｗ／ｗ）で水を含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
（ｉ）水、
（ｉｉ）炭素数５〜２３を有する脂肪酸の薬学的に許容可能な少なくとも１つの一価金属塩、及び少なくとも１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートを含む、界面活性剤系、及び
（ｉｉｉ）補助薬系
を含む水性混合物へプロポフォールを添加することを含むことを特徴とする、請求項１ないし２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を製造する方法。
適切な量の前記脂肪酸を、選択量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液と反応させてin situで前記塩を得ることを含む、請求項２７に記載の方法。