JP2007001986A - ２−アルキルシステイン、２−（ヒドロキシル化フェニル）−４−アルキルチアゾリン−４−カルボン酸およびそれらの誘導体の合成 - Google Patents

２−アルキルシステイン、２−（ヒドロキシル化フェニル）−４−アルキルチアゾリン−４−カルボン酸およびそれらの誘導体の合成 Download PDF

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Abstract

【課題】薬学的に活性な薬剤の合成において有用なアミノ酸を有することは有利である。イオン過負荷疾患を患う被験体の鉄キレート化治療に有利性を示すデスフェリチオシンおよび関連する化合物の前駆体である2-メチルシステインの合理的なコストでの新規製造方法が必要とされている。
【解決手段】本発明は、2-アルキルシステイン誘導体の調製方法を提供し、その多くは立体選択的に行われうる。本発明はまた、デスフェリチオシンに関するイオンキレート剤のクラス（全てがチアゾリン環を含む）の調製方法を開示し、これらのイオンキレート剤の例は、4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-メチル-チアゾール-4-カルボン酸等の4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-アルキル-チアゾール-4-カルボン酸である。
【選択図】なし

Description

（関連出願）
本出願は、全て2002年５月15日に出願された米国特許仮出願第60/381,012号、同第60/381/021号、同第60/380,894号、同第60/380,910号、同第60/380,910号、同第60/380,880号、同第60/381,017号、同第60/380,895号、同第60/380,903号、60/381,013号、同第60/380,878号および同第60/380,909号の利益を主張する。本出願はまた、2002年６月27日に出願された米国特許仮出願の利益を主張する。上記に参照された出願の全体の教示が参考として本明細書中に援用される。
（発明の背景）
α-アミノ酸は、ペプチド、および非ペプチド性、ペプチド模倣性の薬学的に活性な薬剤の合成において有用な出発物質である。アミノ酸前駆体からの多数の化合物の合成を可能にするために、天然および非天然のアミノ酸を有することが有利である。非天然のアミノ酸は、典型的には、その立体化学(例えば、エナンチオマー)により、アルキル基または他の官能基の付加により、またはその両方により天然のアミノ酸とは異なる。このとき、天然のアミノ酸のエナンチオマーは、天然のアミノ酸よりも大いに高価である。さらに、α-炭素で官能基化またはアルキル化された市販のアミノ酸の数は限られており、合成は自然発火性または危険な試薬の使用を含む。さらに、合成は、しばしば、商業的に有用な量までスケールアップすることが困難である。そのため、かかる非天然のアミノ酸の製造の新規方法論が必要とされている。目的の非天然のアミノ酸は、2-メチルシステインの(R)-および(S)-異性体を含み、これは薬学的に活性な部分の設計に使用される。これらの異性体に由来するいくらかの天然産物が過去数年に発見された。これらの天然産物としては、Streptomyces antibioticusに由来するデスフェリチオシン；ならびに全て藍藻に由来するタンタゾールＡ、ミラバゾールＣ、およびチアンガゾールが挙げられる。これらの化合物は、マウス充実性腫瘍-選択的細胞毒性に対する鉄キレート化からHIV-1感染の阻害までの範囲の様々な生物学的活性を有する。
デスフェリチオシン、デフェリプローン、および関連する化合物は、イオン過負荷疾患を患う被験体の鉄キレート化治療に有利性を示す。デスフェロキサミン等の存在する治療剤は、非経口投与を必要とし、身体中で非常に短い半減期を有し、その結果、患者コンプライアンスおよび処置コストは、長期間のキレート化治療を受ける被験体において深刻な問題である。デスフェリチオシンおよび関連する化合物は、経口投与される場合に有効であり、それにより、患者コンプライアンスの問題を減少する。不幸なことに、(S)-2-メチルシステイン(これはより活性なおよび／または毒性が低い形態のデスフェリチオシンおよび関連する化合物)は合成の問題が残っている。それゆえ、合理的なコストでの2-メチルシステインの新規製造方法、および所望のエナンチオマーの単離手段が必要とされている。
（発明の要旨）
相転位触媒による2-アルキルシステインの調製方法
ある局面では、本発明は、構造式(I)：
式中、R1は、-NH2；-N(R5)(R6)；-NHR7；または-N=R8であり；式中、R5、R6、R7、およびR8は、独立して、置換または非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
R2およびR3は、独立して、-H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
R4は置換または非置換アルキル基である、
により表される2-アルキルシステイン誘導体またはその塩の調製方法に関する。
ある態様では、本方法は、構造式(II)：
式中、R1、R2およびR3は前記に規定されるとおりである、
により表されるシステイン誘導体またはその塩と、式R4-L（式中、R4は上記に規定されるとおりであり、Lは脱離基である）を有する化合物とを、相転位触媒の存在下で反応させ、それにより構造式(I)により表される2-アルキルシステイン誘導体を形成する工程を含む。典型的には、この反応は塩基の存在下で行われる。
上記方法は、生成物のエナンチオマーまたはジアステレオマーを分離することによる合成生成物を精製または超精製する工程をさらに含みうる。形成されるシステイン誘導体は、(R)または(S)-異性体またはその混合物でありうる。さらに、本方法は、合成生成物のエナンチオマーの分離を含みうる。好ましい態様では、本発明の方法は、2-アルキルシステインの(S)-エナンチオマーを分離することを含む。
本発明はまた、構造式(VII)：
により表される置換チアゾリンカルボン酸またはその塩の調製方法に関する。
ある態様では、本方法は：
(a)相転位触媒の存在下で、構造式(VIII)：
式中、R20は-NH2；-N(R25)(R26)；-NHR26；または-N=R27であり、ここでR24、R25、R26、R27は、独立して、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、また
は置換もしくは非置換複素環基であり；
R21およびR22は、独立して、-H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基である；
により表される(R)-システイン誘導体と、式CH3-L（式中Lは脱離基である）を有する化合物とを反応させ、それにより構造式(IX)：
により表される2-メチルシステイン誘導体またはその塩を形成する工程、
(b)任意に、2-メチルシステイン誘導体の(S)-異性体を精製する工程；
(c)2-メチルシステイン誘導体の(S)-異性体と酸とを反応させて、構造式(X)：
により表される(S)-2-メチルシステインを形成する工程；および
(d)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(VII)により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程
を含む。
キラルエステルを介した2-アルキルシステインの調製方法
別の有用なおよび効率的な2-アルキルシステイン調製方法は、システインをアリールニトリルと濃縮して、2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸を形成する工程、１以上のキラル炭素を含む置換または非置換アルコール基を用いて2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸をエステル化する工程、チアゾリン環の４位をアルキル化して、2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボン酸エステルを形成する工程を含む。カルボン酸をキラルアルコールとエステル化させると、キラルテンプレートの形成が生じる。チアゾリンカルボン酸エステル中に存在するキラルテンプレートは、チアゾリン環の４位へのアルキル基の送達の間、表面選択性、およびその結果として立体化学的制御を提供し得る。チアゾリンカルボン酸エステル中に存在するキラルテンプレートは、1つの鏡像異性体を過剰に形成する。
１つの局面において、本発明は、構造式(XV)：
で表される光学的に活性な2-アルキル化システインまたはその塩(式中R1は置換または非置換アルキル基である)を調製する方法に関し、該方法は、
(a)構造式(XVI)：
で表される化合物((R)もしくは(S)異性体またはその混合物であってもよい)を、式Ar-CN(式中、Arは置換または非置換アリール基である)の置換または非置換アリールニトリルと結合させ；それにより構造式(XVII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程、
(b)置換チアゾリンカルボン酸をR*-OH(式中、R*は１以上のキラル炭素原子を含む置換または非置換アルキル基である)とエステル化させ；それにより構造式(XVIII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程、
(c)置換チアゾリンカルボン酸エステルを、１以上の塩基およびR1X(式中、Xは脱離基であり、R1は上記で定義した通りである)とアルキル化させ；それにより構造式(XIX)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程、
(d)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを、塩基または酸と加水分解し；それにより構造式(XX)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程、ならびに
(e)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸を、酸と反応させ；それにより構造式(XV)で表される2-アルキル化システインを形成する工程
を含む。
上記の方法は、さらに、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはアルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを精製または超精製する工程を含んでもよい。該エステルまたは該酸の精製は、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはアルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルのエナンチオマーまたはジアステレオマーを更に分割する工程を含み得る。さらに、該方法は、合成生成物のエナンチオマーの分離を含み得る。好ましくは、2-アルキルシステインの(S)-エナンチオマー(あるいは対応する4-アルキル-2-アリールチアゾリンカルボン酸またはその塩もしくはエステル)、例えば(S)−2-メチルシステインが分離される。
別の局面において、該方法は構造式(XXI)：
で表される化合物またはその塩の調整方法に関し、該方法は：
(a)構造式(XXII)：
で表される化合物((R)もしくは(S)異性体またはその混合物でもよい)またはその塩を、式Ar-CN(式中、Arは置換または非置換アリール基である)の置換または非置換アリールニトリルと結合させ；それにより構造式(XXIII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程、
(b)置換チアゾリンカルボン酸を、R*-OH(式中、R*は1以上のキラル炭素原子を含む置換または非置換アルキル基である)とエステル化させ；それにより構造式(XXIV)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程、
(c)置換チアゾリンカルボン酸エステルを、１以上の塩基およびCH3X(式中、Xは脱離基である)とアルキル化させ；それにより構造式(XXV)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程、
(d)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを、塩基または酸と加水分解し；それにより構造式(XXVI)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程、
(e)任意に、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)異性体を精製する工程；
(f)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)異性体を、酸と反応させ、それにより(S)-2-メチルシステインを形成する工程；ならびに
(g)(S)-2-メチルシステインを、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルと結合させ、それにより構造式(XXI)で表される化合物を形成する工程
を含む。
アジリジン化を介した2-置換アミノ酸の調製方法
本発明は、構造式(XXVII)：
(式中：
R1およびR2は、独立して-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R3は-H、-(CH2)xS(CH2)yH、-(CH2)xO(CH2)yH、-(CH2)xNH(CH2)yH、-COOH、-CONH2、-NHC(NH)NH2、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換脂環基、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換へテロ芳香族基であり、式中、R3は任意に保護基を含み；
xは0〜12の整数であり；
yは0〜4の整数である)
で表される化合物またはその塩の別の調製方法を含み、
a.)構造式(XXIX):
(式中：
Lはスルホキシド(-S(O)-)またはスルホン(-S(O)(O)-)結合であり；
R4は置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基であり；
R1およびR2は上記で定義したとおりである)
で表される化合物を、式A-R3(式中、AおよびR3がそれぞれ-Hでないという条件で、Aは-H、-Li、-MgCl、-MgBr、または-MgIであり；R3は上記で定義したとおりである)の求核剤と反応させ；それにより構造式(XXX)：
で表される化合物を形成する工程、ならびに
b．)構造式(XXX)で表される化合物から、L-R4および任意にR3の保護基を切断し、それにより構造式(XXVII)で表される化合物を形成する工程
を含む。
第１の好ましい態様において、構造式(XXIX)で表されるアジリジンは、構造式(XXVIII)：
で表される化合物を窒素源およびアジリジン化触媒とともに反応させてアジリジン化することにより調製され、それにより構造式(XXIX)：
で表される化合物を形成する。
第２の好ましい態様において、構造式(XXIX)で表される化合物は、構造式(XXVIIIa):
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表されるエポキシドを、求核性窒素化合物と、続いて水酸基活性剤および塩基とともに反応させることにより調製される。求核性窒素化合物と反応し得るエポキシド部分以外の官能基、水酸基活性剤、および/または塩基は、好ましくは保護される。典型的には、この反応は立体特異的に生じる。
これらのアジリジン調製方法のどちらもが、アジリジン中間体を含む更なる態様における使用に適切である。特に、アルケンのアジリジン化を含む方法は、エポキシド部分をアジリジン部分に変換する代替的な第一工程を有し得る。
１態様は、構造式(XXXII)：
(式中、R6およびR7は、独立して-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基である)で表される化合物またはその塩を調製する方法を含み、
a)構造式(XXXIII)：
で表される化合物を窒素源およびアジリジン化触媒とともに反応させることによってアジリジン化し、それにより構造式(XXXIV)：
(式中、Lはスルホキシド(-S(O)-)またはスルホン(-S(O)(O)-)結合であり；R9は、置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基であり；R6およびR7は上記に定義した通りである)で表される化合物を形成する工程、
b)構造式(XXXIV)で表される化合物を、求核剤A-S-Z(式中、Aは-Hであり；Zは-Hまたは保護基である)と反応させ；それにより構造式(XXXV)：
で表される化合物を形成する工程、ならびに
c)構造式(XXXV)で表される化合物からZおよびL-R9を切断し、それにより構造式(XXXII)で表される化合物を形成する工程
を含む。
別の態様は、構造式(XXXVII)：
(式中：
R11およびR12は、独立して-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R13は-H,-(CH2)xSH,-(CH2)xOH,-(CH2)xNH2,-COOH,-CONH2、置換もしくは非置換アルキル
基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族基であり；
xは0〜12の整数である)
で表される化合物またはその塩の調製方法を含み、
a.)構造式(XXXVIII)：
で表される化合物を、窒素源および立体特異的アジリジン化触媒とともに反応させることによりアジリジン化し、それにより構造式(XXXIX)：
(式中、Lはスルホキシド(-S(O)-)またはスルホン(-S(O)(O)-)結合であり；R14は置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基であり；R11およびR12は上記で定義したとおりである)で表される化合物を形成する工程、
b.)構造式(XIII)で表される化合物を、求核剤A-R13(式中、AおよびR13がそれぞれ-Hでないという条件で、Aが-H、-Li、-MgCl、-MgBr、または-MgIである)と反応させて；それにより構造式(XL)：
で表される化合物を形成する工程、ならびに
c.)構造式(XL)で表される化合物から、L-R14および任意にR13の保護基を切断し、それにより構造式(XXXVII)で表される化合物を形成する工程
を含む。
上記の方法は、好ましくは2-アルキルアミノ酸(またはそのエステルもしくは塩)のエナンチオマーまたはジアステレオマーを分割するさらなる工程を含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの実質的超過をもたらす合成方法(例えば、不斉合成産生>85％ee、>90％ee、または>95％ee)は、さらなる分割工程により精製または超精製され得る。より好ましくは、本発明の方法は、2-アルキルアミノ酸またはそのエステルもしくは塩の(R)-および(S)-エナンチオマーを分離する工程を含む。
本発明はまた、構造式(XLII)：
で表される化合物を調製する方法を含み、上記の方法により調製されるような(S)-2-メチルシステインまたはその塩を、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルに結合させる工程を含む。あるいは、2-ヒドロキシベンゾニトリルおよび(S)-2-メチルシステインまたはその塩もしくはエステルの結合により、アナログ化合物が合成され得る。同様の合成が、他の置換ベンゾニトリルと行われ得る。
マイケル付加を介した2-置換アミノ酸の調製方法
本発明は、構造式(XLVI)：
（式中：
R1は、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R2は、置換または非置換アルキル基であり；
R3は、-H、-SH、-OH、-NH2、-CO2H、-CONH2、-NHC(NH)NH2、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換脂環基、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換ヘテロ芳香族基であり、式中R3が任意に保護基を含む）で表される化合物またはその塩を調製する方法を含み、
a.)式A-R3またはA-(R3)2の求核剤を、構造式(XLVII)：
(式中：
AおよびR3がそれぞれ-Hでないという条件で、Aは-H、-Li、

-MgCl、-MgBr、または-MgIであり；
R4は、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R1およびR3は、上記に定義したとおりである)
で表される化合物と反応させ、それにより構造式(XLVIII)：
で表される化合物を形成する工程、
b.)工程(a.)の生成物を１以上の塩基、R2X、および相転移触媒
（式中、Xは脱離基であり；
R1、R2、R3、およびR4は、上記で定義したとおりである）
と反応させ、それにより構造式(XLIX)：
で表される化合物を形成する工程、
c.)工程(b.)の生成物を構造式(L)：
で表される化合物に変換する工程、ならびに
d.)任意に、R3の保護基を切断し、それにより構造式(XLVI)で表される化合物を形成する工程
を含む。
別の態様において、本発明は、構造式(LII)：
(式中：
R6は、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R7は、置換または非置換アルキル基である)
で表される化合物またはその塩を調製する方法であり、
a.)求核剤A-S-Zを、構造式(LIII)：
(式中：
Aは、-Hであり；
R8は、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
Zは、保護基であり；
R6は、上記に定義したとおりである)
で表される化合物と反応させ、構造式(LIV)：
で表される化合物を形成する工程、
b.)工程(a.)の生成物を、１以上の塩基、R7X、および相転移触媒
(式中、Xは脱離基であり；R6、R7、R8およびZは上記で定義したとおりである)
と反応させ、それにより構造式(LV)：
で表される化合物を形成する工程、
c.)工程(b.)の生成物を、構造式(LVI)：
で表される化合物に変換する工程、ならびに
d.)工程(c.)の生成物からZを除去し、それにより構造式(LII)で表される化合物を形成する工程
を含む。
好ましくは、R1およびR6はメチルであり、R4およびR8はt-ブチルである。
上記の方法は、さらに2-アルキルアミノ酸(またはそのエステルもしくは塩)のエナンチオマーまたはジアステレオマーを分割する工程を含み得る。好ましくは、該方法は2-アルキルアミノ酸またはそのエステルもしくは塩の(R)-および(S)-エナンチオマーを分離する工程を含む。
本発明は、構造式(LXI)：
で表される化合物を調製する方法をも含み、本明細書中において記載された方法により調製されるような(S)-2-メチルシステインまたはその塩を、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルに結合させる工程を含む。あるいは、2-ヒドロキシベンゾニトリルおよび(S)-2-メチルシステインまたはその塩もしくはエステルの結合により、アナログ化合物が合成され得る。同様の合成が、他の置換ベンゾニトリルと行われ得る。
オキサゾリジノンアミド中間体を介した2-アルキルシステインの調製方法
本発明は、構造式(LXII)：
(式中、R1は、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；R2は、置換または非置換アルキル基である)で表される化合物またはその塩を調製する方法を含み、
a.)構造式(LXIII)：
(式中、R3は、-OH、置換もしくは非置換アルキルオキシ基またはハロゲンである)で表される化合物を、置換または非置換アリールカルボン酸と反応させ、それにより構造式(LXIV)：
(式中、Arは、置換または非置換アリール基であり、R3は上記で定義されたとおりである)で表される置換チアゾリンを形成する工程、
b.)置換チアゾリンを構造式(LXV)：
(式中、Xは、アリールまたはアリールアルキル基である)で表される置換オキサゾリジノンと反応させ、それにより構造式(LXVI)：
で表される化合物を形成する工程、
c.)工程(b.)の生成物をR2Y(式中、R2は上記で定義されたとおりであり、Yは脱離基である)とアルキル化し、それにより構造式(LXVII)：
(式中、R2は上記で定義されたとおりである)で表される化合物を形成する工程、ならびにd.)工程(c.)の生成物を加水分解し、それにより構造式(LXII)で表される化合物を形成する工程
を含む。
１態様において、本発明は、構造式(LXVIII)：
(式中、R1は、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；R2は置換または非置換アルキル基である)で表される化合物またはその塩を調製する方法であり、
a)構造式(LXIX)：
(式中、R3は、-OH、置換もしくは非置換アルキルオキシ基、またはハロゲンである)で表される化合物を、置換または非置換アリールカルボン酸と反応させ、それにより構造式(LXX)：
(式中、Arは、置換または非置換アリール基であり、R3は上記で定義されたとおりである)で表される置換チアゾリンを形成する工程、
b)置換チアゾリンを、構造式(LXXI)：
(式中、Xはアリールまたはアリールアルキル基である)で表される置換オキサゾリジノンと反応させ、それにより構造式(LXXII)：
で表される化合物を形成する工程、
c)工程(b.)の生成物をR2Y(式中、R2は上記で定義されたとおりであり、Yは脱離基である)とアルキル化し、それにより構造式(LXXIII)：
(式中、R2は上記で定義されたとおりである)で表される化合物を形成する工程、ならびにd)工程(c.)の生成物を加水分解し、それにより構造式(LXVIII)で表される化合物を形成する工程
を含む。
本発明はまた、構造式(LXXIV)：
(式中、R1は、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；R2は置換または非置換アルキル基である)で表される化合物またはその塩を調製する方法をも含み、
a)構造式(LXXV)：
(式中、R3は-OH、置換もしくは非置換アルキルオキシ基、またはハロゲンである)で表される化合物を、置換または非置換アリールカルボン酸と反応させ、それにより構造式(LXXVI)：
(式中、Arは置換または非置換アリール基であり、R3は上記で定義されたとおりである)で表される置換チアゾリンを形成する工程、
b)置換チアゾリンを、構造式(LXXVII)：
(式中、Xは、アリール基またはアリールアルキル基である)で表される置換オキサゾリジノンと反応させ、それにより構造式(LXXVIII)：
で表される化合物を形成する工程、
c)工程(b.)の生成物をR2Y(式中、R2は上記で定義されたとおりであり、Yは脱離基である)とアルキル化し、それにより構造式(LXXIX)：
(式中、R2は上記で定義されたとおりである)で表される化合物を形成する工程、ならびにd)工程(c.)の生成物を加水分解し、それにより構造式(LXXIV)で表される化合物を形成する工程
を含む。
好ましくは、上記方法に対する出発物質は(S)-システインであり、生成物は(S)-2-メチルシステインメチルエステルである。あるいは、上記方法に対する出発物質は(R)-システインであり、生成物は(R)-2-メチルシステインメチルエステルである。上記方法に対する出発物質はまた、ラセミ化合物などの(R)-および(S)-システインの混合物でもよく、生成物は、(R)-および(S)-2-メチルシステインメチルエステルの混合物である。
本方法の他の態様において、チアゾリン環の４位(すなわち、アミドが連結する部位)の原子の空間的配置は、工程(c.)におけるアルキル化の間に転化し得る。これは、例えば、塩基がチアゾリン環を脱プロトンした後に形成される電子対と位置を交換するアミド基の能力、およびアルキル化剤(R2Y)がチアゾリン表面に近づくことを選択的に防ぎ、その表面にアルキル化が生じるのを妨げる2-オキサゾリジノンの能力に依存する。原子の空間的配置の反転が生じる環境下において、(S)-アルキル化システインを得るには、(R)-システインまたはその誘導体を出発物質として用いることが、有利であり得る。
別の態様において、本発明は、構造式(LXVIII)：
で表される化合物を調製する方法であり、
a.)構造式(LXIII)：
(式中、R3は-OH、置換もしくは非置換アルキルオキシ基、またはハロゲンである)で表される化合物を、置換または非置換アリールカルボン酸と反応させ、それにより構造式(LXIV)：
(式中、Arは置換または非置換アリール基であり、R3は上記で定義されたとおりである)で表される置換チアゾリンを形成する工程、
b.)置換チアゾリンを、構造式(LXV)：
(式中、Xはアリールまたはアリールアルキル基である)で表される置換オキサゾリジノンと反応させ、それにより構造式(LXVI)：
で表される化合物を形成する工程、
c.)工程(b.)の生成物を、R2Y(式中、R2は上記で定義されたとおりであり、Yは脱離基である)とアルキル化し、それにより構造式(LXVII)：
(式中、R2は上記で定義されたとおりである)で表される化合物を形成する工程、ならびにd.)工程(c.)の生成物を加水分解し、それにより2-メチルシステインまたはその塩を形成し、存在する場合は該塩を中和する工程、ならびに
e.)(S)-2-メチルシステインを、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルと結合させ、それにより構造式(LXVIII)で表される化合物を形成する工程
を含む。
先の態様の代替的な形態は、2-ヒドロキシベンゾニトリルおよび(S)-2-メチルシステインまたはその塩もしくはエステルの結合を含む。同様の合成が、他の置換ベンゾニトリルまたはベンズイミデートと行われ得る。
非エステル化システインからの2-アルキルシステインの調製方法
本発明は、構造式(LXXX)：
(式中、R2は置換または非置換アルキル基である)で表される2-アルキル化システインまたはその塩を調製する方法を含み、
a)構造式(LXXXI)：
で表される化合物を、式Ar-CN(式中、Arは置換または非置換アリール基である)の置換または非置換アリールニトリルと反応させ、それにより構造式(LXXXII)：
で表される置換チアゾリンを形成する工程、
b)置換チアゾリンを、１以上の塩基およびR2X(式中、Xは脱離基であり、R2は上記で定義されたとおりである)とアルキル化し、それにより構造式(LXXXIII)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンを形成する工程、
c)アルキル化置換チアゾリンを、酸と反応させ、それにより構造式(LXXX)で表される2-アルキル化システインを形成する工程
を含む。
本発明はまた、構造式(LXXXIV)：
で表される化合物を調製する方法を含み、
a.)構造式(LXXXI)：
で表される化合物を、式Ar-CN(式中、Arは、置換または非置換アリール基である)の置換または非置換アリールニトリルと反応させ、それにより構造式(LXXXII)：
で表される置換チアゾリンを形成する工程、
b.)置換チアゾリンを、１以上の塩基およびCH3X(式中、Xは脱離基である)とアルキル化し、それにより構造式(LXXXIII)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンを形成する工程、
c.)アルキル化置換チアゾリンを、(R)-4-メチル-2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸および(S)-4-メチルチアゾリン-4-カルボン酸に分割する工程、
d.)(S)-4-メチル-2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸を分離する工程、
e.)(S)-4-メチル-2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸を、酸と反応させ、それにより(S)-2-メチルシステインを形成する工程、ならびに
f.)(S)-2-メチルシステインを、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルと結合させ、それにより構造式(LXXXIV)で表される化合物を形成する工程
を含む。
別の態様において、先の態様において示されたもののアナログ化合物は、2-ヒドロキシベンゾニトリルおよび(S)-2-メチルシステインまたはその塩もしくはエステルを結合させることにより合成され得る。同様の合成が、他の置換ベンゾニトリルと行われ得る。
キラルアミド中間体を介した2-アルキルシステインの調製方法
別の有用なおよび効率的な2-アルキルシステインの調製方法は、2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸を形成するためにシステインを、アリールニトリルと濃縮する工程、１以上のキラル炭素原子を含む、少なくとも１つの置換または非置換アルキル基を含むアミン基を用いる2-アリールチアゾリン-4-カルボキサミド(carboxamide)を形成する工程、および2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボキサミドを形成するためにチアゾリン環の４位をアルキル化する工程を含む。チアゾリンアミドは、キラルテンプレートを有し、それは、チアゾリン環の４位へのアルキル基の送達の間に、表面選択性およびその結果として所望される原子の空間的配置を提供し得る。チアゾリンアミド中に存在するキラルテンプレートは、好ましくは、鏡像の1つの異性体を過剰に産生する。
１態様において、本発明は、構造式(LXXXV)：
(式中、R1は置換または非置換アルキル基である)で表される2-アルキル化システインまたはその塩を調製する方法に関し、該方法は、
(a)構造式(LXXXVI)：
で表される化合物((R)もしくは(S)-異性体またはその混合物でもよい)を、式Ar-CN(式中、Arは置換または非置換アリール基である)の置換または非置換アリールニトリルと結合させ、それにより構造式(LXXXVII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程、
(b)置換チアゾリンカルボン酸を、構造式(LXXXVIII)：
(式中、R*は、１以上のキラル炭素原子を含む置換または非置換アルキル基であり、R2は、置換もしくは非置換アルキルまたはアリール基(任意に１以上のキラル炭素を伴う)である)で表されるアミンと反応させ、それにより構造式(LXXXIX)：
で表される置換チアゾリンアミドを形成する工程、
(c)置換チアゾリンアミドを、１以上の塩基およびR1X(式中、Xは脱離基であり、R1は上記に定義されたとおりである)とアルキル化し、それにより構造式(XC)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程、
(d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアニオンが構造式(XCI)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、
(e)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸を、酸(好ましくはHCl、HBｒまたは硫酸などの無機酸)と反応させ、それにより構造式(LXXXV)で表される2-アルキル化システインを形成する工程
を含む。
上記の方法は、さらにアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはアルキル化置換チアゾリンアミドを、精製または超精製する工程を含んでもよい。該酸またはエステルを精製または超精製する工程は、さらにアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはアルキル化置換チアゾリンアミドのエナンチオマーまたはジアステレオマーを分割する工程を含み得る。あるいは、2-アルキル化システイン自身が分割され得る。さらに、該方法は、合成生成物のエナンチオマーの分離を含み得る。好ましくは、2-アルキルシステインの(S)-エナンチオマー、例えば(S)-2-メチルシステインは分離される。
別の局面において、本発明は、構造式(XCII)：
で表される化合物またはその塩を調製する方法に関し、該方法は、
(a)構造式(XCIII)：
で表される化合物((R)もしくは(S)-異性体またはその混合物でもよい)を、式Ar-CN(式中、Arは置換または非置換アリール基である)の置換または非置換アリールニトリルと結合させ、それにより構造式(XCIV)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程、
(b)置換チアゾリンカルボン酸を、構造式(XCV)：
(式中、R*は、１以上のキラル炭素原子を含む置換または非置換アルキル基であり、R2は、置換もしくは非置換アルキルまたはアリール基である)で表されるアミンと反応させ、それにより構造式(XCVI)：
で表される置換チアゾリンアミドを形成する工程、
(c)置換チアゾリンアミドを、１以上の塩基およびCH3X(式中、Xは脱離基である)とアルキル化し、それにより構造式(XCVII)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程、
(d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアニオンが構造式(XCVIII)：
で表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、
(e)任意に、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体を精製する工程、
(f)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体を、酸と反応させ、それにより(S)-2-メチルシステインを形成する工程、ならびに
(g)(S)-2-メチルシステインを、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルと結合させ、それにより構造式(XCII)で表される化合物を形成する工程
を含む。
置換チアゾリンのアルキル化方法
１局面において、本発明は、構造式(XCIX)：
(式中、R1は、置換または非置換アルキル基であり；各R2は、独立して、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；R3は、-H、置換もしくは非置換アルキル基、またはカルボキシル保護基であり；nは1〜5の整数である)で表されるアルキル化チアゾリンカルボン酸もしくはその誘導体またはその塩を調製する方法に関し、該方法は、
(a)構造式(C)：
(式中、各R4は、独立して置換または非置換アルキル基であり、nは、1〜5の整数である)
で表される化合物を、構造式(CI)：
(式中、Aはアニオン、好ましくは塩化物、臭化物またはヨウ化物などのハロゲンであり、R5は置換または非置換アルキル基である)で表されるシステインエステルと結合させ、それにより構造式(CII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程、
(b)任意に、構造式(CIII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸を形成するために、置換チアゾリンカルボン酸エステルを加水分解する工程、
(c)任意に、構造式(CIV)：
(式中、R6はカルボキシル保護基である)で表される保護チアゾリンカルボン酸を形成するために置換チアゾリンカルボン酸のカルボキシル基を保護する工程、
(d)構造式(CVI)：
で表される任意にアルキル化された保護チアゾリンカルボン酸を形成するために、相転移触媒存在下で、構造式(CV)：
(式中、R4およびnは、上記で定義されたとおりであり、R7は、-H、R5またはR6(好ましくはR6またはカルボキシル保護基であるR5)である)で表される任意に保護されたチアゾリンカルボン酸を、式R1-L(式中、R1は、上記で定義されたとおりであり、Lは脱離基である)
を有する化合物とアルキル化する工程、ならびに
(e)任意に、アルキル化チアゾリンカルボン酸を形成するために、任意に保護されたアルキル化チアゾリンカルボン酸を加水分解し、R4で表されるエーテル基を切断する工程
を含む。
アルキル化チアゾリンカルボン酸または保護アルキル化チアゾリンカルボン酸は、(R)もしくは(S)-異性体またはその混合物であり得る。上記の方法はさらに、アルキル化チアゾリンカルボン酸またはその誘導体のエナンチオマーまたはジアステレオマーをさらに分割することにより生成物を精製または超精製する工程を含み得る。さらに、該方法は、合成生成物のエナンチオマーの分離を含み得る。好ましくは、アルキル化チアゾリンカルボン酸の(S)-エナンチオマーまたはその誘導体は、分離される。
別の局面において、本発明は、構造式(CIX)：
で表される化合物またはその塩を調製する方法に関し、該方法は、
(a)構造式(CX)：
(式中、R11およびR12は、独立してC1〜C4置換または非置換アルキル基である)で表される化合物を、構造式(CXI)：
(式中、Aはアニオン、好ましくは塩化物、臭化物またはヨウ化物などのハロゲン化物であり、R13は置換または非置換アルキル基である)で表されるシステインエステルと結合させ、それにより構造式(CXII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程、
(b)任意に、構造式(CXIII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸を形成するために置換チアゾリンカルボン酸エステルを加水分解する工程、
(c)任意に、構造式(CXIV)：
(式中、R14はカルボキシル保護基である)で表される保護チアゾリンカルボン酸を形成するために置換チアゾリンカルボン酸のカルボキシル基を保護する工程、
(d)構造式(CXV)：
(式中、R15は、-H、R13またはR14(好ましくはR14またはカルボキシル保護基であるR13)である)で表される任意に保護されたチアゾリンカルボン酸を、構造式(CXVI)：
(式中、Xはハロゲンである)で表される相転移触媒の存在下で、式CH3-L(式中、Lは脱離基である)を有する化合物とアルキル化し、それにより構造式(CXVII)：
で表されるアルキル化保護チアゾリンカルボン酸を形成する工程、
(e)構造式(CXVIII)：
で表される化合物を形成するために保護アルキル化チアゾリンカルボン酸を加水分解し、R11およびR12で表されるエーテル基を切断する工程、
(f)任意に、構造式(CXVIII)で表される化合物の(S)-異性体を精製する工程
を含む。
さらに別の側面において、本発明は構造式(CXIX)：
で表され、R16は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；R17は置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複合環基であり；R18は-H、置換もしくは非置換アルキル基、またはカルボキシル保護基であるアルキル化チアゾリンカルボン酸またはその塩の調製方法を含み、該方法は以下の工程：
(ａ) 構造式(CXX)：
で表され、R19がC1〜C4の置換または非置換アルキル基である化合物と構造式(CXXI)：
で表され、Aはアニオン（例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩）、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンであり、かつR20は置換または非置換アルキル基であるシステインエステルとをカップリングし、それによって構造式(CXXII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程；
(ｂ) 任意に、置換チアゾリンカルボン酸エステルを加水分解し、構造式(CXXIII)：
で表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
(ｃ) 任意に、置換チアゾリンカルボン酸のカルボキシル基を保護し、構造式(CXXIV)：
で表され、R21がカルボキシル保護基である、保護されたチアゾリンカルボン酸を形成する工程；
(ｄ) 構造式(CXXV)：
で表され、R22は-H、R21またはR22（好ましくはR22またはカルボキシル保護基であるR21
）である任意に保護されたチアゾリンカルボン酸を、R17が上述のように特定され、Lが脱離基である式R17-Lを有する化合物を用い、相転移触媒（phase transfer catalyst）存在下でアルキル化し、それによって構造式(CXXVI)：
で表されるアルキル化され任意に保護されたチアゾリンカルボン酸を形成する工程；
(ｅ) 任意に保護されアルキル化されたチアゾリンカルボン酸を任意に加水分解し、エーテル基を切断して構造式（CXXVII）：
で表される化合物を形成する工程を含む。
本発明のさらなる態様には、システイン、またはエステルおよびアミド誘導体を含むその誘導体をベンゾニトリルと反応させて2-フェニルチアゾリンを形成する工程を含む。適切なシステインは、好ましくは実質的に光学異性体的に（enantiomerically）純粋である。適切なシステインはまた、2-および3-位で置換、好ましくはアルキル化され得る。好ましいシステインとしては、別々に、2-メチルシステイン、3,3-ジメチルシステインおよび2,3,3-トリメチルシステインの(R)-および(S)-光学異性体およびそれらのエステル（例えばメチル、エチル）が含まれる。ベンゾニトリルは、好ましくは2,4-ジヒドロキシベンゾニトリル、2-ヒドロキシベンゾニトリル、2,4-ジベニズロオキシベンゾニトリル（2,4-dibenyzloxybenzonitrile）および2-ベンジルオキシベンゾニトリル等に置換される。反応は、システインおよびベンゾニトリルとトリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン）との、アルコール性溶媒（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール）中での反応を含む。好ましくは、トリアルキルアミンはトリエチルアミンであり、溶媒はエタノールである。反応混合物は、有利に摂氏約50度〜摂氏約150度の温度に加熱され、還流される。また反応は、好ましくは不活性な雰囲気（例えば窒素、アルゴン、それらの混合物）下で行われる。
本発明の利点には、全体として、安価で容易に入手可能な出発物質から2-アルキルシステインおよび／または2-アリール-4-アルキルチアゾール-4-カルボン酸を容易に合成することが含まれる。本発明の方法によって調製された2-メチルシステインは、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルにカップリングされ、4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-4(S)-カルボン酸とも呼ばれる鉄キレート剤4'-ヒドロキシデサザデスフェリチオシンを形成し得る。
（発明の詳細な説明）
相転移触媒による2-アルキルシステインの調製方法
本発明は、2-アルキルシステイン誘導体の有用で効率的な製造方法を提供する。該方法には、相転移触媒存在下でシステイン誘導体から2-アルキルシステイン誘導体を形成する工程が含まれる。さらに、本発明は4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-アルキル-チアゾール-4-カルボン酸の調製に関する。特に、本発明は2-メチルシステイン誘導体および4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-4-カルボン酸の調製方法を提供する。
ある側面において、本発明は構造式(I)：
で表され、
R1は-NH2；-N(R5)(R6)；−NHR7；または-N=R8であり、R5、R6、R7およびR8は別々に、
置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
R2およびR3は別々に、-H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；ならびに
R4は置換または非置換アルキル基である2-アルキルシステイン誘導体またはその塩の調製方法に関する。
ある態様において、該方法は、構造式(II)：
で表され、R1、R2およびR3が上述のように特定されるシステイン誘導体またはその塩を、R4が上述のように特定され、Lが脱離基である式R4-Lを有する化合物と相転移触媒存在下で反応させ、それにより構造式(I)で表される2-アルキルシステイン誘導体を形成する工程を含む。
好ましい態様において、反応するシステイン誘導体は構造式(IV)：
で表され、R1、R2およびR3が上で定義された通りである(R)異性体またはその塩である。特に好ましい態様において、反応するシステイン誘導体は保護された(R)-システインであり、それによって形成される2-アルキルシステイン誘導体は保護された2-メチルシステインである。2-アルキルシステイン誘導体の(R)-または(S)-光学異性体は、光学異性体的に過剰に形成され得る。好ましくは、2-アルキルシステイン誘導体の(S)-異性体が光学異性体的に過剰に形成される。さらに好ましくは、保護された2-メチルシステインの(S)-異性体が光学異性体的に過剰に形成される。
生成物中の生じた光学異性体は、さらに溶解および単離され、純粋な、または実質的に純粋な光学異性体成分になり得る。
化合物中の官能基は保護基によって保護され得る。好ましくは、システイン誘導体は任意の反応部位、例えばシステインのアミノ、-SHおよび／またはカルボキシル部位で保護される。保護基は官能基が特定の条件下で反応する能力を減少させるか、または排除する。例えば、チオールまたはアルコールはアシル基によって保護され得る。同様に、アルコールまたはチオールはトリチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニルまたはトリメチルシリル基によって保護され得る。アミンは、例えばFmoc基またはBoc基によって保護され得る。酸性基（acid group）は、例えばエステルまたはカルボキサミド基を形成することによって保護され得る。別の保護基、保護基の付加方法および保護基の除去方法は、Peter G.M. WutsおよびTheodora W. Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis第３版」、Wiley-Interscience、1999に教示されており、その内容全体は参考として本明細書中に援用されている。
酸性窒素原子に対する好ましい保護基としては、ホルミル；4-トルエンスルホニル；t-ブチルオキシカルボニル；2,4-ジニトロフェニル；ベンジルオキシメチル；t-ブトキシメチル；2-クロロベンジルオキシ-カルボニル；アリルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル(Z)；メシチレン-2-スルホニル；4-メチルオキシ-2,3,6-トリメチル-ベンジエンスルホニル；2,2,5,7,8-ペンタメチル-クロマn-6-スルホニル；9-キサンテニル；および2,4,6-トリメトキシベンジルが挙げられる。
ある態様において、R1は各Arが別々に、置換または非置換アリール基である-N=C(Ar)2等の保護されたアミノ基である。例えば、R1は構造式(III)：
で表されるベンゾフェノンであり得る。
酸性硫黄基に対する好ましい保護基としては、4-メチルベンジル、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル；トリチル；2,4,6-トリメトキシベンジル；アセトアミドメチル；トリメチルアセトアミノメチル；t-ブチルスルホニル；およびスルホキシドが挙げられる。
ある態様において、R2はシステイン-SH基を保護する保護基である。例えばR2は、各Arが別々に、置換または非置換アリール基である-C(Ar)3であり得る。好ましくは、R2はトリチルである。
酸性酸化物基に対する好ましい保護基としては、ベンジルエーテル；t-ブチルエーテル；ベンジルエーテル；2,6-ジクロロベンジルエーテル；2-ブロモベンジルエーテル；および3,5-ジブロモベンジルエーテルが挙げられる。
カルボキシル基は、例えばエステルまたはカルボキサミドとして保護され得る。例えば、カルボキシル基がエステルとして保護される場合、これはRが置換もしくは非置換C1〜C10アルキル基、置換もしくは非置換C30までのアリール基、またはアルキル基がC1〜C5でありアリール基がC30までである置換もしくは非置換アルキル-アリール基である-COORの形をとる。カルボキシル基がカルボキサミドとして保護される場合、これはR'およびR''が別々に、-H、置換もしくは非置換C1〜C10アルキル基、置換もしくは非置換C30までのアリール基、またはアルキル基がC1〜C5でアリール基がC30までである置換もしくは非置換アルキル-アリール基である-CONR'R''の形をとる。
例えば、R3は置換または非置換C1〜C10アルキル基のようなカルボキシル保護基であり得る。好ましい態様において、R3はt-ブチルである。
本発明のある具体化において、下に説明するように、システイン誘導体は2-(R)-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルである。2-(R)-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルは以下の工程によって形成され得る：(１)2-(R)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸（すなわちFmoc保護されたアミノ基を有しトリチル保護された-SH基を有する(R)-システイン）を4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）およびテトラヒドロフラン（THF）中、室温でt-ブチルアルコールおよびジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）と反応させ、2-(R)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを形成する；(２)ジクロロメタン中のジエチルアミンまたはジクロロメタン中のピペリジンのいずれかを用いて2-(R)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルからFmoc基を除去して2-(R)-アミノ-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを形成する；(３)2-(R)-アミノ-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを室温でジクロロメタン中のベンズヒドリリデンアミンと反応させ、2-(R)-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを形成する。
次の手順によって、2-(R)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸から2-(R)-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを形成する上述の方法を説明する：
ある態様において、構造式(II)で表されるシステイン誘導体は1種以上の塩基、アルキル化剤、および相転移触媒存在下でアルキル化され得る。例えば、2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルは、ジクロロメタン中、約-80°〜-60℃、相転移触媒存在下で水酸化セシウム一水和物および過剰なヨウ化メチルと反応される。好ましくは、システイン誘導体は光学異性体的に過剰な(R)-または(S)-異性体のいずれかが生成される（すなわち、アルキル化が立体選択的である）ように、相転移触媒を用いてアルキル化される。
アルキル化剤はR4が置換または非置換アルキル基でLが脱離基である式R4-Lを有し得る。好ましいR4基としては置換もしくは非置換C1〜C4アルキル基が挙げられる；メチルおよびベンジルは特に好ましいR4基である。脱離基Lは典型的には弱塩基である。適切な脱離基としてはハロゲン、トシル、メシル、トリフリル、ブロシル、p-ニトロフェニルおよび2,4-ジニトロフェニル基が挙げられる。ハロゲンとしては、臭素、塩素およびヨウ素が挙げられる。ヨウ素が好ましい脱離基である。適切な量のアルキル化剤には、システイン誘導体の量に応じて約1〜20、約2〜15、約3〜10または好ましくは約5当量が含まれ得る。
好ましい塩基としてはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、アミドもしくは炭酸塩またはそれらの組み合わせが挙げられる。入手可能な塩基としては、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド、炭酸カルシウム、炭酸セシウムおよびヘキサメチルジシルアジド（HMDS）のアルカリ金属塩が挙げられる。好ましい塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化セシウム一水和物が挙げられる。適切な量の塩基には、システイン誘導体の量に応じて約5〜25、約10〜20、約10〜15、または好ましくは約10当量が含まれる。
相転移触媒は、少なくとも一方が有機溶媒である2種の溶媒または溶媒の混合物の間の境界で作用する。この工程の有機相には、触媒、反応剤および生成物に対して実質的に不活性な任意の有機溶媒を含み得る。有機相は2種以上の溶媒の組み合わせを含み得る。一般に、溶媒としてはアセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびヘキサメチルホスホールアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様において、有機相はジクロロメタンを含む。
システイン誘導体のアルキル化は、約-80°〜0℃等の、約-80℃〜およその室温の範囲の温度で行われ得る。好ましい態様において、アルキル化は約-80°〜-40℃の間の温度、例えば約-60℃で行われる。
本発明のある側面において、システイン誘導体のアルキル化にシンコナ-アルカロイド由来の相転移触媒を用いる。ある特定の態様において、2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルの2炭素位での立体選択的なアルキル化にシンコナ-アルカロイド由来相転移触媒を用いる。相転移触媒は、シンコニンまたはシンコニジン由来であり得る。アルキル化反応にこれらの触媒の一つを用いることにより、光学異性体的に過剰な、アルキル化システイン誘導体の(R)-または(S)-光学異性体のいずれかを得ることができ、一方、この触媒の光学異性体を用いることにより、光学異性体的に過剰な、アルキル化システイン誘導体のもう一方の光学異性体を得ることができる。したがって、用いる相転移触媒を選択することによって、アルキル化システイン誘導体のどちらの光学異性体を形成するかを方向付けることができる。
好ましい態様において、用いられる相転移触媒はシンコニジン由来であり、構造式(V)：
で表され、
R9は置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
R10およびR11は別々に、-H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基または置換もしくは非置換複素環基であり；かつ
Xはハロゲンである。
R9は、例えば置換もしくは非置換ナプチル（napthyl）、アントラセニルメチル、またはベンジルであり得る。好ましくは、R9は構造式(VI)：
で表される9-アントラセニルメチルである。R10は、例えば置換もしくは非置換アリルまたはベンジルであり得る。好ましくは、R10は置換または非置換アリルである。別の好ましい態様において、R11は置換または非置換エテニルである。別の態様において、Xは塩素または臭素である。したがって、相転移触媒は構造式(XI)：
によって表され得る。
本発明での使用に適切な相転移触媒の他の例は、O'Donnellらに発行された米国特許第5,554,753号に記載されており、その教示の全体が参考として本明細書中に援用されている。
構造式(XI)で表される相転移触媒は、好ましくは、Coreyらによって「A Rational Approach to Catalytic Enantioselective Enolate Alkylation Using a Structurally Rigidified and Defined Chiral Quaternary Ammonium Salt Under Phase Transfer Conditions」（J. Am. Chem. Soc. 119、12414-12415およびその中のCorey Supplemental 1-25(1997)）（内容全体が参考として本明細書中に援用されている）に記載された以下の方法を用いて調製される。この方法において、構造式(XII)：
で表されるシンコニジンをトルエンに懸濁し、構造式(XIII)：
で表される9-(クロロメチル)アントラセンを加える。混合物を還流しながら約2時間攪拌する。構造式(XIV)：
で表される生成物N-9-アントラセニルメチルシンコニジニウムクロリドを淡黄色の個体として回収する。次いでN-9-アントラセニルメチルシンコニジニウムクロリドをジクロロメタンに懸濁する。この懸濁液に、50％ KOHおよび臭化アリルを加える。次いで得られた混合物を約23℃で約4時間攪拌する。構造式(XI)で表される生成物O(9)-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロマイドを淡橙色の固体として回収する。
相転移触媒としてO(9)-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロマイドを用いることはまた、同時係属の、2002年5月15日出願の米国特許出願第60/380,903号および2002年6月27日出願の第60/392,833号にも記載されており、その全体は参考として本明細書中に援用されている。
他の相転移触媒の例としては、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム、ベンジルトリブチル塩化アンモニウム、テトラブチル臭化アンモニウム、テトラエチル臭化アンモニウム、テトラブチル硫酸水素アンモニウム、テトラメチルヨウ化アンモニウム、テトラメチル塩化アンモニウム、トリエチルブチル臭化アンモニウム、トリブチルエチル臭化アンモニウム、トリブチルメチル塩化アンモニウム、2-クロロエチルアミンクロリドHCl、ビス(2-クロロエチル)アミンHCl、2-ジメチルアミノエチルクロリドHCl、2-エチルアミノエチルクロリドHCl、3-ジメチルアミノプロピルクロリドHCl、メチルアミンHCl、ジメチルアミンHCl、トリメチルアミンHCl、モノエチルアミンHCl、ジエチルアミンHCl、トリエチルアミンHCl、エタノールアミンHCl、ジエタノールアミンHCl、トリエタノールアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジシクロヘキシルアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジイソプロピルエチルアミンHCl、エチレンジアミンHCl、アニリンHCl、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ブチル、サリチル酸アミル、サリチル酸イソアミル、2-エチルサリチレートおよびサリチル酸ベンジルが挙げられる。
本発明の一形態において、O(9)-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロマイド等の相転移触媒が、システイン誘導体の量に応じて約0.05〜0.4当量存在する。あるいは、相転移触媒は約0.05〜0.25当量、約0.1〜0.15当量、または好ましくは約0.1当量（システイン誘導体の量に応じて）存在し得る。
好ましい態様において、(R)-2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを水酸化セシウム一水和物および過剰なヨウ化メチルと、ジクロロメタン中、約-60℃でO(9)-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロマイド存在下で反応させ、それによって(S)-2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-メチル-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを形成する。
保護基が存在する場合は、保護基は2-アルキルシステイン誘導体から除去され得る。保護基を除去する方法は当該分野で周知であり、WutsおよびGreeneの「Protective Groups in Organic Synthesis第３版」に教示されており、参考によって上で援用されている。例えば、2(S)-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-メチル-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを酸と反応させ、それによって(S)-2-メチルシステインを形成し得る。
キラルエステルによる2-アルキルシステインの調製方法
2-アルキルシステインを調製する別の有用で効率的な方法は、システインをアリールニトリルと縮合させ、2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸を形成する工程、1つ以上のキラル炭素を含む置換または非置換アルコール基を用いて2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸をエステル化する工程、およびチアゾリン環の4-位でアルキル化して2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボン酸エステルを形成する工程を含む。アルキル基をチアゾリン環の4-位に送達する間、チアゾリンカルボン酸エステルに存在するキラル鋳型によって、表面選択性（face selectivity）を提供し得、最終的に所望の立体配置（stereochemistry）が提供され得る。生成物中の得られた光学異性体は、多数の方法によってさらに精製および単離され、純粋な、または実質的に純粋な光学異性体成分になり得る。
アリールニトリルとシステインの縮合は、典型的には極性のプロトン性溶媒中、過剰な塩基の存在下で起こる。典型的には、アリールニトリルおよびシステインを数時間、例えば1〜20時間、2〜15時間、4〜10時間または6〜8時間共に還流する。還流は、好ましくは窒素またはアルゴン等の不活性な雰囲気中で行われる。好ましいアリールニトリルとしては、アリール基が置換または非置換フェニル基であるアリールニトリルが挙げられる。非置換フェニルおよび-OHまたはアルキル等の基を含む置換フェニルが好ましい。適切な極性のプロトン性溶媒としては、水、メタノール、エタノール、蟻酸、酢酸、ジメチルホルムアミド、N-エチルアセトアミド、ホルムアルデヒドジエチルアセタールおよび長鎖アルコール（例えばプロパノールおよびイソプロパノール）が挙げられるが、これらに限定されない。メタノールまたはエタノール等のアルコールが好ましい溶媒である。適切な塩基としてはジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等の第２および第３アミンが挙げられる。システインの量に応じて、過剰の塩基、例えば1当量以上の塩基を加え得る。適切な量の塩基は、システインの量に応じて、少なくとも約1当量、ならびに約1〜約10、約1〜約5、約1〜約3、および約1〜約2当量の範囲の塩基を有する。一例においては、システイン、ベンゾニトリルおよび5当量のトリエチルアミンをエタノール中で約6〜8時間還流して2-フェニルチアゾリン-4-カルボン酸を得る。
あるいは、アリールイミデート（例えばベンゼン環が後述のように1つ以上の置換基を有し得るベンズイミデート）をシステインと縮合して置換チアゾリンカルボン酸を形成し得る。ベンズイミデート等のアリールイミデートを構造式(XVI)で表されるようなシステイン等のシステインとカップリングすることによって置換チアゾリンカルボン酸を形成し得る。典型的には、システインまたは2-アルキルシステインとアリールイミデートとのカップリングには、システイン（または関連した化合物）を塩基性条件下でアリールイミデートと反応させることが含まれる。許容され得る塩基としては、トリメチルアミン；トリエチルアミン；ジメチルアミン；ジエチルアミン；ジフェニルアミン；ジイソプロピルアミン；ジイソプロピルエチルアミン；1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）；1,5-ジアザビシクロ-[4.3.0]-ノン-5-エン（DBN）等が挙げられる。
アリールイミデートは、例えばアリールニトリル、アリールカルボン酸およびアリールアミドに対して調製され得る。アリールイミデートを形成する方法は、同時に出願された、2002年5月15日出願の米国特許出願第60/380,909号で考察されており、その内容全体は参考として本明細書中に援用されている。一例においては、アリールカルボン酸（例えば安息香酸）を酸塩化物に変換し、次にアミドに変換し、次いでヘキサフルオロリン酸トリアルキルオキソニウムまたはテトラフルオロホウ酸トリアルキルオキソニウムと反応させ、アリールイミデートを形成する。二つ目の例においては、後述のように酸存在下でアルコールとの反応を経てアリールニトリルをアリールイミデートに変換する。
カルボン酸のエステルは、例えばアルコールを用いて生成され得る。本発明のある態様においては、R*が1つ以上のキラル炭素原子を含む置換または非置換アルキル基である、R*-OHで表されるキラルアルコールを用いて構造式(XVIII)で表される置換チアゾリンカルボン酸エステルが形成される。好ましくは、R*は第一級または第二級の置換または非置換アルキル基である。より好ましくは、R*は置換または非置換環状または多環式（例えば二環式、三環式）アルキル基である。好ましくは、用いられるキラルアルコールは、実質的に光学的に純粋な(1R, 2R, 3R, 5S)-(-)-イソピノカンフェオール（isopinocamphenol）または(1S, 2R, 5R)-(+)-イソメントールである。置換チアゾリンカルボン酸エステルは、様々な手段を経て形成され得る。ある態様においては、置換チアゾリンカルボン酸エステルは、置換チアゾリンカルボン酸とキラルアルコールとの酸触媒反応を経て生成される。一般的な酸触媒としては、硫酸およびp-トルエンスルホン酸が挙げられる。置換チアゾリンカルボン酸エステルはまた、酸塩化物等の中間反応性酸誘導体（intermediate reactive acid derivative）によって生成され得る。あるいは、置換チアゾリンカルボン酸はカップリング剤存在下でキラルアルコールで処理される。カップリング剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）；アルキルクロロホルメートおよびトリエチルアミン；ピリジニウム塩およびトリブチルアミン；Amberlyst-15；ジクロロリン酸フェニル；ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン；DCCおよびアミノピリジン；2-クロロ-1,3,5-トリニトロベンゼンおよびピリジン；1,1'-カルボニルビス(3-メチルイミダゾリウム)トリフレート；ジ-2-ピリジルカルボネート、ポリスチリルジフェニルホスフィン；(トリメチルシリル)エトキシアセチレン；クロロスルホニルイソシアネート；クロロシラン、MeSO2Cl-Et3N；Ph3P-CCL4-Et3N；ならびにN,N'-カルボニルジイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）がカップリング剤である。一例として、置換チアゾリンカルボン酸はテトラヒドロフラン（THF）中、室温以上でキラルアルコール、DCC、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）で処理され、置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成し得る。
2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸エステルは、1種以上の塩基、アルキル化剤および任意に相転移触媒存在下でアルキル化され得る。典型的には、2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸エステルは、極性の非プロトン性溶媒中、約-80〜40℃、約-50〜25℃、約-20〜10℃または約-5〜5℃で、1当量以上（例えば約1〜10、約1〜5、約1〜3または約1.5〜2.5当量）の塩基、および1当量以上（例えば約1〜5、約1〜2、約1〜1.5または約1〜1.1当量）のアルキル化剤と反応する。
アルキル化剤は、式R1Xで表され、式中R1およびXは上で定義された通りである。好ましいR1基としては、置換または非置換C1〜C4アルキル基、例えばメチルまたはベンジルが含まれる。脱離基Xは、典型的には弱塩基である。適切な脱離基としてはハロゲン、トシル、メシル、ブロシル、p-ニトロフェニルおよび2,4-ジニトロフェニル基が挙げられる。ハロゲンとしては臭素、塩素およびヨウ素が挙げられる。ヨウ素が好ましい脱離基である。好ましい塩基としては、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムアミドが挙げられる。適切な極性の非プロトン性溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン（THF）およびヘキサメチルホスホールアミドが挙げられるが、これらに限定されない。テトラヒドロフラン（THF）が好ましい溶媒である。
一つの例において、2-フェニルチアゾリン-4カルボン酸エステル（例えばエチル、メチル、t-ブチルまたはイソプロピルエステル）は、テトラヒドロフラン（THF）中、0℃で約2当量の塩基および約1当量のヨウ化メチルと反応してC4位n-アルキル化2-フェニル-4-カルボン酸エステル（例えばエチル、メチル、t-ブチルまたはイソプロピルエステル）を形成する。
あるいは、2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸エステルは相転移触媒存在下でアルキル化され得る。相転移触媒の例としては、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム、ベンジルトリブチル塩化アンモニウム、テトラブチル臭化アンモニウム、テトラエチル臭化アンモニウム、テトラブチル硫酸水素アンモニウム、テトラメチルヨウ化アンモニウム、テトラメチル塩化アンモニウム、トリエチルブチル臭化アンモニウム、トリブチルエチル臭化アンモニウム、トリブチルメチル塩化アンモニウム、2-クロロエチルアミンクロリドHCl、ビス(2-クロロエチル)アミンHCl、2-ジメチルアミノエチルクロリドHCl、2-エチルアミノエチルクロリドHCl、3-ジメチルアミノプロピルクロリドHCl、メチルアミンHCl、ジメチルアミンHCl、トリメチルアミンHCl、モノエチルアミンHCl、ジエチルアミンHCl、トリエチルアミンHCl、エタノールアミンHCl、ジエタノールアミンHCl、トリエタノールアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジシクロヘキシルアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジイソプロピルエチルアミンHCl、エチレンジアミンHCl、アニリンHCl、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ブチル、サリチル酸アミル、サリチル酸イソアミル、2-エチルサクシレートおよびサリチル酸ベンジルが挙げられる。
2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボン酸エステルは、塩基または酸のいずれかを用いて加水分解され、2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボン酸を形成し得る。次いで2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボン酸を酸と反応させ、2-メチルシステイン等の2-アルキルシステインを形成し得る。
アジリジン化による2-置換アミノ酸の調製方法
2-アルキルアミノ酸を調製する別の有用で効率的な方法は、アルキルアクリル酸塩のアジリジン化を含む。アジリジン化アルキルアクリル酸塩をさらに反応させて様々な側鎖を有する2-アルキルアミノ酸を形成し得る。
本発明の第一のタイプのアジリジン化は、典型的にはアルキルアクリル酸塩と窒素源の反応を含む。アジリジン化は典型的には窒素または他の不活性な雰囲気下で、しばしば常圧力下で行われる。アジリジン化に適切な溶媒としてはアセトニトリル；5-15％水、メタノール、エタノールまたはt-ブタノール中のアセトニトリル；ジメチルホルムアミド（DMF）；ジメチルホルムアミド（DMSO）；テトラヒドロフラン（THF）；および5-25％ DMF、DMSOまたはTHF中のアセトニトリルが挙げられる。反応温度は典型的には約0℃〜約100℃、約20℃〜約80℃、約25℃〜約60℃または約30℃〜約50℃である。アジリジン化については、米国特許第5,929,252号および第5,789,599号にさらに記載されており、これらは参考として本明細書中に援用されている。アジリジン化は、中間の精製を必要としないような連続的な工程で行われ得るが、かかる精製は任意である。
好ましい窒素源としては、構造式(XXXI)、(XXXVI)および(XLI)：
で表され、Mがアルカリ金属であり、Xがハロゲンであり、かつR5、R10およびR15がそれぞれ置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基である化合物が挙げられる。好ましくは、Mはナトリウムで、Xは塩素または臭素である。好ましいR5、R10およびR15基としては、フェニル、トリル、p-ニトロフェニル、n-ブチル、t-ブチルおよびメチルが挙げられる。特に好ましいR5、R10およびR15はp-トリルである。
好ましいアジリジン化触媒としてはハロゲン化遷移金属、ハロゲン化アルカリ土類金属、Rh2(酢酸塩)4、ジハロゲン、フェニルトリメトルアンモニウムトリブロマイドおよびピリジニウムヒドロブロマイドが挙げられる。ハロゲン化銅が特に好ましいアジリジン化触媒である。
好ましい立体特異性アジリジン化触媒としては4,4'-二置換ビス(オキサゾリン)銅が挙げられる。4,4'-二置換ビス(オキサゾリン)の例は、Rがアルキルまたはアリールアルキル基である構造式：
で表される。好ましくは、Rは-CH(CH3)2、-C6H5、-C(CH3)3、-C(CH3)2(C6H5)または-C(CH3)(C6H5)2である。4,4'-二置換ビス(オキサゾリン)銅は、例えば銅(I)または銅(II)塩を4,4'-二置換ビス(オキサゾリン)と反応させることによって形成され得る。許容され得る銅(I)および銅(II)塩としては、トリフレート銅(I)（copper(I) triflate）、トリフレート銅(II)、塩化銅(I)および臭化銅(I)が挙げられる。立体特異性アジリジン化触媒については、Evansら、J. Am. Chem. Soc. 116：2742-2753 (1994)；Evansら、J. Am. Chem. Soc. 115：5328-5329 (1993)；およびJohnsonら、Acc. Chem. Res. 33：325-335 (2000)にさらに記載されており、これらは参考として本明細書中に援用されている。
さらなる立体特異性アジリジン化触媒としては、ゼオライトが挙げられる。適切なゼオライトは、典型的には、参考として全体が本明細書中に援用されているLanghamらの刊行物Applied Catalysis A 182：85-89 (1999)；Langhamら、J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 2：1043-1049 (1999)；およびLanghamら、J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1601-1602 (1998)；Gullickら、J. Mol. Catalysis A―Chem. 180：85-89 (2002)；Gullickら、Catalysis Lett.、75：151-154 (2001)；およびTaylorら、J. Chem. Soc. Perkins Trans. 2：1714-1723 (2001)に記載されている銅交換ゼオライト（copper-exchanged zeolite）（例えばUnion Carbideから超安定化NH4 +Yゼオライト（ultrastabilized NH4 +Y zeolite）として得られる銅交換ゼオライトY）中の銅等の遷移金属を含有する。
アジリジンと求核剤との反応は、適切な溶媒中、かつ適切な温度で行われる。典型的には、溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、ヘキサメチルホスホールアミドおよびテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒である。適切な温度は、典型的には約0℃〜約90℃、約20℃〜約70℃または約30℃〜約60℃である。
許容され得る求核剤は、典型的には、Aが-H、-Li、-MgCl、-MgBrまたは-MgIであり；R3が上で定義されている式A-R3を有する。求核剤は、典型的には、N、OもしくはS等のヘテロ原子、またはLi-CもしくはMg-C等の金属-炭素結合を有する。求核剤は、保護基を有し得る。好ましくは、R3は-SHまたは保護されたそのバリアントである。より好ましくは、A-R3はCH3COSHまたはC6H5C(O)SHである。
第二のタイプのアジリジン化は、求核窒素化合物を用いたエポキシド環の開環を含む。求核窒素化合物は、有利にはインサイチューで生成され、それによって化合物は典型的には反応条件下で除去される保護基を有する。保護基には、典型的には本明細書中で窒素原子を保護するのに適切であると開示されたもの（例えばBoc）が含まれる。適切な求核窒素化合物の例としては、1つまたは2つの保護基、および好ましくは保護基と同じ条件下で除去されない第２の置換基（例えば、ノシル、トシルまたはブロシルのような置換フェニルスルホニル基）に結合する第２および第３、好ましくは第２窒素原子が挙げられる。アジリジンを形成するために、開環生成物（アルファ、ベータ-アミノアルコール）を適切な溶媒中でヒドロキシル活性剤（hydroxyl activating agent）および無水塩基（例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルモルフォリン、本明細書中に開示される別のアミンまたはこれらの組み合わせ）と順に反応させる。ヒドロキシル活性剤は、ヒドロキシル基がアミノ部分に置換され得るように、ヒドロキシル基をよりよい脱離基に変換する。ヒドロキシル活性剤の例としては、トリフェニルホスフィン、およびメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸塩化物、トルエンスルホン酸塩化物および塩化トリフルオロ酢酸等のアルキルまたはアリールスルホン酸塩が挙げられる。置換フェニルスルホニル基は、アジリジン環の形成時または合成後に除去され得る。後述のように、置換フェニルスルホニル基の切断は、L-R4等をアジリジンから切断することと本質的には同一である。
エポキシドからアジリジンへの変換についての例は、例えば以下の米国特許第5,929,232号；PCT刊行物第WO00/01670号；Fuji, K.、Kawabata, T. Kiryu, Y.、Sugiura, Y.、Taga, T.、Miwa, Y.、「A New Access to Chiral Aziridines by Enzymatic Transesterfication of meso-Bis(acetoxymethyl)aziridines」、Tetrahedron Lett. 31、6663-6666 (1990)；Ittah, Y.、Sasson, Y.、Shahak, I.、Tsaroom, S.、Blum, J.、「A New Aziridine Synthesis from 2-Azido Alcohols and Tertiary Phosphines. Preparation of Phenanthrene 9,10-Imine」、J. Org. Chem. 43、4271-4273 (1978)；Konsler, R.G.、Karl, J.、Jacobsen, E.N.、「Cooperative Asymmetric Catalysis Using Dimeric Salen Complexes」、J. Am. Chem. Soc. 120、10780-10781 (1998)；Larrow, J.F.、Roberts, E.、Verhoeven,T.R.、Ryan, K.M.、Senanayake, C.H.、Reider, P.J.、Jacobsen, E.N.、「(1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol」、Organic Synth. 76、46-56 (1998)、Annis, D.A.、Jacobsen, E.N.、「Polymer-Supported Chiral Co(Salen) Complexes: Synthetic Applications and Mechanistic Investigations in the Hydrolytic Kinetic Resolution of Terminal Epoxides」、J. Am. Chem. Soc. 121、4147-4154 (1999)；Process Chemistry in the Pharmaceutical Industry、Gadamasetti, K.G.編、Dekker: New York、1999、pp. 347-368中のSenanayake, C.H.、Jacobsen, E.N.、「Chiral(Salen)Mn(III) Complexes in Asymmetric Epoxidations: Practical Synthesis of cis-Aminoindanol and Its Application to Enantiopure Drug Synthesis」；Myers, J.K.、Jacobsen, E.N.、「Asymmetric Synthesis of Amino Acid Derivatives via Catalytic Conjugate Addition of Hydrazoic Acid to Unsaturated Imides」、J. Am. Chem. Soc. 121、8959-8960 (1999)；Comprehensive Asymmetric Catalysis、Jacobsen, E.N.、Pfaltz, A.、Yamamoto, H.編、Springer: New York、1999、第35章中のJacobsen, E.N.、Wu, M.H.、「Ring Opening of Epoxides and Related Reactions」；Comprehensive Asymmetric Catalysis、Jacobsen, E.N.、Pfaltz, A.、Yamamoto, H.編、Springer: New York、1999、第17章中のJacobsen, E.N.、「Aziridination」；Comprehensive Asymmetric Catalysis、Jacobsen, E.N.、Pfaltz, A.、Yamamoto, H.編、Springer: New York、1999、第42章中のJacobsen, E.N.、「Future Perspectives in Asymmetric Catalysis」；Li, Z.、Fernandez, M.、Jacobsen, E.N.、「Enantioselective Ring-opening of meso Aziridines Catalyzed by Tridentate Schiff-base Chromium(III) Complexes」、Org. Lett. 1、1611-1613(1999)；Schaus, S.E.、Jacobsen, E.N.、「Asymmetric Ring-Opening of Meso-Epoxides with TMSCN Catalyzed by (pybox)Lanthanide Complexes」、Org. Lett. 2, 1001-1004 (2000)；Brandes, B.D.、Jacobsen, E.N.、「Regioselective Ring Opening of Enantiomerically Enriched Epoxides via Catalysis with Chiral (Salen)Cr(III) Complexes」、Synlett 1013-1015 (2001)；M.K. Gurjar、K. Sadalapure、S. Adhikari、B.V.N.B.S. SarmaおよびM.S. Chorghade、「Kinetic Resolution of Aryl Glycidyl Ethers: A Practical Synthesis of Optically Pure beta-blocker-S-Metoprolol」、Heterocycles 48(7)、1471 (1998)；Mukund K. Gurjar、L. Murali Krishna、Bugga V.N.B.S. SarmaおよびMukund S. Chorghade、「A Practical Synthesis of (R)-(-)-Phenylephrine Hydrochloride」、Org. Process Res. Dev.、2(6)、422 (1998)；M.S. Chorghade、M.K. Gurjar、S. Adhikari、K. Sadalapure、S.V.S. Lalitha、A.M.S. MurugaiahおよびP. Radha Krishna、「Synthesis of (2S,5S)-trans-5-(4-fluorophenoxymethyl)-2-(1-N-hydroxyureidyl-3-butyn-4-yl)-tetrahydrofuran-CMI-977」、Pure and Appl. Chem. 1071-74 (1999)；Ramesh A. Joshi、Mukund K. Gurjar、Narendra K. TripathyおよびMukund S. Chorghade、「A New and Improved Process for Celiprolol Hydrochloride」、Organic Process Research and Development 5(2)、176 (2001)；およびMukund K. Gurjar、A.M.S. Murugaiah、P. Radhakrishna、C.V. RamanaおよびMukund S. Chorghade、「A Novel and Simple Asymmetric Synthesis of CMI-977 (LDP-977): A potent Anti-Asthmatic Drug Lead」、Tetrahedron Asymmetry、印刷中、2003に見ることができ、これらの内容は参考として本明細書中に援用されている。
L-R4、L-R9またはL-R14の切断は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたはメトキシド（例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド）のような塩基を用いた加水分解；還元；フッ化テトラブチルアンモニウムおよび塩基性チオフェノール等の化合物を用いた反応によって行われ得る。切断反応については、Yasuharaら、Tetrahedron Lett. 39：595-596 (1998)；Maligresら、Tetrahedron Lett. 38：5253-5256 (1997)；およびVedejsら、J. Am. Chem. Soc. 118：9796-9797 (1996) にさらに記載されており、これらはそれぞれ参考として本明細書中に援用されている。
保護基の切断は、保護基の性質に依存する。例えば、アシル保護基は、保護基を塩酸、酢酸、希硫酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドおよびアンモニア等の塩基で処理することによって除去され得る。保護基の除去の他の例は、Peter G.M. WutsおよびTheodora W. Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis第３版」、Wiley-Interscience、1999に見ることができ、これは参考として本明細書中に援用されている。（例えばカルボン酸および／またはアミノ酸側鎖の）保護基の切断は、L-R4、L-R9またはL-R14の切断と同時に起こり得る。
R1、R2、R6、R11およびR12は、好ましくは非置換アルキル基である。好ましくは、R1、R2、R6、R11およびR12はそれぞれメチルである。R7は好ましくはメチルまたはベンジルであり、メチルまたはベンジル基は置換でも非置換でもよい。
R3およびR13としては、-H、-(CH2)xS(CH2)yH、-(CH2)xO(CH2)yH、-(CH2)xNH(CH2)yH、-(CH2)xC(O)NH2、-(CH2)xC(O)OH、-(CH2)xNHC(NH)NH2、C1〜C6置換または非置換アルキル基、
および
が挙げられる。
他の適切なR3の例としては、-CONH2,-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CH2CONH2、-SH、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2CH2CH2SH、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-SCH3、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2SCH3、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-NHC(NH)NH2、-CH2NHC(NH)NH2、-CH2CH2NHC(NH)NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-NH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、
および
が挙げられる。
好ましいxの値としては、0〜12、0〜6、0〜4、0〜3、0〜2および0〜1の整数が挙げられる。0が特に好ましいxの値である。
好ましいyの値としては、0〜4、0〜3、0〜2および0〜1の整数が挙げられる。0および1が特に好ましいyの値である。
窒素源にはまた、N-ベンジリデン-p-トルエンスルフィンイミン、4-メトキシベンジリデン-p-トルエンスルフィンイミン、N-イソブチリデン-p-トルエンスルフィンイミン、N-(3-フェニル-(E)-2-プロピリデン)-p-トルエンスルフィンイミンおよびN-(2-メチル-(E)-2-ブテニリデン)-p-トルエンスルフィンイミン等のスルフィンイミン；(N-(p-トリルスルホニル)イミノ)フェニリオジナン)；およびトシルアジドが含まれる。
マイケル付加反応（Michael Addition）による2-置換アミノ酸の調製方法
2-アルキルアミノ酸を調製する有用で効率的なさらに他の方法はジアルキル2-メチリデニルプロパン-1,3-ジオエートへ側鎖前駆体をマイケル型付加反応し、次いでジエステルの2位でアルキル化することを含む。エステル基の一つは、典型的にはアジドとの反応によってアミノ部に変換され得る。
本反応のマイケル型付加反応には、式A-R3またはA-(R3)2の求核剤をジアルキル2-メチリデニルプロパン-1,3-ジオエートと反応させ、2-置換プロパン-1,3-ジオエートエステルを形成する工程が含まれる。典型的には、求核剤が金属-炭素結合を含まない場合、マイケル型付加はプロトン性溶媒中、触媒的な量の塩基または化学量論的な量の塩基のいずれかを用いて行われる。求核剤がリチウム-炭素、銅-炭素またはマグネシウム炭素等の金属-炭素結合を含む場合、マイケル型付加反応は求核剤が安定で、望ましい位置でジアルキル2-メチリデニルプロパン-1,3-ジオエートに付加される条件下で行われる。反応温度は一般に重要ではないが、温度は-50℃〜150℃、0℃〜100℃または20℃〜60℃の範囲であり得る。マイケル付加反応については、Jerry Marchの「Advanced Organic Chemistry第４版」、Wiley-Interscience、1992の741〜742頁と797〜803頁およびその参考文献にさらに記載されており、これらは全て参考として本明細書中に援用されている。
好ましい求核剤としては、H2SおよびCH3COSH等の、R3が-SHである求核剤が挙げられる。R3の他の適切な例としては、-H、-(CH2)xS(CH2)yH、-(CH2)xO(CH2)yH、-(CH2)xNH(CH2)yH、-(CH2)xC(O)NH2、-(CH2)xC(O)OH、-(CH2)xNHC(NH)NH2、C1〜C6置換または非置換アルキル基、ならびに式中R3が任意に保護基を含む
および
等のアリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。変数xは、0以上の整数、例えば0〜約6、好ましくは0〜3または0もしくは1であり得る。変数yは0または1である。
2-置換プロパン-1,3-ジオエートエステルのアルキル化（2-アルキル-2-置換プロパン-1,3-ジオエートエステルを形成する）は、典型的にはプロトン性溶媒（例えばメタノール、エタノール、水、プロパノール、イソプロパノール、蟻酸、酢酸、DMF、N-エチルアセトアミド、ホルムアルデヒドジエチルアセタール）中で、1種以上の塩基、式R2XまたはR7Xのアルキル化剤および相転移触媒を加えることによって行われる。適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシドまたは炭酸化物およびナトリウムヘキサメチルジシルアジドおよびカリウムヘキサメチルジサリジドが挙げられる。好ましいアルキル化剤としては、R2またはR7がC1〜C4置換または非置換アルキル基であり、かつXがハロゲンであるものが挙げられる。特に好ましいアルキル化剤としては、R2またはR7がメチルまたはベンジルであり、かつXがヨウ素等のハロゲンであるものが挙げられる。相転移触媒の例としては、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム、ベンジルトリブチル塩化アンモニウム、テトラブチル臭化アンモニウム、テトラエチル臭化アンモニウム、テトラブチル硫酸水素アンモニウム、テトラメチルヨウ化アンモニウム、テトラメチル塩化アンモニウム、トリエチルブチル臭化アンモニウム、トリブチルエチル臭化アンモニウム、トリブチルメチル塩化アンモニウム、2-クロロエチルアミンクロリドHCl、ビス(2-クロロエチル)アミンHCl、2-ジメチルアミノエチルクロリドHCl、2-エチルアミノエチルクロリドHCl、3-ジメチルアミノプロピルクロリドHCl、メチルアミンHCl、ジメチルアミンHCl、トリメチルアミンHCl、モノエチルアミンHCl、ジエチルアミンHCl、トリエチルアミンHCl、エタノールアミンHCl、ジエタノールアミンHCl、トリエタノールアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジクロロヘキシルアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジイソプロピルエチルアミンHCl、エチレンジアミンHCl、アニリンHCl、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ブチルサリチル酸アミル、サリチル酸イソアミル、2-エチルサリチレートおよびサリチル酸ベンジルが挙げられる。
2-アルキル-2-置換プロパン-1,3-ジオエートエステルの2-アルキルアミノ酸への変換は、典型的には2-アルキル-2-置換プロパン-1,3-ジオエートエステルが部分的に（R4およびR8で）加水分解されて遊離カルボン酸を生じて任意に遊離カルボン酸を酸塩化物に変換し、遊離カルボン酸または酸塩化物がアジド源および水と反応してアミノ酸を生じる一連の工程を含む。典型的には、加水分解は2-アルキル-2-置換プロパン-1,3-ジオエートエステルを酸で処理することによって行われる。この加水分解は、さらに他のエステルに対しても適用される。酸塩化物への任意の変換は、遊離カルボン酸をSOCl2、PCl3またはClC(O)C(O)Cl等の作用剤と反応させることによって達成され得る。酸塩化物に対するアジド源は、MN3であり、式中MはHまたはアルカリ金属である。遊離カルボン酸に対するアジド源は、好ましくはジフェニルホスホリルアジドである。アジド源との反応に続いて、カルボキシアジドが形成され、水および熱とのさらなる反応によって、再びイソシアネートになるカルボキシアジドを生じる。イソシアネートは、容易に加水分解されてアミノ部になり得る。
あるいは、上述の変換は2-アルキル-2-置換プロパン-1,3-ジオエートエステルのアミド化を含み得る。典型的には、アミド化はエステルの遊離カルボン酸への加水分解、遊離カルボン酸の酸塩化物への変換（またはエステルから酸塩化物への直接の変換）、および酸塩化物とアンモニアまたはその塩との反応を含む。アミドは、Mがアルカリ金属であり、R5が水素、またはメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル等のアルキル基であり；Yがハロゲンである1)MOR5およびY2または2)MOYと反応させることによってアミノ部に変換され得る。
R3が保護基を含有する場合、これは切断され得る。同様に、保護基Zも切断され得る。保護基の切断は、保護基の性質に依存する。例えば、アシル保護基は、塩酸、酢酸、希硫酸等の酸；および水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキシド等の塩基で保護基を処理することによって除去され得る。保護基の除去についての他の例は、Peter G.M. WutsおよびTheodora W. Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis第３版」、Wiley-Interscience、1999に見ることができ、これは参考として本明細書中に援用されている。
R1、R6およびR9はアミノ酸生成物から任意に加水分解され得る。典型的には、加水分解は、エステルのかたちのアミノ酸を十分な量の酸または塩基と反応させてR1、R6またはR9を除去することによって行われる。加水分解に用いられる酸または塩基は、好ましくは塩を形成する以外に、アミノ酸の他の部分を切断せず、またはこれらと反応しない。
オキサゾリジノンアミド中間体による2-アルキルシステインの調製方法
2-アルキルシステインおよび関連する化合物を調製するさらに有用で効率的な方法は、システイン（またはシステインアルキルエステルまたはシステインの酸塩化物等の関連する化合物）とアリールカルボン酸を反応させ、チアゾリン中間体を形成することを含む。チアゾリン中間体はオキサゾリジノンを用いてアミド化され、次いで立体特異的にアルキル化され得る。チアゾリンおよびオキサゾリジノンの加水分解の際に、2-アルキルシステイン（または関連する化合物）が得られる。
システイン（または関連する化合物）とアリールカルボン酸との反応は、極性溶媒中、好ましくは極性のプロトン性溶媒（例えばメタノール、エタノール、水、酢酸、蟻酸、イソプロパノール、プロパノール、ジメチルホルムアミド、N-エチルアセトアミド、ホルムアルデヒドジエチルアセタール）中で、塩基を加えることによって起こる。許容され得る塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシルアジドおよびカリウムヘキサメチルジシルアジド等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；およびトリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンが挙げられる。アリールカルボン酸は、典型的には置換または非置換安息香酸であるが、好ましくは安息香酸である。システインまたは関連する化合物のR3基は弱い脱離基であり得、アミン含有化合物とのペプチド結合の形成が最小限になる。
結果として生じる2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸は、4-アリール-2-オキサゾリジノンまたは4-アリールアルキル-2-オキサゾリジノンを用いてアミド化され得る。好ましくは、4-アリールアルキル-2-オキサゾリジノンは4-ベンジル-2-オキサゾリジノンである。4-アリール-2-オキサゾリドンは、オキサゾリジノン環の4-位で(R)または(S)立体配置のいずれかを有し得、これはアルキル化システイン生成物の所望の立体化学に部分的に依存して選択される。このアミド化反応は、典型的には極性溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、ヘキサメチルホスホールアミド、塩化メチレン、クロロホルム）中、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N,N-カルボニルジイミダゾール、POCl3、TiCl4、SO2ClF、ベンゾトリアゾール-1-イルジエチルホスフェート、Ti(O-ブチル)4、N,N,N',N'-テトラメチル(スクシンイミド)ウラニウムテトラフルオロボレート、1,1'-カルボニルビス(3-メチルイミダゾリウム)トリフレート、Lawesson試薬、クロロスルホニルイソシアネート、P2I4、トリブチルアミンとのピリジニウム塩、およびトリブチルホスフィンとニトロソメチルベンゼンの混合物等の触媒的な量のカップリング剤または促進剤存在下で行われる。
2-アリール-チアゾリン-4-カルボキシアミドは、塩基、およびR2およびYが上で定義されているような構造式R2Yのアルキル化剤を用いて反応させることによりチアゾリン環の4-位でアルキル化され得る。アルキル化剤は、典型的には2倍、3倍、4倍、5倍または10倍過剰のように過剰に存在する。好ましくは、R2は置換または非置換C1〜C4アルキル基である。さらにより好ましくは、R2はメチルまたはベンジルである。Yは好ましくはヨウ素、塩素または臭素等のハロゲンである。許容され得る塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムN-イソプロピル-N-シクロヘキシルアミド、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられる。塩化チタニウム(IV)または塩化スズ(IV)もまた反応混合物中に存在し得る。塩化チタニウムが存在する場合、反応は窒素下、無水溶媒中で行われる。反応温度はしばしば約-25℃〜約0℃である。許容され得る溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、ヘキサメチルホスホールアミド、テトラヒドロフランおよび1,2-ジメトキシエタン等の極性の非プロトン性溶媒である。
アルキル化後、4-アルキル-2-アリールチアゾリン-4-カルボキシアミドは一般に加水分解される。加水分解は、典型的には極性のプロトン性溶媒中で4-アルキル-2-アリールチアゾリン-4-カルボキシアミドを適切な量の塩基と反応させることに関する。好ましい塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムおよび炭酸セシウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属の塩が挙げられる。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびt-ブタノール等のC1-C4アルコールが挙げられる。メタノールが特に好ましい溶媒である。この反応では、溶媒もまた反応剤であり、式R1OHのアルコールが溶媒である場合にR1Oが新しく形成されるエステルの一部となる。例えば、メタノールが溶媒である場合、生成物は2-アルキルシステインメチルエステルである。エステル部は、システインエステルを十分な量の酸または塩基と反応させてメトキシ基を除去することによって加水分解され得る。加水分解に用いられる酸または塩基は、好ましくは塩を形成する以外に、2-アルキルシステインの他の部分を切断せず、またはこれらと反応しない。
非エステル化システインからの2-アルキルシステインの調製方法
2-アルキルシステインの有用で効率的な調製方法は、システインをアリールニトリルと縮合して2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸を形成し、次いでチアゾリン環の4-位でアルキル化することを含む。得られたラセミ2-アルキルシステイン生成物は、多くの方法によって純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体中に溶解および単離され得る。
アリールニトリルとシステインとの縮合は、典型的には極性のプロトン性溶媒（例えば水、メタノール、エタノール、ホルムアミド、蟻酸、酢酸、ジメチルホルムアミド、N-エチルアセトアミド、ホルムアルデヒドジエチルアセタール）中、過剰の塩基存在下で起こる。典型的には、アリールニトリルとシステインはともに数時間、例えば1〜20時間、2〜15時間、4〜10時間または6〜8時間還流される。還流は、好ましくは窒素またはアルゴン等の不活性な雰囲気中で行われる。メタノールまたはエタノール等のアルコールが好ましい溶媒である。好ましいアリールニトリルとしては、アリール基が置換または非置換フェニル基であるアリールニトリルが挙げられる。フェニルが好ましいアリール基である。適切な塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ジフェニルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプピルエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン（DBN）およびトリエチルアミン等の第２および第３アミンが挙げられる。適切な量の塩基は、システインの量に応じて少なくとも約1当量の塩基を有し、約1〜約10、約1〜約5、約1〜約3および約1〜約2当量の範囲に渡る。
あるいは、アリールイミデート（例えばベンゼン環が後述のように1つ以上の置換基を有し得るベンズイミデート）がシステインと縮合され得る。典型的には、アリールイミデートは塩基性条件下でシステインと反応される。許容され得る塩基には、上に挙げたものが含まれる。アリールイミデートは、例えばアリールニトリル、アリールカルボン酸およびアリールアミドに関して調製され得る。アリールイミデートの調製についての例は、例えば2002年5月15日に出願された米国出願第60/380,909号に見ることができ、この内容は参考として本明細書中に援用されている。ある例においては、アリールカルボン酸（例えば安息香酸）を酸塩化物、次いでアミドに変換し、次いでヘキサフルオロリン酸トリアルキルオキソニウムまたはテトラフルオロホウ酸トリアルキルオキソニウムと反応させ、アリールイミデートを形成する。第二の例においては、後述のように酸存在下でアルコールと反応させることによりアリールニトリルをアリールイミデートに変換する。
2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸は、1種以上の塩基、アルキル化剤、および任意に相転移触媒存在下でアルキル化され得る。典型的には、2-アリールチアゾリン-4カルボン酸は、極性の非プロトン性溶媒（例えばアセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、ヘキサメチルホスホールアミド、テトラヒドロフラン）中、約-80℃〜約40℃、約-50℃〜約25℃、約-20℃〜約10℃または約-5℃〜約5℃で1当量以上（例えば約1〜約10当量、約1〜約5当量、約1〜約3当量または約1.5〜約2.5当量）の塩基および1当量以上（例えば約1〜約5当量、約1〜約2当量、約1〜約1.5当量、約1〜約1.1当量）のアルキル化剤と反応する。アルキル化剤は、R2およびXが上で定義されているような式R2Xのものである。好ましいR2基としては、置換または非置換C1〜C4アルキル基が挙げられる；メチルおよびベンジルが好ましいR2である。脱離基Xは、典型的には弱塩基である。適切な脱離基としては、ハロゲン、トシル、トリフリル、ブロシル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニルおよびメシル基が挙げられる。ハロゲンとしては臭素、塩素およびヨウ素が挙げられる。ヨウ素が好ましい脱離基である。好ましい塩基としては、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド、ならびに他のアルカリおよびアルカリ土類金属のアルコキシドが挙げられる。
相転移触媒の例としては、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム、ベンジルトリブチル塩化アンモニウム、テトラブチル臭化アンモニウム、テトラエチル臭化アンモニウム、テトラブチル硫酸水素アンモニウム、テトラメチルヨウ化アンモニウム、テトラメチル塩化アンモニウム、トリエチルブチル臭化アンモニウム、トリブチルエチル臭化アンモニウム、トリブチルメチル塩化アンモニウム、2-クロロエチルアミンクロリドHCl、ビス(2-クロロエチル)アミンHCl、2-ジメチルアミノエチルクロリドHCl、2-エチルアミノエチルクロリドHCl、3-ジメチルアミノプロピルクロリドHCl、メチルアミンHCl、ジメチルアミンHCl、トリメチルアミンHCl、モノエチルアミンHCl、ジエチルアミンHCl、トリエチルアミンHCl、エタノールアミンHCl、ジエタノールアミンHCl、トリエタノールアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジシクロヘキシルアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジイソプロピルエチルアミンHCl、エチレンジアミンHCl、アニリンHCl、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ブチル、サリチル酸アミル、サリチル酸イソアミル、2-エチルサリチレートおよびサリチル酸ベンジルが挙げられる。
キラルアミド中間体による2-アルキルシステインの調製方法
2-アルキルシステインを調製する別の有用で効率的な方法は、システインをアリールニトリルと縮合して2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸を形成する工程、1つ以上のキラル炭素原子を含有する、置換または非置換アルキル基を少なくとも1つ含有するアミン基を用いて2-アリールチアゾリン-4-アミドを形成する工程、およびチアゾリン環の4-位でアルキル化して2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-アミド（すなわち、アルキル化置換チアゾリンアミド）を形成する工程を含む。生成物中の得られた光学異性体は、多くの方法によって純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体成分にさらに精製および単離され得る。
アリールニトリルとステインの縮合は、典型的には極性のプロトン性溶媒中、過剰な塩基存在下で起こる。典型的には、アリールニトリルとシステインはともに数時間、例えば1〜20時間、2〜15時間、4〜10時間または6〜8時間還流される。還流は、好ましくは窒素またはアルゴン等の不活性な雰囲気中で行われる。好ましいアリールニトリルとしては、アリール基が置換または非置換フェニル基であるアリールニトリルが挙げられる。ピリジンおよびチアゾリン等のフェニルおよびヘテロアリールが、好ましいアリール基である。適切な極性のプロトン性溶媒としては、水、メタノール、エタノール、蟻酸、酢酸、ジメチルホルムアミド、N-エチルアセトアミド、ホルムアルデヒドジエチルアセタールおよび長鎖アルコール（例えばプロパノールおよびイソプロパノール）が挙げられるが、これらに限定されない。メタノールまたはエタノール等のアルコールが好ましい溶媒である。適切な塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等の第２および第３アミンが挙げられる。塩基は過剰に、例えばシステインの量に応じて1当量以上加えられ得る。適切な量の塩基は、システインの量に応じて少なくとも約1当量の塩基を含み、約1〜約10、約1〜約5、約1〜約3および約1〜約2当量の範囲に渡る。一例においては、システイン、ベンゾニトリルおよび5当量のトリエチルアミンをエタノール中で約6〜8時間還流させて2-フェニルチアゾリン-4-カルボン酸を生じる。
あるいは、アリールイミデート（例えば後述のようにベンゼン環が1つ以上の置換基を有し得るベンズイミデート）をシステインと縮合し、置換チアゾリンカルボン酸を形成し得る。置換チアゾリンカルボン酸は、ベンズイミデート等のアリールイミデートを構造式(LXXXVI)で表されるシステイン等のシステインとカップリングすることによって形成され得る。典型的には、システインまたは2-アルキルシステインとアリールイミデートとのカップリングには、システイン（または関連する化合物）をアリールイミデートと塩基性条件下で反応させることが含まれる。許容され得る塩基としては、トリメチルアミン；トリエチルアミン；ジメチルアミン；ジエチルアミン；ジフェニルアミン；ジイソプロピルアミン；ジイソプロピルエチルアミン；1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）；1,5-ジアザビシクロ-[4.3.0]-ノン-5-エン（DBN）等が挙げられる。
アリールイミデートは、例えばアリールニトリル、アリールカルボン酸およびアリールアミドに関して調製され得る。アリールイミデートの形成方法については、2002年5月15日に出願された米国特許出願第60/380,909号で考察されており、この内容全体は参考として本明細書中に援用されている。ある例においては、アリールカルボン酸（例えば安息香酸）は酸塩化物、次いでアミドに変換され、次いでヘキサフルオロリン酸トリアルキルオキソニウムまたはテトラフルオロホウ酸トリアルキルオキソニウムと反応してアリールイミデートを形成する。第二の例においては、アリールニトリルは後述のように酸存在下でのアルコールとの反応によってアリールイミデートへと変換される。
チアゾリンアミドは、例えばアミンをカルボン酸と、または活性酸（activated acid）（例えばエステル、無水物またはハロゲン化酸）との反応によって生成され得る。本発明のある態様において、構造式(LXXXIX)で表される置換チアゾリンアミドは、置換チアゾリンカルボン酸と、構造式(LXXXVIII)で表されるアミンとの反応によって形成される。構造式(LXXXVIII)で表されるアミンは、1つ以上のキラル炭素原子を含有する置換または非置換アルキル基を少なくとも1つ含む。好ましいアミンとしては、例えばシンクロニジンおよびキニジン等のフェニルエチルアミンおよびヘテロアリールキラルアミンが挙げられる。ある好ましい態様においては、この反応に用いられるアミンは実質的に光学的に純粋である。
置換チアゾリンアミドが形成され得る特定の経路はいくつかある。ある経路においては、置換チアゾリンアミドは、アミンを、少なくとも化学量論的な量の促進剤を有する（すなわち、置換チアゾリンカルボン酸に応じて少なくとも1当量）置換チアゾリンカルボン酸と反応させることによって形成される。好ましくは、置換チアゾリンアミドは、アミンを約1当量の促進剤を有する置換チアゾリンカルボン酸と反応させることによって形成される。促進剤の使用によって、置換チアゾリンアミドを室温で、または室温に近い温度で形成できる。促進剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）；N,N'-カルボニルジイミダゾール；POCl3；TiCl4；スルフリルクロリドフルオリド；ベンゾトリアゾール-1-イルジエチルホスフェート；Ti(Obu)4；分子篩；N,N,N',N'-テトラメチル(スクシンイミド)ウラニウムテトラフルオロボレート；1,1'-カルボニルビス(3-メチルイミダゾリウム)トリフレート；2,4-ビス(メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド（Lawesson試薬）；クロロスルホニルイソシアネート；P2I4；ピリジニウム塩-Bu3N；Bu3P/PhCNO；SOCl2；イミダゾール；およびN-ヒドロキシベンゾチアゾール（HOBt）が挙げられるが、これらに限定されない。いかなる特定の理論にもとらわれず、促進剤DCCは置換チアゾリンカルボン酸に対して脱水素剤として作用し、カルボン酸無水物（すなわち、Rが置換チアゾリン基である(RCO)2O）の形成を促進し、これが次いでアミンと反応して、置換チアゾリンアミドを形成すると考えられる。ある好ましい態様においては、置換チアゾリンアミドは、置換チアゾリンカルボン酸とアミンとを約1当量（置換チアゾリンカルボン酸に応じて）のジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）とともに反応させることによって形成される。
別の方法においては、置換チアゾリンアミドは、アミンと置換チアゾリンカルボン酸の混合物の熱分解によって生成される。カルボン酸はまた、カルボン酸、スルホン酸またはリン酸とともに加熱することによってアミドに変換され得る。ある例においては、置換チアゾリンアミドは、置換チアゾリンカルボン酸とカルボン酸、スルホン酸またはリン酸のアミドとの反応から形成される。
別の方法においては、置換チアゾリンアミドは、ハロゲン化アシルから形成される。例えば、ハロゲン化アシルは、ハロゲン化剤との反応によって、置換チアゾリンカルボン酸から形成される。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、PCl3、PCl5、PBr3およびPBr5が挙げられるが、これらに限定されない。ある好ましい態様においては、ハロゲン化剤は塩化チオニルである。次いでハロゲン化アシルは構造式(LXXXVIII)で表されるアミン等のアミンと、任意にピリジン等の弱塩基存在下で反応され、置換チアゾリンアミドを形成する。
2-アリールチアゾリン-4-カルボキサミドは１種以上の塩基、アルキル化剤、および任意に相転移触媒存在下でアルキル化され得る。典型的には、2-アリールチアゾリン-4-アミドは、極性の非プロトン性溶媒中、約-80〜40℃、約-50〜25℃、約-20〜10℃または約-5〜5℃で1当量以上（例えば約1〜10、約1〜5、約1〜3または約1.5〜2.5当量）の塩基および1当量以上（例えば約1〜5、約1〜2、約１〜1.5、または約1〜1.1当量）のアルキル化剤と反応される。
アルキル化剤は、R1およびXが上で定義されているような構造式R1Xで表される。好ましいR1基としては、置換または非置換C1〜C4アルキル基、例えばメチルまたはベンジルが挙げられる。脱離基Xは、典型的には弱塩基である。適切な脱離基としては、ハロゲン、トシルおよびメシル、トリフリル、ブロシル、p-ニトロフェニルおよび2,4-ジニトロフェニル基が挙げられる。ハロゲンとしては臭素、塩素およびヨウ素が挙げられる。ヨウ素が好ましい脱離基である。好ましい塩基としてはアルカリ金属アルコキシド、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムアミドが挙げられる。適切な極性の非プロトン性溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン（THF）およびヘキサメチルホスホールアミドが挙げられるが、これらに限定されない。テトラヒドロフラン（THF）が好ましい溶媒である。
一例においては、2-アリールチアゾリン-4-カルボキサミドは、テトラヒドロフラン（THF）中、0℃で約2当量の塩基および約1当量のヨウ化メチルと反応して2-アリール-4-メチル-チアゾリン-4-カルボキサミドを形成する。
あるいは、2-アリールチアゾリン-4-カルボキサミドは相転移触媒存在下でアルキル化され得る。相転移触媒の例としては、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム、ベンジルトリブチル塩化アンモニウム、テトラブチル臭化アンモニウム、テトラエチル臭化アンモニウム、テトラブチル硫酸水素アンモニウム、テトラメチルヨウ化アンモニウム、テトラメチル塩化アンモニウム、トリエチルブチル臭化アンモニウム、トリブチルエチル臭化アンモニウム、トリブチルメチル塩化アンモニウム、2-クロロエチルアミンクロリドHCl、ビス(2-クロロエチル)アミンHCl、2-ジメチルアミノエチルクロリドHCl、2-エチルアミノエチルクロリドHCl、3-ジメチルアミノプロピルクロリドHCl、メチルアミンHCl、ジメチルアミンHCl、トリメチルアミンHCl、モノエチルアミンHCl、ジエチルアミンHCl、トリエチルアミンHCl、エタノールアミンHCl、ジエタノールアミンHCl、トリエタノールアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジシクロヘキシルアミンHCl、シクロヘキシルアミンHCl、ジイソプロピルエチルアミンHCl、エチレンジアミンHCl、アニリンHCl、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ブチルサリチル酸アミル、サリチル酸イソアミル、2-エチルサリチレートおよびサリチル酸ベンジルが挙げられる。
本発明のある態様においては、2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボキサミドを加水分解して2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボン酸を形成する。置換アミド（例えばN-およびN,N-置換アミド）は塩基性または酸性触媒のいずれかを用いて加水分解されて遊離カルボン酸およびアミンを形成し得る。例えば、2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボキサミドは水、熱、および塩基性または酸性触媒のいずれかを用いて加水分解されて2-アリール-4-アルキル-チアゾリン-4-カルボン酸を形成し得る。加水分解に適切な条件の例として、塩酸水溶液中でアミドを還流させながら加熱することが挙げられる。
好ましくは、2-アリール-4-メチル-チアゾリン-4-カルボン酸は、酸と順に反応して2-メチルシステインを形成する。
置換チアゾリンのアルキル化方法
本発明は、構造式(XCIX)：
で表され、式中R1は置換または非置換アルキル基であり；各R2は、別々に-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；R3は-H、置換もしくは非置換アルキル基またはカルボキシル保護基であり；かつnが1〜5の整数である、アルキル化されたチアゾリンカルボン酸またはその誘導体の有用で効率的な調製方法を提供する。別々に、各R2は、例えば置換または非置換C1〜C4アルキル基であり得る。ある好ましい態様においては、各R2はメチルである。また、各R2は好ましくは水素である。R3は、例えば置換または非置換C1〜C4アルキル基であり得る。ある好ましい態様においては、アルキル化チアゾリンカルボン酸を保護する基は除去され、その際R3は水素である。
本方法は、置換アリールニトリル（たとえば、２，４−ジメトキシベンゾニトリルまたは４−メトキシベンゾニトリルなど）をシステインエステルとカップリングして置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成すること；置換チアゾリンカルボン酸エステルを任意に加水分解して置換チアゾリンカルボン酸を形成すること；カルボキシル基を任意に保護すること；構造式（XCIX）に示されるように、４−炭素位でチアゾリン環を、式Ｒ1−Ｌの化合物（式中、Ｒ1は上記に定義され、Ｌは遊離基である）を用いて、相転移触媒の存在下でアルキル化すること；およびカルボキシル基を任意に脱保護することを含む。
例えば、本発明は、構造式（CXXVIII）：
（式中、Ｒ1は置換または非置換のアルキル基（例えば、メチル）である）
で示される2−（2，4-ジヒドロキシフェニル）−4-アルキル-4,5-ジヒドロ−チアゾール-4-カルボン酸を製造する方法を提供し、これは置換アリールニトリル（2,4-ジメトキシベンゾニトリルなど）を、システインエステルでカップリングして置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成すること；置換チアゾリンカルボン酸エステルを任意に加水分解して置換チアゾリンカルボン酸を形成すること；カルボキシル基を任意に保護すること；４−炭素位でチアゾリン環を、式Ｒ1−Ｌの化合物（式中、Ｒ1は上記に定義され、Ｌは遊離基である）を用いて、相転移触媒の存在下でアルキル化すること；およびカルボキシル基を任意に脱保護することを含む。また、エーテル結合（メトキシ基）またはフェニル環は、フリーのヒドロキシル基を得るために好ましくは開裂される。
本発明の一つの段階において、シンコナ-アルカロイド誘導相転移触媒は、保護されたチアゾリンカルボン酸をアルキル化するために使用される。光学異性体過剰の（Ｒ）-または（Ｓ）-立体異性体のいずれかは、アルキル化チアゾリンカルボン酸、またはその誘導体の合成時に、保護されたチアゾリンカルボン酸の非対称のアルキル化によって製造される。例えば、一つの合成経路は、光学異性体過剰の保護された2−（2，4-ジアルキオキシフェニル）−4-アルキル-4,5-ジヒドロ-チアゾール−4−（Ｓ）-カルボン酸を製造する。次いで、合成産物をさらにアルキル化チアゾリンカルボン酸の光学異性体を溶解し、所望の異性体を単離することで精製することができる。
本発明の一つの局面において、アリールニトリルおよびシステインエステルが縮合されて置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する。好ましいアリールニトリルは、アリール基が置換または非置換のフェニル基であるアリールニトリルを含む。
構造式（Ｃ）：
（式中、各Ｒ4は、独立して、置換または非置換のアルキル基であり、ｎは１〜５である）で示されるようなアリールニトリルは、システインエステルでカップリングされて、置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成し得る。各Ｒ4は、独立して、置換または非置換のＣ1〜Ｃ4アルキル基であり得る。好ましくは、各Ｒ4はメチルである。一つの態様において、アリールニトリルは、2,4-ジアルコキシベンゾニトリル、好ましくは2,4-ジメトキシベンゾニトリルである。別の態様において、アリールニトリルは、4-アルコキシベンゾニトリル、好ましくは4-メトキシベンゾニトリルである。
アリールニトリルは、構造式（CI）：
（式中、Ａはアニオン、好ましくは塩化物、臭化物またはヨウ化物などのハロゲン化物であり、Ｒ5は置換または非置換のアルキル基である）
で示されるような、システインエステルとカップリングされて置換チオゾリンカルボン酸のエステルを形成し得る。
例えば、構造式（CXXIX）：
（式中、Ｒ25およびＲ26は、独立して置換または非置換のアルキル基である）で示される2,4-ジアルコキシベンゾニトリルは、システインエステルとカップリングされて置換チオゾリンカルボン酸のエステルを形成し得る。Ｒ25およびＲ26は独立して置換または非置換のＣ1〜Ｃ4アルキル基であり得る。好ましくは、Ｒ25およびＲ26は各々メチルである。一つの態様において、2,4-ジアルコキシベンゾニトリルは構造式（CXXX）：
（式中、Ａはアニオン、好ましくは塩化物、臭化物またはヨウ化物などのハロゲン化物であり、Ｒ27は置換または非置換のアルキル基である）
で示されるような、システインエステルとカップリングされて2−（2,4−ジアルコキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボン酸のエステルが形成される。Ｒ27はＣ1〜Ｃ4アルキル基でありうる。好ましくは、Ｒ27はエチルである。好ましい態様において、システインエステルは、（Ｒ）-立体異性体であり、例えば、2,4-ジメトキシベンゾニトリルは、（Ｒ）-システインエチルエステルと反応されて、エチル2−（2，4-ジメトキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4−（Ｒ）-カルボキシレートを形成する。
アリールニトリルおよびシステインエステルの縮合は、典型的に極性、プロトン性溶媒中で、過剰な塩基の存在下で生じる。典型的には、アリールニトリルおよびシステインエステルは、数時間（１〜２０時間、２〜１５時間、４〜１０時間、または６〜８時間等）共に還流される。還流は、好ましくは不活性な雰囲気（窒素またはアルゴン等）中で生じる。適当な極性、プロトン性溶媒は、限定はないが、水、メタノール、エタノール、ギ酸、酢酸、ジメチルホルムアミド、Ｎ-エチルアセトアミド、ホルムアルデヒドジエチルアセタール、および長鎖アルコール（例えば、プロパノールおよびイソプロパノール）を含む。メタノールまたはエタノールなどのアルコールは、好ましい溶媒である。適当な塩基は、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの二級および三級アミンを含む。塩基は、過剰に（システインエステルの量に比べて１当量以上等）添加され得る。塩基の適当な量は、システインエステルの量に比べて、少なくとも約１当量、約１〜約１０、約１〜約５、約１〜約３、または約１〜約２当量の塩基を有する。ある例において、システインエチルエステル、2,4-ジメトキシベンゾニトリル、および５当量のトリエチルアミンをエタノール中で還流させ、エチル2−（2，4-ジメトキシフェニル）-4,5-ジヒドロ−チアゾール-4-カルボキシレートを得る。別の例では、システインエチルエステル、4-メトキシベンゾニトリル、および５当量のトリエチルアミンをエタノール中で還流させ、エチル2−（4-ジメトキシフェニル）-4,5-ジヒドロ−チアゾール-4-カルボキシレートを得る。
あるいは、アリールイミデート（例えば、ベンズイミデート、ここでベンゼン環は、下記のように、１以上の置換基を有し得る）は、システインエステルで縮合され、置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成することができる。置換チアゾリンカルボン酸エステルは、置換ベンズイミデート（例えば、2,4-ジヒドロキシベンズイミデート、2,4-ジメトキシベンズイミデート、または4-メトキシベンズイミデート）を構造式(CXXX)で示されるシステインエステルなどのシステインエステルを用いてカップリングすることにより形成され得る。典型的には、アリールイミデートを用いるシステインエステルまたは2-アルキルシステインエステルのカップリングは、システインエステル（または関連化合物）とアリールイミデートとを塩基性環境下で反応することを含む。許容され得る塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジフェニルアミン、ジイソプロピルアミン；ジイソプロピルエチルアミン；1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）;1,5-ジアザビシクロ-[4.3.0]-ノン-5-エン（DBN）;などを含む。
アリールイミデートは、例えば、アリールニトリル、アリールカルボン酸、およびアリールアミドから調製され得る。アリールイミデートを形成する方法は、2002年5月15日に提出した同時継続中の米国特許出願第60/380,909に記載されており、この全ての内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。第一の例において、アリールカルボン酸（例えば、安息香酸）は、酸塩化物に変換され、次いでアミド、続いてトリアルキルオキソニウムヘキサフルオロホスフェートまたはトリアルキルオキソニウムテトラフルオロボーレートとの反応後にアリールイミデートを形成する。第二の例において、アリールニトリルは、以下に示されるような酸の存在中で、アルコールを用いる反応を介してアリールイミデートに変換される。
構造式(CII)、(CXII)、および(CXXII)で示される置換チアゾリンカルボン酸エステルは、保護されたカルボキシル基を含みうる。あるいは、置換チアゾリンカルボン酸エステルは、構造式(CII)、(CXII)、および(CXXII)で示される置換チアゾリンカルボン酸エステルを加水分解し、得られる置換チアゾリンカルボン酸を保護することにより保護され得る。一つの局面において、本発明の方法は、置換チアゾリンカルボン酸エステルを加水分解して、構造式(CIII)で示されるような置換チアゾリンカルボン酸を形成することを任意に含む。たとえば、2-(2，4-ジアルコキシフェニル)-4,5-ジヒドロ−チアゾール-4-カルボン酸のエステルは、加水分解されて、構造式(CXIII)で示されるような化合物等の2−(2，4-ジアルコキシフェニル)-4,5-ジヒドロ−チアゾール-4-カルボン酸等の置換チアゾリンカルボン酸を形成し得る。カルボン酸エステルの加水分解は、当該分野で周知である。カルボン酸エステルの加水分解は、典型的には、酸または塩基触媒作用を通して達成される。置換チアゾリンカルボン酸エステルは、塩基の存在下で水と反応することで、置換チアゾリンカルボン酸を形成することができる。好ましくは、置換チアゾリンカルボン酸エステルは、メチル−ターシャリー-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で水酸化ナトリウム水溶液を用いて、還流されて、置換チアゾリンカルビン酸を形成する。
保護基は、保護チアゾリンカルボン酸を形成するために置換チアゾリンカルボン酸のカルボキシル基に付加されうる。カルボキシル基は、当該分野で周知の手段により保護され得る。カルボキシル基は、典型的に、エステル基（例えば、-ＣＯＯＲ’、ここでＲ’は置換または非置換のＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ30までの置換または非置換のアリールまたはアルキル-アリールであり得、ここでアルキルは置換または非置換のＣ1〜Ｃ5であり、アリールは置換または非置換であり、かつＣ30までである）、またはカルボキシアミド基(例えば、-ＣＯＮＲ”Ｒ”、ここでＲ”およびＲ”’は、独立して、-Ｈ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ30までの置換または非置換のアリール、またはアルキル-アリールであり得、ここでアルキルは置換または非置換のＣ1〜Ｃ5であり、アリールは置換または非置換であり、かつＣ30までである）として保護される。一つの態様において、置換チアゾリンカルボン酸のカルボキシル基は、式-ＣＯＯＲ7（Ｒ7はカルボキシル保護基である）のエステルとして保護される。好ましくは、Ｒ7はアルキル基である。より好ましくは、Ｒ7はイソプロピル基である。保護されたチアゾリンカルボン酸エステルは、種々の手段を通して形成され得る。カルボン酸エステルは、例えば、アルコールを用いて、置換チアゾリンカルボン酸とアルコールとの酸触媒反応を通してのように、保護され得る。好ましい態様において、保護されたチアゾリンカルボン酸は、置換チアゾリンカルボン酸とイソプロパノールとの酸触媒反応を通して保護される。一般的な酸触媒には、硫酸およびｐ-トルエンスルホン酸が含まれる。あるいは、置換チアゾリンカルボン酸は、カップリング剤の存在中でアルコールで処理される。カップリング剤には、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；アルキルクロロホルメートおよびトリエチルアミン；ピリジニウム塩およびトリブチルアミン；アンバーリスト(Amberlyst)-15；フェニルジクロロホスフェート；ジエチルアゾイカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン；ＤＣＣおよびアミノピリジン；2-クロロ-1,3,5-トリニトロベンゼンおよびピリジン；1,1’-カルボニルビス（3-メチルイミダゾリウム）トリフレート；ジ-2-ピリジルカルボネート、ポリスチリルジフェニルホスフィン；（トリメチルシリル）エトキシアセチレン；クロロスルホニルイソシアナート；クロロシカン、ＭｅＳＯ2Ｃｌ-Ｅｔ3Ｎ；Ｐｈ3Ｐ-ＣＣｌ4-Ｅｔ3Ｎ；およびＮ，Ｎ’-カルボニルジイミダゾールが含まれる。カップリング剤がジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）であることが好ましい。例としては、置換チアゾリンカルボン酸は、イソプロパノール；ＤＣＣ；および4-（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などのアルコールを用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、室温で処理され、保護されたチアゾリンカルボン酸を形成する。
さらなる保護基、保護基の付加方法、および保護基の除去方法は、Peter G.M. WutsおよびTheodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1999により、“Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition”で教示され、その全内容は参照により本明細書中に組み込まれる。
一つの態様において、構造式（CV）で示される保護されたチアゾリンカルボン酸は、１つ以上の塩基、アルキル化剤、および相転移触媒の存在中でアルキル化され得る。例えば、イソプロピル-2-(2，4-ジメトキシフェニル)-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボキシレートまたはイソプロピル-2-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボキシレートは、50％水酸化カリウムおよび過剰のヨウ化メチルと、ジクロロメタン中で、相転移触媒の存在下、約-80℃〜約室温の温度で反応される。好ましくは、保護されたチアゾリンカルボン酸は、過剰量の（R）-または(S)−異性体が製造されるように、相転移触媒を用いてアルキル化される、即ちアルキル化が立体選択的である。
アルキル化剤は、式Ｒ1−Ｌを有し得、ここでＲ1は、置換または非置換のアルキル基であり、Ｌは遊離基である。好ましいＲ1基には、置換または非置換のＣ1-Ｃ4アルキル基、例えば、メチルまたはベンジルが含まれる。遊離基Ｌは、典型的には弱塩基である。適当な遊離基には、ハロゲン基、トシル基、メシル基、トリフリル基、ブロシル基、ｐ-ニトロフェニル基、および2,4-ジニトロフェニル基が含まれる。ハロゲンには、臭化物、塩化物、およびヨウ化物が含まれる。好ましい遊離基は、ヨウ化物である。アルキル化剤の適当量には、保護されたチアゾリンカルボン酸に比べて、約１〜20、約２〜15、約３〜10、または、好ましくは約５当量が含まれる。
好ましい塩基には、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、アミド、またはカルボン酸塩、あるいはこれらの組み合わせが含まれる。利用できる塩基には、カリウムｔ-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、およびヘキサメチルジシラジド（ＨＭＤＳ）のアルカリ金属塩が含まれる。好ましい塩基には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化セシウム一水和物が含まれる。塩基の適当量には、保護されたチアゾリンカルボン酸の量に比べて、約５〜25、約10〜20、約10〜15、または好ましくは約10当量が含まれる。
プロセスの有機相には、触媒、反応物質および生成物に実質的に不活性な任意の有機溶媒が含まれ得る。有機相は、２つ以上の溶媒の組み合わせを含みうる。溶媒は、一般的に、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、およびヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性溶媒を含むが、これに限定されない。一つの態様において、有機相は、トルエンを含む。好ましい態様においては、有機相は、ジクロロメタンを含む。
保護されたチアゾリンカルボン酸のアルキル化は、約-80℃〜約室温の範囲の温度（約-80℃〜約0℃等）で行われ得る。好ましい態様において、アルキル化は、約-80℃〜約-40℃、例えば、約-60℃で行われ得る。
本発明の一つの局面において、シンコナ−アルカロイド誘導相転移触媒は、保護された置換チアゾリンカルボン酸をアルキル化するのに使用される。一つの特定の態様において、シンコナ−アルカロイド誘導相転移触媒は、構造式（CV）で示される保護された2-（アルコキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボン酸（例えば、保護された2-（2,4-ジアルコキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボン酸または保護された2-（4-アルコキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボン酸）を、チアゾリン4-位でアルキル化するのに使用される。相転移触媒は、シンコニンからまたはシンコニジンから誘導され得る。アルキル反応におけるこれらの触媒の一つの使用は、光学異性体過剰のアルキル化された保護されたチアゾリンカルボン酸の（R）-または（S）-光学異性体のいずれかを生じ得、一方、その触媒の光学異性体の使用は、光学異性体過剰のアルキル化されたシステイン誘導体の他の光学異性体を生じ得る。したがって、使用される相転移触媒の選択により、アルキル化されたシステイン誘導体の光学異性体が形成されるものを指向することができる。
好ましい態様において、使用される相転移触媒は、シンコニジンから誘導され、構造式（CVII）示される：
式中、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換の芳香族基、または置換もしくは非置換の複素環基、あるいはこれらの塩であり、
Ｒ９は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換の芳香族基、または置換もしくは非置換の複素環基、あるいはこれらの塩であり、および
Ｘは、ハロゲンである。
一つの好ましい態様において、Ｒ８は、置換または非置換のエテニルである。Ｒ９は、例えば、置換もしくは非置換のナフチル、アントラセニルメチル、またはベンジルであり得る。好ましくは、Ｒ９は、構造式（CVIII）で示される9-アントラセニルメチルである：
Ｒ１０は、例えば、置換または非置換のアリルまたはベンジルであり得る。Ｒ１０は、好ましくは、置換または非置換のアリルである。Xは、好ましくは塩化物または臭化物である。したがって、相転移触媒は、構造式（CXVI）で示され得る:
これらの方法における使用に適当な相転移触媒のさらなる例は、O’Donnellらに付与された米国特許第5,554,753号に記載されており、その全ての教示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
構造式（CXVI）で示される相転移触媒は、好ましくは、Coreyら、“A Rational Approach to Catalytic Enantioselective Enolate Alkylation Using a Structurally Rigidified and Defined Chiral Quaternary Ammonium Salt Under Phase Transfer Conditions”(J. Am. Chem. Soc. 119, 12414-12415およびその中のCorey補遺1-25（1997）)に記載された、以下の方法を用いて調製され、この全内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。その方法において、構造式（CXXXI）：
で示されるシンコニジンは、トルエン中で懸濁され、構造式（CXXXII）：
で示される9-（クロロメチル）アントラセンが添加される。その混合物は、約２時間還流して攪拌される。生成物である、構造式（CXXIII）：
示されるN-9-アントラセニルメチルシンコニジウムクロリドが淡黄色の固体として回収される。N-9-アントラセニルメチルシンコニジウムクロリドは、次いで、ジクロロメタン中に懸濁される。この懸濁物に50％KOHおよび臭化アリルを添加する。得られた混合物は、次いで、約４時間、約23℃で攪拌される。生成物である、構造式（CXVI）(式中、Ｘは臭素)で示されるO(9)-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロミドが淡オレンジ色の固体として回収される。
O(9)-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロミドの相転移触媒としての使用は、２００２年５月１５日に提出された米国出願第60/381,012号にも記載され、この全ての内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
構造式（CXXXIV）：
で示される相転移触媒も、本発明の目的に適する。
他の相転移触媒の例には、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム、ベンジルトリブチル塩化アンモニウム、テトラブチル臭化アンモニウム、テトラエチル臭化アンモニウム、テトラブチル硫酸水素アンモニウム、テトラメチルヨウ化アンモニウム、テトラメチル塩化アンモニウム、トリエチルブチル臭化アンモニウム、トリブチルエチル臭化アンモニウム、トリブチルメチル塩化アンモニウム、2-クロロエチルアミンクロリドＨＣl、ビス（2-クロロエチル)アミンＨＣｌ、2-ジメチルアミノエチルクロリドＨＣｌ、2-エチルアミノエチルクロリドＨＣｌ、3-ジメチルアミノプロピルクロリドＨＣｌ、モノエチルアミンＨＣｌ、ジエチルアミンＨＣｌ、トリエチルアミンＨＣｌ、エタノールアミンＨＣｌ、ジエタノールアミンＨＣｌ、トリエタノールアミンＨＣｌ、シクロヘキシルアミンＨＣｌ、ジシクロヘキシルアミンＨＣｌ、シクロヘキシルアミンＨＣｌ、ジイソプロピルエチルアミンＨＣｌ、エチレンジアミンＨＣｌ、およびアニリンＨＣｌが含まれる。
本発明の一つの局面において、O(9)-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロミドなどの相転移触媒は、保護されたチアゾリンカルボン酸の量に比べて、約0.05〜0.4当量の量で存在する。あるいは、相転移触媒は、(保護されたチアゾリンカルボン酸の量に比べて)約0.05〜0.25、約0.1〜0.15、または、好ましくは、約0.1当量で存在し得る。
好ましい態様において、イソプロピル4,5-ジヒドロ-2−(2，4-ジメトキシフェニル)-チアゾール-4-カルボキシレートは、50％水酸化カリウムおよび過剰の臭化メチルと、ジクロロメタン中で、約10％（モル）のO(9)-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロミドの存在下で反応される。
アルキル化後に、アルキル化された保護されたチアゾリンカルボン酸のカルボキシル基を保護する基を除去し得る。さらに、アルキル化された保護されたチアゾリンカルボン酸上に存在するエーテル基を開裂することができる。エーテル基の開裂方法は、当該分野で周知である。例えば、エーテル基は、エーテル化合物と過剰の臭化水素またはヨウ化水素とを反応することにより開裂し得る。エーテル基は、エーテル化合物と三臭化ホウ素（ＢＢｒ3）、ヨウ化メチルマグネシウム（ＣＨ3ＭｇＩ）、または三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）と反応することにより、開裂し得る。本発明の好ましい態様において、アルキル化された保護されたチアゾリンカルボン酸は、前記のように加水分解され、そのエーテル基が開裂して、2−(2，4-ジヒドロキシフェニル)-4-アルキル-4,5-ジヒドロ−チアゾール-4-カルボン酸等のアルキル化チアゾリンカルボン酸を形成する。
一般的な定義および技術
以下の項は、これらの定義及び技術が、前記される本発明の種々の方法や態様に供され得るように、全体として本発明に供される。上記のそれぞれの項における議論がこの項における議論を再現する状況下では、それぞれの項における議論はその方法の好ましい態様として考慮されるべきである。それにもかかわらず、示されていない場合は、これらの一般的な定義および技術は全ての発明に適用できる。
生成物である、前記に示される合成物の中で、光学異性体またはジアステレオマーのいずれかは、任意の保護基が除去される前または後で精製または超高純度に精製され得る。好ましい態様において、2-アルキルシステイン誘導体（例えば、2-メチルシステイン）は、システイン2-炭素位に基づく（Ｒ）-および（Ｓ）-異性体への分離により精製される。例えば、2-アルキルシステイン誘導体は、エマルション結晶化の技術を用いて精製または超高純度に精製され得る。エマルション結晶化は、酸および酸の機能性誘導体（エステルおよびアミドなど）を精製するために使用されうる。任意に、保護基は精製後に除去され、非保護の（Ｓ）-もしくは（Ｒ）-、2-アルキルシステイン（例えば、2-メチルシステイン）または（Ｓ）-もしくは（Ｒ）-、2-アルキルシステイン誘導体を形成する。
あるいは、保護基は、さらに分離する前に非保護の2-アルキルシステインを形成するために2-アルキルシステイン誘導体から除去される。例えば、保護基は、保護された2-メチルシステインから除去して非保護の2-メチルシステインを形成し、非保護の2-メチルシステインがその(Ｒ)−および(Ｓ)-異性体に分離され、（Ｓ）-2-アルキルシステインが単離される。2-アルキルシステインは、エマルション結晶化の技術を用いてその(Ｒ)−および(Ｓ)-異性体に分離され得る、または2-アルキルシステインは、ジアステレオマー塩を形成することにより、その光学異性体に分離することができる。
キラルカルボン酸およびその機能性誘導体（2-アルキルシステインおよびその誘導体など）は、Reuterに付与された米国特許第5,872,259号、第6,383,233号、第6,428,583号に記載されるように、エマルション結晶化により精製され得、それらのすべての教示は、参照により本明細書中に組み込まれる。簡単には、エマルション結晶化は、集合混合物から所望の物質を分離するための手法である。この手法は、三相の系を形成することを含み、第一相は集合混合物を含み、第二相は液体で移動相を含み、および第三相は所望の物質が結晶化し得る表面を含む。化学ポテンシャルは、前記系の第三相において所望の物質の結晶成長のために存在し、それにより第一相から第二相を通って第三相までの所望の物質の流れを生み出し、ここで所望の物質が結晶化して、それにより集合混合物中に残存する物質の活性の平衡が第一相と第二相との間で維持される。
エマルション結晶化の一例において、ラセミ混合物の溶液が（冷却する、１つ以上の成分がやや溶けにくい溶媒を添加する、または溶液のエバポレートのいずれかにより）過飽和される。超音波処理は、最終的にはエマルションを形成する工程に役立つ。混合物は、次いで、界面活性剤および抗発泡剤の追加の量にしたがって、所望の任意に光学活性な酸の結晶を播種される。所望の生成物は、通常、結晶化して、濾過により分離することができる。
キラルカルボン酸は、また、キラルカルボン酸およびキラルアミンを用い、ジアステレオマー酸を形成することによる、さらなる分離を通して精製され得る。適当なキラルアミンには、1-アルキル-1-アミノアルカンおよび1-アリール-1-アミノアルカンなどのアリールアルキルアミンが含まれる。例には、（Ｒ）-1-フェニルエチルアミン、（Ｓ）-1-フェニルエチルアミン、（Ｒ）-1-トリルエチルアミン、（Ｓ）-1-トリルエチルアミン、（Ｒ）-1-フェニルプロピルアミン、（Ｓ）-1-プロピルアミン、（Ｒ）-1-トリルプロピルアミン、および（Ｓ）-1-トリルプロピルアミンが含まれる。好ましくは、（Ｒ）-1-フェニルエチルアミンは、キラルカルボン酸混合物をさらに分離するために使用される。ジアステレオマー塩を用いるキラル化合物の分離は、さらに、David Kozmaによる、CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric salt Formation by (CRC Press, 2001)に更に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
キラルカルボン酸またはそれらの誘導体が精製されれば、所望の異性体を単離することができる。典型的には、（Ｓ）-異性体が単離される。例えば、保護または非保護の（Ｓ）-2-メチルシステイン、（Ｓ）-2-アルキルシステイン、または（Ｓ）-2-アルキルシステイン誘導体が単離される。好ましくは、保護された（Ｓ）-2-メチルシステインが単離される。
好ましい態様において、保護された（Ｓ）-2-メチルシステインが形成され、単離される。（Ｓ）-2-メチルシステインは、次いで、存在する任意の保護基を除去することにより、例えば、保護された（Ｓ）-2-メチルシステインを酸で処理して保護基を除去することにより、形成させることができる。システインまたは(Ｓ)−2−メチルシステインなどの2-アルキルシステインは、置換または非置換のアリールニトリル（置換または非置換のベンゾニトリル）にカップリングされ得る。好ましくは、ベンゾニトリル上の置換基は、カップリング反応を妨げない。別の好ましい態様において、（Ｓ）-2-メチルシステインは、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルにカップリングされて、4，5-ジヒドロ−2−（2，4-ジヒドロキシフェニル）-4-メチルチアゾール−4(Ｓ）-カルボン酸（4’-ヒドロキシデサザデスフェリチオシンとしても知られる）を形成する。また別の態様において、（Ｓ）-2-メチルシステインは、2-ヒドロキシベンゾニトリルにカップリングされて、4,5-ジヒドロ−2−(2-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール−4(Ｓ）-カルボン酸（デサザデスフェリチオシンとしても知られる）を形成する。
典型的には、システインまたは2-アルキルシステインと置換または非置換のベンゾニトリルとのカップリングは、ベンゾニトリルをベンズイミデートへ変換することを含む。ベンズイミデートは、例えば、ベンゾニトリルを、アルコール（メタノール、エタノール、n-プロパノール、またはイソプロパノールなど）と塩酸などの酸の存在下で反応させることにより、形成させることができる。ベンズイミデートは、次いで、システイン（または関連化合物）と塩基性条件下で反応される。許容される塩基には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリフェニルアミンなどが含まれる。ベンズイミデートとシステインとの間の反応は、生成物を含むチアゾリン（または4,5-ジヒドロチアゾール）を生じる。水酸化ベンゾニトリル(例えば、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリル)からベンズイミデートを形成する場合、水酸基は（例えば、置換または非置換のアルキルまたはベンジル基などのアリールアルキル基で）有利に保護される。保護基は、次いで、典型的には触媒水素化により開裂される。
前記カップリング反応での使用に適当なベンゾニトリルおよびベンズイミデートは、2002年５月１５日に提出された”Synthesis of Benzonitriles from Substituted Benzoic Acid”と題される、同時継続中の米国特許出願第60/381,013号に記載の方法、2002年５月１５日に提出された”Synthesis of Benzonitriles from Substituted Benzaldehyde”と題される、同時継続中の米国特許出願第60/380,878号に記載の方法、2002年５月１５日に提出された”Synthesis of Benzimidate from Benzoic Acid”と題される、同時継続中の米国特許出願第60/380,909号に記載の方法により合成され得る。これらの出願の全内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
請求される発明の方法は、他の関連したデスフェリチオシンアナログおよび誘導体を製造するために使用され得る。かかるアナログの例には、米国特許第5,840,739号、第6,083,966号、第6,159,983号、第6,521,652号および第6,525,080号（すべてBergeronに付与された）に記載され、その内容は参照により本明細書中に組み込まれる。さらなる例は、1994年5月５日にWO94/1137として公開された、国際出願番号PCT/US93/10936；1997年10月9日にWO97/36885として公開された、国際出願番号PCT/US97/04666；および2000年3月9日にWO00/12493として公開された、国際出願番号PCT/US99/19691に見られ得、その全ての内容は参照により本明細書中に組み込まれる。
アルキル基は、その炭素原子の一つから一本の共有結合を通して分子中の他の基の一つに結合された分子中の炭化水素である。アルキル基は、環状、分岐状または非分岐状、および／または飽和もしくは不飽和であり得る。典型的には、アルキル基は、１〜約２４の炭素原子、または１〜約１２の炭素原子を有する。低級アルキル基は、１〜４つの炭素原子を有し、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルが含まれる。
脂環基は、環状の非芳香族であり、炭素および水素だけからなり、１つ以上の不飽和単位、例えば、二重結合および／または三重結合を任意に含み得る。脂環基は、１つ以上の環を有し得、これは共に融合し得る。典型的には、脂環基は、１〜約24の炭素原子、または約１〜約12の炭素原子を有する。脂環基の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル、シクロオクタ-1,3-ジエニル、およびシクロオクタ-1,3,5-トリエニルが含まれる。
複素環基は、１つ以上の炭素原子がＳ，Ｏ，またはＮなどのヘテロ原子で置換された脂環基である。複素環基の例には、オキシリル、オキセチル、オキシル、アジリジル、ピロリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオフィル、およびテトラヒドロチオフィリルが含まれる。
芳香族（またはアリール）基には、フェニル、ｐ-トリル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラシルおよび2-アントラシルなどの炭素環式芳香族基が含まれる。また、芳香族基には、Ｎ-イミダゾリル、2-イミダゾール、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリジミル、2-ピラニル、3-ピラニル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-オキサゾリルおよび5-オキサゾリルが含まれる。
芳香族基は、また、融合多環式芳香環系を含み、ここで、炭素環、脂環、芳香環またはヘテロアリール環は１つ以上の他のヘテロアリールまたはアリール環に融合される。例には、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、2-ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2-インドリル、3-インドリル、2-キノリニル、3-キノリニル、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾオキサゾール、2-ベンゾイミダゾール、2-キノリニル、3-キノリニル、1-イソキノリニル、3-キノリニル、1-イソインドリルおよび3-イソインドリルが含まれる。
アルキルおよび脂環基に適当な置換基には、-ＯＨ、ハロゲン（-Ｂｒ、-Ｃｌ、-Ｉおよび-Ｆ）、-Ｏ（Ｒ’）、-Ｏ-ＣＯ-（Ｒ’）、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＨ、＝Ｏ、-ＮＨ2、-ＮＨ（Ｒ’）、-Ｎ（Ｒ’）2、-ＣＯＯ（Ｒ’）、-ＣＯＯＮＨ2、-ＣＯＯＮＨ（Ｒ’）、-ＣＯＮ（Ｒ’）2、-ＳＨ、-Ｓ（Ｒ’）、およびグアニジンが含まれる。各Ｒ’は独立してアルキル基または芳香族基である。アルキル基および脂環基は、複素環基、芳香族基、またはヘテロ芳香族基でさらに置換され得る(例えば、アルキル基は芳香族基で置換されてアリールアルキル基を形成することができる)。置換されたアルキルまたは脂環基は、１つを超える置換基を有し得る。
複素環基、芳香族基、およびヘテロ芳香族基に適当な置換基には、-ＯＨ、ハロゲン（-Ｂｒ、-Ｃｌ、-Ｉおよび-Ｆ）、-Ｏ（Ｒ’）、-Ｏ-ＣＯ-（Ｒ’）、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＨ、＝Ｏ、-ＮＨ2、-ＮＨ（Ｒ’）、-Ｎ（Ｒ’）2、-ＣＯＯ（Ｒ’）、-ＣＯＯＮＨ2、-ＣＯＯＮＨ（Ｒ’）、-ＣＯＮ（Ｒ’）2、-ＳＨ、-Ｓ（Ｒ’）、およびグアニジンが含まれる。各Ｒ’は独立してアルキル基または芳香族基である。複素環基、芳香族基、およびヘテロ芳香族基は、アルキル基または脂環基でさらに置換され得る(例えば、アリール基はアルキル基で置換されて、トリルなどのアルキルアリール基を形成することができる)。置換された複素環基、芳香族基、およびヘテロ芳香族基は、１つを超える置換基を有し得る。
また、本発明には、記載されたカルボン酸の塩が含まれる。例えば、アミノ酸は、また、アニオン性、または共役塩基の存在下で、カチオンと結合した形で存在し得る。適当なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオンなどのアルカリ金属イオン；カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン；ならびに非置換および置換（１級、２級、３級および４級）アンモニウムイオンが含まれる。適当なカチオンは、また、マンガン、銅、ニッケル、鉄、コバルト、および亜鉛などの遷移金属イオンが含まれる。アミンなどの塩基性基は、また、水酸化物、ハロゲン（塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩などの対応するアニオンでプロトン化され得る。
本発明の官能基は、保護基で保護され得る。当該分野で公知のように、保護基は、官能基の別の官能基と反応する能力を低減または消去する。例えば、ジオールまたはアルコールは、アシル基で保護され得る。同様に、アルコールは、トシル基またはトリメチルシリル基で保護され得る。アミンは、例えば、Fmoc基またはBoc基で保護され得る。さらなる保護基、保護基の付加方法、および保護基の除去方法は、Peter G.M. WutsおよびTheodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1999により、“Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition”で教示され、その全内容は参照により本明細書中に組み込まれる。
塩基性窒素原子の保護基には、ホルミル；4-トルエンスルホニル；t-ブチルオキシカルボニル；2,4-ジニトロフェノール；ベンジルオキシメチル；トリチル；t-ブトキシメチル；2-クロロベンジルオキシ-カルボニル；アリルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）；メシチレン-2-スルホニル；4-メチルオキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル；2,2,5,7,8-ペンタメチル-クロマン(chroma n)-6-スルホニル；9-キサンテニル；および2,4,6-トリメトキシベンジルが含まれる。
塩基性硫黄基の保護基には、4-メチルベンジル、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル；トリチル；2,4,6-トリメトキシベンジル；アセトアミドメチル；トリメチルアセトアミノメチル；t-ブチルスルホニル；およびスルホキシドが含まれる。
塩基性オキシド基の保護基には、ベンジルエステル；t-ブチルエーテル；ベンジルエーテル；2,6-ジクロロベンジルエーテル；2-ブロモベンジルエーテル；および3,5-ジブロモベンジルエーテルが含まれる。
カルボキシル基は、例えば、エーテルとしてまたはカルボキシアミドとして保護され得る。例えば、Ｒは、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10アルキル基、置換もしくは非置換のＣ30までのアルキル基、または置換もしくは非置換のアルキル-アリール基であり、ここでアルキル基はＣ1〜Ｃ5であり、アリール基はＣ30までである。カルボキシル基がカルボキシルアミドとして保護される場合、-ＣＯＮＲ’（ここで、Ｒ’は-Ｈまたは上記Ｒとする）の形を採る。
実施例１
相転移触媒の調製
シンコニジン誘導相転移触媒は、以下のようにして調製する。約４ｇのシンコニジンを約40ｍＬのトルエン中に懸濁する。約3ｇの9-(クロロメチル)アントラセンを次いで懸濁液に添加する。混合物を還流するために加熱して、約２時間攪拌する。固形物を室温まで冷却し、約200ｍＬのジエチルエーテルを注ぎ、濾過する。回収される生成物は、Ｎ-9-アントラセニルメチルシンコニジニウムクロリドである。
約5ｇのＮ-9-アントラセニルメチルシンコニジニウムクロリドを、次に約40ｍＬのジクロロメタンに懸濁する。次いで、約2.5ｍＬの臭化アリルおよび約5ｍＬの５０％ＫＯＨ水溶液を懸濁液に添加する。混合物をほぼ室温で約４時間攪拌する。５ｍＬの水を次いで混合物に添加し、その混合物を3アリコートのジクロロメタンを用いて抽出する。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮する。-20℃でのメタノール−ジエチルエーテルからの残渣の再結晶化により、生成物、Ｏ(9)-アリル-Ｎ-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロミドが生じる。
実施例２
（Ｓ）-2-メチルシステインの調製
2-（Ｒ）-（9Ｈ-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ）-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸をt-ブチルアルコールおよびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と4-（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、室温で反応させ、2-（Ｒ）-(9Ｈ-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-トリチルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを形成する。
Ｆｍｏｃ基を2-（Ｒ）-(9Ｈ-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-トリチルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルから、ジクロロメタン中ジメチルアミンを用いて除去し、2-（Ｒ）-アミノ-3-トリチルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを形成する。
2-（Ｒ）-アミノ-3-トリチルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルをジクロロメタン中ベンズヒドリリデンアミンと室温で反応させて、2-（Ｒ）-（ベンズヒドリリデン-アミノ）-3-トリチルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを形成する。
2-（Ｒ）-（ベンズヒドリリデン-アミノ）-3-トリチルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(１当量)、約10当量水酸化セシウム一水和物、約0.1当量のＯ(9)-アリル-Ｎ-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロミド、および約0.5ｍＬジクロロメタンの混合物を調製する。過剰のヨウ化メチル(約５当量)を次に-80℃で上記の形成された混合物に滴下する。この混合物を次いで攪拌し、約25〜30時間、約-60℃で反応にさせた。反応混合物を次いでエーテルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。回収した生成物は、光学異性体過剰の（Ｓ）-異性体を伴う、2-（ベンズヒドリリデン-アミノ）-2-メチル-3-トリチルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルである。
2-（ベンズヒドリリデン-アミノ）-2-メチル-3-トリチルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルをエマルション結晶化を用いて分離する。2（Ｓ）-（ベンズヒドリリデン-アミノ）-2-メチル-3-トリチルファニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルをエマルションを次いで単離し、過剰の5Ｍ塩酸と反応させて、2（Ｓ）-メチルシステインを形成する。
実施例３
全ての化合物をさらに精製することなく使用した。界面活性剤Rhodafac RE610とSoprophor FLをRhone-Poulencから得、Surfynol 465をAir Productsから得、Synperonic NP 10をICIから得、ラウリル硫酸ナトリウムをFlukaから得た。攪拌のため振盪装置を用いた（Buhler KL Tuttlingen）。得られた結晶の純度は、PolarMonitor偏光計(IBZ Hannover)を用いることにより測定した。エタノールを溶媒として使用した。全結晶量は、1ｍＬのセル中で20℃で溶解させた。
8ｍＬバイアル中で80℃に加熱することにより、45ｍｇの（Ｒ，Ｒ）-および（Ｓ，Ｓ）-アミノ酸誘導体を20％v/v 2-ヘキサノール、12％v/v Rhodafac RE610、6％v/v Soprophor FLおよび62％v/v水の混合物1ｍＬ中に溶解させた。有機誘導体を完全に溶解させた後、マイクロエマルションを室温まで冷却し、振盪装置を用いて攪拌した（420rpm）。2時間の間、自発的な結晶化は見られなかった。混合物に次いで2滴の希釈した純粋な（Ｓ，Ｓ）−(−）アミノ酸またはその成長したエステル結晶を同様の条件下で滴下した。2時間の攪拌後、得られた結晶を濾過して取り出し、水で洗浄して、穏やかな窒素気流中で乾燥した。
実施例４
5ｍＬバイアル中で50℃に加熱することにより、35ｍｇのＲ-およびＳ-4,5-ジヒドロ-2-（2,4-ジヒドロキシフェニル）-4-メチルチアゾール-4-カルボン酸を９％Ｎ-メチルピロリドン、9％v/v 2-ヘキサノール、10％v/v Rhodafac RE610、5％v/v Soprophor FLおよび68％v/v水の混合物1ｍＬ中に溶解させた。生成物を完全に溶解させた後、マイクロエマルションを室温まで冷却し、振盪装置を用いて攪拌した（350rpm）。2時間の間、自発的な結晶化は見られなかった。混合物に、次いで、同様な条件下で成長させた純粋な（Ｓ）-産物結晶の希釈した微細な粉砕した懸濁物2滴をおとした。2時間の振盪後、得られた結晶を濾過して取り出し、水で洗浄して、穏やかな窒素気流中で乾燥した。この手法により、90％以上の純度のＳ光学異性体を有する無色結晶5.4ｍｇ(15.4％)を得た。
実施例５
4.00ｇの（Ｓ）-2-メチルシステイン塩酸塩（23.3mmol、1.0ミリグラム当量）および3.14ｇの2,4-ジヒドロキシベンゾニトリル（23.3mmol、1.0ミリグラム当量）を40ｍＬエタノール中に懸濁した。この混合物を窒素で脱気した後(３０分)、4.95ｇのトリエチルアミン（6.8ｍＬ、48.9mmol、2.05ミリグラム当量）を添加した。得られた懸濁物を、20時間、窒素雰囲気中還流下で加熱し、次いで室温にまで冷却した。この懸濁物から、オイル（20％の開始量）が得られるまで、エタノールを減圧下でエバポレートした。このオイルを50ｍＬの水に溶解した。溶液を1.20ｍｌの20％ＫＯＨでｐＨ7.5に調整し、20ｍＬのメチルt-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でそれぞれ2回抽出した。その水層を分離して、20％ＫＯＨでｐＨ11に調整し、再び20ｍＬのＭＴＢＥでそれぞれ2回抽出した。水層を分離した後、ｐＨを濃縮ＨＣｌで7.5に設定し、微量のＭＴＢＥを蒸留した。次いで、水溶液を1.50ｍＬ濃縮ＨＣｌでｐＨ1.5に酸性化した。生成物が沈殿した。この懸濁物を４℃で1時間攪拌した。次いで、沈殿物を濾過し、10ｍＬ水(５℃)でそれぞれ２回洗浄し、吸引下で45℃で乾燥した。この反応により、5.17ｇの粗製4,5-ジヒドロ-2-（2,4-ジヒドロキシフェニル)−4-メチルチアゾール−4(Ｓ）-カルボン酸生成物が生じた。1Ｈ-ＮＭＲは、有意な不純物を示さなかった。
実施例６
一首の500ｍＬ丸底フラスコに窒素を流した。(Ｒ)−（+）-Ｌ-システイン塩酸塩一水和物（12.0ｇ、68.32mmol）をフラスコに移した。エタノール（240ｍＬ）を添加して、懸濁物を得た。無水トリエチルアミン（34.6ｇ、47.7ｍＬ、341.6mmol、5.0当量）を次いでシリンジを介して10分間かけて室温で添加した。トリエチルアミン塩酸塩の白色沈殿物が直に形成された。この高粘度の白色に濁った溶液を30分間、室温で攪拌した後、ベンゾニトリル（7.05ｇ、68.32mmol）を添加して、反応混合物を６時間還流した。ＴＬＣ（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２）は、すべてのベンゾニトリルが消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却して溶媒を真空中で除去した。水（25ｍＬ）を添加した後、固形状のＫＯＨ（5ｇ）を攪拌しながら添加した。この赤みがかった透明な水溶液（ｐＨ11〜12）を酢酸エチル（3×100ｍＬ）で抽出して、有機層を棄てた。水層を6Ｍ ＨＣｌの滴下によりｐＨ1.5〜2.0にまで酸性化して、オフホワイト〜黄褐色の色をした沈殿物を得た。この固体をBuchner漏斗を通して濾過した。高真空下で乾燥した後、固体を酢酸エチルで粉砕し、任意の微量な着色した不純物を除去した。濾過および乾燥後、オフホワイト〜白色の固体をジクロロメタンで攪拌し、任意の微量なトリメチルアミン塩酸塩を除去し、次いで、濾過した。吸引下での乾燥後、白色粉末の固体を得た(10.49ｇ、74％)。
実施例７
Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-2-カルボメトキシ-2-メチルアジリジンの合成
ブロムアミン-Ｔ（3ｇ、11.028mmol）をアセトニトリル（30ｍＬ）中、無水ＣｕＣｌ2（148ｍｇ、1.1mmol）およびメタクリル酸メチル（5.14ｇ、5.88ｍＬ、5.5mmol）の攪拌した混合物に室温で窒素下で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾過物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で濃縮した。得られた高粘度の無色オイルを、石油エーテル：酢酸エチル（1：4）の溶離混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製し、純粋なアジリジン生成物2.1ｇ（70％）を得た。生成物は、1Ｈ ＮＭＲ（200ＭＨｚ）、質量分析、およびＦＴ-ＩＲ分光分析により特徴づけを行った。
メチル（2-Ｎ-トシルアミノ-3-ベンゾイルメルカプト）プロピオネートの合成
チオ安息香酸（253mg、1.85mmol）を、無水ジクロロメタン（5ｍＬ）中、Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-2-カルボメトキシ-2-メチルアジリジン（250mg、0.929mmol）の攪拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間、および40℃で３０分攪拌した。次いで、酢酸エチル（40ｍＬ）で希釈し、組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥した。真空下での溶媒の除去により、油状残渣を得、これはヘキサンの添加時に結晶化して、150ｍｇ（39％）の純粋な生成物を生じた。生成物は、1Ｈ ＮＭＲ、ＦＴ-ＩＲおよび質量分析により特徴付けした。
メチル(2-Ｎ-トシルアミノ-3-メルカプト)プロピオネートの合成
メチルＮ-トシルアミノ-3-ベンゾイルメルカプトプロピオネートを30ｍＬの0.2Ｎ ＮａＯＨに溶解した。この溶液を窒素下に室温で15分間保持した。反応混合物を希硫酸で酸性化し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。水抽出物が中性になるまで、酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して真空中で少量にまで濃縮した。反応混合物から単離した生成物の分析は、トシル基およびメチル基の両方の兆候を何ら示さなかった。酢酸エチル層から単離された生成物は、開裂したベンゾイル化合物を含んでいた。
実施例８
Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-2-カルボメトキシ-2-メチルアジリジンの合成
ブロムアミン-Ｔ（3ｇ、11.028mmol）をアセトニトリル（30ｍＬ）中、無水ＣｕＣｌ2（148ｍｇ、1.1mmol）およびメタクリル酸メチル（5.14ｇ、5.88ｍＬ、5.5mmol）の攪拌した混合物に室温で窒素下で添加した。反応混合物を次いで室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾過物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で濃縮した。オイルを得て、石油エーテル：酢酸エチル（1：4）の溶離混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製し、純粋なアジリジン生成物2.1ｇ（70％）を得た。
メチル（2-Ｎ-トシルアミノ-3-ベンゾイルメルカプト）プロピオネートの合成
チオ安息香酸（253mg、1.85mmol）を、無水ジクロロメタン（5ｍＬ）中、Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-2-カルボメトキシ-2-メチルアジリジン（250mg、0.929mmol）の攪拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間、および40℃で３０時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（40ｍＬ）で希釈し、組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥した。真空下での溶媒の除去により、油状残渣を得、これはヘキサンの添加時に結晶化して、150ｍｇ（39％）の純粋な生成物を生じた。生成物は、1Ｈ ＮＭＲ、ＦＴ-ＩＲおよび質量分析により特徴付けした。
メチル（2-Ｎ-トシルアミノ-3-メルカプト）プロピオネートの合成
メチルＮ-トシルアミノ-3-ベンゾイルメルカプトプロピオネートをアンモニア水溶液中に溶解した。混合物をしばらく攪拌し、次いで酸性化した。その溶液を適当な溶媒で抽出して、生成物を単離した。
実施例９
Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-2-カルボメトキシ(carbomethyoxy)-2-メチルアリジンの合成
アセトニトリル（30ｍＬ）中、無水ＣｕＣｌ2（148ｍｇ、1.1mmol）を窒素下で、室温で攪拌した。メタクリル酸メチル（1.1ｇ、1.17ｍＬ、11mmol）をついでこの溶液に添加し、続いてブロムアミン-Ｔ（1.793ｇ、5mmol）を添加した。反応混合物を室温で6-8時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。透明な溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で濃縮した。高粘度の無色のオイルを得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：4：1の溶離液）により精製し、Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-2-カルボメトキシ-2-メチルアリジンを得た。反応物は1.3ｇ（40％）生じた。
1H NMR(CDCl3）200MHz：δ1.88(s, 3H, CH3), 2.42(s, 3H, CH3),2.70(s, 1H), 2.78(s, 1H), 3.73(s, 3H, COOCH3), 7.30-7.33(d, 2H, アロマチック), 7.80-7.84(d, 2H, アロマチック).
メチル（2-Ｎ-トシルアミノ-3-ベンゾイルメルカプト）プロピオネートの合成
Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-2-カルボメトキシ-2-メチルアジリジン（250mg、0.229mmol）を5ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、チオ安息香酸（253mg、1.85mmol）をこの溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間、および40℃で３０時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（40ｍＬ）で希釈し、組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥した。真空下での溶媒の除去により、油状残渣を得、これはヘキサンの添加時に結晶化して、150ｍｇの純粋なメチル（2-Ｎ-トシルアミノ-3-ベンゾイルメルカプト）プロピオネート（39％）を生じ、これは137-138℃の融点を有した。他の分析データは以下のとおり：
IR(CHCl3)：3279cm-1(NH), 1733cm-1(エステル), 1667cm-1(ケトン).
1H NMR(CDCl3）200MHz：δ1.54(s, 3H, CH3), 2.38(s, 3H, CH3), 3.48-3.55(d, 2H, CH3), 3.67(s, 3H, COOCH3), 5.67(s, 1H, NH), 7.25(d, 2H, アロマチック), 7.40-7.77(m, 5H, アロマチック) 7.95(d, 2H, アロマチック).
Mass(m/e): 408(M+1), 348(M-COOCH3).
CH分析 計算値：C19H21NO5S2:C=56.0%; H=5.15%; N=3.43%; S=15.72%
測定値： :C=56.56%; H=4.92%; N=3.12%; S=16.40%
実施例１１
一首の100ｍＬ丸底フラスコに乾燥チューブ（ＣａＣｌ2）およびマグネチックスターラーを具備したDean-Stark装置を装着した。このフラスコを5ｇ（26.6mmol）のt-ブチルエチルマロネート、2.39ｇ（78.8mmol）のホルマリン溶液（水中35％ホルムアルデヒド）、3.4ｇ（40mmol）のピペリジンおよび50ｍＬのトルエンで満たした。混合物を加熱して、オイルバス中120〜130℃で８時間攪拌しながら還流した。室温に冷却した後、トルエンを減圧下で除去した。粗製油状生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（6：94）で溶出して、3.56ｇ(67％)の-t-ブチルメチレンマロネートを得た。
1H NMR(CDCl3, 200MHz)δ1.35(t, 3H), 1.55(s, 9H), 4.30(q, 2H), 6.40(d, 2H).
還流コンデンサおよびＫｍｎＯ4水溶液に浸された出口を備えた一首の50ｍＬ丸底フラスコに1.0ｇ（5mmol）のt-ブチルエチルメチレンマロネートおよび1.4ｇ酢酸チオール（18.4mmol）を還流下で12時間過熱した。混合物を冷却し、生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（7：93）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.86ｇ(62％)の-t-ブチルエチルアセチルチオメチルマロネートを無色液体として得た。
1H NMR(CDCl3, 200MHz)δ1.35(t, 3H), 1.50(s, 9H), 2.35(m, 3H), 2.52(m, 2H), 3.30(m, 1H), 4.20(m, 2H).
実施例１２
メチルt-ブチル2-メチルイデニル-1,3-ジプロピオネートをチオ酢酸と反応させて、メチルt-ブチル2-アセチルチオメチル-1,3-ジプロピオネートを形成する。メチルt-ブチル2-アセチルチオメチル-1,3-ジプロピオネートを炭酸カリウムと臭化メチルで、相転移触媒の存在下でアルキル化し、メチルt-ブチル2-アセチルチオメチル-2-メチル-1,3-ジプロピオネートを形成する。反応混合物を酸性化することにより、t-ブチル基を加水分解する。t-ブチル基を加水分解して作製されるフリーのカルボン酸基を、ジフェニルホスホリルアジドとの反応を通してアミノ基に変換し、それによりＳ-アセチル-2-メチルシステインメチルエステルを形成する。アセチル基を除去して、Ｓ-メチルシステインメチルエステルを形成する。
実施例１３
（Ｓ）-システインを安息香酸と反応させて、2-フェニルチアゾリン-4-カルボン酸を形成する。2-フェニルチアゾリン-4-カルボン酸を4-ベンジルオキサゾリウムでアミド化する。アミド化した2-フェニルチアゾリン-4-カルボン酸をヨウ化メチルで、ＴｉＣｌ4およびリチウムジイソプロピルアミドの存在下でアルキル化する。アルキル化した種をメタノール中水酸化チリウムで加水分解し、（Ｓ）-2-メチルシステインメチルエステルを得る。
実施例１４
システイン、ベンゾニトリル、および5当量のトリエチルアミンをメタノール中で６〜８時間還流して66〜70％収率の2-フェニルチアゾリン-4-カルボン酸を得た。2-フェニルチアゾリン-4-カルボン酸を2.05当量の塩基および1当量のヨウ化メチルと、テトラヒドロフラン中、0℃で反応させ、2-フェニル-4-メチルチアゾリン-4カルボン酸を得た。2-フェニル-4-メチルチアゾリン-4カルボン酸を溶解し、エマルション結晶化を用いて（Ｓ）-光学異性体として単離し、次いで塩酸で加水分解して、それにより（Ｓ）-2-メチルシステイン塩酸塩を得た。
実施例１５
システイン、ベンゾニトリル、および5当量のトリエチルアミンをメタノール中で６〜８時間還流して66〜70％収率の2-フェニルチアゾリン-4-カルボン酸を得た。2-フェニルチアゾリン-4-カルボン酸を2.05当量の塩基および1当量のヨウ化メチルと、テトラヒドロフラン中、0℃で反応させ、2-フェニル-4-メチルチアゾリン-4カルボン酸を得た。2-フェニル-4-メチルチアゾリン-4カルボン酸を塩酸で加水分解して、それにより（Ｒ）-および（Ｓ）-2-メチルシステイン塩酸塩の混合物を得た。
実施例１６
実施例１５の手法に従って、（Ｒ）-および（Ｓ）-2-メチルシステイン塩酸塩の混合物を得た。（Ｒ）-フェニルエチルアミンを用いる適当なｐＨでの古典的な化学分離により、2-メチルシステインの（Ｒ）-および（Ｓ）-光学異性体を分離することができる。分離した生成物のその後の単離で、実質的に鏡像異性的に純粋な（Ｒ）-2-メチルシステインおよび（Ｓ）--2-メチルシステインを得た。
実施例１７
4,5-ジヒドロ-2-（2,4-ジヒドロキシフェニル）-4-メチルチアゾール-4（Ｓ）-カルホン酸の調製
2,4-ジメトキシベンゾニトリル、（Ｒ）-システインエチルエステルおよび約５当量のトリエチルアミンをメタノール中で約６〜８時間還流して、エチル-2-（2,4-ジメトキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-（Ｒ）-カルボキシレートを得る。
エチル-2-（2,4-ジメトキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-（Ｒ）-カルボキシレートを水酸化ナトリウム水溶液とメチルターシャリー-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で還流して、2-（2,4-ジメトキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-（Ｒ）-カルボン酸を形成する。
次いで、2-（2,4-ジメトキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-（Ｒ）-カルボン酸をイソプロパノール；ＤＣＣ；および4-（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、室温で反応させて、イソプロピル-2-（2,4-ジメトキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-（Ｒ）-カルボン酸を形成する。
イソプロピル-2-（2,4-ジメトキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボン酸を50％水酸化カリウムおよび過剰のヨウ化エチルとＯ（9）-アリル-Ｎ-9-アントラセニルメチルシンコニジウムブロミドの存在下で反応させて、光学異性体過剰のイソプロピル-2-（2,4-ジメトキシフェニル）-4-メチル-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボン酸を得る。
エマルション結晶化を用いて光学異性体をさらに分離することにより、イソプロピル-2-（2,4-ジメトキシフェニル）-4-メチル-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-（Ｓ）-カルボン酸を精製する。イソプロピル-2-（2,4-ジメトキシフェニル）-4-メチル-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-（Ｓ）-カルボン酸を次いで過剰の塩酸と反応させ、2-（2,4-ジヒドロキシフェニル）-4-メチル-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-（Ｓ）-カルボン酸を形成する。
実施例１８
イソプロピル2-（4-メトキシ-フェニル）-4,5-ジヒドロチアゾール-4-ベンジル-4-カルボキシレートの調製
2-（4-メトキシ-フェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボン酸イソプロピルエステル（Ａ）のＣ-4ベンジル化を以下のように行った。
ここで、相転移触媒（Ｂ）は、以下の構造式：
により示される。
0.25ｇの2-（4-メトキシ-フェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボン酸イソプロピルエステル（Ａ）および23ｇの相転移触媒（Ｂ）を25ｍｌのトルエンに添加した。この混合物に、1ｍｌのＫＯＨ（50％）水溶液を添加し、その混合物を約15分間攪拌した。106μｌの臭化ベンジル(Avocado Research Chemicals Limited, Heysham, United Kingdom)を次いで攪拌しながら滴下した。反応を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いてモニターし、室温（約32℃）で攪拌したままにした。約2日後、別の２モル％の触媒を反応混合物に添加した。
さらに約2時間後、5ｍｌの水を反応混合物に添加し、相を分離し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。有機相を約0.5ｍｌに濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。124ｇの生成物を収率41％で回収した。赤外線分光法、プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）、および13Ｃ付加プロトンテストにより生成物の構造がイソプロピル2-（4-メトキシ-フェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-ベンジル-4-カルボキシレート（Ｃ）であることを確認した。
実施例１９
6ｇのイソプロピル2-（4-メトキシ-フェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-ベンジル-4-カルボキシレート（Ｃ）を実施例１８のようにして製造し、10ｍｌのトリクロロメタン中に溶解した。その溶液を10ｃｍ偏光分析法チューブに入れ、溶液の光学活性を、偏光計を用いて測定した。光学活性は、操作毎に採り、その平均をαとして記録し、回転角を観察した。表１は、3回の操作に関する平均の観察された回転角を示す。
トリクロロメタンの回転角は、+0.004度であった。観察された回転角の全平均は、-32.2（度）（ｍＬ）／（ｄｍ）（ｇ）の特定の回転角、[α]20 Ｄ、に一致する。
精製された化合物が光学活性であり、非対称の触媒のうち実施例１８のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）および13Ｃ付加プロトンテストにおいて観察されたものはないならば、2-（4-メトキシ-フェニル）-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボン酸イソプロピルエステル（Ａ）のベンジル化が鏡像異性選択的な形式で発生し、製造された生成物が（-）-光学異性体であるとみなされる。
実施例20
アジリジン化による2-メチルシステインの精製
Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-2-カルボメントキシ-2-メチルアジリジンの合成
アセトニトリル（30ｍＬ）中、無水ＣｕＣｌ2（148ｍｇ、1.1mmol）を窒素下で、室温で攪拌した。メタクリル酸メチル（1.1ｇ、1.17ｍＬ、11mmol）をついでこの溶液に添加し、続いてブロムアミン-Ｔ（1.793ｇ、5mmol）を添加した。反応混合物を室温で6-8時間攪拌した。酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。透明な溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で濃縮した。高粘度の無色のオイルを得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：4：1）により精製した。反応は、628.9ｍｇの生成物を生じた（40％）。
スペクトルデータ
IR(ニート)：3020；1741；1331；1215；1163；882；759cm-1
1H NMR(CDCl3）200MHz：δ7.78(d, J=8Hz, 2H); 7.34(d, J=8Hz, 2H); 3.72(s, 3H), 3.50(m, J=15Hz, 1H); 2.75(d, J=15Hz, 1H); 2.45(s, 3H), 1.96(s, 3H).
Mass(m/e): 269(6); 238(12); 210(9); 184(7); 155(25); 114(100); 91(98); 77(10); 65(60).
13C NMR(CDCl3）：δ166.27; 143.75; 136.40; 129.16; 129.95; 52.26; 45.90; 38.22; 24.91; 20.87; 14.59.
CH分析 計算値C12H15NO4S: C=53.53%; H=5.51%; N=5.20%; S=11.89%
測定値： : C=49.65%; H=5.81%; N=4.93%; S=12.52%
メチル（2-Ｎ-トシルアミノ-3-ベンゾイルメルカプト）プロピオネートの合成
Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-2-カルボメトキシ-2-メチルアジリジン（200mg、0.743mmol）を5ｍｌ二首丸底フラスコに窒素下で添加し、次いでチオ酢酸（0.816ml、11.14mmol）を添加した。反応混合物を80℃で6時間加熱した。次いで、酢酸エチル（40ｍＬ）で希釈し、組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥した。真空下での溶媒の除去により、油状残渣を得、これをクロマトグラフィーにより精製した。反応により、51.30ｍｇの生成物を生じた（39.9％）。
スペクトルデータ
IR(ニート)：3280；1740；1694；1597；1331；1159cm-1
1H NMR(CDCl3）200MHz：δ7.72(d, J=8Hz, 2H); 7.3(d, J=8Hz, 2H); 5.53(s, 3H), 3.65(s, 3H); 3.40(q, 2H); 2.42(2, 3H); 2.32(s, 3H); 1.26(s, 3H).
Mass(m/e): 286(4); 256(4); 155(77); 139(12); 114(10); 9(100); 77(3); 65(13).
13C NMR(CDCl3）：δ193.82; 171.54; 142.80; 138.50; 128.90; 126.40; 61.16; 52.45; 37.04; 29.69; 21.35; 20.83.
CH分析 計算値C14H19NO5S2: C=48.91%; H=5.51%; N=4.06%; S=18.55%
測定値： : C=48.65%; H=5.27%; N=3.93%; S=19.25%
メチル（2-Ｎ-トシルアミノ-3-メルカプト）プロピオネートの合成
乾燥ナトリウム金属（10mg、0.43mmol）を、二首丸底フラスコに窒素下で入れ、次いで、乾燥メタノール（5ｍＬ）を室温（25℃）で攪拌しながら添加した。全てのナトリウム金属を溶解した後、メチル（2-N-トシルアミノ-3-アセトメルカプト）プロピオネート（150mg、0.43mmol）を添加し、反応混合物を室温（25℃）で6〜７時間攪拌した。メタノールを加圧して除去した。無色のオイルを得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。反応により65.86ｍｇの生成物を得た（50％）。
スペクトルデータ
FT IR(CHCl3)：3020；1738；1215；1158；768；668cm-1
1H NMR(D2O）：δ7.75(d, J=8Hz, 2H); 7.26(d, J=8Hz); 5.87(s, 3H), 3.70(s, 3H); 3.25(q, 2H); 2.42(s, 3H); 2.03(s, 3H); 1.49(s, 3H).
13C NMR(CDCl3）：δ172.17; 143.35; 139.27; 129.49; 126.92; 66.22; 53.07; 49.39; 22.38; 21.39.
2-メチル-システインの合成
メチル（2-N-トシルアミノ-3-メルカプト）プロピオネート（100mg、0.33mmol）、フェノール（94.05mg、0.99mmol）、および10ml酢酸中の32％臭化水素を厚い壁のガラスチューブに入れた。蓋をして、金属容器中で12時間80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで60ｍｌのエーテルを注いで、5分間攪拌した。エーテル溶液をデカンテーションし、残渣を2ｍｌの水に溶解させた。この水溶液を木炭と共に攪拌し、濾過した。濾液をDowex(1×4〜50)ベッドに通し、3ｍｌの水で洗浄した。水溶液を真空下、室温で濃縮し、2-メチルシステインを粘着性の塊として得た。反応により、31.18mgの生成物を得た（70％）。
スペクトルデータ
FT IR(nujol)：3615.75；2542.40；1611.33；1511.84cm-1
1H NMR(D2O）：δ3.31(1H, m-CH2); 2.47(1H, m-CH2); 1.37(3H, s-CH3); 1.44(1H, s-SH).
HPLC(リクロスフェアRP-18）：97.11％.
2-メチル-システインの代替合成
メチル（2-N-トシルアミノ-3-メルカプト）プロピオネート（100mg、0.28mmol）、フェノール（81.73mg、0.86mmol）、および10ml酢酸中32％臭化水素を厚い壁のガラスチューブに入れた。蓋をして、金属容器中で12時間80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで60ｍｌのエーテルを注いで、5分間攪拌した。エーテル溶液をデカンテーションし、残渣を2ｍｌの水に溶解させた。この水溶液を木炭と共に攪拌し、濾過した。濾液をDowex(1×4〜50)ベッドに通し、3ｍｌの水で洗浄した。水溶液を真空下、室温で濃縮し、2-メチルシステインを粘着性の塊として得た。反応により、28.17mgの生成物を得た（72％）。
スペクトルデータ
FT IR(nujol)：3615.75；2542.40；1611.33；1511.84cm-1
1H NMR(D2O）：δ3.31(1H, m-CH2); 2.47(1H, m-CH2); 1.37(3H, s-CH3); 1.44(1H, s-SH).
HPLC(リクロスフェアRP-18）：97.11％.
実施例２１
内外二重のリアクター中で、2,4-ジベンジルオキシベンゾニトリル（0.121mol）を5.85ｇ（0.121mol）エーテルおよび19.4mlの1,2-ジメトキシエタンに溶解した。この溶液を-5℃に冷却し、攪拌し、乾燥ＨＣｌガスで5時間、0〜3℃で飽和化した。反応混合物を一晩2〜4℃に窒素下で攪拌した。この時間の間、生成物が結晶化した。白色の結晶を濾過し、1,2-ジメトキシエタン（5℃、それぞれ13ｍｌで３回）で洗浄し、乾燥させた。30ｇの保護されたエチルベンズイミデートの全てを単離した（収率88.4％、純度98.9％）。
前記の保護されたエチルベンズイミデートをメタノール中に溶解して10％溶液を作製し、5％Ｐｄ/Ｃを触媒として用いて、室温にて触媒作用で水素化した。反応物を８時間後に終了した。溶液を濾過し、溶媒をエバポレートして、脱保護の生成物をオレンジ〜黄色の固体として得た。反応により19.6ｇ（94％）の生成物を得た。
対照的に、2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルを用いるイミデートの形成は、所望の生成物をわずか20％の収率でしか生成せず、かつ所望の純度を有しない、低収率のプロセスであった。
本発明は、その好ましい態様を参照して、詳細に示され、かつ記載されているが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、本明細書中でなされ得ることは、当業者によって理解される。
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
[１] 構造式(I)：

式中、R1は-NH2；-N(R5)(R6)；-NHR7；または-N=R8であり；式中、R5、R6、R7、およびR8は、独立して、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
R2およびR3は、独立して、-H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
R4は置換または非置換アルキル基である；
により表される2-アルキルシステイン誘導体またはその塩の調製方法であって、
相転位触媒の存在下で、構造式(II)：

式中、R1、R2およびR3は前記に規定されるとおりである；
により表されるシステイン誘導体またはその塩と、
式R4-L、式中R4は前記に規定されるとおりであり、Lは脱離基である、
を有する化合物とを反応させ、それにより構造式(I)により表される2-アルキルシステイン誘導体を形成する工程
を含む、方法。
[２] R1が-N=C(Ar)2であり、式中、各Arが独立して、置換もしくは非置換アリール基である前記[１]記載の方法。
[３] R1が構造式(III)：

により表されるベンゾフェノンイミンである前記[２]記載の方法。
[４] R2が-C(Ar)3であり、各Arが独立して、置換もしくは非置換アリール基である前記[１]記載の方法。
[５] R2がトリチルである前記[４]記載の方法。
[６] R3が置換もしくは非置換C1〜C10アルキル基である前記[１]記載の方法。
[７] R3がt-ブチルである前記[６]記載の方法。
[８] システイン誘導体が構造式(IV)：

により表される(R)異性体である前記[１]記載の方法。
[９] R4が置換もしくは非置換C1〜C4アルキル基である前記[１]記載の方法。
[１０] R4がメチルである前記[８]記載の方法。
[１１] Ｌがヨウ素である前記[１]記載の方法。
[１２] システイン誘導体が任意の酸性窒素、酸素、または硫黄原子で保護されている前記[１]記載の方法。
[１３] 相転位触媒が構造式(V)：

式中、R9は置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
R10およびR11は、独立して、-H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
Xはハロゲンである、
により表される化合物である前記[１]記載の方法。
[１４] R9が、構造式(VI)：

により表される9-アントラセニルメチルである前記[１２]記載の方法。
[１５] R10が置換もしくは非置換アリルである前記[１２]記載の方法。
[１６] R11が置換または非置換エテニルである前記[１２]記載の方法。
[１７] Xが塩素である前記[１２]記載の方法。
[１８] 2-アルキルシステイン誘導体のエナンチオマーを分割する工程をさらに含む前記[１]記載の方法。
[１９] 2-アルキルシステイン誘導体の(S)-異性体が分離される前記[１８]記載の方法。
[２０] 構造式(VII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸またはその塩の調製方法であって、
a)相転位触媒の存在下で、構造式(VIII)：

式中、R20は-NH2；-N(R25)(R26)；-NHR26；または-N=R27（式中、R25、R26、およびR27は、独立して、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、また
は置換もしくは非置換複素環基である）であり；
R21およびR22は、独立して、-H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基である、
により表される(R)-システイン誘導体またはその塩と、
式CH3-L（式中Lは脱離基である）を有する化合物とを反応させ、それにより構造式(IX)：

により表される2-メチルシステイン誘導体またはその塩を形成する工程；
b)任意に、2-メチルシステイン誘導体の(S)-異性体を精製する工程；
c)2-メチルシステイン誘導体の(S)-異性体と酸とを反応させて、構造式(X)：

により表される(S)-2-メチルシステインを形成する工程；および
d)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させて、それにより構造式(VII)により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程
を含む、方法。
[２１] 構造式(XV)：

式中、R1は置換または非置換アルキル基である、
により表される光学活性2-アルキル化システインまたはその塩の調製方法であって、
a)構造式(XVI)：

により表される化合物またはその塩と、
式Ar-CN（式中Arは置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(XVII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程、
b)置換チアゾリンカルボン酸をR*-OH（式中、R*は１つ以上のキラル炭素原子を含有する置換または非置換アルキル基である）でエステル化し、それにより、構造式(XVIII)

により表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程；
c)置換チアゾリンカルボン酸エステルを１つ以上の塩基およびR1X（式中、Xは脱離基であり、R1は前記に規定されるとおりである）でアルキル化し、それにより構造式(XIX)：

により表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程；
d)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを塩基または酸で加水分解し、それにより構造式(XX)：

により表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；および
ｅ)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸と酸とを反応させ、それにより構造式(XV)により表される2-アルキル化システインを形成する工程、
を含む、方法。
[２２] Arが置換または非置換フェニル基である前記[２１]記載の方法。
[２３] Arがフェニルである前記[２２]記載の方法。
[２４] R*-OHが(1R, 2R, 3R, 5S)-(-)-イソピノカンフェオール（isopinocamphenol）および(1S, 2R, 5R)-(+)-イソメントールからなる群より選ばれる前記[２１]記載の方法。
[２５] 工程c)の１つ以上の塩基がカリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムアミドからなる群より選ばれる前記[２１]記載の方法。
[２６] R1が置換または非置換C1〜C4アルキル基である前記[２１]記載の方法。
[２７] R1がメチルである前記[２６]記載の方法。
[２８] Xがヨウ素である前記[２１]記載の方法。
[２９] アルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルのエナンチオマーを分割することによるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを精製する工程をさらに含む前記[２１]記載の方法。
[３０] 構造式(XIX)に示される炭素原子４に基づいて、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルの(S)-異性体がアルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルのエナンチオマーから分離される前記[２９]記載の方法。
[３１] アルキル化置換チアゾリンカルボン酸のエナンチオマーを分割することにより、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸を精製する工程をさらに含む前記[２１]記載の方法。
[３２] アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体がアルキル化置換チアゾリンカルボン酸のエナンチオマーから単離される前記[３１]記載の方法。
[３３] 構造式(XXI)：

により表される化合物またはその塩の調製方法であって、
a)構造式(XXII)：

により表される化合物またはその塩と、式Ar-CN（式中Arが置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(XXIII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
b)置換チアゾリンカルボン酸をR*-OH（式中R*は１つ以上のキラル炭素原子を含有する置換または非置換アルキル基である）でエステル化し、それにより構造式(XXIV)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程；
c)置換チアゾリンカルボン酸エステルを１つ以上の塩基およびCH3X（式中Xは脱離基である）でアルキル化し、それにより構造式(XXV)：

により表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程；
d)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸エステルを塩基または酸で加水分解し、それにより構造式(XXVI)：

により表されるアルキル化置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
e)任意に、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体を精製する工程；
f)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体と酸とを反応させ、それにより(S)-2-メチルシステインを形成する工程；および
g)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(XXI)により表される化合物を形成する工程
を含む、方法。
[３４] 構造式(XXVII)：

式中、R1およびR2は、独立して、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R3は-H、-(CH2)xS(CH2)yH、-(CH2)xO(CH2)yH、-(CH2)xNH(CH2)yH、-COOH、-CONH2、-NHC(NH)NH2、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換脂環式基、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環式芳香族基であり、ここでR3は任意に保護基を含有し、
xが０〜12の整数であり；および
yが０〜４の整数である；
により表される化合物またはその塩の調製方法であって、
a.)構造式(XXIX)：

式中：Lは結合、スルホキシド(-S(O)-)、スルホン(-S(O)(O)-)であり；
R4は置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基である；
により表される化合物と式A-R3（式中Aは-H、-Li、-MgCl、-MgBr、または-MgIであるがAおよびR3は共に-Hではなく、R3は前記に規定されるとおりである）とを反応させ、それにより構造式(XXX)：

により表される化合物を形成する工程；および
b.)L-R4および、任意に構造式(XXX)により表される化合物に由来するR3の保護基を切断し、それにより構造式(XXVI)により表される化合物を形成する工程
を含む、方法。
[３５] 窒素源が構造式(XXXI)

式中、Mはアルキル金属であり、Xはハロイドであり、R5は置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基である、
により表される前記[１８３]記載の方法。
[３６] Mはナトリウムであり、Xは塩素または臭素である前記[３５]記載の方法。
[３７] アジリジン化触媒がハロゲン化遷移金属、ハロゲン化アルカリ土類金属、Rh2(アセテート)4、ジハロゲン、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、またはピリジニウムヒドロキシドである前記[３５]記載の方法。
[３８] アクリジン化触媒がハロゲン化銅である前記[３７]記載の方法。
[３９] R3が-H、-(CH2)xS(CH2)yH、-(CH2)xO(CH2)yH、-(CH2)xNH(CH2)yH、-(CH2)xC(O)NH2、-(CH2)xC(O)OH、-(CH2)xNHC(NH)NH2、C1〜C6置換または非置換アルキル基、

、およびその塩であり；ここでR3は任意に保護基を含有し；
ｘが０〜６の整数であり；
ｙが０または１である、
前記[３７]記載の方法。
[４０] R3が-SHである前記[３９]記載の方法。
[４１] 工程(c.)の生成物のエナンチオマーまたはジアステレオマーを分割する工程をさらに含む前記[３９]記載の方法。
[４２] (S)-2-アミノ酸またはそのエステルがエナンチオマーまたはジアステレオマーから分離される前記[４１]記載の方法。
[４３] R1およびR2が各々メチルである前記[１８３]記載の方法。
[４４] 窒素源が構造式(XXXI)：

式中、Mはアルカリ金属であり、Xはハロゲン化合物であり、R5は置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基である、
により表される前記[４３]記載の方法。
[４５] Mがナトリウムであり、Xが塩素または臭素である前記[４４]記載の方法。
[４６] アジリジン化触媒がハロゲン化銅である前記[４５]記載の方法。
[４７] R3が-H、-(CH2)xS(CH2)yH、-(CH2)xO(CH2)yH、-(CH2)xNH(CH2)yH、-(CH2)xC(O)NH2、-(CH2)xC(O)OH、-(CH2)xNHC(NH)NH2、C1〜C6置換もしくは非置換アルキル基、

およびその塩であり；ここでR3が任意に保護基を含み；
xが０〜６の整数であり；
yが０または１である、
前記[４６]記載の方法。
[４８] R3が-SHである前記[４７]記載の方法。
[４９] 工程(ｃ)の生成物のエナンチオマーまたはジアステレオマーを分割する工程をさらに含む前記[４８]記載の方法。
[５０] (S)-2-アミノ酸がエナンチオマーまたはジアステレオマーから分離される前記[４９]記載の方法。
[５１] 構造式(XXXII)：

式中：R6およびR7は、独立して、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基である；
により表される化合物またはその塩の調製方法であって、
a.）構造式（XXXIII）：

により表される化合物と窒素源およびアジリジン化触媒とを反応させることにより該化合物をアジリジン化し、それにより構造式(XXXIV)：

式中：
Lは結合、スルホキシド(-S(O)-)、またはスルホン(-S(O)(O)-)であり；
R9は置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基であり；
R6およびR7は前記に規定されたとおりである；
により表される化合物を形成する工程；
b.)構造式(XXXIV)により表される化合物と求核原子、A-S-Z（式中、Aは-Hであり；Zは-Hまたは保護基である）とを反応させ、それにより構造式(XXXV)：

により表される化合物を形成する工程；および
c.)構造式(XXXV)により表される化合物からZおよびL-R9を切断し、それにより構造式(XXXII)により表される化合物を形成する工程、
を含む、方法。
[５２] 窒素源が構造式(XXXVI)：

式中、Mはアルキル金属であり、Xはハロゲン化合物であり、R10は置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基である、
により表される前記[５１]記載の方法。
[５３] Mがナトリウムであり、Xが塩素または臭素である前記[５２]記載の方法。
[５４] アジリジン化触媒がハロゲン化銅である前記[５３]記載の方法。
[５５] 求核原子がCH3COSHまたはC6H5C(O)SHである前記[５４]記載の方法。
[５６] 工程(c)の生成物のエナンチオマーを分割する工程をさらに含む前記[５５]記載の方法。
[５７] (S)-2-アミノ酸がエナンチマーから分離される前記[５６]記載の方法。
[５８] R6およびR7が各々メチルである前記[５６]記載の方法。
[５９] 構造式(XXXVII)：

式中：R11およびR12は、独立して、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R13は-H、-(CH2)xSH、-(CH2)xOH、-(CH2)xNH2、-COOH、-CONH2、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環式芳香族基であり；
xは0〜12の整数である；
により表される化合物またはその塩の調製方法であって、
a.)構造式(XXXVIII)

により表される化合物と窒素源とを反応させることにより、該化合物をアジリジン化し、それにより構造式(XXXIX)：

式中：Lは結合、スルホキシド(-S(O)-)、またはスルホン(-S(O)(O)-)であり；
R14は、置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基であり；
R11およびR12は前記に規定されたとおりである、
により表される化合物を形成する工程；
b.)構造式(XXXIX)により表される化合物と求核原子、A-R13、式中Aは-H、-Li、-MgCl、-MgBr、または-MgIであるが、AおよびR13は各々-Hではなく；R13は前記に規定されたとおりである；
とを反応させて、構造式(XL)：

により表される化合物を形成する工程；および
c.)構造式(XL)により表される化合物からL-R14および任意にR13の保護基を切断し、それにより構造式(XXXVII)により表される化合物を形成する工程、
を含む、方法。
[６０] 立体特異的アジリジン化触媒が4,4'-2基置換ビス(オキサゾリン)銅である前記[５９]記載の方法。
[６１] 立体特異的アジリジン化触媒が銅交換ゼオライトである前記[５９]記載の方法。
[６２] R11およびR12が各々メチルである前記[５９]記載の方法。
[６３] 窒素源が構造式(XLI)：

式中、Mはアルカリ金属であり、Xがハロゲン化合物であり、R15は置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基である、
により表される前記[６２]記載の方法。
[６４] Mがナトリウムであり、Xが塩素または臭素である前記[６３]記載の方法。
[６５] R13が-SHである前記[６４]記載の方法。
[６６] 求核原子がCH3COSHまたはC6H5C(O)SHである前記[６５]記載の方法。
[６７] 構造式(XLII)：

により表される化合物の調製方法であって、
a)構造式(XLIV)：

式中：Lは結合、スルホキシド(-S(O)-)、またはスルホン(-S(O)(O)-)であり、
R16は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R17は、置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換アリール基である、
により表される化合物と、求核原子、A-S-Z（式中、Aは-Hであり；Zは-H、または保護基である）とを反応させ、それにより構造式(XLV)：

により表される化合物を形成する工程；および
b)構造式(XLV)により表される化合物からR16、Z、およびL-R17を切断し、それにより2-メチルシステインまたはその塩を切断する工程；
c)2-メチルシステインまたはその塩のエナンチオマーを分割する工程；
d)(S)-2-メチルシステインまたはその塩を分離し、存在している場合、塩を中和する工程；および
e)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(XVI)により表される化合物を形成する工程を含む、方法。
[６８] 構造式(XLVI)：

式中：R1は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R2は置換または非置換アルキル基であり；
R3は-H、-SH、-OH、-NH2、-CO2H、-CONH2、-NHC(NH)NH2、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換脂環式基、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環式芳香族基であり、ここでR3は任意に保護基を含む、
により表される化合物またはその塩の調製方法であって、
a.)式A-R3またはA-(R3)2と構造式(XLVII)：

式中：Aは、-H、-Li、

-MgCl、-MgBr、または-MgIであるがAおよびR3は各々-Hではなく；
R4は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R1およびR3は前記に規定されるとおりであり；
それにより、構造式(XLVIII)：

により表される化合物を形成する工程；
b.)工程(a.)の生成物と１つ以上の塩基、R2X、および相転移触媒とを反応させ、
ここでXは脱離基であり；
R1、R2、R3およびR4は前記に規定されたとおりである、
それにより構造式(XLIX)：

により表される化合物を形成する工程；
c.)工程(b.)の生成物を構造式(L)：

により表される化合物に変換する工程；および
d.)任意にR3の保護基を切断し、それにより構造式(XLVI)により表される化合物を形成する工程
を含む、方法。
[６９] 工程(c.)がアジドの供給源および水との反応を含む前記[６８]記載の方法。
[７０] アジドの供給源がMN3またはジフェニルホスホリルアジドであり、MがHまたはアルキル金属である前記[６９]記載の方法。
[７１] 工程(c.)が工程(b.)の生成物を構造式(LI)：

により表されるアミドにアミド化し、該アミドと
1.)MOR5およびY2、または
2.)MOY；
式中、Mはアルキル金属であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；Yはハロゲンである前記[６８]記載の方法。
[７２] R2がC1〜C4アルキル基であり、Xがハロゲン化合物である前記[７０]記載の方法。
[７３] R3が-H、-(CH2)xS(CH2)yH、-(CH2)xO(CH2)yH、-(CH2)xNH(CH2)yH、-(CH2)xC(O)NH2、-(CH2)xC(O)OH、-(CH2)xNHC(NH)NH2、C1〜C6置換もしくは非置換アルキル基、

であり；ここでR3は任意に保護基を含み；
xは0〜6の整数であり；
yは0または1である、
前記[７２]記載の方法。
[７４] R3が-SHである前記[７３]記載の方法。
[７５] 工程(d.)の生成物のエナンチオマーまたはジアステレオマーを分割する工程をさらに含む前記[７３]記載の方法。
[７６] (S)-2-アミノ酸またはそのエステルがジアステレオマーまたはエナンチオマーから分離される前記[７５]記載の方法。
[７７] R1がメチルであり、R4がt-ブチルである前記[６８]記載の方法。
[７８] 工程(c.)がアジドの供給源および水との反応を含む前記[７７]記載の方法。
[７９] アジドの供給源がMN3またはジフェニルホスホリルアジドであり、MがHまたはアルカリ金属である前記[７８]記載の方法。
[８０] R2がC1〜C4アルキル基であり、Xがハロゲン化合物である前記[７９]記載の方法。
[８１] R3が結合、-(CH2)xS(CH2)yH、-(CH2)xO(CH2)yH、-(CH2)xNH(CH2)yH、-(CH2)xC(O)NH2、-(CH2)xC(O)OH、-(CH2)xNHC(NH)NH2、C1〜C6置換もしくは非置換アルキル基、

であり；ここでR3は任意に保護基を含み；
xが0〜6の整数であり；
yが0または1である、
前記[８０]記載の方法。
[８２] R3が-SHである前記[８１]記載の方法。
[８３] 工程(d)の生成物のエナンチオマーまたはジアステレオマーを分割する工程をさらに含む前記[８２]記載の方法。
[８４] (S)-2-アミノ酸またはそのエステルがエナンチオマーまたはジアステレオマーから分離される前記[８３]記載の方法。
[８５] 構造式(LII)：

式中：
R6は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R7は置換もしくは非置換アルキル基である、
により表される化合物またはそのエステルの調製方法であって、
a)求核原子、A-S-Zと構造式(LIII)：

式中：Aが-Hであり；
R8が-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
Zが保護基であり；
R6が前記に規定されるとおりである、
により表される化合物とを反応させ、構造式(LIV)：

により表される化合物を形成する工程；
b)工程(a)の生成物と１つ以上の塩基、R7X、および相転位触媒とを反応させ、
ここで、Ｘは脱離基であり；
R6、R7、R8、およびZは前記に規定されたとおりである；
それにより構造式(LV)：

により表される化合物を形成する工程；
c)工程(b)の生成物を構造式(LVI)：

により表される化合物に変換する工程：および
d)工程(c)の生成物からZを除去し、それにより構造式(LII)により表される化合物を形成する工程を含む、方法。
[８６] 工程(c)がアジドの供給源および水との反応を含む前記[８５]記載の方法。
[８７] アジドの供給源がMN3またはジフェニルホスホリルアジドであり、式中MはHまたはアルキル金属である前記[８６]記載の方法。
[８８] R7がC1〜C4アルキル基であり、Xがハロゲン化合物である前記[８７]記載の方法。
[８９] R7がメチルである前記[８８]記載の方法。
[９０] 工程(d)の生成物のエナンチオマーまたはジアステレオマーを分割する工程をさらに含む前記[８９]記載の方法。
[９１] (S)-2-アミノ酸またはそのエステルがエナンチオマーまたはジアステレオマーから分離される前記[９０]記載の方法。
[９２] R6がメチルであり、R8がt-ブチルである前記[９１]記載の方法。
[９３] アジドの供給源がジフェニルホスホリルアジドである前記[９２]記載の方法。
[９４] Xがヨウ素である前記[９３]記載の方法。
[９５] Zが-C(O)CH3である前記[９４]記載の方法。
[９６] 構造式(LVII)：

により表される化合物の調製方法であって、
a)求核原子、A-S-Zと構造式(LVIII)

式中：Aは-Hであり；
R9およびR10は各々-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
Zは保護基である；
により表される化合物とを反応させ、それにより構造式(LIX)：

により表される化合物を形成する工程；
b)工程(a)の生成物と１つ以上の塩基、CH3X、および相転位触媒とを反応させ、
式中、Xは脱離基であり；
R9、R10、およびZは前記に規定されたとおりである；
それにより、構造式(LX)：

により表される化合物を形成する工程：
c)工程(b)の生成物を構造式(LXI)：

により表される化合物に変換する工程；
d)工程(c)の生成物からZを除去し、R9を加水分解し、それにより2-メチルシステインまたはその塩を形成する工程；
e)2-メチルシステインまたはその塩のエナンチオマーを分割する工程；
f)(S)-2-メチルシステインまたはその塩を単離し、存在する場合、塩を中和する工程；および
g)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(LVII)により表される化合物を形成する工程、
を含む、方法。
[９７] 構造式(LXII)：

により表される化合物またはその塩の調製方法であって、
a)構造式(LXIII)：

式中、R3は-OH、置換もしくは非置換アルキルオキシ基、またはハロゲンである、
により表される化合物と、置換または非置換アリールカルボン酸とを反応させ、それにより構造式(LXIV)：

式中、Arは置換または非置換アリール基であり、R3は前記に規定されるとおりである、
により表される置換チアゾリンを形成する工程；
b)置換チアゾリンと構造式(LXV)：

式中、Xはアリールまたはアリールアルキル基である、
により表される置換オキサゾリジノンとを反応させ、それにより構造式(LXVI)：

により表される化合物を形成する工程：
c)工程(b)の生成物をR2Y（式中、R2は前記に規定されたとおりであり、Yは脱離基である）でアルキル化し、それにより構造式(LXVII)：

式中、R2は前記に規定されたとおりである、
により表される化合物を形成する工程；
d)工程(c)の生成物を加水分解し、それにより構造式(LXII)により表される化合物を形成する工程、
を含む、方法。
[９８] Arが置換または非置換フェニル基である前記[９７]記載の方法。
[９９] R2がC1〜C4アルキル基である前記[９８]記載の方法。
[１００] R1がC1〜C4アルキル基である前記[９９]記載の方法。
[１０１] 工程(d)が工程(c)の生成物と塩基およびR1OH（式中R1は前記に規定されたとおりである）とを反応させることを含む前記[１００]記載の方法。
[１０２] Arがフェニルである前記[１０１]記載の方法。
[１０３] Xがベンジルである前記[１０２]記載の方法。
[１０４] R2がメチルである前記[１０３]記載の方法。
[１０５] R1がメチルである前記[１０４]記載の方法。
[１０６] R3が-OHである前記[１０５]記載の方法。
[１０７] 工程(d)の生成物のエナンチオマーが分割される前記[１０６]記載の方法。
[１０８] (S)-2-メチルシステインがエナンチオマーから分離される前記[１０７]記載の方法。
[１０９] 構造式(LXVIII)：

式中、R1は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基である、
R2は置換もしくは非置換アルキルである；
により表される化合物の調製方法であって、
a)構造式(LXIX)：

式中、R3は-OH、置換もしくは非置換アルキルオキシ基、またはハロゲンである；
により表される化合物と、置換もしくは非置換アリールカルボン酸とを反応させ、それにより構造式(LXX)：

式中、Arは置換もしくは非置換アリール基であり、R3は前記に規定されたとおりである、により表される置換チアゾリンを形成する工程；
b)置換チアゾリンと構造式(LXXI)：

式中、Xはアリールまたはアリールアルキル基である、
により表される置換オキサゾリジノンとを反応させ、それにより構造式(LXXII)：

により表される化合物を形成する工程；
c)工程(b)の生成物をR2Y（式中R2は前記に規定されたとおりであり、Yは脱離基である）でアルキル化し、それにより構造式(LXXIII)：

式中、R2は前記に規定されたとおりである；
により表される化合物を形成する工程；および
d)工程(c)の生成物を加水分解し、それにより構造式(LXVIII)により表される化合物を形成する工程、
を含む、方法。
[１１０] Arが置換または非置換フェニル基である前記[１０９]記載の方法。
[１１１] R2がC1〜C4アルキル基である前記[１１０]記載の方法。
[１１２] R1がC1〜C4アルキル基である前記[１１１]記載の方法。
[１１３] 工程(d)が工程(c)の生成物と塩基およびR1OH（式中、R1は前記に規定されたとおりである）とを反応させる工程を含む前記[１１２]記載の方法。
[１１４] Arがフェニルである前記[１１３]記載の方法。
[１１５] Xがベンジルである前記[１１４]記載の方法。
[１１６] R2がメチルである前記[１１５]記載の方法。
[１１７] R1がメチルである前記[１１６]記載の方法。
[１１８] R3が-OHである前記[１１７]記載の方法。
[１１９] 構造式(LXXIV)：

式中、R1は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R2は置換もしくは非置換アルキル基である；
により表される化合物の調製方法であって、
a)構造式(LXXV)：

式中、R3は-OH、置換もしくは非置換アルキルオキシ基、またはハロゲンである；
により表される化合物と置換もしくは非置換アリールカルボン酸とを反応させ、それにより構造式(LXXVI)：

式中、Arは置換または非置換アリール基であり、R3は前記に規定されたとおりである；
により表される置換チアゾリンを形成する工程；
b)置換チアゾリンと構造式(LXVII)：

式中、Xはアリールまたはアリールアルキル基である、
により表される置換オキサゾリジノンとを反応させ、それにより構造式(LXXVIII)：

により表される化合物を形成する工程；
c)工程(b)の生成物をR2Y（式中、R2は前記に規定されるとおりであり、Yは脱離基である）でアルキル化し、それにより構造式(LXXIX)：

式中、R2は前記に規定されるとおりである；
により表される化合物を形成する工程；
d)工程(c)の生成物を加水分解し、それにより構造式(LXXIV)により表される化合物を形成する工程を含む、方法。
[１２０] Arが置換または非置換フェニル基である前記[１１９]記載の方法。
[１２１] R2がC1〜C4アルキル基である前記[１２０]記載の方法。
[１２２] R1がC1〜C4アルキル基である前記[１２１]記載の方法。
[１２３] 工程(d)が工程(c)の生成物と塩基およびR1OH（式中R1は前記に規定されるとおりである）とを反応させることを含む前記[１２２]記載の方法。
[１２４] Arがフェニルである前記[１２３]記載の方法。
[１２５] Xがベンジルである前記[１２４]記載の方法。
[１２６] R2がメチルである前記[１２５]記載の方法。
[１２７] R1がメチルである前記[１２６]記載の方法。
[１２８] R3が-OHである前記[１２７]記載の方法。
[１２９] 構造式(LXVIII)：

により表される化合物の調製方法であって、
a)構造式(LXIII)：

式中、R3は-OH、置換もしくは非置換アルキルオキシ基、またはハロゲンである；
により表される化合物と置換もしくは非置換アリールカルボン酸とを反応させ、それにより構造式(LXIV)：

式中、Arは置換もしくは非置換アリール基であり、R3は前記に規定されるとおりである、により表される置換チアゾリンを形成する工程；
b)置換チアゾリンと、構造式(LXV)：

式中、Xはアリールまたはアリールアルキル基である、
により表される置換オキサゾリジノンとを反応させ、それにより構造式(LXVI)：

により表される化合物を形成する工程；
c)工程(b)の生成物をR2Y、式中、R2は前記に規定されるとおりであり、Yは脱離基である；でアルキル化し、それにより構造式(LXVII)：

式中、R2は前記に規定されるとおりである、
により表される化合物を形成する工程；
d)工程(c)の生成物を加水分解し、それにより(S)-2-メチルシステインまたはその塩を形成し、存在する場合、塩を中和する工程；および
e)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(LXVIII)により表される化合物を形成する工程
を含む、方法。
[１３０] 構造式(LXXX)：

式中、R2は置換もしくは非置換アルキル基である；
により表される2-アルキル化システインまたはその塩の調製方法であって、
a.)構造式(LXXXI)：

により表される化合物と式Ar-CN（式中、Arは置換もしくは非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを反応させ、それにより構造式(LXXXII)：

により表される置換チアゾリンを形成する工程；
b.)置換チアゾリンと１つ以上塩基およびR2X（式中Xは脱離基であり、R2は前記で規定されるとおりである）でアルキル化し、それにより構造式(LXXXIII)：

により表されるアルキル化置換チアゾリンを形成する工程；
c.)アルキル化置換チアゾリンと酸とを反応させ、それにより構造式(LXXX)により表される2-アルキル化システインを形成する工程、
を含む、方法。
[１３１] Arが置換または非置換フェニル基である前記[１３０]記載の方法。
[１３２] R2がC1〜C4アルキル基である前記[１３１]記載の方法。
[１３３] Arがフェニルである前記[１３２]記載の方法。
[１３４] １つ以上の塩基がカリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびナトリウムアミドの群より選ばれる前記[１３３]記載の方法。
[１３５] Xがヨウ素である前記[１３４]記載の方法。
[１３６] R2がメチルである前記[１３５]記載の方法。
[１３７] アルキル化置換チアゾリンのエナンチオマーを分割する工程をさらに含む前記[１３６]記載の方法。
[１３８] アルキル化置換チアゾリンの(S)エナンチオマーが分離される前記[１３７]記載の方法。
[１３９] 構造式(LXXXIV)：

により表される化合物の調製方法であって、
a.)構造式(LXXXI)：

により表される化合物と、式Ar-CN（式中、Arは置換または非置換アリール基である）の置換もしくは非置換アリールとを反応させ、それにより構造式(LXXXII)：

により表される置換チアゾリンを形成する工程；
b.)置換チアゾリンを１つ以上の塩基およびCH3X（式中Xは脱離基である）でアルキル化し、それにより構造式(LXXXII)：

により表されるアルキル化置換チアゾリンを形成する工程；
c.)アルキル化置換チアゾリンを(R)-4-メチル-2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸および(S)-4-メチル-2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸に分離する工程；
d.)(S)-4-メチル-2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸を分離する工程；
e.)(S)-4-メチル-2-アリールチアゾリン-4-カルボン酸と酸とを反応させ、それにより(S)-2-メチルシステインを形成する工程；および
f.)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(LXXXIV)により表される化合物を形成する工程；
を含む、方法。
[１４０] 構造式(LXXXV)：

式中、R1は置換または非置換アルキル基である、
により表される任意に活性な2-アルキル化システインまたはその塩の調製方法であって、a)構造式(LXXXVI)：

により表される化合物またはその塩と、式Ar-CN（式中Arは置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(LXXXVII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
b)置換チアゾリンカルボン酸と構造式(LXXXVIII)：

式中、R*は１つ以上のキラル炭素原子を含む置換または非置換アルキル基であり、R2は置換もしくは非置換アルキルまたはアリール基である、
により表されるアミンとを反応させ、それにより構造式(V)：

により表される置換チアゾリンアミドを形成する工程；
c)置換チアゾリンアミドと１つ以上の塩基およびR1X（式中、Xは脱離基であり、R1は前記に規定されるとおりである）でアルキル化し、それにより構造式(XC)：

により表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程；
d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、そのアニオンは構造式(XCI)：

により表される；
e)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩と酸とを反応させ、それにより構造式(LXXXV)により表される2-アルキル化システインを形成する工程、
を含む、方法。
[１４１] Arが置換または非置換フェニル基である前記[１４０]記載の方法。
[１４２] Arがフェニルである前記[１４１]記載の方法。
[１４３] 構造式(LXXXVIII)により表されるアミンが、フェニルエチルアミンおよびヘテロアリールキラルアミンからなる群より選ばれる化合物である前記[１４０]記載の方法。
[１４４] 工程(c)の１つ以上の塩基が、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムアミドからなる群より選ばれる前記[１４０]記載の方法。
[１４５] R1が置換または非置換C1〜C4アルキル基である前記[１４０]記載の方法。
[１４６] R1がメチルである前記[１４５]記載の方法。
[１４７] Xがヨウ素である前記[１４０]記載の方法。
[１４８] アルキル化置換チアゾリンアミドのエナンチオマーを分離することによりアルキル化置換チアゾリンアミドを精製する工程をさらに含む前記[１４０]記載の方法。
[１４９] アルキル化置換チアゾリンアミドの構造式(XC)で示される炭素原子４に基いて(S)-異性体が分離される前記[１４８]記載の方法。
[１５０] アルキル化置換チアゾリンカルボン酸のエナンチオマーを分離することにより、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸を精製する工程をさらに含む前記[１４０]記載の方法。
[１５１] アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体が単離される前記[１５０]記載の方法。
[１５２] 構造式(XCII)：

により表される化合物の調製方法であって、
a)構造式(XCIII)：

により表される化合物またはその塩と、式Ar-CN（式中、Arは置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(XCIV)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
b)置換チアゾリンカルボン酸と構造式(XCV)：

式中、R*は１つ以上のキラル炭素原子を含有する置換または非置換アルキル基であり、R2は置換または非置換アルキルまたはアリール基である、
により表されるアミンとを反応させ、それにより構造式(XCVI):

により表される置換チアゾリンアミドを形成する工程；
c)置換チアゾリンアミドを１以上の塩基およびCH3X（式中Xは脱離基である）でアルキル化し、それにより構造式(XCVII)：

により表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程；
d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、そのアニオンは構造式(XCVIII)：

により表される；
e)任意に、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体を精製する工程；
f)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体と酸とを反応させ、それにより(S)-2-メチルシステインを形成する工程；および
g)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(XCII)により表される化合物を形成する工程、
を含む、方法。
[１５３] 構造式(XCIX)：

式中、R1は置換または非置換アルキル基であり；
各R2は独立して、-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R3は-H、置換もしくは非置換アルキル基またはカルボキシル保護基であり
nは1〜5の整数である；
により表されるアルキル化チアゾリンカルボン酸もしくはその誘導体またはその塩の調製方法であって、
a)構造式(C)：

式中、各R4は、独立して、置換または非置換アルキル基であり、
nは1〜5の整数である、
により表される化合物と、構造式(CI)：

式中、Aはアニオンであり、R5は置換または非置換アルキル基である、
により表されるシステインエステルとを結合させ、それにより構造式(CII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程；
b)任意に、置換チアゾリンカルボン酸エステルを加水分解し、構造式(CIII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
c)任意に、置換チアゾリンカルボン酸のカルボキシル基を保護し、構造式(CIV)：

式中、R6はカルボキシル保護基である；
により表される保護チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
d)構造式(CV)：

式中、R4およびnは前記に規定されるとおりであり、R7は-H、R5またはR6である、
により表される任意に保護されたチアゾリンカルボン酸を、相転位触媒の存在下で式R1-L（式中、R1は前記に規定されるとおりであり、Lは脱離基である）を有する化合物でアルキル化し、構造式(CVI)：

により表されるアルキル化された任意に保護されたチアゾリンカルボン酸を形成する工程；および
(e)任意に、任意に保護されたアルキル化チアゾリンカルボン酸を加水分解し、エーテル基を切断し、それにより構造式(XCIX)により表される化合物を形成する工程、
を含む、方法。
[１５４] R1が置換または非置換C1〜C4アルキル基である前記[１５３]記載の方法。
[１５５] R1が置換または非置換メチルである前記[１５３]記載の方法。
[１５６] R1がメチルである前記[１５３]記載の方法。
[１５７] R1がベンジルである前記[１５３]記載の方法。
[１５８] 各R2が置換または非置換C1〜C4アルキル基である前記[１５３]記載の方法。
[１５９] 各R2がメチルである前記[１５８]記載の方法。
[１６０] 各R2が-Hである前記[１５３]記載の方法。
[１６１] R3が置換または非置換C1〜C4アルキル基である前記[１５３]記載の方法。
[１６２] R3が-Hである前記[１５３]記載の方法。
[１６３] R5が置換または非置換C1〜C4アルキル基である前記[１５３]記載の方法。
[１６４] R5がエチルである前記[１５３]記載の方法。
[１６５] 工程(a)のシステインエステルが(R)異性体である前記[１５３]記載の方法。
[１６６] R7がアルキル基である前記[１５３]記載の方法。
[１６７] R7がイソプロピルである前記[１６６]記載の方法。
[１６８] Lがハロゲンである前記[１５３]記載の方法。
[１６９] Lがヨウ素である前記[１６８]記載の方法。
[１７０] 相転位触媒が構造式(CVII)：

式中、R8およびR10が、独立して、-H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
R9は、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
Xはハロゲンである、
により表されるか、またはその塩である前記[１５３]記載の方法。
[１７１] R9が構造式(CVIII)：

により表される9-アントラセニルメチルである前記[１７０]記載の方法。
[１７２] R10が置換または非置換アリルである前記[１７０]記載の方法。
[１７３] R8が置換または非置換エテニルである前記[１７０]記載の方法。
[１７４] Xが塩素または臭素である前記[１７０]記載の方法。
[１７５] 構造式(XCIX)により表される化合物のエナンチオマーをさらに分割する工程をさらに含む前記[１５３]記載の方法。
[１７６] 構造式(XCIX)により表される化合物の(S)-異性体がエナンチオマーから単離される前記[１７５]記載の方法。
[１７７] 構造式(CIX)：

により表されるアルキル化チアゾリンカルボン酸またはその塩の調製方法であって、
a)構造式(CX)：

式中、R11およびR12は独立して、C1〜C4置換もしくは非置換アルキル基である、
により表される化合物と、構造式(CXI)：

式中、Aはアニオンであり、R13は置換または非置換アルキル基である；
により表されるシステインエステルとを結合させ、それにより構造式(CXII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程；
b)任意に、置換チアゾリンカルボン酸エステルを加水分解して、構造式(CXII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
c)任意に、置換チアゾリンカルボン酸のカルボキシル基を保護し、構造式(CXIV)：

式中R14はカルボキシル保護基である；
により表される保護チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
d)構造式(CXV)：

式中、R15はH、R13またはR14である、
により表される任意に保護されたチアゾリンカルボン酸を、構造式(CXVI)：

式中、Xはハロゲンである、
により表される相転位触媒の存在下で式CH3-L、式中Lは脱離基である、を有する化合物でアルキル化し、それにより構造式(CXVII)：

により表されるアルキル化保護チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
e)保護アルキル化チアゾリンカルボン酸を加水分解し、エーテル基を切断し、構造式(CXVIII)：

により表される化合物を形成する工程；
f)任意に、構造式(CXVIII)により表される化合物の(S)-異性体を精製する工程、
を含む、方法。
[１７８] R11およびR12が各々メチル基である前記[１７７]記載の方法。
[１７９] Aが塩素であり、R13がエチルである前記[１７８]記載の方法。
[１８０] Lがヨウ素である前記[１７９]記載の方法。
[１８１] R14およびR15が各々イソ-プロピルである前記[１７８]記載の方法。
[１８２] 構造式(CXIX)：

式中、R16は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R17は置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換複素環基であり；
R18は-H、置換もしくは非置換アルキル基またはカルボニル保護基である、
により表されるアルキル化チアゾリンカルボン酸またはその塩の調製方法であって、
a)構造式(CXX)：

式中、R19はC1〜C4置換または非置換アルキル基である、
により表される化合物と構造式(CXXI)：

式中、Aはアニオンであり、R20は置換または非置換アルキル基である；
により表されるシステインエステルとを結合させ、それにより構造式(CXXII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸エステルを形成する工程；
b)任意に、置換チアゾリンカルボン酸エステルを加水分解し、構造式(CXXIII)：

により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
c)任意に、置換チアゾリンカルボン酸のカルボキシル基を保護し、構造式(CXXIV)：

式中、R21はカルボキシル保護基である、
により表される保護チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
d)構造式(CXXV)：

式中、R22は-H、R20またはR21である、
により表される保護チアゾリンカルボン酸を、相転移触媒の存在下で式R17-L（式中R17は前記に規定されるとおりであり、Lは脱離基である）を有する化合物でアルキル化し、それにより構造式(CXXVI)

により表されるアルキル化された任意に保護されたチアゾリンカルボン酸を形成する工程；および
e)任意に、保護アルキル化チアゾリンカルボン酸を加水分解し、エーテル基を切断し、構造式(CXXVII)：

により表される化合物を形成する工程
を含む、方法。
[１８３] 構造式(XXIX)により表されるアジリジンが、構造式(XXVIII)；

により表される化合物をアジリジン化し、該化合物と窒素源およびアジリジン化触媒とを反応させ、それにより構造式(XXIX)：

により表される化合物が形成される前記[３４]記載の方法。
[１８４] 構造式(XXIX)により表される化合物が構造式(XXVIIIa)：

により表されるエポキシドを求核性窒素化合物と反応させ、続いてヒドロキシル活性化剤および塩基と反応させることにより調製される前記[３４]記載の方法。
[１８５] 2,3-任意に置換されたシステインまたはその誘導体と、アルコール性溶媒中の任意に置換されたベンゾニトリルおよびトリアルキルアミンとを反応させる工程を含む、2-フェニルチアゾリンの調製方法。
[１８６] トリアルキルアミンがトリエチルアミンである前記[１８５]記載の方法。
[１８７] アルコール性溶媒がエタノールである前記[１８６]記載の方法。

Claims (13)

  1. 構造式(LXXXV)：

    （式中、R1は置換または非置換アルキル基である）
    により表される光学的に活性な2-アルキル化システインまたはその塩の調製方法であって、
    (a)構造式(LXXXVI)：

    により表される化合物またはその塩と、式Ar-CN（式中Arは置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(LXXXVII)：

    により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
    (b)置換チアゾリンカルボン酸と構造式(LXXXVIII)：

    （式中、R*は１つ以上のキラル炭素原子を含む置換または非置換アルキル基であり、R2は置換もしくは非置換アルキルまたはアリール基である）
    により表されるアミンとを反応させ、それにより構造式(LXXXIX)：

    により表される置換チアゾリンアミドを形成する工程；
    (c)置換チアゾリンアミドを１つ以上の塩基およびR1X（式中、Xは脱離基であり、R1は前記に規定されるとおりである）でアルキル化し、それにより構造式(XC)：

    により表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程；
    (d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、そのアニオンは構造式(XCI)：

    により表される；ならびに
    (e)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩と酸とを反応させ、それにより構造式(LXXXV)により表される2-アルキル化システインを形成する工程、
    を含む、方法。
  2. Arが置換または非置換フェニル基である請求項１記載の方法。
  3. Arがフェニルである請求項２記載の方法。
  4. 構造式(LXXXVIII)により表されるアミンが、フェニルエチルアミンおよびヘテロアリールキラルアミンからなる群より選ばれる化合物である請求項１記載の方法。
  5. 工程(c)の１つ以上の塩基が、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムアミドからなる群より選ばれる請求項１記載の方法。
  6. R1が置換または非置換C1〜C4アルキル基である請求項１記載の方法。
  7. R1がメチルである請求項６記載の方法。
  8. Xがヨウ素である請求項１記載の方法。
  9. アルキル化置換チアゾリンアミドのエナンチオマーを分離することによりアルキル化置換チアゾリンアミドを精製する工程をさらに含む請求項１記載の方法。
  10. アルキル化置換チアゾリンアミドの構造式(XC)で示される炭素原子４に基いて(S)-異性体が分離される請求項９記載の方法。
  11. アルキル化置換チアゾリンカルボン酸のエナンチオマーを分離することにより、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸を精製する工程をさらに含む請求項１記載の方法。
  12. アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体が単離される請求項１１記載の方法。
  13. 構造式(XCII)：

    により表される化合物またはその塩の調製方法であって、
    (a)構造式(XCIII)：

    により表される化合物またはその塩と、式Ar-CN（式中、Arは置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(XCIV)：

    により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
    (b)置換チアゾリンカルボン酸と構造式(XCV)：

    （式中、R*は１つ以上のキラル炭素原子を含有する置換または非置換アルキル基であり、R2は置換または非置換アルキルまたはアリール基である）
    により表されるアミンとを反応させ、それにより構造式(XCVI):

    により表される置換チアゾリンアミドを形成する工程；
    (c)置換チアゾリンアミドを１以上の塩基およびCH3X（式中Xは脱離基である）でアルキル化し、それにより構造式(XCVII)：

    により表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程；
    (d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、そのアニオンは構造式(XCVIII)：

    により表される；
    (e)任意に、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体を精製する工程；
    (f)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体と酸とを反応させ、それにより(S)-2-メチルシステインを形成する工程；および
    (g)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(XCII)により表される化合物を形成する工程、
    を含む、方法。
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT500490A1 (de) * 2001-10-16 2006-01-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten thiazolinen und deren zwischenprodukte
US20080086494A1 (en) * 2006-09-11 2008-04-10 Apple Computer, Inc. Transfer and synchronization of media data
US7038073B2 (en) * 2002-05-15 2006-05-02 Genzyme Corporation Synthesis of 2-alkyl amino acids
US7394410B1 (en) * 2004-02-13 2008-07-01 Samplify Systems, Inc. Enhanced data converters using compression and decompression
EP1770166B1 (en) * 2004-07-22 2010-09-08 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. L-amino acid amide asymmetric hydrolase and dna encoding the same
DE102005054362A1 (de) * 2004-12-01 2006-06-08 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Amino- oder Hydroxybenzonitrilen
EP1866293A1 (en) 2005-03-31 2007-12-19 UCB Pharma, S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
AP2007004161A0 (en) 2005-04-28 2007-10-31 Pfizer Ltd Amino acid derivatives
JP2006312614A (ja) * 2005-05-09 2006-11-16 Ajinomoto Co Inc チアゾリン化合物および光学活性α−アルキルシステインの製造方法
WO2008051552A2 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Northwestern University Organic semiconductor materials and methods of preparing and use thereof
WO2009005775A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 University Of South Florida Enantioselective ring-opening of aziridines
WO2010025968A2 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e. V. Process for enantioseparation of chiral systems with compound formation using two subsequent crystallization steps
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
PL3300717T3 (pl) * 2009-06-29 2021-04-19 Inolex Investment Corporation Kationowe emulgatory niepochodzące z procesów petrochemicznych, które są zobojętnionymi estrami aminokwasów oraz kompozycje i sposoby
US10414839B2 (en) 2010-10-20 2019-09-17 Sirrus, Inc. Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom
WO2012054616A2 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 Bioformix, Llc Synthesis of methylene malonates substantially free of impurities
US9249265B1 (en) 2014-09-08 2016-02-02 Sirrus, Inc. Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions
US9828324B2 (en) 2010-10-20 2017-11-28 Sirrus, Inc. Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
US9279022B1 (en) 2014-09-08 2016-03-08 Sirrus, Inc. Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions
MX360463B (es) 2011-10-19 2018-11-05 Sirrus Inc Monomeros de beta-cetoester de metileno, procedimientos de fabricación de monomeros de beta-cetoester de metileno, composiciones polimerizables y productos formados a partir de las mismas.
CN102775399A (zh) * 2011-12-27 2012-11-14 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 arylhydrocarbon受体(AHR)的内源性配体,2-(1’H3’-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法
CA2869112A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Bioformix Inc. Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same
US9181365B2 (en) 2012-03-30 2015-11-10 Sirrus, Inc. Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby
EP3848402A1 (en) 2012-03-30 2021-07-14 Sirrus, Inc. Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same
US10047192B2 (en) 2012-06-01 2018-08-14 Sirrus, Inc. Optical material and articles formed therefrom
WO2014078689A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bioformix Inc. Plastics bonding systems and methods
CN105164797B (zh) 2012-11-30 2019-04-19 瑟拉斯公司 用于电子应用的复合组合物
CN110204441A (zh) 2013-01-11 2019-09-06 瑟拉斯公司 经过双(羟甲基)丙二酸酯的途径获得亚甲基丙二酸酯的方法
US9416091B1 (en) 2015-02-04 2016-08-16 Sirrus, Inc. Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9315597B2 (en) 2014-09-08 2016-04-19 Sirrus, Inc. Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures
US10501400B2 (en) 2015-02-04 2019-12-10 Sirrus, Inc. Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9334430B1 (en) 2015-05-29 2016-05-10 Sirrus, Inc. Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same
US9217098B1 (en) 2015-06-01 2015-12-22 Sirrus, Inc. Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound
US9518001B1 (en) 2016-05-13 2016-12-13 Sirrus, Inc. High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation
US9567475B1 (en) 2016-06-03 2017-02-14 Sirrus, Inc. Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US9617377B1 (en) 2016-06-03 2017-04-11 Sirrus, Inc. Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US10196481B2 (en) 2016-06-03 2019-02-05 Sirrus, Inc. Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof
US10428177B2 (en) 2016-06-03 2019-10-01 Sirrus, Inc. Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2062210A5 (ja) 1969-09-17 1971-06-25 Godo Shusei Kk
DE2020866A1 (de) * 1970-04-29 1971-11-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Hydroxy- und Aminobenzonitrilen
DE3002989A1 (de) 1980-01-29 1981-07-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Hydroxyphenyl-thiazol, -thiazolin und -thiazolidin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des kollagenstoffwechsels
DE3170401D1 (en) 1980-07-28 1985-06-13 Ciba Geigy Ag Triazoline derivatives and processes for their preparation
GB9126832D0 (en) 1991-12-18 1992-02-19 Sandoz Ltd Separation process
WO1994011367A1 (en) 1992-11-16 1994-05-26 University Of Florida Research Foundation Inc. 2-(pyrid-2'-yl)-2-thiazoline-4(s)-carboxylic acid derivatives
US5840739A (en) 1992-11-16 1998-11-24 University Of Florida Research Foundation, Inc. Thiazoline acid derivatives
JPH08512281A (ja) * 1993-02-26 1996-12-24 メレル ダウ ファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド アデノシンａ▲下１▼受容体拮抗剤としてのキサンチン誘導体類
US5554753A (en) * 1993-08-25 1996-09-10 Indiana University Foundation Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis
US6197833B1 (en) * 1995-07-24 2001-03-06 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6319914B1 (en) * 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US6350739B1 (en) * 1999-08-11 2002-02-26 University Of Florida Resarch Foundation, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
US5877169A (en) * 1993-11-05 1999-03-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods of treatment of ischemic damage
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5665890A (en) 1995-03-14 1997-09-09 President And Fellows Of Harvard College Stereoselective ring opening reactions
DE69714297T2 (de) * 1996-03-10 2003-03-27 Reuter Chemische Appbau Kg Trennverfahren
ES2217538T3 (es) * 1997-01-16 2004-11-01 University Of Florida Research Foundation, Inc. Composiciones para mejorar los efectos citoprotectores de compuestos fenolicos policiclicos mediante la interaccion sinergica con antioxidantes.
DK1011838T3 (da) 1997-09-06 2006-09-25 Reuter Chemische Appbau Kg Separationsfremgangsmåde
JP2004515446A (ja) * 1997-11-24 2004-05-27 ユニバーシティ・オブ・フロリダ・リサーチ・ファンデーション・インコーポレーテッド テストステロン阻害剤及びニューロンの保護のためのその用途
US6407281B1 (en) * 1998-01-13 2002-06-18 Kaneka Corporation Process for producing optically active cysteine derivatives
US5929252A (en) * 1998-06-15 1999-07-27 The Scripps Research Institute Aziridination of olefins
US6765109B1 (en) * 1998-06-29 2004-07-20 Roche Colorado Corporation Preparation of S-aryl-cysteine and its derivatives
EP1115702A4 (en) 1998-07-03 2002-04-17 Millennium Pharm Inc ALICYCLIC COMPOUNDS SUBSTITUTED BY NITROGEN AND SULFUR AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
US6159983A (en) 1998-09-18 2000-12-12 University Of Florida Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease
AU774956B2 (en) 1998-09-21 2004-07-15 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Antimalarial agents
KR20010075000A (ko) * 1998-10-09 2001-08-09 에가시라 구니오 시스테인 유도체
US6326365B1 (en) * 1999-07-20 2001-12-04 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
US6339078B1 (en) * 1999-07-20 2002-01-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
DE20000122U1 (de) * 2000-01-05 2000-04-20 Abt Advanced Bioanalytical Tec Mobiles Handgerät mit wiederverwendbarem Biosensor
TR200201783T2 (tr) * 2000-01-14 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofatalid hazırlamak için yöntem
AT500490A1 (de) 2001-10-16 2006-01-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten thiazolinen und deren zwischenprodukte
US7038073B2 (en) * 2002-05-15 2006-05-02 Genzyme Corporation Synthesis of 2-alkyl amino acids
ITVR20020062A1 (it) * 2002-06-03 2003-12-03 Andrea Pretto Preparazione estemporanea di periossiacidi organici stabili nel tempo

Also Published As

Publication number Publication date
US20030236434A1 (en) 2003-12-25
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WO2003097582A2 (en) 2003-11-27
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AU2003247374A1 (en) 2003-12-02

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