KR20000005100A - 티아졸린산 유도체 - Google Patents
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
2-(2-하이드록시 아릴)-티아졸린-4-카르복실산 및 이의 유도체는 치료시에 3가 금속의 킬레이트제로 이용할 수 있다.
Description
많은 유기체들은 Fe(III)에 대해 영양요구성인데 그 이유는 생리적인 조건하에서 형성된 수산화물이 불용성이고(Ksp=1X10-38)[Acc. Chem. Res. vol 12, Raymond et al., "Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport", pages 183-190(1979)] 자연은 복합한 철 저장 및 수송 시스템을 발전시켰다. 미생물은 분자량이 적은 리간드, 즉 시데로포어(siderophores)를 이용하는 반면에 진핵생물은 철을 수송하는데에는 트랜스페린과 같은 단백질을, 철을 저장하는데에는 페리틴을 이용한다(Trends in Biochem. Sci., Vol.11, Bergeron, "Iron: A Controlling Nutrient in Proliferative Processes," pages 133-136(1986)).
영장류에서 철 대사과정은 전이금속을 제거하는 특정 메카니즘없이 매우 효과적인 순환과정을 특징으로 한다(Clin. Physiol. Biochem., vol. 4, Finch et al, "Iron Metabolism," pages 5-10 (1986); Ann. Rev. Nutri., vol. 1, Hallberg, "Bioavailability of Dietary Iron in Man," pages 123~147 (1981); N. Engl. J. Med., vol. 306, Finch et al, "Perspectives in Iron Metabolism," pages 1520-1528 (1982); and Medicine (Baltimore), vol. 49, Finch et al, "Ferrokinetics in Man," pages 17~53 (1970). 이는 효과적으로 제거될 수 없기 때문에, 이와 같은 폐쇄고리에 "과량의 철"이 유입되면 만성적인 과부하를 유도하고 종국에는 과산화물에의한 조직 손상을 유도하게 된다(The Molecular Basis of Blood Diseases, Seligman et al, "Molecular Mechanisms of Iron Metabolism," page 219 (1987); Biochem. J., vol. 229, O'Connell et al, "The Role of Iron in Ferritin- and Haemosiderin-Mediated Lipid Peroxidation in Liposomes," pages 135~139 (1985); and J. Biol. Chem., vol. 260, Thomas et al, "Ferritin and Superoxide-Dependent Lipid Peroxidation," pages 3275-3280 (1985)). 철이 과적되는 이유를 설명하기위한 여러 가지 시나리오가 있는데, 가령, 철이 많이 든 음식물, 급작스런 철의 흡수 또는 금속이 잘 흡수되지 않는 등이 있다. 각 상황에서 환자는 방혈치료를 받아야한다(Med. Clin. N. Am., vol. 50 Weintraub et al, "The Treatment of Hemochromatosis by Phlebotomy," pages 1579-1590 (1966)) 그러나, 만성 수주(transfusion) 요법에 버금가는 철 과적으로 인한 증후, 가령 재생불량성 빈혈 및 지중해빈혈이 있는데 이는 방혈 치료를 할 수 없다(Iron Iron in Biochemistry and Medicine, vol. II, Hoffbrand, "Transfusion Siderosis and Chelation Therapy," page 499 (London, 1980)). 철이 과적되는 기원이 수주된 적혈구 세포이기 때문에 환자로부터 방혈을 할 수 없다. 그러나, 치료요법적으로 효과를 가지기 위해서는 하루에 환자 체중당 최소 0.25㎎ 내지 0.40㎎ Fe을 제거할 수 있는 킬레이트제가 필요하다(Semin Semin. Hematol., vol. 27, Brittenham, "Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone: An Effective Iron-Chelator After Oral Administration," pages 112~116 (1990)).
지중해빈혈을 치료하기 위한 신규한 치료요법의 개발에 상당한 노력을 기울였으나, 스트렙토마이세스 필로수스(Streptomyces pilosus)에서 생산되는 헥사-코오디네이트된 하이드로옥사메이트 철 킬레이트제와 데스페록사민 B의 피하(sc) 주입은 여전히 선택 프로토콜이다(Helv. Chim. Acta, vol. 43, Bickel et al, "Metabolic Properties of Actinomycetes. Ferrioxamine B," pages 2129-2138 (1960)). 약물의 효능과 장시간 내성이 잘 알려져 있으나, 낮은 효과 및 한계적인 구강 활성등과 연관된 상당한 단점을 가지고 있다.
최근에는 피리독실 이소나코티닐 하이드라존(PIH)(FEBS Lett., vol. 97, Ponka et al, "Mobilization of Iron from Reticulocytes: Identification of Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone as a New Iron Chelating Agent," pages 317~321 (1979)); 하이드록시피리돈(J. Med. Chem., vol. 36, Uhlir et al, "Specific Sequestering Agents for the Actinides. 21. Synthesis and Initial Biological Testing of Octadentate Mixed Catecholate-hydroxypyridinonate Ligands," pages 504~509 (1993); and Lancet,vol.1, Kontoghiroghes et al, "1, 2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one, and Orally Active Chelator for the Treatment of Iron Overload," pages 1294~1295 (1987) and bis (o-hydroxybenzyl)-ethylendediaminediacetic acid (HBED) analogues [Ann. N.Y. Acad. Sci., vol. 612, Grady et al, "HBED:A Potential Oral Iron Chelator," pages 361~368 (1990))과 같은 여러 가지 합성 철 킬레이트제가 강력한 경구 활성 치료요법제로 연구되어 왔으나, 그 어느 것도 완벽하게 만족스러운 것은 아니었다. 흥미로운 것은, 본 연구 분야에서 시데로포어에 대해서는 상대적으로 연구가 활발하지 않았다는 것이다. 철-소거용 킬레이트제로써 이들의 평가는 이들의 분리 및 구조를 밝히는 진행속도와 일치하지는 않았다. 사실, 최근까지 DOF를 제외하고는 확인된 약 100개 시데로포어중 두 가지만이 동물 모델에서 연구되었다; 엔테로박틴(enterobactin)(Gen. Pharmac., vol. 9, Guterman et al, "Feasibility of Enterochelin as an Iron--Chelating Drug: Studies with Human Serum and a Mouse Model System," pages 123~127 (1978))과 로도토룰린산(rhodotorulic acid)(J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 209, Grady et al, "Rhodotorulic Acid-Investigation of its Potential as an Iron-Chelating Drug," pages 342~348 (1979)). 전자는 철을 제거하는데 최소 효과만을 가지지만, 후자는 상당히 활성이 있다. 불행하게도, 이들 고리 시데로포어는 모두 상당한 독성을 가지고 있으며, 임의 경구 활성을 가지지도 못한다. 상당수의 합성 킬레이트제의 불만족스러운 성질과 마찬가지 이유를 포기되었다.
미국 특허 4,406,905, Bergeron et al., J. Med. Chem., Vol.34, No.7, pages 2072-2078(1991),에서는 철의 과적으로 인한 질병을 치료하는데 데스페리티오신 및 특정 2-피리딜-2-티아졸린-4-카르복실산 및 이의 유도체가 유용하다고 기술하고 있다(상세한 내용은 참고자료로 첨부한다).
본 발명의 목적은 신규한 티아졸린산 및 이의 유도체를 제공하는데, 이는 기존 유도체와는 달리 환자에 여러 가지 다른 분포 및 다른 친지성을 가지기 때문에 약물의 약리학적 성질 및 약물의 독성을 조절할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 사람 및 사람이 아닌 동물의 조직에서 3가 금속 및 이의 화합물이 침착되는 것을 방지하고 이와 같은 금속 및 화합물이 과적된 시스템으로부터 이들을 제거하는 치료 방법 및 이를 위한 신규한 제약학적 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
상기 목적은 본 발명에 의해 실현되는데, 본 발명의 한 구체예는 다음의 화학식을 가지는 화합물 및 이의 제약학적 수용 가능한 산이 함께한 이의 염 또는 이의 제약학적 수용 가능한 복합체에 관계한다;
이때, R은 H 또는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일등과 같은 아실이 될 수 있고;
R1, R2, R3, R4는 동일하거나 다를 수 있는데, H, 알킬 또는 탄소수가 최고 14개인 하이드로카르보닐 아릴알킬 또는
이때, x는 1-10이고, y는 0-10이다;
R5는 H, 알킬 또는 탄소수가 최고 15개인 하이드로카르보닐 아랄킬 또는
이때, x는 1-10이고, y는 0-10이고; 또는
이때, R1은 전술한 것과 동일하고, z는 1-10이고, q는 0-5이다.
R6은 H 또는 아실로 전술한 것과 같다; n은 0-10이다.
본 발명의 추가 구체예는 단위 약량형으로 된 제약학적 조성물로써 상기 화합물의 치료요법적 효과량과 제약학적 수용 가능한 담체로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예는 과량의 3가 금속, 이온 또는 화합물과 연관된 사람 또는 사람이 아닌 동물에서 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로써, 상기 화합물의 치료요법적 효과량을 동물에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음의 화학식을 가지는 화합물 및 이의 제약학적 수용가능한 염에 관계한다;
이때, R은 H 또는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일등과 같은 아실이 될 수 있고;
R1, R2, R3, R4,R7은 동일하거나 다를 수 있는데, H, 알킬 또는 탄소수가 최고 14개인 하이드로카르보닐 아릴알킬 또는
이때, x는 1-10이고, y는 0-10이다;
발명의 배경
본 발명을 완성을 유도한 연구는 National Institutes of Health(NIH)에 의해 수여된 승인 번호 3203522-12, R01HL42817 및 R01DK49108의 일부 지원을 받았다. 미합중국 정부는 청구된 발명에 일부 특정 권한을 가진다.
발명의 분야
본 발명은 치료를 목적으로 3가 금속의 킬레이트제로 유용한 티아졸린산과 이의 유도체에 관계한다.
본 발명은 상기 화학식 1-12의 화합물이 Fe, Al, Cr과 같은 3가 금속의 생체 활성이 있는 킬레이트제 또는 제거에 가치가 있다는 발견에 있다. 이들을 사람 또는 사람이 아닌 동물에 투여하면 이들 생물체의 조직에 3가 금속 가령 철의 침착을 방지한다. 또한 헤모색소증, 헤모철증 및 경변으로 고통을 받는 포유류로부터 철을 제거하는데 유용하다. 또한, 투석, 뇌질병, 골연화증 및 알즈마이어 질환에 이용할 수 있다.
화학식 1-12의 화합물은 *로 표시된 비대칭성 탄소원자를 가지는 것을 특징으로 한다. 이들 탄소원자 주변에 있는 결합은 4면으로 배열되고, 따라서, 비대칭 탄소원자에 결합된 치환체는 고정된 위치에 있게 된다. 화학식 1-12의 화합물은 다음의 도면과 같이 i)(S)형 또는 ii) (R)형의 광학적으로 반대되는 것을 나타낸다.
(S) 형 (R) 형
화학식 1-12에서, R은 H가 적절하나, 생리학적 상태에서 자유 히드록시 화합물과 생물학적으로 수용가능한 산으로 분리될 수 있는 적절한 아실기가 될 수 있다. 이와 같은 아실기는 당분야에 공지된 것으로, 카르보닌산 세미에스테르, 특히, 카르보닌산 세미-C1-C4-알킬 에스테르 또는 카르보닌산 세미-옥살일칼 에스테르(이때, 옥살알킬은 아실 라다킬 -C(=O)-(O-CH2-CH2)n-O-Alk(이때, n은 0 내지 4의 정수, Alk는 C1-C4의 알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 말한다)등이 있다. 이와 같은 아실기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 2-(메톡시-에톡시)-에톡시카르보닐이 될 수 있다. 또한 아실 라디칼로는 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐과 같은 C1-C3알카노일 또는 디-C1-C4-알킬 카르바모일 가령, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일과 같은 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬카르바모일 가령, 메톡시카르보닐메틸카르바모일, 에톡시카르보닐메틸카르바모일 또는 2-에톡시카르보닐에틸카르바모일등과 같은 단일 치환된 또는 이중 치환된 카르바모일이 된다.
R1, R2, R3, R4,R7은 H 또는 최고 탄소수가 14개인 직쇄 또는 측쇄 알킬 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸; 아릴알킬이 될 수 있는데, 이때 아릴부분은 히드로프로필이고 알킬부분은 직쇄 또는 분지쇄 사슬이고, 최고 14개 탄소원자를 가지고; 또는
이때, x는 1-10이고; y는 0-10이다.
R5은 적절하게는 최고 15개 탄소를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이나 H;
이때, x는 1-10이고; y는 0-10이다;
또는
이때, z는 1-10이고; q는 0-5이다.
R6는 H가 적절하나 전술한 것과 같이 아실이 될 수도 있다.
화학식 1-12의 화합물의 예를 들면, (S)-데스메틸데스페린티오시닌, N-메틸라이드록사메이트; (S)-데스메틸데스페린시닌, N-[5-(아세틸하이드록시아미노)-펜틸]하이드록사메이트; 2-(2'-하이드록시나프티-1'-yl)-Δ2-티아졸린-(4R)-카르복실산; 2-(2'-하이드록시나프티-1'-yl)-Δ2-티아졸린-(4S)-카르복실산; 2-(3'-하이드록시나프티-2'-yl)-Δ2-티아졸린-(4R)-카르복실산; 그리고 2-(3'-하이드록시나프티-2'-yl)-Δ2-티아졸린-(4R)-카르복실산등이 된다.
화학식 1-12의 화합물과 제약학적 수용가능한 산으로 된 염 또한 본 발명의 일부가 된다는 것을 인지할 것이다. 이와 같은 산으로는 염산, 황산 또는 인산뿐만 아니라 메탄설폰산, 아르기닌, 리신 등과 같은 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 1-12의 제약학적 수용 가능한 카르복실산 염을 포함한다. 또한, 암모니움염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 가령, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 금속염, 아연과 같은 이가 금속염, 적절한 유기 아민염으로 지방족, 고리 지방족, 고리지방족-지방족 또는 아랄지방족 1차-, 2차-, 3차 모노-아민, 디아민 또는 폴리아민 및 이형고리 염기의 염형성을 고려한다. 이와 같은 아민드오는 트리에틸아민과 같은 저가 알킬아민; 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시-에틸)-아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 하이드록시-저가 알킬 아민; 4-아미노벤젠산 2-디에틸아미노에틸 에스테르와 같은 카르복실산의 염기성 지방족 에스테르; 1-에틸피페르딘과 같은 저가 알킬렌아민; N,N'-디벤질-에틸렌디아민과 같은 사이클로알킬아민; 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린과 같은 피리딘형염기등이 있다. 또한, 염에는 내부 염(본 발명 화합물의 쌍이온 형)을 포함하는데, 이때 피리딘고리에 있는 질소원자는 분자에 있는 산으로부터 발생된 수소이온을 받는다.
이들의 높은 용해도와 우수한 내성으로 인하여, 상기 화학식의 화합물의 금속이온 복합물 특히, 적절한 상자성 및 방사성 활성 금속 복합물은 X-선, 방사성핵증, 초음파 또는 자기 공명 진단시약과 같은 진단시에 대비제로 이용될 수 있다.
화학식 1과 2의 화합물은 피콜린산 유도체(a)와 반응성이 있는 시스테인 유도체(b)의 반응에 의해 형성된다;
(a) 피콜린산 유도체;
이때, R과 R4는 전술한 것과 같고 Y는 카르복시 또는 카르복시기의 반응성이 있는 기능기 유도체를 말하고;
(b) 반응성이 있는 시스테인 유도체;
이때, 하이드록시기는 보호기로써, 화학식 1과 2의 화합물을 만들고, 그 다음 보호기를 잘라내고 적절한 염으로 전환된다.
상기 화학식의 화합물에 있는 자유 히드록시기는 통상적인 보호기를 이용하여 선택적으로 보호할 수 있다. 이와 같은 보호기는 바람직하지 못한 축중 반응, 치환반응 및 이와 유사한 것으로부터 히드록시기를 보호한다. 보호기는 바람직하지 못한 2차 반응이 일어나는 것 없이, 당분야에 공지된 방식으로 가수분해또는 환원에의해 용이하게 도입시키거나 제거할 수 있다. 보호기를 도입시키는 방법 및 이를 잘라내는 방법은 "Protective Groups in Organic Chemistry,", Plenum Press, London, New York(1973) and "Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart(1974)에서 상세히 설명하고 있다.
적절한 히드록시-보호기로는 2,2-디클로로아세틸과 같은 할로겐으로 치환된 저가 알카노일과 같은 아실 라디칼; 카르보닌산 세미에스테르 아실 라디칼 특히, tert.-부톡시-카르보닐 아실 라디칼; 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 알케닐카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐과 같은 2-할로-저가 알콕시카르보닐과 같은 아실 라디칼; 트리틸 또는 포밀 또는 유기 실릴 라디칼 또는 5개 또는 6개 고리 원자를 가지는 tert.-부틸 또는 2-oxa-, 2-thia-사이클로알킬등과 같은 tert.-저가 알킬로 분해될 수 있는 에스테르화반응기 가령, 테트라하이드로퓨릴, 2-테트라하이드로피라닐 또는 이에 상응하는 유사체 그리고 선택적으로 치환된 벤질 또는 데페닐메틸과 같은 선택적으로 치환된 1-페닐-저가 알킬이 될 수 있는데, 염소와 같은 할로겐, 메톡시와 같은 저가 알콕시 또는 니트로 등의 페닐 라디칼 치환체를 고려할 수 있다.
카르복시기(Y)의 반응성 기능기 유도체는 무수 산, 활성화된 에스테르또는 활성화된 아미드, 시아노, -C(ORa)3또는 -C(=NH)-Ra, 이때 Ra은 저가 알킬이다. 이에 상응하는 유도체는 본 기술분야에 공지되어 있다.
무수물의 경우에는 혼합형 무수물이 특히 적합하다. 가령, 할로겐화수소산과 같은 무기산과 무수물 가령, 염소화물 또는 브롬화물과 같은 할로겐화물 산, 또는 아지산과 같은 아지화수소산 무수물이 될 수 있다. 또한, 플로린 또는 염소와 같은 할로겐으로 선택적으로 치환된 저가 알칸카르복실산과 같은 유기 카르복실산 무수물 예를 들면 피발산 또는 트리클로로아세트산등이 있고; 에틸, 이소부틸 카르복시산 세미에스테르와 같은 저가 알킬 카르보닌산 세미에스테르 무수물; 유기 특히 지방산, 방향족산 무수물 예를 들면 p-톨루엔설폰산 등이 있다. 활성화된 에스테르에서는 비닐성 알코올(가령, 비닐성 저가 알케놀과 같은 에놀) 에스테르; 디메틸이미노메틸 에스테르 염화물과 같은 이미노메틸 에스테르 할로겐화물[N,N-디메틸아세타아미드와 포스겐으로 부터 수득할 수 있는(CH3)2N+=C(Cl)CH3Cl-으로된 화학식의 디메틸-(1-클로로에틸리덴)-이미니움 클로라이드와 같은 카르복실산에서 준비됨]; 염소와 같은 할로겐으로 치환된 페닐 에스테르, 또는 질소로 치환된 페닐 에스테르 예를 들면, 4-니트로-페닐 에스테르, 2,3-디니트로페닐 에스테르, 2,3,4,5,6-펜타-클로로페닐 에스테르, N-벤조-트리아졸 에스테르와 같은 N-헤테로-방향족 에스테르 가령, 1-벤조트리아졸 에스테르; N-숙시닐아미노 에스테르 또는 N-프탈일-이미노 에스테르와 같은 N-디아실이미노 에스테르등이 있다. 적절한 활성화된 아미드로는 이미다졸리드, 1,2,4-트라졸리드, 테트라졸리드 또는 1,2,4-옥사디아졸이노니드등이 있다.
상기 화학식의 화합물에서 카르복시기(Y)의 활성화는 원위치에서 영향을 받을 수 있다.
상기 화학식의 시스테인 반응성 기능기 유도체는 아미노 또는 멀캅토기가 상기 화학식의 화합물의 카르복시기와의 반응에 의해 활성화되는 화합물로써 친핵성 형이 된다. 아미노기는 아인산염과의 반응에 의해 활성화될 수 있다.
Y가 시스테인 유도체가 있는 카르복시기를 나타내는 상기 화합물의 반응은 적절한 축합 물질 존재하에 또는 함께 끓는 증류에 의해 반응물을 제거하는 탈수 조건하에서 실행한다. 일반적인 축합 물질은 N,N'-디에틸-, N.N'-디프로필-, N,N'-디사이클로헥실-, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드와 같은 카르보디이미드; 카르보닐디이미다졸과 같은 적절한 카르보닐 화합물; 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸리움-3'-설포네이트 또는 2-tert.-부틸-5-메틸-이소옥사졸리움-과산화물과 같은 1,2-옥사졸리움 화합물; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린과 같은 적절한 아실아미노 화합물; 디페닐-포스포릴 아지드 등이 있다. 축합 반응은 무수물 반응 매체 적절하게는 염화 메틸렌, 벤젠, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 또는 희석제 존재 하에 실행하는데, 실온에서 또는 약간 높은 온도에서, 비활성 기체하에서 냉각 또는 가열을 한다. Y가 카르복시기의 무수 산 유도체인 화합물을 반응을 시킬 경우에, 반응은 나트륨, 칼륨염 또는 크르보닌산과 같은 염기물질; 트리에틸아민과 같은 트리-C1-C4-알킬 아민과 같은 4가 아미노 화합물; 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 피리딘계 염기 존재하에 동일한 조건에서 필수적으로 실행한다.
본 발명에 따른 적절한 공정 형태는 상기 화학식의 화합물의 반응으로 Y는 상기 화학식의 시스테인 유도체를 가진 시아노를 나타낸다. 반응은 실온 또는 더 적절하게는 약간 상승된 온도(약 50℃ 내지 80℃)에서, 그리고 적절하게는 비활성 기체하에서 수용성 용매와 같은 비활성 용매하에서 실행한다.
또한 전술한 공정을 실행할 수 있는데, 이때 시스테인 유도체는 다음의 화학식을 가지고;
이때, R1, R2, R3는 전술한 것과 같고, Z는 카르복시 또는 이의 반응성 기능기 유도체 가령, 다음과 같은 화학식을 가지는 화합물을 만들기 위한 활성화된 헤스테르이다.
이때, └는또는이고; 하기 화학식의 화합물또는 이 화합물로 전환할 수 있는 화합물과 반응한다. 본 발명에 따른 카르복시기의 적절한 기능성 유도체는 N-숙시닐이미노 에스테르이다. 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디옥산 및 메탄올과 같은 C1-C4알칸올과 같은 비양성자성 용매와 같은 비활성 용매 하에, 실온에서 실행하고, 단 냉각은 약 0℃에서 이루어진다.
하나이상의 기능기(하이드록시)기가 보호된 생성 화합물에서, 보호기는 나중에 선택적으로 또는 반응과 동시에 공지의 방법으로 제거할 수 있는데, 사구분해 또는 산분해와 같은 용매분해에 의해 이루어지고, 일부 경우에는 환원을 이용할 수 있다. 실릴 보호기는 테트라에틸암모니움 플로오르화물과 같은 플로오르화물로 유익하게 분리할 수 있다.
화학식 3-12의 화합물은 전술한 방법과는 약간 상이한 방법으로 준비할 수 있는데, 그 이유는 시스테인이 2-하이드록시-1-나프타니트릴과 반응성이 약하기 때문이다. 나프틸 유도체의 합성은 중간생성물 이미데이트의 접근성에 달려있다. 따라서, 에틸-2-하이드록시-1-나프트-이미데이트는 2-하이드록시-1-나프트알데히드를 출발물질로 하여 6단계를 통하여 합성된다. 알데히드의 히드록실은 알킬화되어(벤질 클로라이드/K2CO3, EtOH, 재환류, 39시간) 벤질 에테르를 제공한다. 알데히드 기능은 수용성 아세톤에서 0℃, 50분간 NaClO2산과 설파민산으로 산화된다. 염소산으로 전환(염화 옥살일/톨루엔/DMF, 25℃, 1 시간) 및 실온에서 하루동안 농축 NH4OH/CH2Cl2로 처리하면 아미드를 만들 수 있다. 아미드는 실온에서 하루동안 Meerwein 염(Et3O+PF6 -/CH2Cl2)로 에틸 이미데이트로 서서히 전환한다. 벤질 보호기는 수소분해(Pd-C/에탄올)에 의해 제거되어 중요 중간생성물을 만든다. 2일간 재환류하는 메탄올에서 L- 또는 D-시스테인으로 이를 고리화 축합반응하면, 자유 산의 철 킬레이트제가 생성된다.
나프틸 DFTs의 합성을 위한 출발물질은 3-하이드록시-2-나프토산이다. 하이드록시기는 아세트 무수물(농축 H2SO4, 재환류, 5분)로 아실화시킨다. 생성된 산은 이에 상응하는 염소 산(염화 옥살일/톨루엔/DMF, 25℃, 1시간)으로 전환하고, 농축 NH4OH(CH2Cl2, 25℃, 24시간)과 반응시켜 에스테르-절단된 아미드를 만든다. 자유 하이드록실은 다시-아세틸화된다(Ac2O/피리딘, 25℃, 30분간). 2시간동안 환류시키면서 SOCl2를 이용하여 아미드의 탈수와 동시에 아세틸 기를 절단시켜 중요 니트릴 중간생성물질을 공급한다. L- 또는 D-시스테인(메탄올성 0.1M 인산염 완충액, pH5.95, 60℃, 1-2일)으로 고리화반응을 시켜 나프틸 킬레이트제를 만든다.
본 발명의 화합물 염은 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 산성기를 가지는 화합물 염은 적절한 유기 카르복실산 알칼리 금속염 가령, α-에틸카프로닌산과 같은 금속 화합물; 무기 알칼리 토금속 또는 알칼리 토금속염 가령, 중탄산나트륨; 암모니아 또는 적절한 유기 아민 적절하게는 화학량적 또는 소량의 염형성 물질로 처리하여 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 첨가염은 일반적인 방법으로 수득할 수 있는데 가령, 산 또는 적절한 음이온-교환 물질로 처리한다. 본 발명의 화합물의 내부 염(쌍이온 형성)은 화합물 또는 산 첨가염을 약염기로 등전점까지 중화하거나 액체 이온 교환기를 이용하여 처리하여 만든다.
염은 통상적인 방법으로 자유 화합물로 전환될 수 있다; 금속 및 암모니움 염은 적절한 산, 산 첨가 염으로 처리하거나 적절한 염기성 물질로 처리하여 자유 화합물로 전환시킬 수 있다.
출발 물질은 시판되거나 공지의 과정에 의해 만들어 질 수 있다.
라셈체는 공지의 방법으로 분리할 수 있는데 가령, 적절한 활성 산 또는 염기로 반응시켜 광학 대칭체를 부분입체 이성질체로 전환시킨 후에 공지의 방법으로 분리할 수 있다.
본 발명의 제약학적 수용 가능한 화합물은 활성물질 또는 무기, 유기, 고형 및 액상 제약학적 수용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제조하는데 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 온혈 동물 특히, 사람의 경구와 같은 장으로 투여하기에 적합한 그리고 피하와 같은 비경구 투여에 적합한 것으로 자체 제약학적 활성 물질만을 가지거나 제약학적 수용가능한 담체와 함께 포함된다. 활성 성분의 약량은 온혈동물의 종류, 나이, 질병 및 그 정도, 투여 경로 등에 따라 달라진다.
신규한 제약학적 조제물은 활성 물질을 약 10 내지 95%, 적절하게는 액 20 내지 90%를 포함한다. 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 당제, 정제, 캡슐, 좌약 또는 앰플과 같은 단위 약형으로 활성 성분을 약 0.1g 내지 약 3.0g, 적절하게는 약 3.0g 내지 약 1.0g을 포함한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 통상적인 혼합, 과립화, 당제화 또는 건조냉각화 과정 등의 수단에 의해 제조될 수 있다. 경구용 제약학적 조성물은 하나이상의 고형 담체와 활성성분을 복합시켜 만들 수 있는데 필요한 경우 반응 생성물을 과립화시키고, 혼합물 또는 과립화물을 프로세싱하고 적절한 어쥬번트(필요한 경우)를 첨가한 후에 정제 또는 당제를 만들 수 있다. 이와 같이 함으로써, 활성물질을 방출하는 플라스틱 담체에 결합시키거나 또는 조절된 방식으로 이를 확산시키는 담체에 결합시킬 수 있다.
적절한 담체는 락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로오즈 준비물과 같은 구아르 충전제; 인산 3칼슘 또는 수소 인산 칼슘과 같은 인산 칼슘염; 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분과 같은 전분, 젤라틴, 트라가탄, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 전술한 전분, 카르복시메틸 전분과 같은 분해제, 한천, 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염이 된다. 부가물로는 특히, 유동 조절물일 및 윤활제 가령, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 스테아르산 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 염, 폴리에틸렌 글리콜등이 있다. 당제는 원하는 경우 위산에 저항성을 가지는 적절한 코팅을 할 수 있는데 코팅제로는 농축된 설탕 용액 또는 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오즈 조제물을 이용하는데 이에는 선택적으로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 이산화티타늄, 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물에 있는 락커 용액을 포함하여 위산에 저항성이 있는 코팅을 할 수 있다. 발색물질 또는 안료를 정제 또는 당제에 첨가하여 약물을 확인하거나 상이한 활성물질을 포함하는 약물을 확인하는데 이용할 수 있다.
다른 구강으로 투여할 수 있는 제약학적 조성물은 젤라틴으로 만든 건조된 캡슐 및 젤라틴과 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제로 만든 연성 밀봉 캡슐이다. 건조된 캡슐에는 과립형의 활성 성분을 포함할 수 있는데 가령, 옥수수 전분, 결합제와 같은 충전제 또는 활석 또는 스테아레이트 마그네슘과 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제를 포함할 수 있다. 연성 캡슐의 경우에 활성 성분은 적절한 액체 오는 지방 오일, 파라핀 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 왁스형 물질에 적절하게 용해시키거나 현탁시키는데, 안정화제를 첨가할 수 있다.
구강 투여를 위한 다른 형태로는 활성 성분이 약 5 내지 20% 농도, 적절하게는 약 10% 농도로 현탁된 통상적인 방법으로 준비할 수 있는 시럽이 되는데, 이는 약 5 또는 10㎖로 적절히 단일 약량으로 투여할 수 있다. 분말 또는 액체 농축물을 혼합하는 데에는 우유가 적합하다. 이와 같은 농축물은 단일 약량으로 포장할 수 있다.
비경구 투여를 위한 특히 적합한 약형은 수용성 형태의 활성 성분을 가지는 멸균 된 수용액 가령, 수용성 염 또는 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같은 점성을 증가시키는 물질 및 선택적으로 안정화제를 포함하는 멸균 수용성 주사 현탁액이 될 수 있다. 또한, 어쥬번트의 유무에 관계없이 활성 성분은 동결 건조시킬 수 있어 적절한 용매를 첨가하여 비경구로 투여하기 전에 용액으로 만들 수 있다.
본 발명은 적절한 금속 복합체를 포함하는 진단용 조성물로, 수용액 또는 건조형 조제물에 관계하는데, 이때 화학식에서 R1은 전술한 정의와 동일하고, R2는 하이드록시를 나타내고, R3는 화학식 -N(R4, R5) 이때, R4는 하이드록시를 나타내고, R5는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명은 또한 포유류 특히 사람의 경우 신체에 알루미늄, 특히 Fe(III)과 같은 3가 금속이온이 과다하게 축적되는 것으로 인하여 고통을 받을 경우에 이와 같은 병인을 치료하는 방법에 관계하는데, 이는 치료요법적으로 효과량의 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 염으로 구성된 조성물을 경구로 투여하는 것으로 구성된다. 특히, 매일 약 100㎎ 내지 약 2000㎎, 적절하게는 약 300㎎ 내지 약 1,000㎎의 본 발명의 화합물을 포함하는 전술한 제약학적 조성물을 온혈 동물(약 체중이 70㎏)에 투여하는데 이용할 수 있다. 약량은 경구로 3회 정도 나누어 투여할 수 있다. 피하 투여 시에는 본 발명의 화합물의 수용성 염 가령, 나트륨염을 경구 또는 피하로 투여하는 것이 적절하다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며, 이에 한정시키고자 함은 아니다. 온도는 섭씨온도를 의미한다.
약물의 조제; 약물 용액은 물 60%, 크레모포어(cremphor) RH-40 40%로 만든다.
실시예 1
(S)-데스메틸데스페린티오신, N-메틸하이드록사메이트(4)
BOP(442.3㎎, 1.0mmol)을 0℃에서 화합물[1](224.2㎎, 1.0mmol)과 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(83.52㎎, 1.0mmol)/DMF(8㎖) 용액에 첨가한다. 디이소프로필에틸아민(DIEA, 129.2㎎, 1.0mmol)/DMF(2㎖) 용액을 0℃에서 상기 용액에 한 방울씩 적하한다. 혼합물은 15분간 0℃에서 교반시키고 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매는 진공하에 제거하고 잔유물은 EtOAc(30㎖)로 처리한다. 유기상은 포화 NaHCO310㎖, 포화 NaCl, 10% 시트르산 및 포화 NaCl로 세척하고 용매는 회전 증발을 이용하여 제거한다. Sephadex LH-20 컬럼에서 3% EtOH/톨루엔으로 용출시켜 잔유물을 정제하면 노란색 고체인 화합물(4) 120㎎(47%)가 생성된다; [α]D-41.3。 (c 2.34); NMR (CDC13/d6DMSO) δ 3.27 (S,3H), 3.53 (dd, 2 H, J=9,6), 5.70 (t, 1H, J = 9), 7.30 (d, 2H, J = 3), 3.10 (t, 1H, J = 3). Anal. (C10H11N2O3S) C, H, N.
실시예 2
(S)-데스메틸데스페린티오신, N-[5-(아세틸하이드록시아미노)-펜틸]하이드록사메이트(5)
BOP(178.7㎎, 0.404mmol)을 0℃에서 화합물[10](224.2㎎, 1.0mmol)과 화합물[1](90.58㎎, 0.404mmol)/DMF(8㎖) 용액에 첨가한다. DIEA(52.2㎎, 0.404mmol)/DMF(2㎖) 용액을 냉각 용액에 한 방울씩 적하한다. 혼합물은 15분간 0℃에서 교반시키고 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매는 진공하에 제거하고 잔유물은 EtOAc(40㎖)로 처리한다. 생성물은 화합물[4]의 공정에 따라 분리 정제하면 오일형태의 화합물[5] 93㎎(60%)를 얻는다; [α]D-16.7。 (c 9,85); NMR (CD3OD) δ 1.30-1.90 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 3.40-3.80 (m, 6H), 5.93 (t, 1H, J=9), 7.33 (d, 2H, J=3), 8.06 (t, 1H, J=3); HRMS 계산치. C16H23N4O5S 383.1389 [M + 1], C16H23N4O5S [M], 382.1311, 실험치 383.1406 [M + 1], 382.1344 [M].
실시예 3
2-(2'-하이드록시나프트-1'-yl)-Δ2-티아졸린-(4R)-카르복실산(4)
질소하에서 46시간동안 재환류하에 화합물[14](10.11g, 47.0mmol)과 L-시스테인(11.39g, 94.0mmol)/메탄올(670㎖)을 가열한다. 혼합물은 여과시키고 여과물은 농축시킨다. 잔유물은 아세톤(100㎖)에 넣는다. 침전된 화합물[4]의 암모니움염을 여과분리해내고, 아세톤(100㎖)으로 세척하고 0.5N 염산(200㎖)에 넣는다. 혼합물은 에틸 아세테이트(3X150㎖)로 추출시킨다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 결정의 화합물[4] 3.86g(30%)를 얻는다; mp 150-151。C. IR (KBr): 1720 (C=O), 1615 (C=C), 1460 (C-H) cm-1.1H NMR (DMSO-d6): δ8.13 (d,1 arom H), 7.92 (d. 1 arom H), 7.85 (d, 1 arom H), 7.50 (m, 1 arom H), 7.36 (m, 1 arom H), 7.23 (d, 1 arom H), 5.45 (dd, 1 CH), 3.82 (dd, 1/2 CH2, Jgem=12 Hz, Jvic=9 Hz), 3.73 (dd, 1/2 CH2, Jvic=8 Hz).1H NMR (CD3OD): δ 8.25 (d, 1H, J=9 Hz),7.78-7.87 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.32 -7.36 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J=9 Hz), 5.45 (dd, 1 H), 3.77-3.90 (m, 2 H).13C NMR (CD3OD): δ173.9 (C=N)*, 173.6 (C=O)*, 157.8 (arom CO), 134.4 (arom CH), 133.4 (arom C), 129.7 (arom CH), 129.6 (arom C), 128.4 (arom CH), 124.6 (arom CH), 124.5 (arom CH), 119.7 (arom CH), 111.9 (arom C), 76.4 (CH), 36.3 (CH2) (*=interchangeable). MS (CI, NH3): m/z (%)=274 [M +1] (75), 187 (100). Anal. (C14H11NO3S) C,H,N,S.
실시예 4
2-(2'-하이드록시나프트-1'-yl)-Δ2-티아졸린-(4S)-카르복실산(5)
화합물[4]의 방법을 이용하여 D-시스테인으로부터 화합물[5]를 얻는다. 화합물[5]의1H NMR(CD3OD)는 화합물[4]의 것과 동일하다. HRMS(FAB, m-니트로벤질 알코올); 계산치 C14H11NO3S, 274.0538 [M+1]. Anal. (C14H11NO3S) C,H,N.
실시예 5
2-(3'-하이드록시나프트-2'-yl)-Δ2-티아졸린-(4R)-카르복실산(6)
화합물[20](3.77g, 22.3mmol)과 L-시스테인(5.40g, 44.6mmol)/메탄올(133㎖) 혼합물과 0.1M 인산완충염(pH 5.95, 66㎖)을 질소 하에서 5시간동안 60℃에서 교반시킨다. L-시스테인(2.70g, 22.3mmol)을 첨가하고, 혼합물은 추가 18시간동안 60℃에서 교반한다. 약 70㎖로 농축시킨 후에, 2% KHCO3(156㎖)을 첨가하고 혼합물은 에테르(3X100㎖)로 추출한다. 수용성 층은 1N 염산(75㎖)로 pH를 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트(3X150㎖)로 추출한다. 유기 층은 건조시키고(H2SO4), 농축시켜 황색 결정의 화합물[6] 5.34g(88%)를 공급한다; mp 226-227。C. IR (KBr): 3040 (O-H), 1710 (C=O), 1635 (C=C), 1230 (C-O) cm-1.1H NMR (DMSO-d6): δ13.28(s, 1 CO2H), 12.15 (s, 1 OH), 8.20 (s, 1 arom H), 8.02 (d, 1 arom H), 7.78 (d, 1 arom H), 7.54 (dd, 1 arom H), 7.37 (s, 1 arom H), 7.36 (dd, 1 arom H), 5.57 (dd, 1 H), 3.80 (dd, 1/2 CH2, Jgem=12 Hz, Jvic=9 Hz), 3.71 (dd, 1/2 CH2, Jvic=8 Hz).1H NMR (CD3OD): δ13.28 (s, 1 CO2H), 12.15 (s, 1 OH), 8.20 (s, 1 arom H), 8.02 (d, 1 arom H), 7.78 (d, 1 arom H), 7.54 (dd, 1 arom H), 7.37 (s, 1 arom H), 7.36 (dd, 1 arom H), 5.57 (dd, 1 H), 3.80 (dd, 1/2 CH2, Jgem=12 Hz, Jvic=9 Hz), 3.71 (dd, 1/2 CH2, Jvic=8 Hz).1H NMR (CD3OD): δ8.09 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.69 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.45-7.50 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 5.49 (t, 1 H, J=9 Hz), 3.74 (d, 2 H, J= 8 Hz).13C NMR (DMSO-d6): δ 172.6 (C=N)*, 171.2 (C=O)*, 154.3 (arom CO), 135.9 *(arom C), 132.1 (arom CH), 128.7 (arom CH), 117.9 (arom C), 110.6 (arom CH), 76.7 (CH), 33.5 (CH2) (*=interchangeable). Anal. (C14H11NO3S) C, H, N, S.
실시예 6
2-(3'-하이드록시나프트-2'-yl)-Δ2-티아졸린-(4S)-카르복실산(7)
화합물[6]을 만드는 방법을 이용하여 D-시스테인으로부터 화합물[7]을 만든다. 화합물[7]의1H NMR(CD3OD)는 화합물[6]과 동일하다. Anal.(C14H11NO3S) C, H, N.
실시예 7
2-(벤질옥시)-1-나프틸알데히드(9)
화합물[8](20.00g, 116mmol), K2CO3(16.03g 116mmol)과 염화벤질(19.11g, 151mmol, 17.4㎖)/에탄올(200㎖) 혼합물을 39시간동안 환류하에 가열시킨다. 물(200㎖)을 첨가하고 혼합물은 CH2Cl2(1X200㎖, 2X100㎖)로 추출한다. 유기층은 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 잔류물은 사이클로헥산/에틸 아세테이트(400㎖) 10:1을 이용하여 결정화시키면 황색 결정의 화합물[9] 22.14g(73%)를 수득한다.
실시예 8
2-(벤질옥시)-1-나프토닌산(10)
0℃에서 화합물[9](21.11g, 80.5mmol)/아세톤(420㎖)과 물(210)㎖ 용액에 설파민산(17.28g, 178mmol)을 첨가한다. 20분이 경과하면, 80% NaClO2(10.42g, 92.2mmol)을 0℃에 첨가한다. 용액은 30분간 0℃에서 교반시키고 약 200㎖로 농축시킨다. 물(200㎖)로 희석시킨 후에, 혼합물은 CH2Cl2(1X200㎖, 2X100㎖)을 이용하여 추출한다. 유기층은 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 부터 결정화시키면 옅은 황색 결정의 화합물[10] 19.12g(85%)(mp127-128℃)(lit.mp128-130℃)를 수득한다.
실시예 9
2-(벤질옥시)-1-나프타아미드(12)
화합물[10](19.12g, 68.7mmol)와 DMF(4.34㎖)/무수 톨루엔(325㎖) 혼합물에 염화옥살일(25.9㎖, 137mmol)을 첨가한다. 용액은 실온에서 1시간동안 건조시킨다. DMF 상으로부터 톨루엔 상을 분리하고 농축시킨다. 잔류물은 톨루엔(300㎖)에 넣고, 다시 농축시켜 황색결정의 화합물[11] 20.21g(99%)를 얻고 이는 CH2Cl2(300㎖)에 용해시켜 농축 NH4OH(200㎖)과 CH2Cl2(120㎖) 혼합물에 적하시킨다. 혼합물은 24시간동안 실온에서 왕성하게 교반시킨다. 물(200㎖)을 첨가하고 상을 분리하여 수용층은 에틸 아세테이트(3X200㎖)로 추출한다. 복합 유기층은 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. CH2Cl2로부터 결정화시키면 무색 결정의 화합물[12] 16.00g(85%)를 수득한다; mp 153-154℃, IR (KBr): 3400 (N-H), 3180 (N-H), 1510 (C=C) cm-1,1H NMR δ8.11 (d, 1 arom H), 7.85 (d, 1 arom H), 7.78 (d, 1 arom H), 7.54-7.26 (8 arom H), 6.18 (s, 1 NH), 6.09 (s, 1 NH), 5.26 (s, 1 CH2). Anal. (C18H15NO2) C, H, N.
실시예 10
에틸 2-(벤질옥시)-1-나프타이미데이트(13)
화합물[12](16.00g, 57.7mmol)/CH2Cl2(710㎖) 용액에 트리에틸옥소니움 헥사플로로포스페이트(19.20g, 58.1mmol)을 첨가한다. 용액은 실온에서 24시간 교반시키고 얼음으로 냉각시킨 0.5M K2CO3(700㎖)에 붇는다. 상은 분리시키고 수용성 상은 CH2Cl2(2X100㎖)로 추출한다. 유기층은 건조시켜 농축시킨다. CH2Cl2를 용출물로 사용하여 크로마토그래피를 하면 무색 결정 화합물[13] 15.21g(86%)를 수득한다 ; mp 55-56。C. IR (KBr): 3325 (N-H), 2975 (C-H), 1640 (C=C) cm-1.1H NMR: δ7.80-7.72 (3 arom H), 7.50-7.21 (8 arom H), 6.77 (s, 1 NH), 5.20 (s, 1 CH2), 4.48 (q, 1 CH2, J=7 Hz), 1.40 (t, 1 CH3). Anal (C20H19NO2) C, H, N.
실시예 11
에틸 2-(하이드록시-1-나프타이미데이트(14)
화합물[13](15.21g, 49.8mmol)/에탄올(430㎖) 용액에 팔라듐/탄소(10%, 2.57g)을 넣는다. 현탁액은 수소 대기 하에 6시간동안 교반시킨다. 셀라이트를 통하여 여과시킨 후에, 여과물은 농축시켜 황색결정의 화합물[14] 10.11g(94%)를 얻는다 mp 145-146。 C. IR (KBr): 2980 (C-H), 1620 (C=C), 1085 (C-O) cm-1.1H NMR: δ8.65 (d, 1 arom H), 7.76 (d, 1 arom H), 7.71 (d, 1 arom H), 7.47 (m, 1 arom H), 7.29 (m, 1 arom H), 7.15 (d, 1 arom H), 4.29 (q, 1 CH2, J= 7 Hz), 1.42 (t, 1 CH3). Anal. (C13H13NO2) C, H, N.
실시예 12
에틸 2-(벤질옥시)-1-나프타이미데이트(13)
화합물[15](40.00g, 213mmol)/무수 아세트산(38㎖, 426mmol)의 재환류 혼합물에 농축 황산(8 방울)을 첨가한다. 혼합물은 5분간 재환류하에 유지시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과시키고, 아세트산과 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시겨 옅은 황색 결정의 화합물[16] 40.31g(82%)를 만든다, mp185-186℃(lit. mp 184-186℃).
실시예 13
3-(하이드록시)-2-나프타아미드(18)
화합물[16](40.31g, 175mmol)/DMF(17.2㎖) 및 건조 톨루엔(850㎖) 용액에 염화 옥살일(65㎖, 350mmol)을 적하한다. 혼합물은 1시간동안 실온에서 교반시킨다. 톨루엔 층은 DMF로부터 분리하고 농축시킨다. 잔류물은 톨루엔(500㎖)에 넣고, 다시 농축시키고 황색 결정의 화합물[17](42.02g, 97%)을 얻고 이는 CH2Cl2(500㎖)에 용해시키고 농축된 NH4OH(420㎖) 및 CH2Cl2(250㎖) 혼합물에 적하시킨다. 혼합물은 24시간동안 실온에서 왕성하게 교반시키고 9% HCl(1.60ℓ)을 이용하여 pH 3으로 조정한다. 침전물은 여과시켜 내고 물(4X150㎖)으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 황색 결정의 화합물[18] 29.95g(95%) mp 216-217℃(lit. mp 217-218℃)을 얻는다.
실시예 14
3-아세톡시-2-나프타아미드(19)
화합물[18](29.95g, 160mmol)/피리딘(32㎖, 400mmol) 용액에 무수 아세트산(19.2㎖, 200mmol)을 첨가하고 혼합물은 30분간 실온에서 유지시킨다. 고체는 여과시켜내고 아세톤으로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 옅은 황색 결정의 화합물[19] 27.06g(74%) mp 201-202℃(lit. 203-205℃)를 만든다.
실시예 15
3-하이드록시-2-나프토니트릴(20)
화합물[19](4.96g, 21.6mmol)과 염화 티오닐(6.32㎖, 86.4mmol) 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열시킨다. 용액은 진공하에 농축시켜 건조시킨다. 잔류물은 물(10㎖), 메탄올(200㎖), 1N NaOH 용액(75㎖)에 넣는다. 용액은 19시간동안 실온에서 교반시키고, 농축시킨다. 사이클로헥산/에틸 아세테이드 1:1로 용출시켜 크로마토그래프로부터 황색 결정의 화합물[20] 2.41g(66%), mp 188-189℃(lit. mp 188-189℃)를 제공한다.
Claims (20)
- 다음과 같은 화학식을 가지는 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 염 또는 제약학적 수용가능한 이의 복합체.화학식 1화학식 2화학식 3화학식 4화학식 5화학식 6이때, R은 H 또는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일등과 같은 아실이 될 수 있고;R1, R2, R3, R4는 동일하거나 다를 수 있는데, H, 알킬 또는 탄소수가 최고 14개인 하이드로카르보닐 아릴알킬 또는이때, x는 1-10이고, y는 0-10이다;R5는 H, 알킬 또는 탄소수가 최고 15개인 하이드로카르보닐 아랄킬 또는이때, x는 1-10이고, y는 0-10이고; 또는이때, R1은 전술한 것과 동일하고, z는 1-10이고, q는 0-5이다.R6은 H 또는 아실로 전술한 것과 같다; n은 0-10이다.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R6=H이고; R5는 메틸이고, n=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R5=R6=H이고; n=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 3의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R6=H이고; R5는 메틸이고, n=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 3의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R5=R6=H이고; n=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 5의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R6=H이고; R5는 메틸이고, n=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 5의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R5=R6=H이고; n=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 광학적으로 순수한 화합물.
- 제 1 항에 따른 화합물의 치료요법상 효과량과 제약학적 수용가능한 담체로 구성된 단위 약형의 제약학적 조성물.
- 3가 금속, 금속 이온 또는 이의 화합물의 과적으로 인한 사람 및 사람이 아닌 동물에서 병인을 치료하거나 예방하는 방법에 있어서, 동물에 제1항에 다른 치료요법적 효과량의 화합물을 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 치료 및 예방 방법.
- 다음과 같은 화학식을 가지는 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 염 또는 제약학적 수용가능한 이의 복합체.화학식 7화학식 8화학식 9화학식 10화학식 11화학식 12이때, R은 H 또는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일등과 같은 아실이 될 수 있고;R1, R2, R3, R4,R7은 동일하거나 다를 수 있는데, H, 알킬 또는 탄소수가 최고 14개인 하이드로카르보닐 아릴알킬 또는이때, x는 1-10이고, y는 0-10이다;
- 제 11 항에 있어서, 화학식 7의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=H이고; x=0-15인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, 화학식 8의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=H이고; x=0-15인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, 화학식 9의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R7=H이고; y0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, 화학식 10의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R7=H이고; y=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, 화학식 11의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R7=H이고; y=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, 화학식 12의 화합물이고, 이때 R=R1=R2=R3=R4=R7=H이고; y=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, 광학적으로 순수한 화합물.
- 제 11 항에 따른 화합물의 치료요법상 효과량과 제약학적 수용가능한 담체로 구성된 단위 약형의 제약학적 조성물.
- 3가 금속, 금속 이온 또는 이의 화합물의 과적으로 인한 사람 및 사람이 아닌 동물에서 병인을 치료하거나 예방하는 방법에 있어서, 동물에 제11항에 다른 치료요법적 효과량의 화합물을 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 치료 및 예방 방법.
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