JP4414331B2 - ベンゾニトリルおよびベンズイミデートの合成 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許仮出願第60/381,012号、第60/381,021号、第60/380,894号、第60/380,910号、第60/380,880号、第60/381,017号、第60/380,895号、第60/380,903号、第60/381,013号、第60/380,878号および第60/380,909号(すべて2002年5月15日に出願)の恩典を主張する。本出願はまた、米国特許仮出願第60/392,833号(2002年6月27日に出願)の恩典を主張する。上記の出願の全教示は参照により本明細書に取り込まれる。
ニトリル含有化合物は、チアゾール、キラル2-オキサゾリン、テトラゾール、1,2-ジアリールイミダゾール、トリアゾロ[1,5-c]ピリミジンおよびベンズアミジンの調製におけるこの化合物の適用に例示されるように、ニトリル部分が有機合成用の多目的の試薬であるため、非常に需要が高い。ニトリルから調製される化合物は、超酸化物阻害、強誘電(ferrielectric)液晶ドーパント、抗ピコルナウイルス剤、抗炎症剤、抗喘息剤およびフィブリノーゲン拮抗薬などの性質を有する。
により表される置換ベンゾニトリルの調製方法であって、
a.)構造式(II):
により表される置換安息香酸を、該置換安息香酸を活性化剤および構造式(III):
により表されるα,β-アミノアルコールと反応させることによりアミド化し、それにより構造式(IV):
b.)置換2-フェニルオキサゾリンをオキシ塩化リンと反応させ、それにより構造式(I)により表される置換ベンゾニトリルを形成する工程
を含む、置換ベンゾニトリルの調製方法を含む。
により表される置換ベンゾニトリルの調製方法であって、
a.)2,4-ジヒドロキシ安息香酸のヒドロキシル基を、1種以上の置換または非置換アリールアルキル保護基で保護し、それにより保護された2,4-ジヒドロキシ安息香酸を形成する工程、
b.)保護された2,4-ジヒドロキシ安息香酸を、該保護された2,4-ジヒドロキシ安息香酸を、活性化剤および構造式(VI):
により表されるα,β-アミノアルコールと反応させることによりアミド化し、それにより構造式(VII):
c.)置換2-フェニルオキサゾリンをオキシ塩化リンと反応させ、それにより構造式(V)により表される置換ベンゾニトリルを形成する工程
を含む、置換ベンゾニトリルの調製方法を含む。
a.)構造式(II):
により表される置換安息香酸を、該置換安息香酸を活性化剤および構造式(III):
により表されるα,β-アミノアルコールと反応させることによりアミド化し、それにより構造式(IV):
b.)置換2-フェニルオキサゾリンをオキシ塩化リンと反応させ、それにより置換ベンゾニトリルを形成する工程、
c.)R1およびR2が各々-Hでない場合、工程(b.)の生成物中のエーテル基を切断し、それにより2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルを形成する工程、および
d.)(S)-2-メチルシステインを2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルと結合させ、それにより構造式(VIII)により表される化合物を形成する工程
を含む、該化合物の調製方法を提供する。
により表される置換ベンゾニトリルの調製方法であって、
a.)ヒドロキシルアミンまたはその保護された誘導体もしくは塩および構造式(X):
により表される二置換ベンズアルデヒドを反応させ、それにより構造式(XI):
b.)置換ベンズアルドキシムを五酸化二リンと反応させ、それにより構造式(IX)により表される置換ベンゾニトリルを形成する工程
を含む、置換ベンゾニトリルの調製方法を含む。
a.)ヒドロキシルアミンまたはその保護された誘導体もしくは塩および構造式(X):
により表される二置換ベンズアルデヒドを反応させ、それにより構造式(III):
b.)置換ベンズアルドキシムを五酸化二リンと反応させ、それにより構造式(I):
c.)R1およびR2が各々-Hでない場合、工程(b.)の生成物を脱保護剤と反応させ、それにより2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルを形成する工程、および
d.)(S)-2-メチルシステインを2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルと結合させ、それにより構造式(VII)により表される化合物を得る工程
を含む、該化合物の調製方法である。
R3は、置換または非置換のアルキル基である、
により表される置換ベンズイミデートの調製方法であって、
a.)塩素化剤および構造式(XIV):
により表される二置換安息香酸を反応させ、それにより構造式(XV):
b.)置換塩化ベンゾイルをアンモニアまたはその塩と反応させ、それにより構造式(XVI):
c.)置換ベンズアミドを、式(R3)3OPF6(式中、R3は上記のものを表す)のヘキサフルオロリン酸トリアルキルオキソニウムと反応させ、それにより構造式(XIII)により表される置換ベンズイミデートを形成する工程
を含む、置換ベンズイミデートの調製方法を含む。
により表される2,4-ジヒドロキシベンズイミデートの調製方法であって、
a.)2,4-ジヒドロキシ安息香酸を保護基で保護し、それにより構造式(XIV):
により表される保護された安息香酸を形成する工程、
b.)塩素化剤および式中、R1およびR2は先に定義した通りである保護された安息香酸を反応させ、それにより構造式(XV):
c.)保護された塩化ベンゾイルをアンモニアまたはその塩と反応させ、それにより構造式(XVI):
d.)保護されたベンズアミドを、式(R3)3OPF6(式中、R3は上記のものを表す)のヘキサフルオロリン酸トリアルキルオキソニウムと反応させ、それにより構造式(XVIII):
e.)保護されたベンズイミデートを脱保護し、それにより2,4-ジヒドロキシベンズイミデートを形成する工程
を含む、置換ベンゾニトリルの調製方法である。
2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルまたはそのエーテルもしくはジエーテルを調製する第1の有用で効率的な方法は、2,4-ジヒドロキシ安息香酸(またはそのエーテルもしくはジエーテル)をα,β-アミノアルコールと反応させ、2-(2',4'-ジヒドロキシフェニル)-オキサゾリン(またはそのエーテルもしくはジエーテル)を形成することを含む。続いて2-(2',4'-ジヒドロキシフェニル)-オキサゾリンをオキシ塩化リンと反応させ、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルまたは関連化合物を得る。2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルのエーテルまたはジエーテルの場合は、エーテル部分を切断し、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルを得るためのさらなる工程があることが望ましかろう。
これらの定義および技術が、上述した本発明の様々な方法および態様に一般的に適用され得るように、下記の節は全体として本発明に適用される。上記の個別の節中の議論が、この節中の議論と重複する状況下においては、個別の節中の議論はその方法の好ましい態様としてみなされるべきである。他に示されない限り、これらの一般定義および技術は発明の全体に適用され得る。
2,4-ベンジルオキシベンゾニトリルの合成
A.2,4-ジベンジルオキシ安息香酸
2,4-ジヒドロキシ安息香酸(5g)、無水K2CO3(40g)、および臭化ベンジル(16mL)のアセトン溶液(100mL)を4時間還流した。固体をろ過後、ろ液を濃縮した。残留物をKOH(6g)およびメタノール(20mL)とともに室温で4時間撹拌し、希釈HCl(pH2)で中和した。このようにして形成された固体をろ過し、メタノール−クロロホルム混合液(3:1)から再結晶化し、3.5gの生成物を得た。母液の濃縮により、さらに1gの生成物を得た。
無水ベンゼン中のパートAで得られた酸(3.2g)およびSOCl2(2mL)懸濁液を還流状態で8時間過熱し、濃縮し、ベンゼンで共蒸留した。生じた酸塩化物をCH2Cl2(8mL)に溶解し、氷水中で冷却した。つぎに、2-アミノ-2-メチルプロパノール(2.2g)を添加し、続いてトリエチルアミン(1.4mL)を加えた。生じた混合物を室温で1時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄した後、K2CO3上で乾燥させ、濃縮し、固体としてアミド(3.3g)を得た。
オキサゾリン(0.75g)、ピリジン(2mL)、およびPOCl3(1mL)を90℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、氷水で分解し、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水分を蒸発させて、固体として2,4-ジベンジルオキシベンゾニトリル(0.45g)を得た。
35mgのR-およびS-4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-4-カルボン酸を、5ml容ガラス容器中で50℃まで加熱することにより、9%N-メチル-ピロリドン、9%v/v2-ヘキサノール、10%v/v Rhodafac RE610、5%v/v Soprophor FLおよび68%v/v水の混合液1ml中に溶解した。生成物が完全に溶解した後、マイクロエマルジョンを室温まで冷却し、振盪機で撹拌した(350rpm)。2時間は、自然発生的な結晶化が観察されなかった。次いで、混合物に、類似条件下で生成したS-生成物の純粋結晶の微細粉末希釈懸濁液を2滴播種した。2時間振盪後、生じた結晶をろ過し、水で洗浄し、穏やかな窒素流中で乾燥させた。この操作により、S鏡像体が90%以上の純度である無色の結晶が5.4mg(15.4%)生成した。
4.00gの(S)-2-メチルシステイン塩酸(23.3mmol、1.0ミリ等量)および3.14gの2,4-ジヒドロキシベンゾニトリル(23.3mmol、1.0ミリ等量)を40mLのエタノール中に懸濁させた。この混合物を窒素で脱気(30分)した後、4.95gのトリエチルアミン(6.8mL、48.9mmol、2.05ミリ等量)を添加した。得られた懸濁物質を、窒素雰囲気下で20時間、還流状態で加熱してから室温に冷却した。この懸濁物質から、オイル(初期容量の20%)が得られるまで、減圧下でエタノールを蒸発させた。このオイルを50mLの水中に溶解した。溶液を1.20mlの20%KOHでpH7.5に調整した後、それぞれ20mLのメチルt-ブチルエーテル(MTBE)で2回抽出した。水層を分離し、20%KOHでpH11に調整し、再度それぞれ20mLのMTBEで2回抽出した。水層を分離後、濃縮HClでpH7.5に調整し、残留MTBEを蒸留した。続いて、水溶液を1.50mLの濃縮HClでpH1.5に酸性化した。生成物は沈殿した。この懸濁物質を4℃で1時間撹拌した。続いて、沈殿物質をろ過し、それぞれ10mLの水(5℃)で2回洗浄した後、45℃の減圧下で乾燥させた。反応により、5.17g(87.6%)の粗製の4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-4(S)-カルボン酸生成物が生じた。1H-NMRにおいて、有意な不純物は見られなかった。
2,4-ジメトキシ安息香酸をヒドロキシルアミンと反応させて、2,4-ジメトキシベンズアルドキシムを生成させる。2,4-ジメトキシベンズアルドキシムを五酸化ニリンと反応させて、2,4-ジメトキシベンゾニトリルを生成させる。2,4-ジメトキシベンゾニトリルを三塩化ホウ素と反応させて、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルを生成させる。
2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルの合成
二重壁の反応器中において、50.0g(0.362mol、1.0ミリ当量)の2,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒドを180mLの蟻酸に添加し、室温で褐色の懸濁物質を生じさせた。次いで、45.8g(0.673mol、1.8ミリ当量)の蟻酸ナトリウムを2分にわたって添加し、温度は33℃に上昇した。温度が30℃に低下した後、35.6g(0.217mol、1.2ミリ当量)の水酸化硫酸アンモニウムを3分間かけて添加し、濃褐色の懸濁液(30〜32℃で10分間撹拌後は褐色の溶液になる)を得た。混合物を100℃に加熱する間に、38℃で結晶化が起こり、撹拌を中断した。70℃では、反応混合物は、容易に撹拌できる薄い懸濁液になった。この反応混合液を100℃で2時間撹拌した。色は黒褐色になった。TLC(シリカゲル60 F254、アセトン:n-ヘキサン:水=20:20:1)により、ほぼ完全な反応であることが分かった。蟻酸(170mL)は減圧下(60℃、10ミリバール)で蒸発させた。黒褐色の固形残渣を400mLのMTBE中で、40℃で1時間撹拌した(不完全な溶解)。不溶解残渣(62.5g)をろ過し、それぞれ50mLのMTBEで2回洗浄した。母液に10gの活性炭(Norit CA 5)を添加し、この混合物を1時間還流し、Celite Super Hyflowで40℃でろ過した(2×50mL部のMTBEで洗浄することにより)。MTBE-母液を、それぞれ100mLの水で3回洗浄した。共沸蒸留法(水分離機)で、このMTBE溶液から水分を除去した後、初期容量の20%に減圧下で濃縮し、500mLのトルエンを添加した。次いで、減圧下でMTBEを蒸留した。この操作の間に、褐色残渣が沈殿を生じ、それらをろ過した。トルエン母液を150mLに濃縮すると、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルが沈殿し、それらをろ過し、それぞれ30mLのトルエンで2回洗浄した。薄黄褐色の生成物を減圧下(45℃、20ミリバール)で乾燥させた。反応により、34.5gの2,4-ジヒドロキシベンゾニトリル(70.5%、純度97%(HPLC))が生じた。
2,4-ジヒドロキシ安息香酸を、水素化ナトリウムおよび臭化ベンジルとジメチルホルムアミド(DMF)中で反応させて、水酸基およびカルボン酸部分をベンジル基で保護された化合物を収率91%で得た。ジオキサン中で2N水酸化ナトリウムとともに還流し、続いてその混合物を酸性化することで、ベンジル基をカルボン酸部分から除去し、2,4-ジベンジルオキシ安息香酸を収率83%で得た。
二重壁の反応器中において、2,4-ジベンジルオキシベンゾニトリル(0.121mol)を5.85g(0.127mol)のエタノールおよび19.4mlの1,2-ジメトキシエタンに溶解した。この溶液を-5℃に冷却し、撹拌し、0〜3℃で5時間以上、無水HClガスで飽和させた。反応混合物を、窒素下において2〜4℃で一晩撹拌した。この間に生成物が結晶化した。白色結晶をろ過し、1,2-ジメトキシエタンで洗浄(5℃、各回13mlを用いて3回)し、乾燥させた。全部で30の保護されたエチルベンズイミデートを単離した(収率88.4%、純度98.9%)。
Claims (12)
- 構造式(I):
で表される置換ベンゾニトリルを調製する方法であって、
a.)構造式(II):
で表される置換安息香酸を、該置換安息香酸と活性化剤および構造式(III):
で表されるα,β-アミノアルコールとを反応させることによりアミド化し、それにより構造式(IV):
b.)置換2-フェニルオキサゾリンとオキシ塩化リンとを反応させ、それにより構造式(I)で表される置換ベンゾニトリルを形成する工程
を含む、方法。 - R3およびR4がそれぞれ独立して非置換アルキル基であり、R5およびR6がそれぞれ-Hである、請求項1記載の方法。
- R1およびR2がそれぞれベンジルである、請求項2記載の方法。
- R3およびR4がそれぞれメチルである、請求項3記載の方法。
- 2,4-ジヒドロキシ安息香酸およびハロゲン化ベンジルまたはトシル酸ベンジルから置換安息香酸を調製する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- R1およびR2がそれぞれ-Hである、請求項2記載の方法。
- R3およびR4がそれぞれメチルである、請求項6記載の方法。
- 構造式(V):
で表されるベンゾニトリルを調製する方法であって、
a.)2,4-ジヒドロキシ安息香酸のヒドロキシル基を1つ以上の置換もしくは非置換アリールアルキル保護基で保護し、それにより保護2,4-ジヒドロキシ安息香酸を形成する工程;
b.)保護2,4-ジヒドロキシ安息香酸を、該保護2,4-ジヒドロキシ安息香酸と活性化剤および構造式(VI):
で表されるα,β-アミノアルコールとを反応させることによりアミド化し、それにより置換2-フェニルオキサゾリンを形成する工程;
c.)置換2-フェニルオキサゾリンとオキシ塩化リンとを反応させ、それにより置換ベンゾニトリルを形成する工程;ならびに
d.)工程(c.)の産物から保護基を切断し、それにより構造式(V)で表されるベンゾニトリルを形成する工程
を含む、方法。 - R9およびR10がそれぞれ独立して非置換アルキル基であり、R11およびR12がそれぞれ-Hである、請求項8記載の方法。
- R9およびR10がそれぞれメチルである、請求項9記載の方法。
- 保護基がベンジル基である、請求項10記載の方法。
- 構造式(VIII):
a.)構造式(II):
で表される置換安息香酸を、該置換安息香酸と活性化剤および構造式(III):
で表されるα,β-アミノアルコールとを反応させることによりアミド化し、それにより構造式(IV):
b.)置換2-フェニルオキサゾリンとオキシ塩化リンとを反応させ、それにより置換ベンゾニトリルを形成する工程;
c.)R1およびR2がいずれも-Hでない場合、工程(b.)の産物中のエーテル基を切断し、それにより2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルを形成する工程;ならびに
d.)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとをカップリングし、それにより構造式(VIII)で表される化合物を形成する工程
を含む、方法。
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