JP2000505086A - チアゾリン酸誘導体 - Google Patents
チアゾリン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
２−(２−ヒドロキシアリール)−チアゾリン−４−カルボン酸およびその誘導体は治療上適用する三価金属のキレート化剤として有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
チアゾリン酸誘導体発明の背景
本発明の完成に至る研究の一部は、国立衛生研究所（NIH）の助成第3203522-1
2号、RO1HL42817号およびRO1DK49108号による援助を受けたものである。合衆国
政府は特許請求の範囲に記載された発明に対して一定の権利を有する。発明の分野
本発明は、治療上の適用において三価金属のキレート化剤として有用な新規チ
アゾリン酸およびその誘導体に関する。先行技術の説明
三価の鉄は生理学的条件下で生成するその水酸化物が不溶性であるため（KSP=
１ｘ10-38）［Acc.Chem.Res.、12巻、Raymond et al.、“配位化学および微生物
の鉄輸送(Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport)”、183-190
頁（1979）]、多くの生物は三価の鉄に対しては栄養要求性である。しかし、自
然はむしろ巧みに鉄の貯蔵および輸送システムを開拓してきた。微生物は低分子
量のリガンド、シデロフォアを利用し、一方、真核生物は鉄を輸送する蛋白質、
例えば、トランスフェリンを利用して、鉄、例えば、フェリチンを貯蔵する傾向
がある［Trends in Biochem.Sci.、11巻、Bergeron、“鉄：増殖過程における制
御栄養素(Iron:AControlling Nutrient in Proliferative Processes)”、133-1
36頁(1986)]。
霊長類の鉄代謝は、この遷移金属を除去する特定のメカニズムをもたない高度
に効率的なリサイクルプロセスに特徴がある［Clin.Physiol.Biochem.、４巻、F
inch et al.、“鉄代謝(Iron Metabolism)”、5-10頁(1986)；Ann.Rev.Nutri.、
１巻、Hallberg、“ヒトにおける食餌療法鉄の生体利用性(Bioavailability of
Dietary Iron in Man)”、123-147頁(1981)；N.Engl.J.Med.、306巻、Finch et
al.、“鉄代謝の展望(Perspectives in Iron Metabolism)”、1520-1528(1982)
；およびMedicine(Baltimore)、49巻、Finch et
al.、“ヒトの鉄動態学(Ferrokinetics in Man)”、17-53頁(1970)]。鉄を効果
的に一掃することはできないので、この閉鎖代謝ループに「過剰の鉄」を導入す
ることは、慢性のオーバーロード（overload過剰負荷）をもたらし、ついには過
酸化的な組織破壊を来す［The Molecular Basis of Blood Diseases、Seligman
et al.、“鉄代謝の分子メカニズム(Molecular Mechanisms of Iron Metabolism
)”、219頁(1987)；Biohem.J.、229巻、O'Connell et al.、“リポソーム中フェ
リチン−およびヘモシデリン−媒介脂質過酸化における鉄の役割(The Role of I
ron in Ferritin-and
Haemosiderin-Mediated Lipid Peroxidation in Liposomes)、135-139頁(1985)
；およびJ.Biol.Chem.、260巻、Thomas et al.、“フェリチンおよび過酸化物依
存性脂質過酸化(Ferritin and Superoxide-Dependent Lipid Peroxidation)”、
3275-3280頁(1985)]。「鉄の過剰負荷」には多数のシナリオがあり、例えば、高レ
ベル鉄特別食、急性鉄摂取または該金属の吸収不良がその原因となり得る。これ
ら状況のいずれにおいても、静脈切除によって患者を治療することができる［Me d.Clin.N.Am.
、50巻、
Weintraub et al.、“静脈切除による血色素症の治療（The Treatment of Hemoc
hromatosis by Phlebotomy)”、1579-1590頁(1966)]。しかしながら、例えば、
再生不良性貧血や地中海貧血のごとく、静脈切除が選択できない慢性輸血治療に
二次的な鉄の過負荷症候群がある［Iron in Biochemistry and Medicine、II巻
、Hoffbrand、“輸血鉄症とキレート化療法(Transfusion Siderosis and Chelat
ion Therapy)、499頁(ロンドン、1980)]。過剰鉄の原因が輸血された赤血球にあ
るため、患者に出血を起こすことができない。従って、唯一の代替法はキレート
化療法である。しかしながら、治療上有効であるためには、キレート化剤は１日
につき最低でも0.25〜0.40mg鉄/kgを排出する能力をもっていなければならない
［Semin.Hematol.、27巻、
Brittenham、“ピリドキサール・イソニコチノイル・ヒドラゾン：経口投与後有
効な鉄キレート化剤(Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone:An Effective Iron-C
helator After Oral Administration)”、112-116頁(1990)]。
地中海貧血を処置する新しい治療剤の開発には相当の努力が費やされているが
、それでもなお、Streptomyces pilosusにより産生する６価配位ヒドロキサム酸
塩鉄キレート化剤である、デスフェリオキサミンＢの皮下（sc）注入［Helv.Chi m.Acta
、43巻、Bickel et al.,“放線菌の代謝性：フェリオキサミンＢ(Metabol
ic Properties
of Actinomycetes.Ferrioxamine B)、2129-2138頁(1960)］は、選択の定番であ
る。この薬剤の有効性と持続耐性は文献でよく裏付けられているが、これは、低
い効率および非本質的な経口活性を伴う多数の欠点ももっている。
近年になって相当数の合成鉄キレート化剤が有望な経口活性治療剤として研究
されている。例えば、ピリドキサール・イソニコチノイル・ヒドラゾン（PIH）
［FEBS Lett.、97巻、Ponka et al.、“網状赤血球からの鉄の可動化：新しい鉄
キレート化剤としてのピリドキサール・イソニコチノイル・ヒドラゾンの同定”
(Mobilization of Iron from Reticulocytes:Identification of Pyridoxal Iso
nicotinoyl Hydrazone as a New Iron Chelating Agent)、317-321頁(1979)］；
ヒドロキシピリドン類［J.Med.Chem.、36巻、Uhlir et al.、“アクチニド類に
特異的な金属イオン封鎖剤 21．オクタデンテイト混合カテコール酸-ヒドロキ
シピリジノン酸リガンドの合成および最初の生物学的テスト(Specific Sequeste
ring Agents for the Actinides.21.Synthesis and Initial Biological Testin
g of Octadentate Mixed
Catecholate-hydroxypyridinonate Ligands)”、504-509頁(1993)およびLancet
、１巻、Kontoghiroghes et al.、“1,2−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４
−オン、鉄過剰負荷の治療用経口活性キレート化剤（1,2-Dimethyl-3-hydroxypy
rid-4-one,an Orally Active Chelator for the Treatment of Iron Overload)
”、1294-1295頁（1987）およびビス(o−ヒドロキシベンジル）−エチレンジア
ミンジ酢酸（HBED）類縁化合物［Ann.N.Y.Acad.Sci.、612巻、Grady et al.、“
HBED：期待できる経口鉄キレート化剤(HBED:A Potential Oral Iron Chelator)
”、361-368頁(1990)］であるが、いずれもまだ完全に満足できる薬剤であると
は証明されていない。興味深いことであるが、シデロフォアは比較的研究されな
いままの状態にある。鉄キレート化剤としてのシデロフォアの評価は、その単離
率や構造の解明と全く対応していない。実際最近になるまで、DFO以外では、同
定されたシデロフォア100個のうち以下の二個だけしか動物実験の研究が行われ
ていない。すなわち、エンテロバクチン［Gen.Pharmac.、９巻、Guterman et al
.、“鉄キレート化剤としてのエンテロケリンの可能性：ヒト血清およびマウス
モデル系による研究（Feasibility of Enterochelin as an Iron-Chelating Dru
g:Studies with Human Serum and a Mouse Model System)”、123-127頁(1978)
］およびロードトルリン酸［J.Pharmacol.Exp.Ther.、209巻、Grady et al.、
“ロードトルリン酸：鉄キレート化剤としての可能性探求（Rhodotorulic
Acid-Investigation of its Potential as an Iron-Chelating Drug)”、342-34
8頁(1979)]である。前者は鉄除去にはようやく効果があるという程度であるが、
後者の化合物の活性は妥当なレベルに達している。あいにくなことに、これらの
環状シデロフォア化合物は両方とも許容できないほどの毒性を示し、どちらも経
口活性をもっていなかった。他にも同等に満足できない性質をもつ多数の合成キ
レート化剤があったため、これらの化合物は捨て置かれていた。
米国特許第4,406,905号およびBergeron et al.、J.Med.Chem.、第34巻、第７
号、2072-2078頁(1991)（両方ともその全内容および全開示を引用により本発明
に含める）には、デスフェリチオシンおよびある種の２−ピリジル−２−チアゾ
リン−４−カルボン酸類とその誘導体が鉄の過剰負荷症状の治療に有効であるこ
とが開示されている。
本発明の目的は、患者の分布量が先行技術の誘導体とは異なること、および脂
肪親和性が先行技術の誘導体とは異なることにより、薬剤の薬理動態性および毒
性を制御する能力を与える、新規なチアゾリン酸およびその誘導体を提供するこ
とにある。
本発明の他の目的は、三価金属およびその化合物の組織への沈着阻止ならびに
そのような金属および化合物をそれらが過剰に負荷されている系から除去するこ
とを要する処置が必要なヒトおよび非ヒト動物を治療するための、新規な薬剤組
成物および治療方法を提供することにある。発明の概要
上記およびその他の目的は、本発明によって達成される。その一態様は以下の
式で示される化合物：
［式中、ＲはＨまたはアシル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
ベンゾイル基等）を表す；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、同一または異なって、Ｈ、炭素原子14までの
アルキル基またはヒドロカルビルアリールアルキル基、または
（式中、ｘは１〜10およびｙは０〜10である）；
Ｒ5はＨ、炭素原子15までのアルキル基またはヒドロカルビルアラルキル基、（式中、ｘは１〜10およびｙは０〜10である）、または
（式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、ｚは１〜10およびｑは０〜５である）；
Ｒ6は、Ｈまたは前記のアシル基；
ｎは０〜10を示す］
または薬学的に許容される酸との塩、またはその薬学的に許容される複合体に関
する。
本発明のさらに他の態様は、上記化合物の治療有効量および薬学的に許容され
る担体を含有してなるユニット用量形式の医薬組成物からなる。
本発明のさらに他の態様は、ヒトまたは非ヒト動物に上記化合物の治療有効量
を投与することからなる、過剰の三価金属、イオンまたはその化合物に関連する
病理学的症状を予防または治療する方法に関する。
本発明のさらに他の態様は、以下の式で示される化合物： ［式中、ＲはＨまたはアシル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
ベンゾイル基等）を表す；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、同一または異なって、Ｈ、炭素原子14までの
アルキル基またはヒドロカルビルアリールアルキル基、または
(式中、ｘは１〜10およびｙは０〜10である)］；
またはその薬学的に許容される塩またはその複合体に関する。発明の詳細な説明
本発明は、上記式Ｉ乃至XIIで示される化合物が鉄、アルミニウムおよびクロ
ムのような三価の金属に対する有効な生物活性キレート化剤または金属イオン封
鎖剤であるという発見に基づいている。これらの化合物は、ヒトまたは非ヒト哺
乳動物に投与してその組織に、例えば鉄が沈着するのを防ぐことができる。これ
らの化合物はまた、例えば血色素症、ヘモシデリン沈着症およびさらに硬変に罹
患したそのような哺乳類から、例えば鉄を除去するのに有用である。これらの化
合物はまた、透析、脳脊髄疾患、骨軟化症およびアルツハイマー疾患にも適用で
きる。
式Ｉ乃至XIIで示される化合物は、アステリスク印(*)を付した不斉炭素原子に
よって特徴づけられる。これらの炭素原子の周りの結合は四面体配置をとってお
り、従って、その不斉炭素原子に結合している置換基は、固定された位置にある
。式Ｉ乃至XIIの化合物は、以下の式（i）および（ii）に示すように、(S)また
は（R）のいずれかの配座を示す光学対掌体を表す。
上記式Ｉ−XIIにおいて、Ｒは好ましくはＨであるが、生理学的条件下におい
ては、遊離のヒドロキシル化合物および生物学的に許容される酸に分解可能なア
シル基であってもよい。そのようなアシル基は当分野に公知であり、例えば、炭
酸セミエステルのアシル基、特に炭酸セミ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルエステルまたは
炭酸セミオキサアルキルエステル（オキサアルキル基は４ないし13個の鎖をもつ
）のアシル基、例えば、−Ｃ(=0)−(Ｏ−CH2−CH2)n−Ｏ−Alk（式中、ｎは０〜
４の整数、AlkはＣ1−Ｃ4−アルキル基、特にメチルまたはエチルを示す）があ
る。そのようなアシル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルまたは２−（メトキシエトキシ）エトキシカルボニルがある。さらに、ア
シル基としては、アセチルまたはプロピオニルのようなＣ1−Ｃ3−アルカノイル
基、モノ置換またはジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルバモイルのようなジ置換カルバ
モイル基（例えば、ジメチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル）、また
はＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルバモイル基（例え
ば、メトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバ
モイルまたは２−エトキシカルボニルエチルカルバモイル）がある。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、Ｈ、炭素原子14までの直鎖または分岐アルキ
ル基(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル)；炭素原子14までアリー
ルアルキル基(アリール部分はヒドロカルビルであり、アルキル基部分は直鎖ま
たは分岐鎖である)、または、
（式中、ｘは１〜10およびｙは０〜10である）であってもよい。
Ｒ5は、好ましくは炭素原子15までの直鎖または分岐アルキルであるがＨであ
ってもよい。式：
（式中、ｘは１〜10およびｙは０〜10である）または、式：
（式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、ｚは１〜10およびｑは０〜５である）で
あってもよい。；
Ｒ6は、好ましくはＨであるが、または前記のアシル基であってもよい。
式Ｉ〜XIIの化合物を例示すれば、(S)−デスメチルデスフェリチオシン、Ｎ−
メチルヒドロキサム酸塩；(S)−デスメチルデスフェリチオシン、Ｎ−［５−(ア
セチルヒドロキシアミノ)ペンチル］ヒドロキサム酸塩；２−(2'−ヒドロキシナ
フト−1'−イル)−Δ2−チアゾリン−(4R)−カルボン酸；２−（2'−ヒドロキシ
ナフト−1'−イル)−Δ2−チアゾリン−(4S)−カルボン酸；２−(3'−ヒドロキ
シナフト−2'−イル)−Δ2−チアゾリン−(4R)−カルボン酸；および２−(3'−
ヒドロキシナフト−2'−イル)−Δ2−チアゾリン−(4S)−カルボン酸がある。
式Ｉ〜VIの化合物と薬学的に許容できる酸との塩もまた本発明の一部をなすも
のであることが理解されよう。適当なそのような酸としては、塩酸、硫酸、燐酸
、メタンスルホン酸、アルギニン、リジン等がある。
本発明はまた、式VII〜XIIのカルボン酸の薬学的に許容される塩も含む。従っ
て、アンモニウム塩や、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
ウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属ならびに亜鉛のごとき二価金属
のような金属塩が含まれる。さらに、適当な有機アミンとの塩も含まれ、特に、
脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族または芳香脂肪族の一級、二級または
三級のモノ−、ジ−またはポリアミン類との塩、および異項環塩基との塩も含ま
れる。そのようなアミン類としては、例えば、トリエチルアミンのような低級ア
ルキルアミン類、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエ
チル）アミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなヒドロキシ
−低級アルキルアミン類、例えば４−アミノ安息香酸の２−ジエチルアミノエチ
ルエステルのようなカルボン酸の塩基性脂肪族エステル類、例えば１−エチルピ
ペリジンのような低級アルキレンアミン類、例えばジシクロヘキシルアミンのよ
うなシクロアルキルアミン類、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンのようなベン
ジルアミン類、例えば、ピリジン、コリジンまたはキノリンのようなピリジンタ
イプの塩基がある。さらに塩としては、分子内塩（本発明化合物の双性イオン型
）があり、分子内塩では、.例えば、ピリジン環に存在する塩基性窒素原子のよ
うな塩基性基が分子中の酸基から出る水素イオンによってプロトン化されている
。
本発明の化合物、特に上記式の化合物と適当な常磁性および/または放射性金
属との金属イオン複合物は、本発明化合物の高い溶解度および優れた耐性により
、診断医学、例えば、Ｘ線、放射性核種、超音波および/または電磁共鳴診断に
おける造影剤として使用することができる。
式ＩおよびIIの化合物は、
a．下記式：
（式中、ＲおよびＲ4は前記定義の通りであり、Ｙはカルボキシ基またはカルボ
キシ基の反応性官能誘導体を表す）のピコリン酸誘導体を
b．下記式：
（式中、ヒドロキシ基は場合によっては保護されており、任意の保護基を除去し
た後式Ｉの化合物を与え、場合によっては適当な塩に変換される。）の反応性シ
ステイン誘導体と反応させることによって、合成することができる。
上記式の化合物中に存在する遊離のヒドロキシ基は、場合により、通常の保護
基で保護してもよい。そのような保護基は、望ましくない縮合反応、置換反応な
どからヒドロキシ基を保護する。保護基は、容易に、すなわち、望ましくない二
次的な反応を起こすことなく、加溶媒分解や還元など自体公知の方法により、導
入したり除去したりすることができる。保護基およびこれを導入・除去する方法
は、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London
,New York(1973)および"Methoden der organischen Chemie",Houben-Wey1,第４
版、15/1巻、Georg Thieme Verlag,Stuttgart（1974）に記載されている。
適当なヒドロキシ保護基は、例えば、2,2−ジクロロアセチルのようなハロゲ
ンで置換されていてもよい低級アルカノイルのごときアシル基、炭酸セミエステ
ルのアシル基、特にtert−ブトキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルやジフェニルメトキシカルボニルのような置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニルのようなアルケニルオ
キシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルのような２−ハロ−低
級アルコキシカルボニル、またトリチルやフォルミルまたは有機シリル基、例え
ばtert−ブチルのような三級低級アルキル基、テトラヒドロフリルや２−テトラ
ヒドロピラニルまたは対応チア類縁化合物のごとき５−または６−員環原子をも
つ２−オキサ−または２−チア−シクロアルキル基のような容易に離脱できるエ
ーテル化基、および置換されていてもよいベンジルまたはジフェニルメチルのよ
うな置換されていてもよい１−フェニル−低級アルキル基（フェニル基の置換基
としては塩素のようなハロゲン、メトキシのような低級アルコキシおよび/また
はニトロがある）を挙げることができる。
カルボキシ基（Ｙ）の反応性官能誘導体としては、例えば、酸無水物、活性エ
ステルまたは活性アミド、シアノ、式−Ｃ−(ORa)3または−Ｃ(=NH)−Ra（式中R
aは低級アルキル基である）の基がある。対応する誘導体は当分野において周知
である。
酸無水物については、混酸無水物が特に適している。混酸無水物としては、例
えば、ハロゲン酸のような無機酸との混酸無水物、すなわち、対応する酸ハロゲ
ン化物(例えば、塩化物や臭化物)、またアジ化水素酸との混酸無水物、すなわち
、対応酸アジドがある。さらに混酸無水物としては、例えば、フッ素や塩素のよ
うなハロゲンで置換されていてもよい低級アルカンカルボン酸（例えば、ピバリ
ン酸、トリクロロ酢酸）のような有機カルボン酸との混酸無水物、または、セミ
エ
ステルとの混酸無水物、特にカルボン酸のエチルまたはイソブチルセミエステル
のようなカルボン酸の低級アルキルセミエステルとの混酸無水物、または有機、
特に脂肪族あるいは芳香族スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との混酸
無水物がある。活性エステルについては、例えば、ビニル系アルコール類（すな
わち、ビニル系低級アルケノール類のようなエノール類）とのエステル、または
、 る。原料のイミニウムクロリドはN,N−ジメチルアセトアミドとホスゲンから得
ることができる）のようなハロゲン化イミノメチルエステル類、または、好まし
くは適当な置換フェニルエステル、例えば、塩素のようなハロゲンおよび/また
はニトロで置換されているフェニルエステル(例えば４−ニトロフェニルエステ
ル、2,3−ジニトロフェニルエステルまたは2,3,4,5,6−ペンタクロロフェニルエ
ステル)、Ｎ−ベンゾトリアゾールのようなＮ−ヘテロ芳香族エステル(例えば、
１−ベンゾトリアゾールエステル)、またはＮ−サクシニルアミノエステルやＮ
−フタリルイミノエステルのようなＮ−ジアシルイミノエステル類がある。適当
な活性アミドとしては、例えば、イミダゾリド類、また1,2,4−トラゾリド類、
テトラゾリド類、1,2,4−オキサジアゾリノニド類がある。
上記式の化合物中、カルボキシ基Ｙの活性化もin situで行うことができる。
上記式のシステインの反応性官能誘導体は、アミノ基および/またはメルカプ
ト基が上記式化合物のカルボキシ基との反応に対して活性化されている、すなわ
ち、求核反応形式で存在する化合物である。アミノ基は、例えば、亜燐酸塩との
反応によって活性化される。
Ｙがカルボキシ基を表す上記化合物とシステイン誘導体との反応は、適当な縮
合剤の存在下、または脱水条件下、例えば、共沸蒸留反応の水を除去しながら、
行うのが好ましい。通常の縮合剤は、例えば、N,N'−ジエチル−、N,N'−ジプロ
ピル−、N,N'−ジシクロヘキシル−またはＮ−エチル−N'−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミドのようなカルボジイミド類、適当なカルボニル化合
物類、例えば、カルボニルジイミダゾールや、２−エチル−５−フェニル−1,2
−オキサゾリウム−3'−スルフォン酸塩、２−tert−ブチル−５−メチルイソキ
サ
ゾリウム過塩素酸塩のような1,2−オキサゾリウム化合物類、例えば２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンのような適当なアシルア
ミノ化合物、さらにジフェニルホスホリルアジドがある。縮合反応は、好ましく
は溶媒または希釈剤（例えば、メチレンクロリド、ベンゼンまたはテトラヒドロ
フラン）の存在下、必要ならば、冷却または加熱しながら、例えば、周辺温度で
または若干温度を上げて、および/またはインサートガス雰囲気下、無水反応媒
体中で行うのが好ましい。Ｙがカルボキシ基の酸無水物誘導体を表す化合物を反
応させる場合には、反応は炭酸のナトリウムもしくはカリウム塩またはトリ−Ｃ1
−Ｃ4−アルキルアミンのような三級アミノ化合物（例えばトリエチルアミン）
、またはピリジンやキノリンのようなピリジン塩基の存在下、本質的に同じ条件
で行われる。
本発明によるこの方法で好ましいのは、上記式中Ｙがシアノを表す化合物と上
記式のシステイン誘導体との反応である。該反応は、水性溶媒のような不活性溶
媒中、周辺温度で、または、好ましくは例えば、約50℃から80℃程度に若干温度
を上げて、好ましくは不活性ガス雰囲気下に行われる。
システイン誘導体が以下の式：
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の通りであり、Ｚはカルボキシ基またはその
反応性官能誘導体、例えば、式：
の化合物との反応により、式：である)、またはこれに変換できる化合物との反応により生成する活性化エステ
ルを表す］である上記反応を行うこともできる。本発明によれば、カルボキシ基
の好ましい官能性誘導体はＮ−サクシニルイミノエステルである。反応は、不活
性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジオキサ
ンのような非プロトン性溶媒、またはメタノールのようなＣ1−Ｃ4−アルカノー
ル中、周囲温度または、例えば約０℃に冷却しながら行われる。
得られた化合物において、一またはそれ以上の官能（ヒドロキシ）基が保護さ
れている場合、必要に応じて複数工程にわたりまたは同時に、加溶媒分解、特に
加水分解またはアシドリシス、またある場合には慎重な還元手段のごとき自体公
知の方法で保護基を外すことができる。シリル保護基は、例えば、テトラエチル
アンモニウムフルオリドのようなフルオリド類で除去するのが有利である。
式III乃至XIIの化合物は、システインが２−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
とはあまりよく反応しないため、上記とは異なる方法によって製造する。ナフチ
ル誘導体の合成は、中間体のイミデイトへのアクセスに依存する。従って、例え
ば、エチル−２−ヒドロキシ−１−ナフトイミデイトを２−ヒドロキシ−１−ナ
フトアルデヒドから出発する６段階の組合せで作る。アルデヒドのヒドロキシル
をアルキル化（ベンジルクロリド/K2CO3、エタノール、還流、39時間）してベン
ジルエーテルを作る。NaClO2とスルファミン酸により、水性アセトン中において
０℃で50分間、アルデヒド官能を酸になるまで酸化する。酸クロリドに転換（オ
キザリルクロリド/トルエン/DMF、25℃、１時間）したあと室温で１日間、
濃NH4OH/CH2Cl2で処理すると、アミドが得られる。このアミドは、室温下１日で
、メーヤワイン塩（Et3O+PF6 -/CH2Cl2）により簡単にエチルイミデイトに変換さ
れる。ベンジル保護基は水添分解（Pd-C/エタノール）によって除去され、肝心
の中間体が得られる。その中間体とL−またはD−システインとを２日間メタノー
ルを還流しながら環化縮合させると、遊離の酸として鉄キレート化剤が得られる
。
ナフチルDFTs合成の出発物質は、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸である。こ
のヒドロキシ基を無水酢酸でアシル化する(濃H2SO4、還流、５時間)。得られた
酸を対応する酸クロリドに転換する(オキザリルクロリド/トルエン/DMF、25℃、
１時間)。濃NH4OH（CH2Cl2、25℃、24時間）と反応させると、エステルが分解さ
れたアミドが得られる。遊離のヒドロキシを再アセチル化する（AC2O/ピリジン
、25℃、30分）。SOCl2を用いて２時間還流することによりアミドを脱水すると
、脱水反応に伴ってアセチル基の分解が生じ、目的とするニトリル中間体が得ら
れる。この中間体は、L−かまたはD−システインのどちらかと環化（メタノール
性0.1Ｍ燐酸緩衝液、ｐＨ5.95、60℃、1-2日間）してナフチルキレート化剤を与
える。
本発明化合物の塩は、自体公知の方法で作ることができる。従って酸基をもつ
化合物の塩は、例えば、適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、α−
エチルカプロン酸のナトリウム塩）の様な金属化合物、無機アルカリ金属または
アルカリ土類金属塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、またはアンモニアあるいは
適当な有機アミンと処理することによって作ることができる．その際、塩生成物
質の理論量または小過剰量を使用するのが好ましい。本発明化合物の酸付加塩は
、常法、例えば、酸または適当な陰イオン交換反応剤と処理することによって得
られる。本発明化合物の分子内塩（双性イオン型）は、例えば、当該化合物また
は酸付加塩のような塩を、例えば、弱塩基で等電点まで中和するか、または、液
体イオン交換剤と処理することによって生成することができる。
このような塩は常法により遊離の化合物に変換することができる。金属および
アンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は
、例えば、適当な塩基性物質で処理することによって、遊離の化合物に転換する
ことができる。
出発物質は市販品として入手でき、および/または公知の方法により製造する
ことができる。
ラセミ体は公知の方法、例えば、光学対掌体を、例えば、光学活性な酸または
塩基と反応させてジアステレオマー（偏左右異性体）に転換した後、分割するこ
とができる。
薬理学的に許容される本発明化合物は、活性物質の有効量を無機または有機固
体または液体の薬学的に許容される担体と共にあるいは混合して含有する医薬組
成物を製造するのに使用することができる。
本発明による医薬組成物は、温血動物、特にヒトに対する、経口投与のごとき
経腸投与、および皮下注のごとき非経口投与に適している組成物であり、薬理活
性の物質それ自体、または、これを薬学的に許容される担体と共に含有する。活
性物質の用量は温血動物の種、各人の年齢および症状、治療対象の疾病および投
与形態に依って変わる。
本発明の新規な医薬製剤は、約10％〜約95％、好ましくは約20％〜約90％の活
性物質を含有する。本発明による医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセ
ル剤、座薬またはアンプルのようなユニット用量形態を取ることでき、約0.1ｇ
から約3.0ｇ、好ましくは約0.3ｇから約1.0ｇの活性成分を含有する。
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法、例えば、常法による混合法、顆粒化
法、糖衣化法、溶解法または凍結乾燥法の手段によって製造する。経口用の医薬
組成物は、活性物質を―またはそれ以上の固体担体を組み合わせ、必要なら、得
られた混合物を顆粒化し、その混合物または顆粒を加工し、所望もしくは必要な
ら、適当な添加物を加えて錠剤または糖衣錠のコア（芯）を生成する。そうして
、錠剤または糖衣錠のコアは、活性物質を放出し、またはこれを統制された量で
拡散させるプラスチック製担体に収容することもできる。
適当な担体としては、特に、乳糖、サッカロース、マンニトール、ソルビトー
ルのような糖類、セルロース製品および/または燐酸カルシウム(例えば、燐酸ト
リカルシウム、燐酸水素カルシウム)、例えば、コーンスターチ、コムギでんぷ
ん、コメでんぷん、馬鈴薯でんぷんのようなでんぷん類、トラガカント、メチル
セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよび/またはポリビニルピロリドン、および/または、所望なら、上記でん
ぷん類のごとき崩壊剤、またカルボキシメチルでんぶん、架橋ポリビニルピロリ
ドン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのごときその塩がある。
添加剤は、特に流動制御および潤滑剤であり、例えば、シリカ、タルク、ステ
アリン酸またはステアリン酸マグネシウム塩あるいはカルシウム塩のようなその
塩、および/またはポリエチレングリコールがある。糖衣錠の芯には適当なコー
ティングを施すが、必要なら、胃液に抵抗性のコーティングにする。とりわけ、
場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ールおよび/または二酸化チタンを含有する濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または
溶媒混合物に溶かしたラッカー溶液が使用される。胃液抵抗性のコーティングを
製造するには、アセチルセルロースのフタル酸塩やヒドロキシプロピルセルロー
スのフタル酸塩のごとき適当なセルロース製剤の溶液が使用される。錠剤または
糖衣錠コーティングには、例えば、識別する目的で、または活性物質の異なる用
量を示すために、着色物質または顔料を加えることができる。
他の経口投与用医薬組成物としては、ゼラチン製のドライフィルカプセル剤、
ゼラチンおよびグリセリンやソルビトールのような可塑剤で作られたソフトシー
ルカプセル剤がある。ドライフィルカプセル剤は、活性物質を顆粒の形で、また
は、例えば、コーンスターチのような充填剤、バインダーおよび/またはタルク
やステアリン酸マグネシウム塩のような潤滑剤があり、および場合により安定化
剤と混合して含有させてもよい。ソフトカプセル剤では、活性成分は、脂肪油や
パラフィン油、ポリエチレングリコールのごとき適当な液体またはワックス様物
質に溶解または懸濁するのが好ましく、安定化剤を加えることもできる。
経口投与のその他の形としては、例えば、常法によって作るシロップ剤がある
。シロップ剤は、約５％から20％、好ましくは約10％の、または投与した場合に
適当なユニット用量、例えば、５または10mlの用量を与える同様な濃度の活性成
分を、例えば懸濁して含有する。また、例えば、牛乳にシェイクする粉末または
液体濃縮物も適当である。そのような濃縮物はまた、ユニット用量のパッケージ
にすることもできる。
非経口投与に特に適当な投薬型は活性成分を水溶性の形、例えば、水溶性塩に
した無菌水溶液、または増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
スやソルビトールおよび/またはデキストラン、および場合により安定化剤を含
む、無菌水性注射懸濁液がある。さらに、活性成分は、添加剤と共にまたは添加
剤なしで、凍結乾燥の形態にしておき、非経口投与する前に適当な溶媒を加えて
溶液にすることができる。
本発明はまた、Ｒ1が前記の意味を表し、Ｒ2がヒドロキシを、Ｒ3が式−Ｎ(Ｒ4
,Ｒ5)（式中、Ｒ4はヒドロキシを、Ｒ5は前記の意味を表す）の基を表す式の化
合物の適当な金属複合体を、好ましくは水溶液の形で、またはドライ製剤の形で
、含有する診断用の組成物に関する。
本発明はまた、前記したように、体内において、過剰の三価の金属カチオン（
例えば、アルミニウムや特に鉄（III）のような）に関連している哺乳類、特に
ヒトの病理学的症状の治療方法に関する。この方法は、予防上または治療上有効
量の前記式の化合物またはその薬学的に許容される塩を好ましくは経口的に投与
することからなる。この目的のためには特に前記医薬組成物を使用し、本発明の
化合物を体重約70kgの温血動物に対して、一日約100mgから約2,000mg、好ましく
は約300mgから約1,000mgを投与する。この用量は、数回、例えば、３回に分けて
経口投与することができる。全身投与、例えば、皮下投与の場合、上記式の化合
物はさらに水溶性塩の形、例えば、ナトリウム塩であることが望ましく、経口ま
たは皮下投与される。
以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、これを限定するものでは
ない。温度はセ氏で示す。
医薬の製造
医薬溶液は60％の水、40％のCremophor RH-40で作った。
実施例１(S) −デスメチルデスフェリチオシン、Ｎ−メチルヒドロキサム酸塩(4)
０℃で、DMF（8ml）に溶解した１（224.2mg、1.0mmol)およびＮ−メチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩(83.52mg、1.0mmol)の溶液を、BOP(442.3mg、1.0mmol)
に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（DIEA、129.2mg，1.0mmol）のDMF（２m
l）溶液を前記溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で15分間、室温で一昼夜攪
拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc（30ml）で処理した。有機相を
飽和NaHCO3、飽和NaCl、10％クエン酸および飽和NaClの各10mlずつで洗浄した後
、ロータリー蒸発によって溶媒を除去した。3％のEtOH/トルエンで溶出しながら
セファデックスLH-20カラムで残渣の精製を行い、120mg（47％）の４を黄色固体
として得た。
実施例２(S) −デスメチルデスフェリチオシン、Ｎ−[５−(アセチルヒドロキシアミノ)ペ ンチル]ヒドロキサム酸塩(5)
０℃で、DMF(８ml)に溶解した10(86.0mg、0.404mmol)および１(90.58mg、0.40
4mmol)の溶液を、BOP(178.7mg、0.404mmol)に加えた。DIEA（52.2mg、0.404mmol
）のDMF（2ml）溶液を前記冷溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で15分間、室
温で一昼夜攪拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc（40ml）で処理し
た。生成物を単離して、４の方法により精製を行い、93mg（60％）の５をオイル
として得た。
実施例３２−(2'−ヒドロキシナフト−1'−イル)−Δ2−チアゾリン−(4R)−カルボン酸( 4)
メタノール（670ml）中14（10.11g、47.0mmol)とL−システイン（11.39g、94.
0mmol）の混合物を窒素雰囲気下で46時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液
を濃縮した。残渣をアセトン（100ml）に取る。沈澱した４のアンモニウム塩を
濾過して採取し、アセトン（100ml）で洗浄したのち、0.5Ｎ塩酸（200ml）に取
った。混合物を酢酸エチル（3ｘ150ml）で抽出した。有機相を乾燥（Na2SO4）し
て濃縮すると、融点150-151℃を示す黄色結晶として、3.86ｇ（30％）の４が得
実施例４２−(2'-ヒドロキシナフト−1'-イル)−Δ2−チアゾリン−(4S)−カルボン酸(5)
４の方法を用いて、D−システインと14から化合物５を作った。５の1H NMR（C
D3OD）は４のそれと一致する。HRMS(FAB、ｍ−ニトロベンジルアルコール)：C14
H11NO3Sの理論値：274.0538［Ｍ＋１］分析：(C14H11NO3S)Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例５２−(3'−ヒドロキシナフト−2'−イル)−Δ2−チアゾリン−(4R)−カルボン酸( 6)
メタノール(133ml)および0.1Ｍ燐酸緩衝液(ｐＨ5.95、66ml)中20(3.77g、22.3
mmol)とL−システイン（5.40g、44.6mmol）の混合物を窒素雰囲気下で５時間60
℃で攪拌した。L−システイン（2.70g、22.3mmol）を加え、混合物をさらに18時
間60℃で攪拌した。約70mlに濃縮したあと、2％のKHCO3（156ml）を加え、混合
物をエーテル（3ｘ100ml）で抽出した。水相を1Ｎ塩酸（75ml）でｐＨ３になる
まで酸化して酢酸エチル（3ｘ150ml）で抽出した。有機相を乾燥（Na2SO4）して
濃縮すると、融点226-227℃を示す黄色結晶として、5.34ｇ（88％）の６が得ら
れた。
実施例６２−(3'−ヒドロキシナフト−2'−イル)−Δ2−チアゾリン−(4S)−カルボン酸( 7)
６の方法を用いて、D−システインと20から化合物７を作った。７の1H NMR（C
D3OD）は６のそれと一致する。分析：(C14H11NO3S)Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７２−(ベンジルオキシ)−１−ナフトアルデヒド（9）
エタノール（200ml）中、８(20.00g、116mmol)、K2CO3（16.03g、116mmol）お
よびベンジルクロリド（19.11g、151mmol）の混合物を39時間加熱還流した。水
（200ml）を加え、混合物をCH2Cl2（1ｘ200ml、2ｘ100ml）で抽出した。有機相
を乾燥（MgSO4）して濃縮した。残渣を10:１のシクロヘキサン/酢酸エチル（400
ml）から結晶化して、融点123-124℃（文献の融点120-121℃）を示す黄色結晶と
して、22.14ｇ（73％）の９を得た。
実施例８２−(ベンジルオキシ)−１−ナフトエ酸（10）
アセトン（420ml）と水（210ml）に溶解した９（21.11g、80.5mmol）の溶液に
０℃でスルファミン酸(17.28g、178mmol)を加えた。80％のNaClO2(10.42ｇ、92.
2mmol)を０℃で20分以上かけて添加した。溶液を０℃で30分間攪拌した後、約20
0mlになるまで濃縮した。水（200ml）で希釈した後、混合物をCH2Cl2（1ｘ200ml
、2ｘ100ml）で抽出した。有機相を乾燥（MgSO4）して濃縮した。シクロヘキサ
ン/酢酸エチル（１:１)から結晶化すると、融点127-128℃(文献の融点128-130℃
)を示す淡黄色結晶として、19.12g（85％）の10が得られた。
実施例９２−(ベンジルオキシ)−１−ナフトアミド（12）
乾燥トルエン（325ml）中、10（19.12g、68.7mmol）とDMF(4.34ml）との混合
物に、オキザリルクロリド（25.9ml、137mmol）を加えた。溶液を室温で１時間
攪拌した。トルエン相をDMF相から分離して濃縮した。残渣をトルエン（300ml）
に取り再び濃縮すると、黄色結晶として、20.21ｇ（99％）の11が得られた。こ
れをCH2Cl2（300ml）に溶解し、濃NH4OH（200ml）とCH2Cl2（120ml）との混合物
に滴加した。混合物を室温にて24時間激しく攪拌した。水（200ml）を加え、こ
れらの相を分離して水相を酢酸エチル（3ｘ200ml）で抽出した。合わ
せた有機相を乾燥(MgSO4)して濃縮した。CH2Cl2から結晶化すると、融点153-154
℃を示す無色結晶として、16.00ｇ（85％）の12が得られた。実施例10エチル ２−(ベンジルオキシ)−１−ナフチミデイト（13）
12（16.00g、57.7mmol）のCH2Cl2（710ml）溶液に、ヘキサフルオロ燐酸トリ
エチルオキソニウム塩（19.20g、58.1mmol）を加えた。溶液を室温で24時間攪拌
した後、氷冷した0.5Ｍ Ｋ2ＣＯ3（700ml）に注いだ。これらの相を分離して水
相をCH2Cl2（２ｘ100ml）で抽出した。有機相を乾燥して濃縮した。溶出液とし
てCH2Cl2を用いてクロマトグラフィを行うと、融点55-56℃を示す無色結晶とし
て、15.21ｇ（86％）の13が得られた。
実施例11エチル ２−ヒドロキシ−１−ナフチミデイト（14）
13（15.21g、49.8mmol）のエタノール（430ml）溶液中に、パラジウムカーボ
ン（10％、2.57g）を入れた。この懸濁液を水素雰囲気下６時間攪拌した。セラ
イトで濾過した後、濾液を濃縮すると、融点145-146℃を示す黄色結晶として、1
0.11ｇ（94％）の14が得られた。
実施例12３−アセトキシ−２−ナフトエ酸（16）
無水酢酸（38ml、426mmol）中15（40.00g、213mmol）の還流混合物に濃硫酸（
８滴）を添加した。混合物を５分間還流させた。室温に冷却した後、固体を濾過
して取り、酢酸およびエタノールで洗い、高真空下に乾燥して、融点185-186℃
（文献の融点184-186℃）を示す淡黄色結晶として、40.31ｇ（82％）の16を得た
。
実施例13３−ヒドロキシ−２−ナフトアミド（18）
DMF（17.2ml）と乾燥トルエン（850ml）に溶解した16（40.31g、175mmol）の
溶液に、オキザリルクロリド（65ml、350mmol）を滴加した。混合物を室温で１
時間攪拌した。トルエン相をDMFから分離して濃縮した。残渣をトルエン（500ml
）に取り再び濃縮すると、黄色結晶として、42.02ｇ（97％）の17が得られた。
これをCH2Cl2（500ml）に溶解し、濃NH4OH（420ml）とCH2Cl2（250ml）との混合
物に滴加した。混合物を室温にて24時間激しく攪拌したあと、9％HCl（1.60L）
でｐＨ３になるまで酸化した。沈澱を濾過して取り、水（４ｘ150ml）で洗い、
高真空下で乾燥すると、融点216-217℃（文献の融点217-218℃）を示す黄色結晶
として、29.95ｇ（95％）の18が得られた。
実施例14３−アセトキシ−２−ナフトアミド（19）
ピリジン（32ml、400mmol）に溶解した18（29.95g、160mmol）の溶液に、無水
酢酸（19.2ml、200mmol）を加え、混合物を室温に30分間保った。固体を濾過し
て取り、アセトンで洗ったのち乾燥（MgSO4）すると、融点201-202℃（文献の融
点203-205℃）を示す淡黄色結晶として、27.06ｇ（74％）の19が得られた。
実施例15３−ヒドロキシ−２−ナフトニトリル（20）
19（4.96g、21.6mmol）とチオニルクロリド（6.32ml、86.4mmol）との混合物
を２時間加熱還流した。溶液を真空で蒸発乾固した。残渣を水(10ml)、メタノー
ル（200ml）および1N NaOH溶液（75ml）に取った。溶液を室温で19時間攪拌した
あと濃縮した。シクロヘキサン/酢酸エチル１:１で溶出しながらクロマトグラフ
ィを行うと、融点188-189℃（文献の融点188-189℃）を示す黄色結晶として、2.
41ｇ（66％）の20が得られた。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９８年４月８日（１９９８．４．８）
【補正内容】
［式中、ＲはＨまたはアシル基；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、同一または異なって、Ｈ、炭素原子14までの
アルキル基またはヒドロカルビルアリールアルキル基、または
(式中ｘは１〜10およびｙは０〜10である)；
Ｒ5はＨ、炭素原子15までのアルキル基、
(式中、ｘは１〜10、ｙは０〜10である)、または
(式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、ｚは１〜10およびｑは０〜５である)；
Ｒ6は、Ｈまたはアシル基；
ｎは０〜10を示す；
ただし、式IIの化合物中、
（a）式中、ｎが０、Ｒ6がＨ、Ｒ5がCH3；および
（b）式中、ｎが０、Ｒ6がＨ、Ｒ5が
である化合物を除く］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される酸との塩、またはその薬学的
に許容される複合体。
２.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6がＨであり、Ｒ5がメチル、そしてｎが０
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
３.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨであり、そしてｎが０である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ
，ＣＡ，ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＶ，
ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＫ，ＵＡ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １.以下の式： ［式中、ＲはＨまたはアシル基； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、同一または異なって、Ｈ、炭素原子14までの アルキル基またはヒドロカルビルアリールアルキル基、または （式中ｘは１〜10およびｙは０〜10である）； Ｒ5はＨ、炭素原子15までのアルキル基、(式中、ｘは１〜10、ｙは０〜10である)、または （式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、ｚは１〜10およびｑは０〜５である）； Ｒ6は、Ｈまたはアシル基； ｎは０〜10を示す］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される酸との塩、またはその薬学的 に許容される複合体。 ２.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6がＨであり、Ｒ5がメチル、そしてｎが０ である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ３.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨであり、そしてｎが０である、 請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ４.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6がＨであり、Ｒ5がメチル、そしてｎが０ である、請求項１に記載の式IIIの化合物。 ５．Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨであり、そしてｎが０である、 請求項１に記載の式IIIの化合物。 ６.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6がＨであり、Ｒ5がメチル、そしてｎが０ である、請求項１に記載の式Ｖの化合物。 ７.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびR6がＨであり、そしてｎが０である、請 求項１に記載の式Ｖの化合物。 ８.請求項１に記載の光学的に純粋な化合物。 ９.請求項１に記載の化合物の治療的有効量および薬学的に許容されるその担体 を含有してなるユニット用量形式の医薬組成物。 10.請求項１に記載された化合物の治療有効量をヒトまたは非ヒト動物に投与す ることからなる、過剰の三価金属、イオンまたはその化合物に関連するヒトまた は非ヒト動物の病理学的症状を予防または治療する方法。 11.以下の式： ［式中、ＲはＨまたはアシル基； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、同一または異なって、Ｈ、炭素原子14までの アルキル基またはヒドロカルビルアリールアルキル基、または (式中ｘは１〜10およびｙは０〜10である)］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩または複合体。 12.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＨであり、ｘが０-15である、請求項11に記載 の式VIIの化合物。 13.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＨであり、ｘが０-15である、請求項11に記載 の式VIIIの化合物。 14.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7がＨであり、ｙが０である、請求項11に記 載の式IXの化合物。 15.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7がＨであり、ｙが０である、請求項11に記 載の式Ｘの化合物。 16.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7がＨであり、ｙが０である、請求項11に記 載の式XIの化合物。 17.Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7がＨであり、ｙが０である、請求項11に記 載の式XIIの化合物。 18.請求項11に記載の光学的に純粋な化合物。 19.請求項11に記載の化合物の治療的有効量および薬学的に許容されるその担体 を含有してなるユニット用量形式の医薬組成物。 20.請求項11に記載された化合物の治療有効量をヒトまたは非ヒト動物に投与す ることからなる、過剰の三価金属、イオンまたはその化合物に関連するヒトまた は非ヒト動物の病理学的症状を予防または治療する方法。
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