ES2320472T3 - Microemulsion acuosa farmaceutica transparente que consta de propofol y proceso de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Compuesto farmacéutico en emulsión acuosa que consta de Propofol y de un sistema surfactante y que se puede utilizar para su administración mediante inyección intravenosa, caracterizado porque dicho sistema surfactante consta de por lo menos una sal metálica monovalente de un ácido graso farmacéuticamente aceptable que tiene de 5 a 23 átomos de carbono, y de por lo menos un hidroxiestearato de polietilenglicol.
Description
Microemulsión acuosa farmacéutica transparente
que consta de Propofol y proceso de preparación.
La presente invención se refiere a un compuesto
farmacéutico transparente en emulsión acuosa que consta de Propofol
y que permite una administración segura, especialmente mediante
inyección intravenosa. La invención también se refiere a un proceso
para la preparación de este compuesto.
El Propofol (es decir,
2,6-diisopropilfenol) es un agente anestésico
intravenoso bien conocido que ha sido utilizado en compuestos
farmacéuticos en emulsión acuosa desde principios de los años 1980.
Debido a la baja solubilidad del Propofol en agua debida a su
naturaleza lipofílica, las formulaciones intravenosas que contenían
Propofol necesitaban ser optimizadas para mantener el fármaco
disuelto en un compuesto seguro.
El primer compuesto con Propofol que apareció en
el mercado fue una macroemulsión opaca y estable intravenosa
llamada "Intralipid". Este compuesto contenía triglicéridos
como el aceite de soja, que eran incluidos en una fracción de masa
generalmente de aproximadamente un 10%, ver por ejemplo los
compuestos de "Diprivan" de Astra Zeneca Pharmaceuticals que
también constan fundamentalmente de un fosfolípido y glicerina.
Un inconveniente principal de tales emulsiones
que contienen triglicéridos reside en su naturaleza no transparente
y en el tamaño medio relativamente grande de las partículas en las
emulsiones - generalmente mayores que 150 nm (nanómetros) - que
puede llevar a la formación de coágulos en los capilares sanguíneos
y en otros vasos, resultando no ser por tanto estos compuestos que
contienen triglicéridos totalmente seguros en inyección
intravenosa.
Para minimizar los efectos secundarios
potenciales debidos al alto contenido en triglicéridos, algunos
investigadores han enfocado sus trabajos en desarrollar
formulaciones libres de triglicéridos con el objetivo de obtener
compuestos transparentes acuosos, como se detalla a
continuación.
El documento de patente
US-B-6.623.765 describe en sus
ejemplos un compuesto en microemulsión transparente acuosa que
consta de un 1% (v/v) de Propofol y de por lo menos un 4,05% (p/v)
de un sistema surfactante que incluye por lo menos un 0,05% (p/v)
de laurato de sodio y por lo menos un 4% de un poloxámero (es decir,
un copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de
propileno).
El documento de patente
WO-A-00/78301 describe en sus
ejemplos otro compuesto en microemulsión transparente acuosa que
consta básicamente de 1 g de Propofol y de por lo menos 5,5 g de un
sistema surfactante que incluye uno o varios poloxámeros y un
hidroxiestearato de polietilenglicol.
Una desventaja principal de los compuestos que
fueron sometidos a ensayo en estos documentos reside en su relación
relativamente alta sistema surfactante/Propofol, que se muestra
mayor o igual que un 4,05% (p/p) en el documento
US-B-6.623.765 y a un 5,5% en el
documento WO A 00/78301 lo que tiene como resultado un riesgo de
efectos secundarios potenciales tras inyección intravenosa de estos
compuestos.
Un propósito de la presente invención es superar
esta desventaja, y esto se consigue porque el Solicitante ha
descubierto inesperadamente que la combinación, en un sistema
surfactante para un compuesto farmacéutico en emulsión acuosa que
consta de Propofol, de:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
permite obtener un compuesto
transparente en una relación sistema surfactante/Propofol menor que
4, lo que era totalmente inesperado en la técnica anterior con una
relación tan reducida, minimizando así cualquier fenómeno de
alteración de los parámetros fisiológicos tales como la hemólisis o
el riesgo de intolerancia, tras la inyección intravenosa de este
compuesto.
Hay que reseñar en este punto que la presente
invención radica en el efecto sinérgico ventajoso e inesperado de
dicho combinado de sal o sales metálicas monovalentes de un ácido
graso y del o de los hidroxiestearatos de polietilenglicol, en
comparación con el estado de la técnica que describe bien una sal
metálica sola (ver el documento
US-B-6.623.765 anteriormente
mencionado), o un hidroxiestearato de polietilenglicol solo (ver el
documento WO-A-00/78301
anteriormente mencionado).
Por "compuesto transparente", se debe
entender en la presente Especificación un compuesto que consta de
Propofol disuelto en micelas que tienen un tamaño medio menor que
60 nm (nanómetros). Preferentemente, un compuesto transparente es
tal que dichas micelas tienen un tamaño medio menor que 30 nm y,
todavía más preferentemente, menor o igual que 25 nm.
Según otra forma de realización de la invención,
dicho compuesto farmacéutico puede constar de Propofol en una
fracción de masa (p/p) de entre un 0,1% y un 2,5% y, más
preferentemente, de entre un 0,5% y un 2,2%.
Según todavía otra forma de realización de la
invención, se debería destacar que dicho compuesto farmacéutico
carece de cualquier triglicérido, al contrario de los varios
compuestos anteriormente mencionados del estado de la técnica.
Preferentemente, el ácido graso de dicha por lo
menos una sal metálica es un monoácido carboxílico que tiene de 8 a
18 átomos de carbono. Más preferentemente, dicho ácido graso es un
ácido alifático saturado o insaturado que tiene de 16 a 18 átomos
de carbono y, todavía más preferentemente, dicho ácido graso es
ácido oleico.
También preferentemente, el metal de dicha al
menos una sal metálica es sodio o potasio.
Según una forma de realización preferente de la
invención, dicha al menos una sal metálica es oleato de sodio.
Preferentemente, dicho al menos un
hidroxiestearato de polietilenglicol tiene de 10 a 25 unidades de
óxido de etileno y, todavía más preferentemente, 15 unidades de
óxido de etileno.
Preferentemente, la relación de masa (p/p)
sistema surfactante/Propofol puede ser menor o igual que 2,8 y, aun
más preferentemente, menor o igual que 2,4 gracias a dicho combinado
sinérgico, que es aun más inesperada teniendo en cuenta la técnica
anterior anteriormente mencionada, para obtener un compuesto
transparente como ese, minimizando así de una manera aun más
significativa dicho fenómeno de alteración de los parámetros
fisiológicos, como la hemólisis y la tolerancia local.
Más concretamente, la relación de masa (p/p)
entre dicha al menos una sal metálica de un ácido graso (que está
incluida en dicho sistema surfactante) y el Propofol es
ventajosamente menor o igual que 0,05 y, aun más ventajosamente,
menor o igual que 0,03.
Se debería destacar que una relación tan
reducida de sal o sales metálicas de un ácido graso/Propofol ayuda
a minimizar aun más el riesgo de intolerancia tras la inyección.
Según otra forma de realización de la invención,
la relación de masa (p/p) entre dicho al menos un hidroxiestearato
de polietilenglicol y dicha al menos una sal metálica de un ácido
graso, que caracteriza adicionalmente dicho sistema surfactante,
está entre 10 y 130 y, preferentemente, entre 40 y 100.
Según otra forma de realización de la invención,
dicho compuesto consta adicionalmente de un sistema adyuvante
farmacéuticamente aceptable en una relación de masa (p/p) sistema
adyuvante/Propofol menor o igual que 2,6.
Ventajosamente, dicho sistema adyuvante consta
de glicerina, que permite ajustar la tonicidad del compuesto.
También ventajosamente, dicho sistema adyuvante
consta adicionalmente de etanol, preferentemente en una relación de
masa (p/p) etanol/Propofol menor o igual que 1.
Todavía ventajosamente, dicho sistema adyuvante
consta adicionalmente de un polietilenglicol de bajo peso
molecular, preferentemente en una relación de masa (p/p)
polietilenglicol/Propofol menor o igual que 1,1.
Adicionalmente, dicho sistema adyuvante puede
constar adicionalmente de un aminoácido acilado, que puede ser
preferentemente un lipoaminoácido.
Debería entenderse que dicho sistema adyuvante
puede incluir otros ingredientes farmacéuticamente aprobados
diseñados para ajustar el pH, la isotonicidad, para proteger el
compuesto, para preservar o para controlar el crecimiento
bacteriano.
Según todavía otra forma de realización de la
invención, dicho compuesto farmacéutico consta de agua en una
fracción de masa (p/p) que es mayor que un 90% y, más
ventajosamente, que puede ser mayor o igual que un 93%.
Se debería destacar que este muy alto contenido
en agua ayuda a que el compuesto de la invención sea seguro,
especialmente para reducir el riesgo de efectos secundarios durante
o después de la inyección (dolor, hemólisis, etc.).
Según otro aspecto de la invención, dicho
compuesto farmacéutico también puede ser administrado mediante
inyección subcutánea o intramuscular.
Un proceso según la invención para preparar el
compuesto farmacéutico anteriormente definido comprende
fundamentalmente la adición de Propofol a una mezcla acuosa que
consta de:
- (i)
- agua,
- (ii)
- un sistema surfactante que consta de por lo menos una sal metálica monovalente de un ácido graso farmacéuticamente aceptable que tiene de 5 a 23 átomos de carbono y de por lo menos un hidroxiestearato de polietilenglicol, y
- (iii)
- un sistema adyuvante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ventajosamente, este proceso puede constar
de:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
En esta forma de realización in situ de
la invención, dicho ácido graso es primero ventajosamente mezclado
con agua, hasta que se obtiene una dispersión homogénea. A
continuación se añade el hidróxido de sodio o potasio a esta
dispersión y se mezcla con ésta, hasta que se obtiene una solución
homogénea que contiene dicha sal. Dicho hidroxiestearato de
polietilenglicol y dicho sistema adyuvante son posteriormente
mezclados con esta solución, hasta que se obtiene una solución
homogénea transparente, y finalmente se añade a ella el Propofol y
se mezcla hasta que finalmente se obtiene una solución homogénea
transparente.
Todos los siguientes compuestos fueron obtenidos
gracias a un método de mezclado convencional utilizado habitualmente
en los laboratorios, y según el siguiente proceso de preparación
(para 100 ml de solución), a menos que se indique lo contrario
(como en el ejemplo 2):
- Etapa (i): en un recipiente adecuado, se
introdujo un surfactante (tal como PEG-15
hidroxiestearato para los compuestos de la invención - o un
poloxámero, un PEG-15 estearato o un lipoide para
los compuestos "testigo") y se mezcló con un disolvente o
adyuvante (etanol) hasta su disolución.
- Etapa (ii): se añadieron otro surfactante (tal
como oleato de sodio para los compuestos de la invención - o
laurato de sodio para los compuestos "testigo"), un
codisolvente (para los compuestos "testigo") u otro adyuvante
(tal como un PEG o glicerina) y agua a la solución obtenida en la
etapa (i) y se mezclaron con ésta, hasta obtener una solución
homogénea transparente.
- Etapa (iii): se añadió Propofol a la solución
obtenida en la etapa (ii) y se mezcló hasta obtener una solución
homogénea trasparente.
Se midió la osmolaridad mediante un osmómetro
Automatic Micro-Osmometer "ROEBLING tipo
13/13DR".
Se midieron los tamaños de las micelas mediante
un equipo "ZetaSizer Nano" de MALVERN.
1) Ejemplo
1
Se preparó un primer compuesto según la
invención con la siguiente formulación, en términos de fracciones
de masa de los ingredientes (p/p):
Este primer compuesto contenía más de un 93% de
agua y tenía un valor osmótico de 300 mOsm.kg^{-1} \pm 10%.
Además, mostró propiedades ópticas claras, con un tamaño medio de
micela de 23 nm. Además, debido a su alto contenido en agua, la
distribución de un tamaño de partícula pequeño y especialmente
debido a la muy reducida cantidad de sistema surfactante (relación
sistema surfactante/Propofol de sólo 2,30) lo cual fue posible
gracias al combinado de la invención de PEG hidroxiestearato y
oleato de sodio, este primer compuesto resultó ser especialmente
seguro para inyecciones intravenosas.
\vskip1.000000\baselineskip
2) Ejemplo
2
Se preparó un segundo compuesto según la
invención con la siguiente formulación en términos de fracción de
masa de los ingredientes (p/p), diferenciándose este segundo
compuesto del primero únicamente por el uso de un ácido graso no
conformado previamente en una sal.
Este segundo compuesto fue preparado según el
siguiente proceso de preparación:
- Etapa (i): en un recipiente adecuado, se
introdujo ácido oleico y se mezcló con el agua, hasta obtener una
dispersión homogénea.
- Etapa (ii): se añadió una cantidad
seleccionada de NaOH a la dispersión obtenida en la etapa (i) y se
mezcló con ésta, hasta obtener una solución homogénea
transparente.
- Etapa (iii): se añadieron un surfactante
(PED-15 hidroxiestearato), y adyuvantes (etanol, PEG
y glicerina) a la solución obtenida en la etapa (ii), hasta obtener
una solución homogénea transparente.
- Etapa (iv): se añadió Propofol a la solución
obtenida en la etapa (iii) y se mezcló hasta obtener una solución
homogénea transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este segundo compuesto contenía más de un 93% de
agua y tenía un valor osmótico de 300 mOsm.kg^{-1} \pm 10%.
Además, mostró propiedades ópticas claras, con un tamaño medio de
micela de 27 nm.
Además, debido a su alto contenido en agua, la
distribución de un tamaño de partícula pequeño y especialmente
debido a la muy reducida cantidad de sistema surfactante (relación
sistema surfactante/Propofol de sólo 2,30) lo cual fue posible
gracias al combinado de la invención de PEG hidroxiestearato y
oleato de sodio, este segundo compuesto también resultó ser
especialmente seguro para inyecciones intravenosas.
\newpage
3) Ejemplo
3
Se preparó un tercer compuesto según la
invención con la siguiente formulación en términos de fracción de
masa de los ingredientes (p/p), siendo los ingredientes de este
compuesto idénticos a los del primero:
Este tercer compuesto se diferenciaba
fundamentalmente del primero en que la relación oleato de
sodio/Propofol era igual a 0,03 en lugar de 0,05, y en que la
relación sistema surfactante/Propofol era igual a 2,38 en lugar de
2,30.
Este tercer compuesto contenía más de un 93% de
agua y tenía un valor osmótico de 300 mOsm.kg^{-1} \pm 10%.
Además, mostró propiedades ópticas claras, con un tamaño medio de
micela de 26 nm.
Además, debido a su alto contenido en agua, la
distribución de un tamaño de partícula pequeño y la muy reducida
cantidad de sistema surfactante (relación sistema
surfactante/Propofol de sólo 2,38) lo cual fue posible gracias al
combinado de la invención de PEG hidroxiestearato y oleato de sodio,
este tercer compuesto también resultó ser especialmente seguro para
inyecciones intravenosas.
Podrá reseñarse también que la muy baja relación
oleato de sodio/Propofol (0,03 en este compuesto) ayudó a minimizar
aun más el riesgo de intolerancia del compuesto inyectado.
4) Ejemplo
4
Se preparó un cuarto compuesto según la
invención con la siguiente formulación en términos de fracción de
masa de los ingredientes (p/p), siendo los ingredientes de este
compuesto idénticos a los del tercero salvo porque el sistema
adyuvante de este cuarto compuesto incluía además un lipoaminoácido
consistente en un aminoácido acetilado:
Además, este cuarto compuesto se diferenciaba
fundamentalmente del tercero en que la relación oleato de
sodio/Propofol era igual a 0,025 en lugar de 0,03 y en que la
relación sistema surfactante/Propofol era igual a 2,375 en lugar de
2,38.
Este cuarto compuesto contenía más de un 93% de
agua y tenía un valor osmótico de 300 mOsm.kg^{-1} \pm 10%.
Además, mostró propiedades ópticas claras, con un tamaño medio de
micela de 30 nm.
Además, debido a su alto contenido en agua, la
distribución de un tamaño de partícula pequeño y la muy reducida
cantidad de sistema surfactante (relación sistema
surfactante/Propofol de sólo 2,375) lo cual fue posible gracias al
combinado de la invención de PEG hidroxiestearato y oleato de sodio,
este cuarto compuesto también resultó ser especialmente seguro para
inyecciones intravenosas.
Además, también hay que reseñar que la
extremadamente baja relación oleato de sodio/Propofol (igual a 0,025
en este compuesto) ayudó a minimizar aun más el riesgo de
intolerancia del compuesto tras su inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
5) Ejemplo
5
Se preparó un quinto compuesto según la
invención con la siguiente formulación en términos de fracción de
masa de los ingredientes (p/p), diferenciándose este compuesto del
primero fundamentalmente en la fracción de masa de Propofol que era
de un 2% en lugar de un 1%:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, este quinto compuesto se diferenciaba
fundamentalmente del primero en que la relación sistema
surfactante/Propofol fue reducida a 1,775 en lugar de 2,30, así
como la relación sistema adyuvante/Propofol que fue reducida a
1,775 en lugar de 2,55.
Este quinto compuesto contenía más de un 90% de
agua y tenía un valor osmótico de 300 mOsm.kg^{-1} \pm 10%.
Además, mostró propiedades ópticas claras, con un tamaño medio de
micela de 52 nm.
Además, debido a su alto contenido en agua, la
distribución de un tamaño de partícula pequeño y la extremadamente
reducida cantidad de sistema surfactante (relación sistema
surfactante/Propofol de sólo 1,775) lo cual fue posible gracias al
combinado de la invención de PEG hidroxiestearato y oleato de sodio,
este quinto compuesto también resultó ser especialmente seguro para
inyecciones intravenosas.
\newpage
6) Ejemplo comparativo
1
Se preparó un primer compuesto "testigo"
según la técnica anterior conocida con la siguiente formulación en
términos de fracción de masa de los ingredientes (p/p),
diferenciándose este compuesto de dicho segundo compuesto de la
invención únicamente en que el PEG hidroxiestearato fue reemplazado
por un poloxámero "Pluronic F68/F77":
Este compuesto "testigo" contenía más de un
93% de agua y era una solución opalescente con un tamaño medio de
micela por encima de 200 nm.
Este ejemplo comparativo mostró el ventajoso
resultado del combinado sinérgico (sal metálica de un ácido
graso/PEG hidroxiestearato) según dicho segundo compuesto de la
invención, en comparación con la idéntica sal metálica combinada
aquí con otro surfactante no iónico (es decir, un poloxámero) que no
lleva en absoluto a una emulsión transparente en una relación
sistema surfactante/Propofol tan baja como 2,30.
7) Ejemplo comparativo
2
Se preparó un segundo compuesto "testigo"
según la técnica anterior conocida con la siguiente formulación en
términos de fracción de masa de los ingredientes (p/p),
diferenciándose este compuesto de dicho primer compuesto de la
invención únicamente en que el PEG hidroxiestearato fue reemplazado
por un PEG estearato:
Este compuesto "testigo" contenía más de un
93% de agua y era una solución opalescente en la que había
precipitado el PEG-15 estearato. El tamaño medio de
las partículas en ese compuesto estaba por encima de 200 nm.
Este ejemplo comparativo mostró nuevamente el
ventajoso resultado del combinado sinérgico (sal metálica de un
ácido graso/PEG hidroxiestearato) según dicho primer compuesto de la
invención, en comparación con la idéntica sal metálica combinada
aquí con otro surfactante no iónico (es decir, un PEG estearato) que
no lleva en absoluto a una emulsión transparente en una relación
sistema surfactante/Propofol tan baja como 2,30.
8) Ejemplo comparativo
3
Se preparó un tercer compuesto "testigo"
según la técnica anterior conocida con la siguiente formulación en
términos de fracción de masa de los ingredientes (p/p),
diferenciándose este compuesto de dicho primer compuesto de la
invención únicamente en que el PEG hidroxiestearato fue reemplazado
por una lecitina de huevo:
Este compuesto "testigo" contenía más de un
93% de agua y era una solución opalescente con un tamaño medio de
micela por encima de 200 nm.
Este ejemplo comparativo mostró nuevamente el
ventajoso resultado del combinado sinérgico (sal metálica de un
ácido graso/PEG hidroxiestearato) según dicho primer compuesto de la
invención, en comparación con la idéntica sal metálica combinada
aquí con otro surfactante no iónico (es decir, un lipoide) que no
lleva en absoluto a una emulsión transparente en una relación
sistema surfactante/Propofol tan baja como 2,30.
9) Ejemplo comparativo
4
Se preparó un cuarto compuesto "testigo"
según la técnica anterior conocida con la siguiente formulación en
términos de fracción de masa de los ingredientes (p/p),
diferenciándose fundamentalmente este compuesto de dicho primer
compuesto de la invención en que el oleato de sodio fue reemplazado
por un poloxámero:
Este compuesto "testigo" contenía más de un
93% de agua y era una solución opalescente con un tamaño medio de
micela por encima de 200 nm.
Este ejemplo comparativo mostró nuevamente el
ventajoso resultado del combinado sinérgico (sal metálica de un
ácido graso/PEG hidroxiestearato) según la invención, en comparación
con el idéntico PEG hidroxiestearato combinado aquí con otro
surfactante (es decir, un poloxámero) que no lleva en absoluto a una
emulsión transparente en una relación sistema surfactante/Propofol
tan baja como 2,25.
10) Ejemplo comparativo
5
Se preparó un quinto compuesto "testigo"
según la técnica anterior conocida con la siguiente formulación en
términos de fracción de masa de los ingredientes (p/p),
diferenciándose este compuesto del compuesto del ejemplo
comparativo 4 únicamente en que las fracciones de masa de PEG
hidroxiestearato y poloxámero fueron mutuamente invertidos:
Este quinto compuesto "testigo" contenía
más de un 93% de agua y era una solución turbia con un tamaño medio
de micela por encima de 200 nm.
Este ejemplo comparativo mostró nuevamente el
ventajoso resultado del combinado sinérgico (sal metálica de un
ácido graso/PEG hidroxiestearato) según la invención, en comparación
con el idéntico PEG hidroxiestearato combinado aquí con otro
surfactante (es decir, un poloxámero) que no lleva en absoluto a una
emulsión transparente en una relación sistema surfactante/Propofol
tan baja como 2,25.
Se trató a 4 perros con 6 mg/kg de Propofol
utilizando dicho primer compuesto de la invención, en comparación
con un compuesto comercial de referencia con Propofol al 1% vendido
por Schering-Plough Animal Health con el nombre
comercial de Rapinovet® (correspondiéndose este compuesto Rapinovet®
cualitativa y cuantitativamente con el compuesto de Diprivan® para
la salud humana).
Las muestras de sangre se recogieron antes del
tratamiento (T0) y 15 minutos después de la inyección (T15),
correspondiendo de esta manera a una concentración media de
aproximadamente 1.500 nanogramos de Propofol por milímetro de
sangre.
Tras la recolección, todos los compuestos fueron
centrifugados durante 10 minutos a 3.200 rp.min^{-1} y se
recogieron las muestras de suero.
Se llevó a cabo la titración de la hemoglobina
en cada una de las muestras de suero a 340 nm con un analizador
automático "LISA 200 HYCEL" calibrado con una solución de
"DATATROLDIFF HYCEL".
La Tabla 1 que sigue a continuación contiene las
concentraciones de hemoglobina que se obtuvieron para cada una de
las siguientes muestras de suero:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
Esta tabla muestra que el compuesto de la
invención no incrementa considerablemente el valor de la hemoglobina
y por consiguiente no induce ningún daño en los glóbulos rojos.
Por el contrario, esta tabla muestra que los
compuestos Rapinovet® o Diprivan® incrementan considerablemente los
valores de la hemoglobina, lo que indica por consiguiente que
podrían potencialmente dañar los glóbulos rojos.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet US 6623765 B
- \bullet WO 0078301 A
Claims (28)
1. Compuesto farmacéutico en emulsión acuosa que
consta de Propofol y de un sistema surfactante y que se puede
utilizar para su administración mediante inyección intravenosa,
caracterizado porque dicho sistema surfactante consta de por
lo menos una sal metálica monovalente de un ácido graso
farmacéuticamente aceptable que tiene de 5 a 23 átomos de carbono,
y de por lo menos un hidroxiestearato de polietilenglicol.
2. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 1, que consta de micelas que tienen un tamaño medio
menor que 60 nm.
3. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 2, en el que dichas micelas tienen un tamaño medio
menor que 30 nm.
4. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 3, en el que dichas micelas tienen un tamaño medio
menor o igual que 25 nm.
5. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que la relación de masa
(p/p) sistema surfactante/Propofol es menor que 4.
6. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 5, en el que la relación de masa (p/p) sistema
surfactante/Propofol es menor o igual que 2,8.
7. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 6, en el que la relación de masa (p/p) sistema
surfactante/Propofol es menor o igual que 2,4.
8. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que la relación de masa
(p/p) entre dicha al menos una sal metálica de un ácido graso y el
Propofol es menor o igual que 0,05.
9. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 8, en el que la relación de masa (p/p) entre dicha al
menos una sal metálica de un ácido graso y el Propofol es menor o
igual que 0,03.
10. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que la relación de masa
(p/p) entre dicho al menos un hidroxiestearato de polietilenglicol y
dicha al menos una sal metálica de un ácido graso está entre 10 y
130.
11. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que consta adicionalmente de un
sistema adyuvante farmacéuticamente aceptable en una relación de
masa (p/p) sistema adyuvante/Propofol menor o igual que 2,6.
12. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 11, en el que dicho sistema adyuvante consta de
glicerina.
13. Compuesto farmacéutico según las
reivindicaciones 11 ó 12, en el que dicho sistema adyuvante consta
adicionalmente de etanol en una relación de masa (p/p)
etanol/Propofol menor o igual que 1.
14. Compuesto farmacéutico según las
reivindicaciones 11 a 13, en el que dicho sistema adyuvante consta
adicionalmente de polietilenglicol en una relación de masa (p/p)
polietilenglicol /Propofol menor o igual que 1,1.
15. Compuesto farmacéutico según las
reivindicaciones 11 a 14, en el que dicho sistema adyuvante consta
adicionalmente de un aminoácido acilado, tal como un
lipoaminoácido.
16. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que consta de Propofol en una
fracción de masa (p/p) de entre un 0,1% y un 2,5%.
17. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 16, que consta de Propofol en una fracción de masa
(p/p) de entre un 0,5% y un 2,2%.
18. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que carece de triglicéridos.
19. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido graso de dicha
al menos una sal metálica es un monoácido carboxílico que tiene de 8
a 18 átomos de carbono.
20. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 19, en el que dicho ácido graso es un ácido alifático
saturado o insaturado que tiene de 16 a 18 átomos de carbono, tal
como ácido oleico.
21. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el metal de dicha al
menos una sal metálica es sodio o potasio.
22. Compuesto farmacéutico según las
reivindicaciones 20 y 21, en el que dicha al menos una sal metálica
es oleato de sodio.
23. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que dicho hidroxiestearato
de polietilenglicol tiene de 10 a 25 unidades de óxido de
etileno.
24. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 23, en el que dicho al menos un hidroxiestearato de
polietilenglicol tiene 15 unidades de óxido de etileno.
25. Compuesto farmacéutico según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que consta de agua en una fracción
de masa (p/p) mayor que el 90%.
26. Compuesto farmacéutico según la
reivindicación 25, que consta de agua en una fracción de masa (p/p)
mayor o igual que el 93%.
27. Proceso para la preparación de un compuesto
farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque comprende la adición de Propofol a una
mezcla acuosa que consta de:
- (i)
- agua,
- (ii)
- un sistema surfactante que consta de por lo menos una sal metálica monovalente de un ácido graso farmacéuticamente aceptable que tiene de 5 a 23 átomos de carbono y de por lo menos un hidroxiestearato de polietilenglicol, y
- (iii)
- un sistema adyuvante.
28. Proceso según la reivindicación 27, que
comprende la reacción de una cantidad adecuada de dicho ácido graso
con una cantidad seleccionada de una solución de hidróxido de sodio
o potasio, para obtener dicha sal in situ.
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