MXPA01000233A - Compuestos aliciclicos de azufre y nitrogeno substituidos, que incluyen metodos para la sintesis de los mismos. - Google Patents

Compuestos aliciclicos de azufre y nitrogeno substituidos, que incluyen metodos para la sintesis de los mismos.

Info

Publication number
MXPA01000233A
MXPA01000233A MXPA01000233A MXPA01000233A MXPA01000233A MX PA01000233 A MXPA01000233 A MX PA01000233A MX PA01000233 A MXPA01000233 A MX PA01000233A MX PA01000233 A MXPA01000233 A MX PA01000233A MX PA01000233 A MXPA01000233 A MX PA01000233A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
optionally substituted
compound
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
MXPA01000233A
Other languages
English (en)
Inventor
Sista Venkata Sai Lalitha
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of MXPA01000233A publication Critical patent/MXPA01000233A/es

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona nuevos metodos para la preparacion de diferentes compuestos que comprenden grupos aliciclicos con nitrogeno o azufre como miembros del anillo, incluyendo tetrahidrotiofenos 2,5-disustituidos, pirrolidinas 2,5-disustituidas, tianos 2,6-disustituidos, hexahidropiridinas, 2,6-disustituidas, tiepanos 2,7-disustituidos, hexahidroazepinas 2,7-disustituidas, tiocanos 2,8- disustituidos, y octahidroazocinas 2,8-disustituidas. La invencion proporciona ademas compuestos novedosos y composiciones farmaceuticas, y metodos terapeuticos que comprenden estos compuestos y composiciones.

Description

COMPUESTOS ALICICLICOS DE AZUFRE Y NITRÓGENO SUSTITUIDOS, QUE INCLUYEN MÉTODOS PARA LA SÍNTESIS DE LOS MISMOS La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/091,710, presentada el 3 de julio de 1998, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES 1. Campo de la Invención La presente invención proporciona nuevos métodos para la preparación de diferentes compuestos de anillo heterocíclico (azufre ó nitrógeno como miembros del anillo alicíclico) , incluyendo tetra idrotiofenos 2, 5-disustituidos, pirrolidinas 2, 5-disustituidas, tianos 2, 6-disustituidos, hexahidropiridinas 2, 6-disustituidas, tihepanos 2, 7-disustituidos, exahidroaze-pinas 2, 7-disustituidae, tiocanos 2, 8-disustituidos y octa idroazocinas 2, 8-disustituidas . La invención proporciona además compuestos novedosos y composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos que comprenden estos compuestos . 2. Antecedentes Los leucotrienos son mediadores locales potentes reconocidos, que tienen un papel significativo en las respuestas inflamatorias y alérgicas, incluyendo artritis, asma, psoriasis y enfermedad trombótica. Los leucotrienos se producen mediante la oxidación del ácido araquidónico mediante lipoxigenasa. De una manera más particular, el ácido araquidónico se oxida mediante la 5-lipoxigenasa hasta el hidroperóxido, el ácido 5-hidroxiperoxi-eicosatetraenoico (5-HPETE) , que se convierte a leucotrieno A4, el cual a su vez se puede convertir a leucotrieno B4, C4 ó D4. Ahora se sabe que la sustancia de anafilaxis de reacción lenta es una mezcla de leucotrienos C4, D4 y E4, todos los cuales son potentes broncoconstrictores . Se han hecho esfuerzos por identificar los antagonistas del receptor ó los inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno, para prevenir ó minimizar las respuestas inflamatorias patogénicas medidas por leucotrienos . Por ejemplo, las Solicitudes de Patente Europea Números 901171171.0 y 901170171.0 reportan compuestos inhibidores de lipoxigenasa de indol, benzofurano, y benzotiofeno. Diferentes tetrahidrotiofenos y pirrolidinas 2, 5-disustituidas han exhibido una actividad biológica significativa, incluyendo como inhibidores de lipoxigenasa. Ver las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,703,093; 5,681,966; 5,648,486; 5,434,151; y 5,358,938. Aunque estos compuestos pueden ser agentes terapéuticos útiles, los métodos actuales para la síntesis de cuando menos algunos de los compuestos requieren de rutas largas, y reactivos y protocolos que son menos preferidos en las operaciones a mayor escala, tales como para producir cantidades en kilogramos. Por consiguiente, sería deseable tener métodos mejorados para preparar tetrahidrotiofenos y pirrolidinas, particularmente nuevas síntesis que faciliten una producción a mayor escala de estos compuestos .
COMPENDIO DE LA INVENCION Ahora hemos encontrado nuevos métodos para la preparación de compuestos de azufre cíclicos, incluyendo tetrahidrotiofenos 2, 5-disustituidos, tianos 2, 6-disustituidos, tihepanos 2, 7-disustituidos, y tiocanos 2, 7-disustituidos . También hemos encontrado nuevos métodos para la preparación de compuestos de nitrógeno cíclicos, incluyendo pirrolidinas 2,5-disustituidas , hexahidropiridina 2 , 6-disustituida, hexahidroazepina 2, 7-disustituida, y octahidroazocina 2,8-disustituida. Estos métodos utilizan reactivos y protocolos sintéticos que facilitan la fabricación a gran escala, y proporcionan mayores rendimientos en relación con los planteamientos anteriores . Los métodos de la invención son adecuados para la preparación de una variedad de compuestos que contienen nitrógeno ó azufre cíclicos (es decir, compuestos alicíclicos que tienen un miembro del anillo de nitrógeno ó de azufre) , incluyendo compuestos de la siguiente Fórmula I: en donde X es S, S(0), S(0)2, N, ó N sustituido (incluyendo N-alquilo y N-óxido) ; Ar es arilo carbocíclico opcionalmente sustituido, ó heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R1, Y e Y1 es independientemente hidrógeno ó un sustituyente que no es hidrógeno, tal como halógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de preferencia de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de preferencia de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, alquinilo opcionalmente sustituido que tiene de preferencia de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, alcoxilo opcionalmente sustituido que tiene de preferencia de l a aproximadamente 20 átomos de carbono, tioalquilo opcionalmente sustituido que tiene de preferencia de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido que tiene de preferencia de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido que tiene de preferencia de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, aminoalquilo opcionalmente sustituido que tiene de preferencia de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, alcanoílo opcionalmente sustituido que tiene de preferencia de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene cuando menos aproximadamente 6 átomos de carbono del anillo, ó aralquilo sustituido ó insustituido que tiene cuando menos aproximadamente 6 átomos de carbono del anillo, y similares; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, ó un heteroátomo, tal como 0, S, S (0) , S(0)2 ó NR1, en donde R1 es igual a como se define inmediatamente antes; n es un entero de 1 a 11, y de preferencia es de 1 a 9, más preferiblemente de 1 a 7; p es un entero de 0 (en donde las posiciones del anillo a y & están completamente sustituidos por hidrógeno) a 4 ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los métodos de la invención son particularmente adecuados para la síntesis de heterociclos de anillo de 5 miembros sustituidos, incluyendo compuestos de la siguiente Fórmula II: en donde Ar y X son cada uno igual a como se definen en la Fórmula I anterior; m es 0 ó 1; n es de 1 a 6; W es -AN(OM)C(0)N(R3)R4, -N (OM) C (O) N) R3) R4, -AN(R3)C(0)N(OM)R4, -N(R3)C(0)N(OM)R4, -AN(OM)C(0)R4 -N(OM)C(0)R4, -AC(0)N(OM)R4, -C (O) N (OM) R4, ó -C(0)NHA; y A es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquilarilo ó arilalquilo, en donde uno ó más átomos de carbono opcionalmente pueden ser reemplazados por N, O ó S; sin embargo, -Y-A, -A-, ó -AW- no deben incluir dos heteroátomos adyacentes ; M es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, ó un grupo saliente metabólicamente disociable; Y es 0, S, S(0), S(0)2 NR3 ó CHR5; Z es 0, S, S(0), S(0)2, ó NR3 R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, haloalquilo inferior, halógeno ó -COOH; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, ó heteroarilalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo, alcarilo, -AN(O )C(0)N(R3)R4, -AN(R3) C (O)N(OM) R4, -AN(OM) C (O) R4, -AC(0)N(OM)R4, -AS(0)xR3, -AS (O) XCH2C (O) R3, -AS (O) XCH2CH (OH) R3, ó -AC(0)NHR3, en donde x es de 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos . Los compuestos preferidos de la Fórmula II incluyen los compuestos en donde Ar está sustituido por halógeno (incluyendo, pero no limitándose a, flúor) , alcoxilo inferior (incluyendo metoxilo) , ariloxilo inferior (incluyendo fenoxilo) , W (como se define anteriormente en la Fórmula II) , ciano, ó R3 (como se define anteriormente en la Fórmula II) . Estos sustituyentes también son sustituyentes del grupo Ar preferidos para los compuestos de otras fórmulas dadas a conocer en la presente. Los grupos Ar específicamente adecuados para la Fórmula II anterior, así como las otras fórmulas dadas a conocer en la presente, incluyen fenilo, trimetoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo (específicamente 4-fluorofenilo) , difluorofenilo, piridilo, dimetoxipiridilo, quinolinilo, furilo, imidazolilo y tienilo. Adicionalmente, en la Fórmula II, así como en otras fórmulas dadas a conocer en la presente, W es adecuadamente alquilo inferior, tal como un grupo alquilo ramificado, por ejemplo, - (CH2jn(C (alquilo) H-, en donde n es de 1 a 5, y específicamente - (CH2)2C(CH3)H-, ó alquinilo inferior, tal como de la fórmula -C=C-CH (alquilo) -, incluyendo -C=C-CH (CH3)-. En algunas instancias, particularmente para aplicaciones terapéuticas, se puede preferir un estereoisómero seleccionado de un compuesto de las fórmulas anteriores . De conformidad con lo anterior, los métodos de la invención incluyen la preparación de compuestos enantioméricamente enriquecidos de la Fórmula I. En un primer aspecto, los métodos sintéticos de la invención proporcionan compuestos de anillo tio, y comprenden la reacción de un compuesto de arilo sustituido por epoxiéter con un reactivo tiolante para formar un tioepoxiéter. (Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere tanto a los grupos arilo carbocíclico, como heteroaromáticos ó heteroarilo, cuyos términos a su vez se discuten adicionalmente más adelante) . Luego este tioepoxiéter se hace reaccionar con un compuesto de metileno activo para formar una tiolactona, de preferencia una ?- iolactona. El compuesto de metileno activo puede ser una variedad de agentes . En general se prefieren malonato de dietilo y de dimetilo, que proporcionan un etil- ó metiléster como un sutituyente del anillo de tiolactona. Este grupo éster entonces se remueve (particularmente mediante hidrólisis y descarboxilación) , y la lactona adecuadamente se reduce hasta un compuestos de hidroxi (tioalicíclico) -ariléter, particularmente un hidroxi (tetrahidrotiofeno) -ariléter. El compuesto de hidroxi (tetrahidrotiofeno) -ariléter se puede funcionalizar adicionalmente según se desee, particularmente mediante la activación del sustituyente de hidroxilo del tetrahidrotiofeno, seguida por sustitución de la posición correspondiente del anillo tioalicíclico, tal como por un reactivo de 1-alquino. También, en lugar de activar directamente la fracción de hidroxilo, este grupo puede ser reemplazado con un haluro, y el tetrahidrotiofeno sustituido por haluro se puede hacer reaccionar con un reactivo de ácido bencilsulfónico . También se ha encontrado que los métodos de la invención hacen posible que esta sustitución del tetrahidrotiofeno proceda con una esteroespecificidad extremadamente alta, por ejemplo, cuando menos mayor de aproximadamente el 60 por ciento molar de un estereoisómero que el otro, más típicamente mayor de aproximadamente el 70 ó el 75 por ciento molar de un estereoisómero que el otro isómero. La recristalización de la mezcla enantioméricamente enriquecida producida ha proporcionado purezas ópticas muy altas, por ejemplo, de aproximadamente el 95 por ciento molar, el 97 por ciento molar, ó inclusive el 99 por ciento molar ó más del único estereoisómero. En un aspecto adicional, los métodos sintéticos de la invención proporcionan compuestos de anillo de nitrógeno, y de preferencia comprenden la reacción de un compuesto de hidroxialquilariléter sustituido por sulfonilo, en donde el grupo sulfonilo está enantioméricamente mejorado, ya sea en la configuración R ó S, con un reactivo que desplazará el sulfonilo con un grupo azido, con inversión de la configuración, para formar un azidohidroxiariléter. Este azidohidroxiariléter entonces se oxida para obtener un 2,3-epóxido, de preferencia un epóxido ópticamente activo, tal como un (2S,3S) epóxido. Este azidohidroxiariléter además se hace reaccionar con base, y luego con trifenilfosfina, para formar un compuesto de pirrolidina, el cual se hace reaccionar adicionalmente para lograr la extensión de la cadena de carbono, para dar una pirrolidina sustituida por alquinilhidroxiariléter. La hidroxipirrolidina se puede funcionalizar adicionalmente según se desee. Estos métodos sorprendentemente pueden proceder como un solo paso sin aislamiento de los intermediarios para proporcionar compuestos de anillo de nitrógeno que tengan un tamaño de anillo variable, según se desee. Estos métodos son adecuados para la preparación de compuestos de anillo de nitrógeno que tengan de 5 a 12 ó más miembros del anillo, y son particularmente útiles para la síntesis de compuestos de anillo de nitrógeno que tengan de 5 a 8 ó 9 miembros del anillo. De una manera más particular, los compuestos sustituidos por alquinilo de anillo más grandes se proporcionan fácilmente a través de la homologación de cadena correspondiente del reactivo epóxico, es decir, interponiendo una "separación" adicional ó miembros de cadena de alquileno entre las posiciones activadas del reactivo. Por consiguiente, por ejemplo, para preparar una tetrahidropiridina sustituida por alquinilo, se emplea un reactivo que tiene cuando menos una cadena de alquilo ó alquileno de 7 átomos de carbono que se activa en las posiciones de carbono 1 y 7, por ejemplo, mediante sustitución por grupos salientes adecuados (tales como aquellos mencionados anteriormente) , y las posiciones 2 y 3 de la cadena forman un anillo de epóxido . Este compuesto se hace reaccionar con base para proporcionar un tetrahidropirideno sustituido por alquinilo. De una manera similar, para preparar una hexahidroazepina sustituida por alquinilo, se emplea un reactivo que tiene cuando menos una cadena de alquilo ó alquileno de 7 átomos de carbono activada (particularmente por grupos salientes) en las posiciones de carbono 1 y 8, y las posiciones 2 y 3 de la cadena forman un anillo de epóxido. Para preparar un compuesto de octahidroazocina sustituida por alquinilo, se emplea un reactivo que tiene cuando menos una cadena de alquilo ó alquileno de 8 átomos de carbono activada en las posiciones de carbono 1 y 9, formando las posiciones 2 y 3 de la cadena un anillo de epóxido. El tratamiento de estos reactivos respectivos con una base apropiada proporciona hexahidroazepina sustituida por alquinilo y compuestos de octahidroazocinas . En un aspecto todavía adicional de la invención, se proporcionan métodos de preparación que incluyen múltiples reacciones que sorprendentemente pueden proceder como un solo paso sin aislamiento de intermediarios, para proporcionar compuestos de anillo de azufre que tienen un tamaño de anillo variable según se desee. Estos métodos son adecuados para la preparación de compuestos de anillo de azufre que tengan de 5 a 12 ó más miembros del anillo, y son particularmente útiles para la síntesis de compuestos de anillo de azufre que tengan de 5 a 8 ó 9 miembros del anillo. Más aún, de una manera sorprendente, se ha encontrado que el procedimiento de un paso es enantioselectivo. Por consiguiente, si el reactivo de partida (un 2, 3-tioepóxido (es ópticamente activo, el compuesto de anillo tio sustituido resultante también será ópticamente activo. De una manera más particular, en este aspecto de la invención, los métodos incluyen la formación, en un solo paso, de un compuesto de anillo tio sustituido por alquinilo. Para la preparación de un alquinil-tetrahidrotiofeno, se hace reaccionar un compuesto que tenga cuando menos una cadena de alquilo ó alquileno de 6 átomos de carbono que se active en las posiciones de carbono 1 y 6, tal como mediante sustitución por grupos salientes adecuados, y las posiciones de carbono 2 y 3 de la cadena forman un anillo de tioepóxido . Los grupos salientes de las posiciones l ß pueden ser, por ejemplo, halógeno, tal como cloro ó bromo, ó un éster, tal como un alquil- ó aril-éster sulfónico. De preferencia, la posición 1 está sustituida por halógeno, particularmente sustituida por bromo, yodo ó cloro, y la posición 6 está sustituida por un éster, tal como por un grupo bencilsulfonilo. Este compuesto se hace reaccionar con un exceso molar de una base fuerte, tal como un reactivo de alquil-litio que proporcione un tetrahidrotiofeno sustituido por alquinilo en un solo paso. Los compuestos de anillo tio sustituidos por alquinilo de anillo más grande se proporcionan fácilmente a través de la homologación de cadena correspondiente del reactivo tioepóxico, es decir, interponiendo miembros de "separación" ó de cadena de alquileno adicionales entre las posiciones activadas del reactivo. Por lo tanto, por ejemplo, para preparar un tiano sustituido por alquinilo, se emplea un reactivo que tenga cuando menos una cadena de alquilo ó alquileno de 7 átomos de carbono que se active en las posiciones de carbono 1 y 7, por ejemplo, mediante sustitución por grupos salientes adecuados (tales como los mencionados anteriormente) , y las posiciones 2 y 3 de la cadena forman un anillo de tioepóxido. Este compuesto se hace reaccionar con base para proporcionar un tiano sustituido por alquinilo. De una manera similar, para preparar un tihepano sustituido por alquinilo, se emplea un reactivo que tenga cuando menos una cadena de alquilo ó alquileno de 7 átomos de carbono activada (particularmente por grupos saliente) en las posiciones de carbono 1 y 8, y las posiciones 2 y 3 de la cadena forman un anillo de tioepóxido. Para preparar un compuesto de tiocano sustituido por alquinilo, se emplea un reactivo que tenga cuando menos una cadena de alquilo ó alquileno de 8 átomos de carbono activada en las posiciones de carbono 1 y 9, formando las posiciones 2 y 3 de la cadena un anillo de tioepóxido. El tratamiento de estos reactivos respectivos con una base apropiada proporciona los compuestos de tiano y tiocano sustituidos por alquinilo. La invención proporciona además métodos adicionales para la síntesis de compuestos de anillo de nitrógeno, que no requieren del uso de un reactivo de azida. Estos métodos incluyen ciclación para proporcionar un compuesto de anillo de nitrógeno, que tiene de preferencia una ó más posiciones activadas en el anillo para facilitar la funcionalización del heterociclo formado. Por ejemplo, un carbono del anillo puede tener un grupo carbonilo como un miembro de anillo directo, ó como un grupo colgante (por ejemplo, pirrolidinona, y/ó pirrolidinona con un sustituyente de anillo de acilo u otro sustituyente de anillo de alcanoílo) , hidroxilo, haloalquilo como un grupo colgante, y similares. Además se proporcionan nuevas rutas para las hidroxiureas sustituidas. En los aspectos preferidos, estas rutas incluyen la reacción de una hidroxiurea protegida (por ejemplo, un compuesto de la fórmula NH2C(0)NH0R, en donde R es un grupo protector de hidroxilo, tal como para-metoxibencilo-) , con un alcohol sustituido, de preferencia en la presencia de agentes de deshidratación adecuados, para proporcionar un aminoéster, el cual se trata con amoniaco y un ácido de Lewis para proporcionar una hidroxiurea. Como se mencionó anteriormente, los compuestos producidos mediante los métodos de la invención serán útiles como agentes farmacéuticos, incluyendo para tratar desórdenes ó enfermedades mediadas por 5-lipoxigenasa, tales como desórdenes ó enfermedades inmunes, alérgicas y cardiovasculares, por ejemplo, inflación general, hipertensión, desórdenes del músculo esquelético, osteoartritis, gota, asma, edema pulmonar, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, dolor, acumulación de plaquetas, choque, artritis reumatoide, artritis psoriática, psoriasis, uveitis autoinmune, encefalomielitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, encefalopatía hemorrágica necrotizante aguda, trombocitopenia idopática, policondritis, hepatitis activa crónica, prurito idopático, enfermedad de Crohn, oftalmopatía de Graves, cirrosis biliar primaria, uveitis posterior, fibrosis pulmonar intersticial, asma alérgico, y respuestas alérgicas inaprspiadas a estímulos del medio ambiente . En otros aspectos, la invención proporciona nuevos compuestos, así como composiciones farmacéuticas que comprenden uno ó más de estos compuestos, de preferencia con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De una manera más particular, los compuestos de la invención incluyen aquellos de la Fórmula I anterior, en donde n es 2 ó mayor (es decir, compuestos con anillos alicíclicos que tienen 6 ó más miembros del anillo) , que incluye compuestos de las Fórmulas III, Illa, IV, IVa, V, Va, como se definen estas fórmulas más adelante. La invención proporciona además métodos para el tratamiento y/ó la profilaxis de diferentes desórdenes y enfermedades, incluyendo las dadas a conocer anteriormente, tales como desórdenes y enfermedades inmunes, alérgicas y cardiovasculares, comprendiendo los métodos en general la administración de una cantidad efectiva de uno ó más compuestos de la Fórmula I anterior, en donde n es 2 ó mayor, a un sujeto, tal como un mamífero, particularmente un primate, tal como un ser humano, que esté sufriendo de, ó que sea susceptible a, este desorden ó enfermedad. Los compuestos producidos mediante los métodos de la invención son útiles como intermediarios sintéticos para preparar otros compuestos que serán útiles para aplicaciones terapéuticas. Otros aspectos de la invención se dan a conocer más adelante.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Como se discutió anteriormente, la invención proporciona métodos que son particularmente adecuados para la síntesis de compuestos de la siguiente Fórmula I: en donde Ar, Z, Y, Y1, R1, n y p son como se definieron anteriormente. Co o se discutió anteriormente, los compuestos preferidos que se pueden producir mediante los métodos de la invención incluyen tetrahidrotiofenos sustituidos, pirrolidinas, tianos, hexahidropiridinas, tihepanos, hexahidroazepinas, tiocanos y ostahidroazocinas. De una manera más particular, los compuestos preferidos producidos mediante los métodos de la invención incluyen tianos y hexahidropiridinas sustituidas, incluyendo tianos y hexahidropiridinas sustituidas de la siguiente Fórmula III: en donde Ar, X, Z y R1 son cada uno iguales a como se definieron anteriormente para la Fórmula I, y q es un entero de 0 a 9, >y de preferencia q es 1, 2, 3 ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En general se prefieren los tianos y las hexahidropiridinas 2, 6-sustituidos, tales como los compuestos de la siguiente Fórmula Illa: en donde Ar, X, Z, Y, W, R1 y m son cada uno igual a como se definieron para la Fórmula II anterior, y q" es un entero de 0 a 6, y de preferencia q' es 0, 1, 2, 3 ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los métodos también son particularmente útiles para preparaciones de tihepanos y hexahidroazepinas sustituidos, incluyendo compuestos de la siguiente Fórmula IV: en donde Ar, X, Z y R1 son cada uno iguales a como se definieron anteriormente para la Fórmula I, y r es un entero de 0 a 11, y de preferencia r es 1, 2, 3 ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En general se prefieren los tihepanos y hexahidroazepinas 2,7-disustituidos, tales como los compuestos de la siguiente Fórmula IVa: en donde Ar, X, Z, Y, W, R1 y m son cada uno iguales a como se definieron para la Fórmula II anterior, y r' es un entero de 0 a 10, y de preferencia r' es 0, 1, 2, 3 ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todavía además, los métodos de la invención pueden ser especialmente útiles para la síntesis de tiocanos y octahidroazocinas sustituidos, tales como los compuestos de la siguiente Fórmula V: en donde Ar, X, Z y R1 son cada uno iguales a como se definieron anteriormente para la Fórmula I, y s és un entero de 0 a 13, y de preferencia s es 1, 2, 3 ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En general se prefieren los tiocanos y las octahidroazocinas 2, 8-disustituidos, tales como los compuestos de la siguiente Fórmula Va: en donde Ar, X, Z, Y, W, R1 y m son cada uno iguales a como se definieron para la Fórmula II, y s es un entero de 0 a 10, y de preferencia s es O, 1, 2, 3 ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
"??SC?O , ramit cado ó cíclico (en el caso de 5 a 6 átomos de carbono) , y específicamente incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciciohexilo, 3-metilpentilo, 2, 2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo, opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente para los grupos alquilo. El término alquenilo, como se refiere en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un hidrocarburo recto, ramificado ó cíclico (en el caso de 5 a 6 átomos de carbono) , de preferencia de 2 a 10 átomos de carbono, con cuando menos un doble enlace, opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. El término alquenilo inferior, como es referido en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, e incluye específicamente vinilo y alilo. El término alquilamino inferior se refiere a un grupo amino, que tiene uno ó dos sustituyentes de alquilo inferior. El término alquinilo, como es referido en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere de preferencia a un hidrocarburo recto ó ramificado de 2 a 10 átomos de carbono con cuando menos un triple enlace, opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. El término alquinilo inferior, como es referido en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo específicamente acetilenilo, propinilo y -C-C-CH (alquilo) -, incluyendo -C=C CH(CH3) . El término arilo carbocíclico, como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a grupos no heteroaromáticos que tienen de 1 a 3 anillos separados ó fusionados, y de 6 a aproximadamente 18 átomos del anillo de carbono, e incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrilo, antracilo y similares. El grupo arilo carbocíclico puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero no limitándose a, una ó más fracciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxilo, ariloxilo, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato ó fosfonato, ya sean no protegidos, ó bien protegidos como sea necesario, como es conocido por los expertos en la materia, por ejemplo, como se enseña en Green y colaboradores, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, y de preferencia con halógeno (incluyendo, pero no limitándose a, flúor) , alcoxilo inferior (incluyendo metoxilo) , ariloxilo inferior (incluyendo fenoxilo), W, ciano, ó R3. El término haloalquilo, haloalquenilo ó haloalquinilo se refiere al grupo alquilo, alquenilo ó alquinilo, en cuando menos uno de los hidrógenos en el grupo que ha sido reemplazado con un átomo de halógeno.
El término heteroarilo, heterociclo ó heteroaromático, como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción aromática que incluye cuando menos un azufre, oxígeno, ó nitrógeno en el anillo aromático, que opcionalmente puede estar sustituido como se describió anteriormente para los grupos arilo. Los ejemplos no limitantes son pirrilo, furilo, piridilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurano, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo. Los grupos heteroaromáticos ó heteroarilo adecuados tendrán de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros del anillo en cada anillo, y de 1 a 3 heteroátomos (N, O ó S) . El término arialquilo se refiere a un grupo arilo carbocíclico con un sustituyente de alquilo. El término alquilarilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente de arilo carbocíclico. El término anión orgánico ó inorgánico se refiere a una fracción orgánica ó inorgánica que lleva una carga negativa, y que se puede utilizar como la porción negativa de una sal . El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a una fracción orgánica ó inorgánica que lleva una carga positiva, y que se puede administrar en asociación con un agente farmacéutico, por ejemplo, como un contra-catión en una sal . Los cationes farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en este campo, e incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio y amina cuaternaria. El término "grupo saliente metabólicamente disociable" se refiere a una fracción gue se puede disociar en vivo de la molécula a la que eetá unida, e incluye, pero no se limita a, un anión orgánico ó inorgánico, un catión farmacéuticamente aceptable, acrilo (por ejemplo (alquilo) C (O) , incluyendo acetilo, propionilo, y butirilo) , alquilo, fosfato, sulfato y sulfonato. Los grupos alquileno y heteroalquileno normalmente tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos en la cadena, más típicamente de 1 a aproximadamente 6 átomos en el enlace. Los grupos alquenileno, heteroalquenileno, alquinileno y heteroalquinileno normalmente tendrán de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos en la cadena, más normalmente de 2 a aproximadamente 6 átomos en el enlace, y uno ó más enlaces de carbono-carbono insaturados, típicamente uno ó dos enlaces de carbono-carbono insaturados. Un grupo heteroalquileno, heteroalquenileno ó heteroalquinileno tendrá cuando menos un heteroátomo (N, 0 ó S) como un miembro divalente de la cadena. El término alcanoílo se refiere a grupos que, en las fórmulas generales, tendrán en general de 1 a aproximadamente 16 átomos de carbono, y cuando menos una fracción de carbonilo (C=0) , más típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más típicamente de 1 a aproximadamente 4 a 6 átomos de carbono. El término tioalquilo se refiere en general a las fracciones que tienen uno ó más enlaces de tioéter, y de preferencia de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término alquilsulfinilo se refiere en general a las fracciones que tienen uno ó más enlaces de sulfinilo (S(0)), y de preferencia de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término alquilsulfonilo se refiere en general a fracciones que tienen uno ó más enlaces de sulfonilo (S(0)2) , y de preferencia de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término aminoalquilo se refiere en general a los grupos que tienen uno ó más átomos de N, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Como se discutió anteriormente, diferentes grupos sustituyentes de las fórmulas anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos adecuados que pueden estar presentes en este grupo "sustituido" incluyen, por ejemplo, halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; sulfhidrilo; alcanoílo, por ejemplo, un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como acetilo y similares; carboxamido; grupos alquilo, incluyendo los grupos que tengan de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo, incluyendo grupos que tengan uno ó más enlaces insaturados, y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tengan uno ó más enlaces de oxígeno, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono,-ariloxilo, tal como fenoxilo; grupos tioalquilo, incluyendo las fracciones que tengan uno ó más enlaces de tioéter, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono,- grupos alquilsulfinilo, incluyendo las fracciones que tengan uno ó más enlaces de sulfinilo, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo, incluyendo las fracciones que tengan uno ó más enlaces de sulfonilo, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo, tales como grupos que tengan uno ó más átomos de ^ N, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tenga 6 ó más átomos de carbono, particularmente fenilo; ariloxilo, tal como fenoxilo; a'ralquilo que tenga de 1 a 3 anillos separados ó fusionados, y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono del anillo, siendo bencilo un grupo preferido; aralcoxilo que tenga de 1 a 3 anillos separados ó fusionados, y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono del anillo, siendo O-bencilo un grupo preferido; ó un grupo heteroaromático ó heteroalicíclico que tenga de 1 a 3 anillos separados ó fusionados, con 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo, y uno ó más átomos de N, O ó S, por ejemplo, cumarinilo, quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Un grupo "sustituido" de un compuesto de la invención, preparado mediante un método de la invención, puede estar sustituido en una ó más posiciones disponibles, normalmente 1 a aproximadamente 3 posiciones, por uno ó más grupos adecuados, tales como los mencionados inmediatamente antes . < Los métodos de preparación particularmente preferidos de la invención se ejemplifican en los siguientes Esquemas I a IV. Para propósitos de ejemplificación solamente, se ilustran en particular los compuestos y sustituyentes preferidos en los Esquemas, y se entenderá que se pueden emplear una variedad de otros compuestos de una manera similar a la descrita más adelante con respecto a los compuestos ejemplificados. Por ejemplo, el grupo arilo carbocíclico del 4-fluorofenol se ilustra a través de todos los Esquemas, aunque se podrían emplear una amplia variedad de otros grupos arilo de una manera igual ó similar a fluorofenilo. También se debe entender que las referencias a "arilo" con respecto a los Esquemas, incluyen los grupos especificados para el sustituyente Ar en la Fórmula I anterior, y por lo tanto, abarca arilo carbocíclico, tal como fenilo y similares, así como los grupos heteroarilo. Adicionalmente, aunque los compuestos en el Esquema que se encuentra más adelante generalmente ilustran la sustitución en los átomos de carbono OÍ del anillo para el heteroátomo del anillo, se pueden sustituir fácilmente otras posiciones del anillo, por ejemplo, utilizando reactivos de partida apropiadamente sustituidos. También, aunque se ilustran varios estereoisómeros en los Esquemas que se encuentran más adelante, se pueden obtener fácilmente otros estereoisómeros correspondientes mediante la utilización de los reactivos ópticamente activos correspondientes, ó con reacciones ó separaciones enantioméricas selectivas.
Esquema I 1 DIBAL-h El Esquema I ejemplifica un método de preparación preferido de la invención, en donde el epóxido enantioméricamente puro 1, y tiourea, reaccionan para formar el sulfuro cíclico (tiirano) g, manteniendo la configuración R. Los epóxidos preferidos son aquellos que están enantioméricamente enriquecidos con estereoquímica R en el átomo de carbono C2, tal como el glicidilfluorofenilo (R) 1 mostrado anteriormente. El epóxido preferido 1 y la tiourea, se hacen reaccionar en un solvente adecuado, tal como metanol, durante un tiempo y temperatura suficientes para que se termine la reacción, con el fin de proporcionar el tioariléter ¿- Ver el Ejemplo 1, Parte 1 más adelante, para ver las condiciones de reacción de ejemplo. El compuesto l y la tiourea normalmente reaccionan en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol, etanol y similares. Los epóxidos enantioméricamente enriquecidos adecuados para convertirse en un tioglicidiléter (R) adecuado, están comercialmente disponibles, ó se pueden preparar mediante procedimientos conocidos. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,946,974 y 5,332,843 a Sharpless y colaboradores, para la preparación de los derivados ópticamente activos de glicidol. El tioepoxiariléter 2 entonces se hace reaccionar con un grupo metileno activo, tal como un malonato de dietilo ó de dimetilo, para proporcionar la tiobutirolactona ¿. El éster exocíclico del ¿ entonces se disocia adecuadamente, por ejemplo, con reacción con hexahidrato de cloruro de magnesio, para proporcionar el éter de carboniltiolactona J. correspondiente. Ver el Ejemplo 1, Parte 3, que sigue, para ver las condiciones de reacción de ejemplo. Luego la tiolactona 4 se reduce para obtener el hidroxi-tetrahidrotiofeno 5.. Los agentes de reducción adecuados incluyen, por ejemplo, DIBAL-H, y similares. Ver el Ejemplo 1, Parte 4, que sigue: Esquema II Los Esquemas II y III más adelante ejemplifican métodos preferidos adicionales de la invención para la síntesis de éteres de tetrahidrotiofeno sustituidos por alquinilo. De una manera más específica, el sustituyente de hidroxilo del tetrahidrotiofeno 5 de preferencia se activa, por ejemplo, como un derivado del ácido sulfínico de éter, tosilo, mesilo ó benceno. Por consiguiente, como se ilustra en el Esquema II, la fracción de hidroxilo del ¿ se puede hacer reaccionar con un reactivo sulfínico ó de sililo adecuado, por ejemplo, para formar el derivado de bencensulfonilo 6 , ó con reactivos para sililación, por ejemplo, un cloruro de sililo, tal como TMSC1. Ver el Ejemplo 1, Parte 5, y el Ejemplo 2, Parte 1, para ver las condiciones de reacción adecuadas. El éter de ariltetrahidrotiofeno activado 6. se puede hacer reaccionar entonces para proporcionar el tetrahidrotiofeno sustituido por alquinilo 7, mediante su tratamiento con 1-alquino en la presencia de una base fuerte, tal como alquil-litio. De preferencia el reactivo de alquino contiene una fracción de hidroxilo protegida, tal como un éter, por ejemplo, un metoxietoximetil-, metoximetil- ó tetrahidropiranil-éter 7_, como se ilustra en el Esquema anterior. El grupo hidroxilo se puede desproteger fácilmente después del acoplamiento del reactivo de alquinilo con el anillo de tetrahidrotiofeno, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácido diluido, para producir el alcohol 8. correspondiente. Típicamente, el reactivo de alquino contendrá una fracción de hidroxilo primaria ó secundaria. Ver el Ejemplo 1, Parte 7, para ver las condiciones de reacción adecuadas. Esquema III Como se indica en el Esquema III, el hidroxitetra- idrotiofeno enantioméricamente enriquecido jJ, se puede obtener mediante purificación, mediante cristalización de la mezcla isomérica £. El hidroxitetrahidrotiofeno 2. se puede funcionalizar adicionalmente según se desee, mediante amidación, utilizando una hidroxilamina sustituida por N,0, tal como N-fenoxicarbonil-metoxibencilhidroxilamina, en la presencia de reactivos de deshidratación, tales como, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, seguido por tratamiento del intermediario resultante 1Q. con amoniaco, para producir el tetrahidrotiofeno de hidroxilamina JL1. Ver el Ejemplo 1, Parte 9 y Parte 10 para ver las condiciones de reacción óptimas. Los Esquemas IV-VI más adelante ejemplifican un aspecto adicional de la invención, que proporciona métodos para la síntesis de compuestos heterocíclicos de azufre más grandes, tales como tianos, tihepanos y tiocanos, y un método alternativo para obtener tetrahidrotiofenos sustituidos. Esto se realiza utilizando análogos del compuesto 35., que tiene una cadena de alquilo extendida de la longitud apropiada.
Esquema IV Como se muestra en el Esquema IV, el intermediario 15 adecuadamente se obtiene mediante la reacción del arilepoxiéter 1, y el haloalqueno apropiado, utilizando condiciones de Grignard, para obtener el alqueno 12.. Por consiguiente, para sintetizar el alcohol homoalílico Jj., el arilepoxiéter 1 y un haloalqueno, tal como 4-bromo-l-buteno, reaccionan en la presencia de magnesio y un sistema catalizador adecuado, tal como yodo y cianuro cuproso, para proporcionar el éter de arilalqueno 12.. El grupo hidroxilo secundario del 12 adecuadamente se protege, por ejemplo, de preferencia como un éter sulfónico, para proporcionar el alqueno terminal 13.. El alqueno JL3. además se extiende y se funcionaliza mediante condensación para formar el éster a-ß-insaturado 14. Entonces el éster 14. se reduce hasta un alcohol, normalmente mediante su tratamiento con una base fuerte, tal como DIBAL-H, para obtener el alcohol homoalílico intermediario 15. Esquema V 20 Como se muestra en el Esquema V, entonces el alcohol homoalílico 15 se oxida enantioselectivamente para proporcionar el grupo epóxico del 16. El Esquema V muestra la epoxidación asimétrica de Sharpless del 15, para dar el epóxido de (2S,3S, 6S) ariléter 16 correspondiente. Se pueden utilizar otros procedimientos en donde se utilice un ligando ó catalizador ópticamente activo para promover enantioselectivamente la oxidación del 15. Los epóxidos racémicos también se pueden resolver, por ejemplo, mediante cromatografía, utilizando un material de empaque ópticamente activo. Luego el epóxido de ariléter 16 se convierte al tiirano 17 correspondiente mediante su reacción con tiourea ó pentóxido de fósforo. El alcohol Cl del compuesto 17 entonces se halógena para proporcionar el (2S, 3S, 6S) tiirano 18., en donde los halógenos adecuados incluyen cloro y bromo . El Esquema V ilustra la halogenación mediante activación in si tu del grupo hidroxilo hasta un mesilato, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo con una base de nitrógeno, tal como piridina ó trietilamina, y puede incluir catalización mediante dime ilaminopiridina . Se puede realizar una sustitución subsecuente utilizando la sal de litio apropiada, por ejemplo, cloruro de litio ó bromuro de litio, disuelta en un solvente apropiado, tal como dimetilformamida ó tetrahidrofurano. El ariléter-tiirano 17 también se podría halogenar directamente utilizando un reactivo apropiado. La deshalogenación con la reconfiguración concomitante del compuesto 1¿ hasta el (3R) hidroxialquino 1£ se realiza mediante la reacción con una base de litio apropiada, tal como di-isopropilamina de litio, en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano. El alquino 19 se extiende por dos unidades de carbono mediante su tratamiento con butil-litio en la presencia de dietileterato de trifluoruro de boro, seguido por óxido de etileno, para dar la trans-tetrahidrotiofina 8.. Esquema VI 21 Esta metodología se puede utilizar para sintetizar tetrahidrotiofenos, mediante la reacción del 1 y un alqueno apropiado, tal como 4-bromo-l-buteno, para obtener el alqueno terminal necesario 12. para la síntesis de los tetrahidrotiofenos. De una manera similar, se obtiene la preparación de los intermediarios clave de los tianos mediante la reacción del 1 y un alqueno apropiado, tal como 5-bromo-l-penteno, los tihepanos mediante la reacción de 1 y un alqueno apropiado, tal como 6-bromo-l-hexeno, y los tiocanos mediante la reacción del 1 y un alqueno apropiado, tal como 7-bromo-l-hepteno. Los alquenos terminales resultantes de cada una de las reacciones anteriores se convierten a los análogos de tiirano apropiados del 22., y además se hacen reaccionar para obtener los compuestos heterocíclicos de hidroxialquinil-azufre apropiados análogos al 2¿. Los análogos de hidroxialquinilo del 23 entonces se convierten a las hidroxiureas sustituidas apropiadas mediante los métodos descritos anteriormente. En un aspecto adicional, se proporcionan rutas para las hidroxiureas sustituidas. De una manera más particular, una hidroxiurea protegida (por ejemplo, un compuesto de la fórmula NH2C (0) NHOR, en donde R es un grupo protector de hidroxilo, tal como un alquil-, aril- ó de preferencia arialquil-éter, tal como un éter de un (fenilo) OCH2-opcionalmente sustituido), se hace reaccionar con un compuesto de alcohol sustituido, tal como los análogos del 2. del Esquema III, de preferencia en la presencia de agentes de deshidratación adecuados, tales como trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , para proporcionar un aminoéster, es decir, una fracción de la fórmula -?RCÍOJOR^-R, en donde R es como se define inmediatamente antes, y R1 es un grupo que no es hidrógeno, tal como arilo, particularmente fenilo, alquilo, por ejemplo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, etc. Luego este aminoéster se trata con amoniaco y un ácido de Lewis, tal como eterato de trifluoruro de boro, y similares, para proporcionar una hidroxiurea. En un método preferido de formación de hidroxiurea, se utiliza para-metoxibencilo como el grupo de protección de hidroxilo R.
En un segundo aspecto preferido, los métodos sintéticos de la invención incluyen la preparación de compuestos útiles como intermediarios para preparar compuestos de pirrolidina de la Fórmula II anterior (siendo X nitrógeno en la Fórmula II) . Esquema V QsozPh El Esquema VII ejemplifica un método de preparación preferido de la invención, en donde el éster sulfónico (6R) enantioméricamente enriquecido del alcohol homoalílico 15 se transforma en una azida ¿ con inversión a la configuración S en el átomo de carbono C6. Normalmente, el éster sulfónico 15 y un reactivo adecuado, tal como azida de litio, reaccionan en un solvente, tal como dimetilformamida, para producir la (6S) azida ¿5.. Luego el (6S) azidoalcohol 25. se oxida enan ioselectivamente para proporcionar el grupo epóxico del 26. El Esquema VII muestra la epoxidación asimétrica de Sharpless del 2¿, para dar la (2S, 3S, 6S) epoxiazida 26 correspondiente. Se pueden utilizar otros procedimientos en donde se utilice un ligando ó catalizador ópticamente activo para promover la enantioselectividad de la oxidación del 25. Los epóxidos racémicos también se pueden resolver, por ejemplo, mediante cromatografía, utilizando un material de empaque ópticamente activo. Luego el alcohol Cl del compuesto 26. se halógena para proporcionar la (2S, 3S, 6S) epoxiazida 27., y donde sea adecuado, los halógenos incluyen cloro y bromo. El Esquema IV ilustra la halogenación mediante activación in si tu del grupo hidroxilo hasta un mesilato, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo, con una base de nitrógeno, tal como piridina ó trietilamina, y puede incluir catalización mediante dimetilaminopiridina. La sustitución subsecuente se puede realizar utilizando la sal de litio apropiada, por ejemplo, cloruro de litio ó bromuro de litio, disuelta en un solvente apropiado, tal como dimetilformamida ó tetrahidrofurano. La epoxiazida 2JL también se podría halogenar directamente utilizando un reactivo apropiado. La deshalogenación con reconfiguración concomitante del compuesto 2 para obtener el (3R) hidroxialquino 28. se realiza mediante la reacción con una base de litio apropiada, tal como di-isopropilamina de litio, en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. El alquino 28. se hace reaccionar con trifenilfosfina de una manera apropiada, para producir la trans-alquinil-pirrolidina ¿9. El alquino 29 se extiende por dos unidades de carbono mediante su tratamiento con butil-litio en la presencia de dietileterato de trifluoruro de boro, seguido por óxido de etileno, para producir la trans-hidroxipirrolidina 30. Esquema VIII Mg, Cu Como se discutió anteriormente, en un aspecto adicional, la invención proporciona métodos para la síntesis de compuestos heterocíclicos de nitrógeno más grandes, tales como hexahidropiridinas, hexahidroazepinas y octahidroazocinas . Esto se realiza mediante la utilización de reactivos compatibles con el compuesto 15 (Esquema VII) , que tengan una cadena de alquilo extendida de la longitud apropiada, como se describió anteriormente y como se muestra en el Esquema VIII. La síntesis de hidropiridina mediante este método se describe inmediatamente antes en el Esquema VIII. Por consiguiente, para obtener el alcohol homoalílico ¿6, el arilepoxiéter 1 y un haloalqueno apropiado, tal como 5-bromo-1-penteno, reaccionar en la presencia de magnesio y un sistema catalizador adecuado, tal como yodo y cianuro cuproso, para proporcionar el éter de arilalqueno 25.. El grupo hidroxilo secundario adecuadamente se protege, por ejemplo, como un éster, de preferencia un éster sulfónico, y se hace reaccionar como se describe para el Esguema VII, con el fin de obtener el alcohol homoalílico 26. Esta metodología se puede utilizar para sintetizar pirrolidinas mediante la reacción del i y un haloalqueno apropiado, tal como 4-bromo-1-buteno, para obtener el alqueno terminal necesario 12, necesario para la síntesis de pirrolidinas. Similarmente, se obtiene la preparación de los intermediarios clave de hexahidropiridinas mediante la reacción del 1 y un haloalqueno apropiado, tal como 5-bromo-1-penteno, las hexahidroazepinas mediante la reacción del 1 y 6-bromo-1-hexeno, y las octahidroazocinas mediante la reacción del 1 y un haloalqueno apropiado, tal como 7-bromo-l-hepteno. Los alquenos terminales resultantes de cada uno de los productos de reacción anteriores, se convierten a los análogos de alcohol homoalílico apropiados del 15 y del 25- Luego el alcohol homoalílico se puede procesar mediante las metodologías descritas para el Esquema VII, con el fin de obtener el heterociclo de anillo de nitrógeno disustituido deseado. En los siguientes Esquemas IX y X, los numerales de los compuestos en las discusiones siguientes de estos Esquemas se hacen con referencia al compuesto ilustrado en el Esquema particular. En un aspecto adicional, como se ejemplifica en general en el Esquema IX más adelante, la invención incluye métodos para la preparación de compuestos de anillo de nitrógeno de la invención, sin emplear un intermediario de azida. Por consiguiente, como se ilustra en el Esquema IX más adelante, se cicla un reactivo de aminoácido para proporcionar un compuesto de anillo de nitrógeno (la pirrolidinona i) , el cual se puede funcionalizar para proporcionar un sustituyente de anillo de arilo deseado (fluorofenilo, como se ejemplifica en el Esquema IX) . La pirrolidinona se puede reducir y funcionalizar según se desee, por ejemplo, para formar un átomo de carbono del anillo activado, mediante su reacción con un compuesto sulfínico, tal como un reactivo opcionalmente fenilsulfínico, seguido por sustitución nucleofílica para ese átomo de carbono del anillo, tal como para proporcionar el alquino 10 ilustrado en el Esquema IX. Ver el Ejemplo 2 más adelante para ver las condiciones de reacción preferidas de ejemplo. El producto de la adición se puede hacer reaccionar adicionalmente, según se desee, incluyendo corao se discute anteriormente, para proporcionar una fracción de hidroxiurea, es decir, el compuesto 13. En el Esquema IX, la reacción de desplazamiento del compuesto ¿ hasta el compuesto 4, procede con un nucleófilo de arilo en la presencia de un reactivo de hidruro (base) , tal como hidruro de potasio, ó más preferiblemente hidruro de sodio, para dar el compuesto alicíclico que tenga un sustituyente de arilalquilo, particularmente un sustituyente d arilalcoxilo, como se ilustra en el Esquema más adelante. Los nucleófilos de arilo preferidos incluyen los compuestos de arilo que tienen uno ó más sustituyentes del anillo de hidroxilo (es decir, un compuesto de arilhidroxilo) , de preferencia un compuesto aromático carboxílico, tal como un fenol opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenol opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano y similares. El nucleófilo de arilo de preferencia se hace reaccionar con un compuesto alicíclico de nitrógeno que tenga un sustituyente de alquilo del anillo, normalmente un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo y similares, que de preferencia tenga un átomo de carbono activado, por ejemplo, un átomo de carbono sustituido por un éster sulfónico (por ejemplo, tosilato, mesilato, etc.), en donde reaccione el nucleófilo de arilo. Adicionalmente, la conversión del compuesto alicíclico que tiene un sustituyente de hidroxilo del anillo, hasta el éster sulfínico correspondiente (ejemplificado como a £ más adelante) , puede proceder mediante un intermediario de alcoxilo (por ejemplo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y muy preferiblemente metoxilo) mediante esterificación de la fracción de hidroxilo del anillo, por ejemplo, mediante la reacción del alcohol correspondiente, tal como metanol y similar, seguido por la reacción del sustituyente de alcoxilo del anillo con un reactivo de ácido sulfínico, de preferencia un reactivo de arilo, tal como ácido fenilsulfínico opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el reactivo de ácido fenilsulfínico puede estar opcionalmente sustituido sobre el anillo de fenilo por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia metilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, halógeno y similares .
Esquema IX El Esquema X más adelante ilustra otra ruta para los compuestos de anillo de nitrógeno de la invención sin un compuesto intermediario de azida. En este planteamiento, se puede proporcionar un alcohol, que opcionalmente puede ser ópticamente activo para proporcionar un producto final resuelto, mediante abertura del anillo de un epóxido (que puede ser ópticamente activo) . El alcohol puede ser sustituido por una variedad de grupos, incluyendo grupos arilo, como se ejemplifica en el Esquema X más adelante. Este alcohol (compuesto ¿ más adelante) entonces se puede funcionalizar según se desee, para proporcionar un nitrógeno que se puede ciclar para proporcionar un miembro de nitrógeno del anillo. Por consiguiente, por ejemplo, como se muestra en el Esguema X más adelante, el intermediario de alcohol se puede hacer reaccionar con una ftalimida, seguida por una hidrazina para proporcionar una mina, la cual se puede ciclar para proporcionar un anillo de nitrógeno, por ejemplo, mediante osonólisis del algueno terminal hasta un aldehido, el cual luego se cicla hasta el 7. El grupo amina y el grupo alqueno se pueden separar mediante átomos de carbono adicionales, para proporcionar grupos de nitrógeno del anillo con miembros de carbono del anillo adicionales. Por lo tanto, por ejemplo, para proporcionar un anillo de 6 miembros, se colocarían 4 átomos de carbono (típicamente saturados) entre la amina y el alqueno; para proporcionar un anillo de 7 miembros, se colocarían 5 átomos de carbono (típicamente saturados) entre la amina y el alqueno; y para preparar un anillo de 8 miembros, se colocarían 6 átomos de carbono (típicamente saturados) entre la amina y el alqueno. El compuesto resultante se puede funcionalizar adicionalmente como se discutió en lo anterior, y como se ejemplifica en el Esquema X siguiente. Ver también el Ejemplo 3 más adelante para las condiciones de reacción preferidas de ejemplo.
Esquema X ° reflujo Com l En un aspecto preferido, la invención proporciona nuevas rutas para las hidroxiureas sustituidas . De una manera más particular, una hidroxiurea protegida (por ejemplo, un compuesto de la fórmula NH2C(0)NH0R, en donde R es un grupo protector de hidroxilo, tal como un alquil-, aril- ó de preferencia arilalquiléter, tal como un éter de un (fenilo) 0CH2-opcionalmente sustituido) se hace reaccionar con un compuesto de alcohol sustituido, tal como el 21 del Esquema IV, en la presencia de agentes de deshidratación adecuados, tales como trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , para proporcionar un aminoéster, es decir, una fracción de la fórmula -NRCÍOJOR^-R, en donde R es como se define inmediatamente antes, y R1 es un grupo que no es hidrógeno, tal como arilo, particularmente fenilo, alguilo, por ejemplo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, etc. Luego el aminoéster se trata con amoniaco y un ácido de Lewis, tal como eterato de trifluoruro de boro y similares, para proporcionar una hidroxiurea. En un método preferido de la formación de hidroxiurea, se utiliza para metoxibencilo como el grupo de protección de hidroxilo R. Los compuestos de la invención que tienen miembros del anillo alicíclicos de nitrógeno ó azufre sustituidos (por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I a V, en donde X es -S(O)-, -S(0)2-, N sustituido, incluyendo -N(O)-, se pueden preparar fácilmente. Por ejemplo, el grupo alicíclico tio ó de nitrógeno preparado se puede oxidar para proporcionar un miembro del anillo de -S(0)-, -S(0)2-, ó -N(0)- mediante técnicas conocidas, tal como con H202 y/ó peryodato de sodio. Cuando el miembro de nitrógeno del anillo esté sustituido de otra manera, por ejemplo, por un grupo alquilo opcionalmente sustituido, el miembro del anillo preformado se puede hacer reaccionar con un haluro de alquilo, para proporcionar el miembro de nitrógeno del anillo sustituido. Como se discutió anteriormente, los compuestos producidos mediante los métodos de la invención son útiles para numerosas aplicaciones terapéuticas. Los compuestos se pueden administrar a un sujeto, particularmente un mamífero, tal como un ser humano, que necesite tratamiento, mediante una variedad de rutas. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar oralmente, parentalmente, intravenosamente, intradérmicamente, subcutáneamente ó tópicamente. Por ejemplo, para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones, de preferencia las soluciones oleosas ó acuosas, así como - suspensiones, emulsiones ó implantes, incluyendo supositorios. Las ampolletas son dosificaciones unitarias convenientes. Para aplicación enteral, son particularmente adecuadas las tabletas, grageas ó cápsulas, por ejemplo, que tengan talco y/ó un aglutinante de vehículo de carbohidrato ó similar, siendo el vehículo adecuadamente lactosa y/ó almidón de maíz, y/ó almidón de papa.
Con frecuencia será preferible utilizar un mezcla ópticamente activa ó enantioméricamente enriquecida de un compuesto quiral de la invención para una aplicación terapéutica dada. Como se utiliza en la presente, el término "enantisméricamente enriquecida" típicamente se refiere a una mezcla de compuestos que sea de cuando menos aproximadamente el 70 por ciento molar, el 80 por ciento molar, el 85 por ciento molar ó el 90 por ciento molar de un solo estereoisómero, y de preferencia una mezcla de compuestos que contenga aproximadamente cuando menos aproximadamente el 92 por ciento molar, el 95 por ciento molar, el 97 por ciento molar, el 98 por ciento molar, el 99 por ciento molar, ó el 100 por ciento molar de un solo enantiómero del compuesto. El compuesto activo se puede administrar a un sujeto como una sal farmacéuticamente activa, por ejemplo, las sales formadas mediante la adición de un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, etc., ó un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, etc. También se pueden formular sales de adición de base si está presente un grupo ácido apropiado en el compuesto. Por ejemplo, las sales de adición de base adecuadas incluyen las formadas mediante la adición de cationes de metal, tales como zinc, calcio, etc., ó sales formadas mediante la adición de amonio, tetraetilamonio, etc. Las dosificaciones adecuadas para una terapia dada pueden ser fácilmente determinadas por el practicante médico, tal como mediante protocolos de dosificación convencionales . Ver también la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,703,093. Todos los documentos mencionados en la presente se incorporan a la presente como referencia. Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de (2S) (5R, S) 2- (4-fluorofenoxi-metil) -5- (4-N-hidroxi-ureidil-l-butinil) -tetrahidrotiofeno (Esquema III, 11) . Parte 1 : (R) -Tioglicidil-4-fluorofeniléter 2. Se agregó tiourea (6.5 gramos, 0.085 moles) a un matraz de dos cuellos de 250 mililitros que contenía 140 mililitros de metanol, y una barra de agitación magnética. Luego esta solución se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo (R) -glicidil-4-fluorofeniléter (13 gramos, 0.077 moles en metanol seco) . La mezcla de reacción, con agitación, se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 6 horas adicionales. Durante este tiempo, la reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada (acetato de etilo-éter de petróleo ligero, 1:4) . El solvente se removió al vacío, y el residuo se disolvió en éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (9:1 de hexano : acetato de etilo) para dar 10 gramos (70 por ciento) del éter 2 , Esquema I. [a] D = +13.3° (c 2.0, CHC13) . Parte 2 : (4S) -2-Carboetoxi- (4-fluorofenoximetil) -?-tiobutirolactona 3.. Se agregaron malonato de dietilo (5.9 gramos, 0.0469 moles) y 40 mililitros de tetrahidrofurano seco, a un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 mililitros (equipado con un condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y un septo) . La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, y se agregó n-butil-litio por goteo, y se agitó durante 45 minutos mientras se dejaba calentar. Luego la mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó el fluorofeniléter 2 , en 5.66 gramos, 0.031 moles, disuelto en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 18 horas, y se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada (acetato de etilo-éter de petróleo ligero, 1:3). La reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado, y se removió el solvente. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y luego con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró, para dar la (4S)-2-carboetoxi- (4-fluorofenoximetil) -?-tiobutirolactona 3_, 7.0 gramos. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo-petróleo ligero 1:8) para dar 6.4 gramos (70 por ciento) del 3_ (Esquema I) .
Parte 3 : (4S) - (4-fluorofenoximetil) -?-tiobutiro-lactona 4 (Esquema I) . Se agregó (4S) -2-carboetoxi- (4-fluorofenoximetil) -?-tiobutirolactona ¿, en 6 gramos, 0.020 moles, a un matraz de fondo redondo de 50 mililitros conteniendo 30 mililitros de N, N-dimetilacetamida . Se agregó MgCl2»6H2o (4.08 gramos, 0.020 moles) , y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 6 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, salmuera y se secó (Na2S04) . El solvente se removió al vacío para proporcionar la tiobutirolactona 4 en un rendimiento del 78 por ciento, 3.5 gramos, p.f. 73°C. [a] D = +78° (c 1.49, CHC13) . Parte 4: (2S) (5R, S) -2- (4-fluorofenoximetil) -5-hidroxitetrahidrotiofeno 5. (Esquema I) . Se agregó la (4S) - (4-fluorofenoximetil) -?-tiobutirolactona 4, en 2.57 gramos, 11.3 moles, en 25 mililitros de CH2C12, a un matraz de dos cuellos de 50 mililitros secado en flama. La solución se enfrió a -78°C, y se agregó por goteo DIBAL-H. La reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada (acetato de etilo :petróleo ligero, 1:2) . Después de 2 horas, la reacción se apagó con una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio, y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó (?a2S04) , y se concentró, para proporcionar el 5-hidroxitetrahidrotiofeno 5. en un rendimiento del 96 por ciento, en 2.5 gramos. Parte 5: (2S) (5R,S) -5-Bencensulfonil-2- (4 -fluorofenoximetil) -5- (4-hidroxibutin-l-il) -tetrahidrotiofeno 6. (Esquema II) . Se agregaron ácido bencensulfínico (2.34 gramos, 16.4 milimoles) , CaCl2 (1.82 gramos, 16.4 milimoles) , y 25 mililitros de CH2C12, a un matraz de fondo redondo de 50 mililitros. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó (2S) (5R, S) -2- (4-fluorofenoximetil) -5-hidroxitetrahidrotiofeno 5, en 2.5 gramos, 0.011 moles, disuelto en CH2C12 seco. La mezcla de reacción se agitó, y después de 6 horas, se filtró a través de Celite y se lavó con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 acuoso saturado, agua, salmuera y se secaron sobre ?a2S04. El solvente se removió al vacío, y el producto crudo resultante se cristalizó a partir de cloroformo-hexano, para dar el bencensulfonil-tetrahidrotiofeno puro . en un rendimiento del 78 por ciento, 3 gramos, p.f. = 84°C. Parte 6: (2S) (5R,S) -2- (4-fluorofenoximetil) -5- (4-tetrahidropiranoíl-1-butin) -tetrahidrotiofeno 2 (Esquema II) . Se agregó magnesio de grado de Grignard, 0.81 gramos, 33.7 milimoles, a un matraz de fondo redondo de dos cuellos y secado con flama bajo nitrógeno. Se agregaron en secuencia tetrahidrofurano seco, 70 mililitros, y 1, 2-dibromoetano (catalizador) al magnesio activado. Enseguida, se agregó por goteo bromuro de isopropilo (2.07 gramos, 16.8 moles) disuelto en tetrahidrofurano durante 10 minutos, y la reacción se agitó durante una hora. El bromuro de isopropilmagnesio resultante se canuló en un matraz de fondo redondo secado con flama de 100 mililitros. Se agregó 4-tetrahidropiranoíl-l-butino, 2.60 gramos, 16.8 milimoles, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Se agregó ZnBr2 (10.12 mililitros, 1 en tetrahidrofurano) a la mezcla enfriada, y se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agregó (2S) (5R, S) -bencensulfonil-2- (4-fluorofenoximetil) -5- (4-hidroxibutin-1-il) -tetrahidrotiofeno 6. (2.97 gramos, 8.4 milimoles) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se puso a reflujo hasta terminar la reacción con monitoreo mediante cromatografía de capa delgada (acetato de etilo :petróleo ligero, 1:4) . Al final de las 16 horas, la reacción se enfrió a 0°C, y se apagó con NH4C1 acuoso saturado. El tetrahidrofurano se removió al vacío, y la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró, para dar 3 gramos del derivado de tetrahidropiranoílo crudo 1_.
Parte 7 : ( 2S ) ( 5R , S ) - 2 - Fluorof enoximetil ) - 4 - ( 4 -hidroxibutin-1-il) -tetrahidrotiofeno jj. (Esquema II) . El ( 2 S ) ( 5R , S ) - 2 - ( 4 - f luorof enoximetil ) - 5 - ( 4 -tetrahidropiranoíl-1-butin) -tetrahidrotiofeno crudo 2 (3 gramos) se disolvió en 5 mililitros de metanol. Se agregó una solución de HCl al 1 por ciento en metanol (10 mililitros) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente con monitoreo mediante cromatografía de capa delgada (acetato de etilo: éter de petróleo ligero, 1:1). Al final de 4 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con Na2C03 acuoso saturado, y se removió el metanol al vacío. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró. El residuo de la reacción se secó al vacío con calentamiento para dar el (2S) (5R,S) -2- (4-fluorofenoximetil) -5- (4-hidroxibutin-l-il) -tetrahidrotiofeno 8. en un rendimiento del 86 por ciento, 2.06 gramos. Parte 9: (2S) (5R, S) -2- (4-fluorofenoximetil) -5- (4-N, O-biscarbofenoxi-1-butinil) -tetrahidrotiofeno 1Q. (Esquema III) . Una solución de tetrahidrofurano seco (20 mililitros) y (2S) (5R,S) -2- (4-fluorofenoximetil) -5- (4-hidroxibutin-l-il) -tetrahidrotiofeno ¿, 1.86 gramos, 6.6 moles, se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo azodicarboxilato de dietilo, 1.4 gramos, 8.0 moles, seguido por trifenilfosfina, 2.09 gramos, 8.0 milimoles, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C. Se agregó ?, O-biscarbofenoxi-hidroxilamina, 2.18 gramos, 8.0 milimoles, a la mezcla de reacción enfriada, y se agitó durante 6 horas con calentamiento a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada (hexano: acetato de etilo, 3:1). Al terminar, el solvente se removió al vacío, y el residuo crudo resultante se disolvió en acetato de etilo, el cual subsecuentemente se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1) para dar 3.4 gramos (96 por ciento) del (2S) (5R, S) -2- (4-fluorofenoximetil) -5- (4 -N, O-biscarbofenoxi-1-butinil ) -tetrahidrotiofeno 10. Parte 10: (2S) (5R,S) -2- (4-Fluorofenoximetil) -5- (4-N-hidroxi-ureidil-1-butinil-tetrahidrotiofeno H (Esquema III) . Una solución de metanol (5 mililitros), y (2S(5R,S)- 2- (4-fluorofenoximetil) -5- (4-N,0-biscarbofenoxi-l-butinil) -tetrahidrotiofeno 10 (3.0 gramos, 5.6 milimoles), se agregó a un matraz de fondo redondo de 50 mililitros. Se agregó NH3-MeOH saturado, 15 mililitros, a la mezcla de reacción, y se dejó agitándose durante 12 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo crudo resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano, para obtener el (2S) (5R, S) -2- (4-fluorofenoximetil ) -5- (4 -N-hidroxi -ureidil ) -1-butinil) -tetrahidrotiofeno puro 11 en un rendimiento del 63 por ciento, 1.2 gramos, p.f. = 117°C.
Ejemplo 2: Preparación de (2S, 5S) -2- (4-fluoro) fenoximetil- 5- (4-hidroxiureidil-1-butinil)pirrolidina Las referencias en este Ejemplo 2 a los numerales de los compuestos (generalmente subrayados) designan los compuestos ilustrados estructuralmente en el Esquema IX anterior. Parte I : (S) -5-metoxicarbonil-l- (4-metoxibencil) -2- pirrolidinona (Esquema IV; 1) : A una solución de ácido (S) -glutámico (50 gramos, 0.34 milimoles) en 300 mililitros de NaOH 2M, se le agregó una solución de p-anisaldehído (46.3 gramos, 0.34 milimoles) en etanol (50 mililitros) . En seguida de la agitación durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregó en porciones borohidruro de sodio (3.8 gramos, 0.1 milimoles) . Después de agitarse durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregó una cantidad adicional de p-anisaldehído (4.6 gramos, 0.033 milimoles), seguido por agitación durante 30 minutos, y luego la adición de NaHB3 (0.25 gramos, 0.006 milimoles) .
• Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con éter (300 mililitros, 3X) . El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 3 mediante la adición por goteo de HLC concentrado a 0°C. El sólido precipitado se filtró, se secó, y luego se disolvió en 700 mililitros de etanol. Después de poner a reflujo durante 5 horas, la solución se concentró, y el residuo se recuperó en cloruro de metileno, para filtrar el material no disuelto. La solución transparente al remover el solvente dio 20 gramos del producto crudo (24 por ciento) . A este producto crudo disuelto en 500 mililitros de metanol seco, bajo una atmósfera de N2, se le agregó lentamente cloruro de tionilo (2 mililitros) durante 2 minutos. Después de agitarse durante 12 horas a temperatura ambiente, se agregó por goteo NaHC03 saturado hasta un pH neutro. El solvente se secó al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para proporcionar el producto crudo que, al purificarse mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, malla 60-120) dio 20 gramos del producto puro como un aceite incoloro (95 por ciento) . ^-H-R N (200 MHz, CHC13) : d 1.9 (-2.63 (m, 4H) , 3.65 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.83-4.00 (m, 2H) , 4.82-4.98 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 6.73-6.85 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.02-7.16 (d, 2H, J ? 7.9 Hz) . Parte 2 : (S) -5-hidroximetil-l- (4-metoxibencil) -2-pirrolidinona (Esquema IX; 2.) : Se pusieron cloruro de litio (8.17 gramos, 190 milimoles) y borohidruro de sodio (7.2 gramos, 190 milimoles) en una mezcla de solventes de etanol (100 mililitros) y tetrahidrofurano (60 mililitros) a 0°C. Después de una agitación vigorosa durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó una solución de (S) -metoxicarbonil-1- (4-metoxibencil) -2-pirrolidinona (20 gramos, 76 milimoles) (preparada como en la Parte I anterior) en 40 mililitros de tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido se filtró. El filtrado se neutralizó a un pH de aproximadamente 7 mediante la adición por goteo de una solución acuosa saturada de NH4C1 a 0°C. El solvente se removió al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo (500 mililitros) y agua (500 mililitros) . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre NH2S04 anhidro, y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo como un sólido incoloro (17 gramos, 95 por ciento) , el cual fue casi puro para pasarse por telescopio. ^R RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.9 -2.1 (m, 2H) , 2.2-2.55 (m, 3H) , 2.55-2.65 (ÍH, br s, -OH), 3.35-3.52 (m, 2H) , 3.7-3.85 (d, 4H) , 4.02-4.15(d, ÍH, J=13.6 Hz) , 4.70-4.85 (d, ÍH, J=13.6 Hz) , 6.73-6.85 (d, 2H, J=7.9 Hz) , 7.10-7.20 (d, 2H, J=7.9 Hz) . Especificación de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo al 75 por ciento en hexano; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con anisal, teñido con apm, y ultravioleta; y valores Rf = material de partida: 0.2 y producto: 0.5. Parte 3 : ( S ) - ( 4 -metoxibencil ) - 5 - p -toluensulfoniloximetil-2-pirrolidinona (Esquema IX; 3.) : Una mezcla de (S) -5-hidroximetil-1- (4-metoxibencil) -2 -pirrolidinona (5 gramos, 21.28 milimoles), cloruro de p-toluensulfonilo (4.46 gramos., 23.5 milimoles), trietilamina (4.3 gramos, 42.56 mílimoles) en 75 mililitros de cloruro de metileno, se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de lavar con NaHC03 acuoso saturado y agua, la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano, malla 60-120) , para proporcionar el producto crudo como un sólido incoloro en un rendimiento cuantitativo (7.5 gramos, 90 por ciento). XH RMN (200 MHz, CDC13) d 1.73-1.93 (m, ÍH) , 1.96-2.18 (m, ÍH) , 2.24-2.60 (m, 5H) , 3.63 (sex, ÍH, J=3.5 Hz) , 3.74 (d, 2H, J=14 Hz), 3.8 (s, 3H) , 3.90-4.10 (m, 2H) , 4.85 (s, 2H, J=14 Hz) , 6.82 (d, 2H, J=8.13 Hz) , 7.08 (d, 2H, J=8.13 Hz) , 7.38 (d, 2H, J=8.13 Hz) , 7.75 (d, 2H, 8.13 Hz). Especificación de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo puro; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con anisaldehído, teñido con apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.2 y producto: 0.6. Parte 4 : (S) -1-4 -metoxibencil ) - 5 - ( 4 -fluoro) fenoximetil-2 -pirrolidinona (Esquema IX; 4): A una solución de 4-fluorofenol (8.6 gramos, 77 milimoles) , en 50 mililitros de dimetilformamida seca, se agregó hidruro de sodio (3.08 gramos, 77 milimoles) durante 5 minutos a 0°C bajo una atmósfera de ?2. La agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente fue seguida por la adición de una solución de ( S ) - 1 - ( 4 - me t oxibenc i 1 ) - 5 - p -toluensulfoniloximetil-2-pirrolidinona (20 gramos, 51.3 milimoles) en 100 mililitros de dimetilformamida seca y TBAI (0.33 gramos, 9 milimoles). La reacción se agitó durante 3 horas. Luego se agregó agua helada (600 mililitros) seguida por extracción con etiléter (500 mililitros, 3X) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, para proporcionar un jarabe castaño, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano, malla 60-120) , para proporcionar el sólido incoloro (16 gramos, 89 por ciento) como el producto puro. XH RM? (200 MHz, CDCl3) : d 1.8-2.0 (m, ÍH) , 2.0-2.22 (m, 1H) , 2.24-2.64 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.72-3.83 (m, 3H) , 4.02 (d,2H, J=15.90 Hz) , 4.78 (d, 2H, J=15.90 Hz ) , 6.54-6.64 (m, 4H) , 6.84 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.07 (d, 2H, J=8.0 Hz) . 13C RM? (50 MHz, CDC13) : 5 21.68, 30.16, 44.27, 55.14, 56.39, 69.15, 113.96, 115.34, 115.54, 116.0, 128.81, 129.24, 175.25. IR (CHCl3, cm"1) : 2904, 1688, 1504, 1440, 1248, 1040, 840 FABMS (m/z) : 121, 204, 222, 330 (M++l) . HRMS: calculado 330.150547, encontrado 330.152029, Punto de fusión: 62-63°C. [a]D:5.51 (c 6.02, CHC13) : Especificación de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo al 50 por ciento en hexano (ejecuciones cuádruples); fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con anisaldehído, teñido con .apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.2, y producto: 0.6.
Parte 5 : (¡S) -5- (4-fiuoro) fenoximetil-2-pirrolidinona (Esquema IX; 5 ) : Se pusieron (S) -1- ( 4 -metoxibencil ) -5- (4-fluoro) fenoximetil-2 -pirrolidinona (11 gramos, 54.4 milimoles) , y nitrato de amonio cérico (89.5 gramos, 163.2 milimoles) en una mezcla de acetonitrilo (160 mililitros) y agua (16 mililitros) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El solvente se removió al vacío. Se agregó acetato de etilo (300 mililitros) , y el material inorgánico insoluble se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío para dejar un residuo castaño, el cual, después de la purificación mediante cromatografía en columna (acetato de etilo puro, malla 60-120) proporcionó 8.74 gramos del producto puro (77 por ciento) . ^? RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.8-2.08 (m, ÍH) , 2.24-2.5 (m, 3H) , 3.7-3.87 (d, ÍH, J = 8.13 Hz) , 3.88-4.00 (dd, ÍH, J = 9.3 Hz, J2 = 3.50 Hz) , 4.0-4.15 (m, 1H) , 6.23-6.40 (br s, ÍH) , 6.72-6.90 (dd, 2H, Jx = 9.3 Hz, J2 = 3.50 Hz) , 6.91-7.05 (t, 2H, 8.4 Hz ) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) : d 23.13, 29.60, 53.33, 71.90, 115.51, 115.63, 116.10, 178.10. IR (limpio, cm"1) : 820, 1204, 1352, 1648, 2876, 3212. EIMS (m/z): 210 (M++l) , 117, 101, 84, 73, 60. HRMS: calculado 210.093032, encontrado 209.085099. Punto de fusión: 90-91°C. [a]D: 59.36 (C 0.85, CHCl3) . Especificación de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo puro; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con anisaldehído, apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.8, y producto: 0.3. Parte 6 : ( 5 S ) -l-terbutiloxicarbonil-2- ( 4 -fluoro) fenoximetilpirrolidinona (Esquema IX; 6.): Se pusieron (S) -5- (4 -fluoro) fenoximetil -2 -pirrolidinona (8.24 gramos, 39.8 milimoles), y DMAP (4.86 gramos, 39.8 milimoles) en 100 mililitros de tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de N2. Luego se agregó por goteo dicarbonato de diterbutilo (17.4 gramos, 79.6 milimoles) a temperatura ambiente. Después de un período de 5 horas de agitación, el solvente se removió al vacío. El residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (proporción de 1:3, 200 mililitros), y el material precipitado se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró, para proporcionar el residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 5 por ciento en hexano, malla 60-120) , proporcionando el producto crudo como un aceite incoloro (10.5 gramos, 86 por ciento) . XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.54 (s, 9H) , 2.13-2.36 (m, 2H) , 2.38-2.58 (dddd, ÍH, Jx = 2.04 Hz, J2 = 10.2 Hz, J3 = 13.3 Hz) , 2.69-2.91 (m, ÍH) , 4.02-4.22 (m, 2H) , 4.4- 4.52 (m, ÍH) , 6.82 (dd, 2H, Jx = 4.08 Hz , J2 = 10.2 Hz) , 6.97 (t, 2H, J = 8.16 Hz) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) : d 21.13, 28.05, 31.87, 56.63, 69.15, 96.11, 115.49, 115.65, 116.12, 160.00, 174.00. IR (limpio, cm"1) : 2992, 1792, 1712, 1504, 1472, 1376, 1312, 1264, 1200, 1152, 1024, 832. EIMS (m/z) : 107, 142, 152, 179, 210, 232, 254, 310 (M++l). HRMS: calculado 309.137637, encontrado 309.136584. Punto de Fusión: 75-76°C. [a] : -71.36 (C 3.08, CHC13) . Especificidad de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo puro; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con anisaldehído, apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.3, y producto : 0.9. Parte 7 : ( 5 S ) - l - t e rb u t i l o x i c a r b o n i l - 5 - ( 4 -fluoro) fenoximetilpirrolidin-2-ol (Esquema IX; 2): A una solución enfriada de (5S) -1-terbutiloxicarbonil-5- (4-fluoro) fenoximetilpirrolidinona (10 gramos, 32.3 milimoles) a-78°C, bajo una atmósfera de N2, en DCM seca (100 mililitros) , se agregó DIBAL-H (solución ÍM en tolueno, 34 mililitros, 32.3 milimoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (20 mililitros) , y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El sólido precipitado se filtró. El filtrado se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para proporcionar 10 gramos del producto crudo como un aceite incoloro (100 por ciento) . XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.52 (s, 9H) , 1.80-2.42 (m, 4H) , 3.6-4.25 (m, 3H) , 5.32-5.6 (m, ÍH) , 6.77-7.3 (m, 4H) . Especificación de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo al 20 por ciento en hexano; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con anisaldehído, apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.4, y producto: 0.8. Parte 8 : (5S) -l-terbutiloxi-5- (4-fluoro) fenoximetil-2-metoxipirrolidina (Esquema IX; 8.) : Se pusieron (5S) -l-terbutiloxicarbonil-5- (4-fluoro) fenoximetilpirrolidin-2-ol (logramos, 32.15 milimoles) , y PPTS (0.8 gramos, 3.2 milimoles) en 100 mililitros de metanol. Después de agitarse durante 18 horas a temperatura ambiente, la evaporación del solvente dio el residuo, el cual, después de la purificación mediante cromatografía en columna, proporcionó 10 gramos del producto puro como un aceite incoloro (96 por ciento). ^? RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.5 (s, 9H) , 1.75- 2.25 (m, 4H) , 3.23-3.5 (m, 3H) , 3.72-3.9 (m, ÍH) , 4.02-4.38 (m, 2H) , 5.1-5.5 (m, ÍH) , 6.76-7.02 (m, 4H) . IR (limpio, cm"1) : 2976, 2944, 1696, 1504, 1392, 1208, 1186, 1078, 824. Especificación de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo al 20 por ciento en hexano; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.3, y producto: 0.5. Parte 9 : (5S) -2-bencensulfonil-l-terbutiloxi-5- (4-fluoro) fenoximetilpirrolidina (Esquema IX; 9.) : Una solución de ( 5S ) - 1 - terbutoxi - 5 - ( 4 -fluoro) fenoximetil-2-metoxipirrolidina (9.8 gramos, 30.15 milimoles) en DMC seca (100 mililitros) conteniendo CaCl2 en polvo (5 gramos) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó a la vez ácido bencensulfínico recién preparado (4.3 gramos, 30.15 milimoles) . La mezcla de reacción, después de agitarse durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfrió de regreso a 0°C. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03, y la agitación se continuó durante 1 hora. La suspensión se filtró, y el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para proporcionar 11.8 gramos del producto puro como un sólido incoloro. (90 por ciento) ? RMN (200 MHz, CDC13) : j 1.20 (S, 9H) , 2.1-2.57 (m, 3H) , 2.7-2.83 (m, ÍH) , 4.07-4.52 (m, 3H) , 5.1-5.25 (m, ÍH) , 6.87-7.07 (m, 4H) , 7.48-7.77 (m, 3H) , 7.85-7.97 (m, 2H) . IR (limpio, cm"1) : 2976, 1752, 1504, 1488, 1456, 1368, 1312, 1216, 1152, 1088, 1040, 832, 768, 688, 560. FABMS (m/z): 125, 154, 194, 195, 434, 435, 436 (M++l) . HRMS: calculado 436.159398, encontrado 436.162468. Punto de fusión: 113-114 °C. Especificación de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo al 20 por ciento en hexano; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.55, y producto : 0.3. Parte 10 : ( 2 S , 5 S ) - 1 - t e rbu t o x i c a rb o n i 1 - 2 - ( 4 -fluoro) fenoximetil-5 - (2 -hidroxietil ) etinilpirrolidina (Esquema IX; 10.) : A una solución de bromuro de 1-tetrahidropiraniloxi- 3-butinilmagnesio en tetrahidrofurano (preparada in si tu mediante la adición de bromuro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano, a 2- (3-butinil-l-oxi) tetrahidropirano (1.078 gramos, 7 milimoles)), se le agregó una solución de bromuro de zinc en tetrahidrofurano (0.078 gramos, 3.5 milimoles) a temperatura ambiente. A la suspensión incolora, formada después de 30 minutos de agitación, se le agregó (5S) -2 -bencensulfonil-l-terbutoxicarbonil-5- (4-fluoro) fenoximetilpirrolidina (1.5 gramos, 3.5 milimoles) en 12 mililitros de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se apagó con un solución acuosa de NH4C1 (3 mililitros) , y se dividió entre éter (300 mililitros) y agua (100 mililitros) . La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se disolvió en metanol (15 mililitros) .
Se agregó PPTS (66 miligramos, 0.26 milimoles) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El residuo, después de remover el metanol, se purificó mediante cromatografía en columna (malla 60-120, acetato de etilo al 30 por ciento en hexano) , para proporcionar el producto puro como un aceite incoloro (1.0 gramos, 86 por ciento) . 1H RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.49 (s, 9H) , 1.55-1.82 (m, 2H) , 1.87-2.0 (m, ÍH) , 2.0-2.3 (m, 2H) , 2.35-2.5 (m, 2H) , 3.6-3.75 (t, 2H) , 3.75-3.9 (m, ÍH) , 3.95-4.25 (m, 2H) , 4.44-4.58 (m, ÍH) , 6.77-7.0 (m, 4H) . FABMS (m/z) : 107, 136, 138, 154, 194, 238, 264, 308, 364 (M++l) . Especificación de Cromatografía de Capa Delgada = acetato de etilo al 30 por ciento en hexano; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.85, y producto: 0.4. Parte 11 : (2S,5S) -l-terbutoxicarbonil-2- ( 4 -fluoro) fenoximetil-5- (4-N, O-bis-fenoxicarbonilhidroxiamino-1-butinil) pirrolidina (Esquema IX; 11) : A una solución de (2S, 5S) -l-terbutoxicarbonil-5- (2-hidroxietil) etinil-2- (4-fluoro) fenoximetilpirrolidina (820 miligramos, 2.26 milimoles), trifenilfosfina (712 miligramos, 2.7 milimoles), y N,0-bis-fenoxicarbonilhidroxilamina (0.7 gramos, 2.7 milimoles), se le agregó azodicarboxilato de dietilo (0.47 gramos, 2.7 milimoles) por goteo. Después de agitarse durante 30 minutos a 0°C, la agitación se continuó durante 6 horas a temperatura ambiente. La remoción del solvente al vacío, y el someter el residuo a purificación en columna (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano, malla 60-120) , proporcionó un semisólido incoloro (1.12, 80 por ciento) . XH RMN (200 MHz, CDCl3) : d l.5 (s, 9H) , 1.88-2.4 (m, 4H) , 2.62-2.77 (t, 2H) , 3.65-4.29 (m, 5H) , 4.4-4.6 (m, ÍH) , 6.76-7.1 (m, 4H) , 7.1-7.3 (m, 6H) , 7.3-7.5 (m, 4H) . Especificación de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo al 30 por ciento en hexano; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.3, y producto: 0.7. Parte 12 : (2S,5S) -l-terbutoxicarbonil-5- ( 2 -hidroxietil) etinil-2- (4 -fluoro) fenoximetil -5- (4 -hidroxiureidil- 1-butinil) pirrolidina (Esquema IX; 12) : Se purgó gas de amoniaco en una solución de (2S,5S)- l-terbutoxicarbonil-5-82-hidroxietil) etinil-2- ( 4 - fluoro) fenoximetil-5- (4-N,0-bis-fenoxicarbonilhidroxiamino-1- butinil) pirrolidina (1.4 gramos, 2.26 milimoles) , en una mezcla de solventes de metanol (300 mililitros) y tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente durante la noche. La evaporación del solvente y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano, malla 60-120), proporcionó 0.81 gramos del producto puro como un líquido incoloro (85 por ciento) . 1H RMN (200 MHz, CDC13) : d l.5 (s, 9H) , 1.85-2.31 (m, 4H) , 2.36-2.5 (t, 2H) , 3.5-3.68 (m, ÍH) , 3.69-3.90 (m, 2H) , 3.93-4.4 (dd, ÍH, J= 7.9 Hz, J = 3.4 Hz) , 4.07-4.2 (m, ÍH) , 4.35-4.55 (m, ÍH) , 5.1- 5.35 (br.s, 2H) , 6.73-7.0 (m, 4H) . IR (limpio, cm"1) : 3504, 3450-3000 (br.), 2960, 1688, 1512, 1392, 1208, 1160,760. FABMS (m/z) : 153, 194, 274, 322, 388, 422 (M++l) . Especificación de - Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo al 30 por ciento en hexano; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida : 0.9, y producto : 0.6. Parte 13 : (2S,5S) -2- (4-fluoro) fenoximet il - 5 - (4- hidroxiureidil-1-butinil) pirrolidina (Esquema IX; 13.) : Se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mililitros, 5.49 milimoles) a una solución de sustrato (0.8 gramos, 1.83 milimoles) en 10 mililitros de DCM a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente . Se agregó NaHC03 acuoso saturado a 0°C. Después de agitarse durante 10 minutos, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró, para proporcionar el residuo castaño, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 10 por ciento en acetato de etilo) , para proporcionar el semisólido incoloro (0.55 gramos, 86 por ciento). XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.5-1.97 (m, 4H) , 2.01-2.25 (m, 2H) , 2.38-2.6 (t, J=2.17 Hz, 2H) , 3.52-3.7 (t, J = 6.54 Hz , 2H) , 3.72-4.04 (m, 4H) 6.73-7.6 (m, 4H) . FABMS (m/z): 107, 120, 124, 136, 138, 154, 176, 194, 268, 279, 322 (M++l) . Especificación de Cromatografía de Capa Delgada: fase móvil = acetato de etilo al 5 por ciento en metanol; fase estacionaria = fsg 254; método visual = teñido con apm, y ultravioleta; valores Rf = material de partida: 0.2, y producto: 0.6.
Ejemplo 3. Preparación adicional de (2S, 5S) -2- (4-fluoro) fenoximetil-5- (4-hidroxiureidil-l-butinil)pirrolidina Las referencias en este Ejemplo 3 a los numerales de compuestos (generalmente subrayados) designan los compuestos ilustrados estructuralmente en el Esquema X anterior. Parte 1 : (R) -1- (4-fluorofenil) glicerol (Esquema X: 1) : A una solución de 4-fluorofenol (40 gramos, 0.35 milimoles) en 400 mililitros de acetona, se le agregaron K2C03 (148 gramos, 1.05 milimoles) y epiclorohidrina (98 gramos, 1.05 milimoles) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 12 horas. La acetona se removió al vacío, el residuo fue acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se destiló a 120°C, con 2 milímetros de vacío, para obtener el producto de glicidil-4-fluorofeniléter (52 gramos, rendimiento del 85 por ciento) . Al glicidil-4-fluorofeniléter racémico (52 gramos, 0.31 milimoíes) , se le agregó complejo de (R,R) -co-Salen (1.03 gramos, 1.54 milimoles). Se agregó agua destilada (3.06 mililitros, 0.17 milimoles) por goteo a la reacción durante un período de 1 hora. La reacción se agitó durante 12 horas, y la terminación de la reacción se juzgó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Se agregó hexano a la mezcla de reacción, y el compuesto que se precipitó se filtró y se lavó adicionalmente con hexano para proporcionar un sólido blanco puro de (R) -1- (4-fluorofenil) glicerol (26.38 gramos, rendimiento del 49 por ciento); Cromatografía de Capa Delgada: acetato de etilo-hexano (1:3), Rf = 0.2; [a]D-9.60 (c 1.6, EtOH) ,- exceso enantiomérico del 97 por ciento. Parte 2 : (R) -glicidil-4-fluorofeniléter (Esquema X; 2) : Una mezcla de (R.) -1- (4-fluorofenil) glicerol (26 gramos, 0.14 milimoles), trifenilfosfina (52 gramos, 0.21 milimoles) en benceno seco (250 mililitros) , se puso en un matraz de fondo redondo de 500 mililitros equipado con barra de agitación, condensador de reflujo, y entrada de nitrógeno. Se agregó azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (33.3 gramos, 0.21 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El solvente se removió en un evaporador giratorio, y el residuo se disolvió en éter, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el producto del título puro 2 (12.5 gramos, rendimiento del 54.3 por ciento) : Cromatografía de Capa Delgada: acetato de etilo-hexano (1:4); Rf = 0.5; [a]D-4.9° (c 1.46, CHC13) XH RMN (CDC13, 200 MHz): d 2.68 (dd, J = 4.5, 2.2 Hz, ÍH) , 2.85 (t, J = 4.58 Hz, ÍH) , 3.27 (m, ÍH) , 3.89 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, ÍH) , 4.11 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz , ÍH) , 6.74-7.02 (m, 4H) . Parte 3 : (2R) -1- (4-fluorofenil) ex-5-en-2-ol (Esquema X; 3_: Un matraz de dos cuellos de 500 mililitros equipado con una barra de agitación magnética, condensador de reflujo, un septo, y una entrada de nitrógeno, se cargó con magnesio (8.5 gramos, 0.35 milimoles), y se secó con flama junto con el magnesio. Se introdujeron éter seco (30 mililitros) y dibromoetano (1 mililitro) . La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C, y se mantuvo circulación de agua helada a través del condensador. Se agregó por goteo bromuro de alilo (9.1 mililitros, 11.0 milimoles) en éter seco (50 mililitros) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego se agregó CuCN (130 miligramos) . Se introdujo 4-fluorofenil-glicidiléter 2. (12 gramos, 0.07 milimoles) en 120 mililitros de éter seco lentamente después de 10 minutos. La reacción se terminó en 20 minutos, como fue juzgado mediante cromatografía de capa delgada en acetato de etilo al 30 por ciento-hexano (Rf = 0.6) . Se agregó cloruro de amonio saturado para apagar la reacción, y luego la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el producto del título 3. (13.5 gramos, 90 por ciento), [a] D -20.6 (cl.0, CHCl3) . XH RMN (CDC13, 200 MHz); d 1.62-1.73 (m, 2H) , 2.18-2.43 (q, J = 6.8 Hz , 2H) , 3.75-4.09 (m, 3H) , 4.96-5.17 (m, 2H) , 5.73-5.96 (m, ÍH) , 6.78-7.02 (m, 4H) . Parte 4 : (2S) -1- (4-fluorofenil) -2-ftalimido-hex-5-eno (Esquema X; 4.) : A una solución del compuesto 3. (8.4 gramos, 0.04 milimoles) en tetrahidrofurano seco, mantenida a 0°C y bajo nitrógeno, se le agregó ftalimida (7.0 gramos, 0.048 milimoles), y trifenilfosfina (12.6 gramos, 0.48 milimoles). Después de 10 minutos, se agregó por goteo DEAD (7.6 mililitros, 0.048 milimoles). La reacción se agitó durante 5 horas, y la terminación se juzgó mediante cromatografía de capa delgada, acetato de etilo al 20 por ciento en hexano (Rf = 0.7) . El tetrahidrofurano se removió al vacío, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano, para dar el producto del título 4. XH RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.86-2.39 (m, 4H) , 4.12-4.21 (dd, J = 4.5 Hz, 13.6 Hz, 1H) , 4.43-4.55 (t, J = 9 Hz, ÍH) , 4.57-4.75 (m, 1H) , 4.89-5.14 (m, 2H) , 5.65-5.87 (m, ÍH) , 6.69-7.05 (m, 4H) , 7.63-7.98 (m, 4H) . Masa: 340 (M++l) . Parte 5 : (2S) -1- (4-fluorofenil) hex- 5 -en- 2 -amina (Esquema X; 5.) : A una solución en ebullición del compuesto 4 (7.2 gramos, 0.02 milimoles) en 100 mililitros de etanol, se le agregó hidrato de hidrazina (1.5 mililitros, 0.03 milimoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 horas, y se enfrió a 0°C. El etanol se removió al vacío, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró para obtener la amina libre 5. (5 gramos) , la cual se utilizó como tal para la siguiente reacción. XH RMN (CDC13, 200 MHz) : d 1.54-1.8 (m, 2H) , 2.12-2.38 (m, 2H) , 3.09-3.3 (s amplia, 2H) , 3.64-3.78 (m, ÍH) , 3.8-3.98 (m, 2H) , 4.95-5.18 (m, 2H) , 5.72-5.96 (m, ÍH) , 6.75-7.1 (m, 4H) .
Parte 6 : (2S) -1- (4-fluorof enil) hex-5-en-2-N-tributiloxicarbonilamina (Esquema X; 6.) A una solución del compuesto 5. (3.8 gramos, 0.01 milimoles) en 40 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregó trietilamina (1.2 mililitros, 0.01 milimoles), y (Boc)20 (2.1 mililitros, 0.013 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, y la terminación de la reacción se juzgó mediante cromatografía de capa delgada (acetato de etilo al 15 por ciento en hexano, Rf = 0.8) . El residuo se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío para dar el producto del título 6. (4.6 gramos), el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice. El rendimiento global de los dos pasos, es decir, desde el compuesto 4 al 6., es el 70 por ciento. XH RMN (CDC13, 200 MHz) : d 1.38-1.43 (s, 9H) , 1.67-1.82 (m, 2H) , 2.19-2.23 (q, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.82-3.98 (s, 3H) , 4.6- 4.76 (s amplia, ÍH) , 4.92-5.1 (m, 2H) , 5.7-5.9 (m, ÍH) , 6.74- 7.03 (m, 4H) . Masa: 310 (M++l) . Parte 7 : ( 5 S ) - 1 - t e rbu t i 1 oxi ca rbon i 1 - 5 - ( 4 -fluoro) fenoximetilpirrolidin-2-ol (Esquema X; 2): Una solución del compuesto 6. (3 gramos) en cloruro de metileno seco (50 mililitros) , se sometió a ozonólisis, y se agitó durante 2 horas a -78 °C. La terminación de la reacción se juzgó mediante cromatografía de capa delgada en acetato de etilo al 20 por ciento en hexano (Rf = 0.8) . La reacción se apagó con sulfato de dimetilo, y se concentró para proporcionar 10 gramos de producto crudo (1.5 gramos). XH RMN (200 MHz, CDCl, d 1.52 (s, 9H) , 1.80-2.42 (m, 4H) , 3.6-4.25 (m, 3H) 5.32-5.6 (m, ÍH) , 6.77-7.3 (m, 4H) . HRMS: calculado: 311.1532, encontrado: 311.1545. Parte 8 : (5S) -l-terbutoxicarbonil-5- ( 4 -fluoro) fenoximetil-2-metoxipirrolidina (Esquema X; 8.): Se pusieron (5S) -l-terbutiloxicarbonil-2- (4-fluoro) fenoximetilpirrolidin-2-ol (1.0 gramos, 0.32 milimoles) , y PPTS (8 miligramos, 0.32 milimoles) en 10 mililitros de metanol. Después de agitarse durante 18 horas a temperatura ambiente, la evaporación del solvente dio un residuo que, después de la purificación sobre una columna de gel de sílice, proporcionó 1.0 gramos (96 por ciento) del producto puro; cromatografía de capa delgada: acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, Rf = 0.5. XH RMN 8200 MHz, CDC13) : d 1.5 (s, 9H) , 1.75-2.25 (m, 4H) , 3.23-3.5 (m, 3H) , 3.72-3.9 (m, ÍH) , 4.02-4.38 (m, 2H) , 5.1-5.5 (m, 1H) , 6.76-7.02 (m, 4H) . Parte 9 : (5S) -2-bencensulfonil-l-terbutoxicarbonil-5- (4-fluoro) fenoximetilpirrolidina (Esquema X; 9.): Una solución de (5S) -5- (4-fluoro) fenoximetil-1-terbutoxicarbonil-2-metoxipirrolidina (0.9 gramos, 3.015 milimoles) en DCM seca (10 mililitros) conteniendo CaCl2 en polvo (0.5 gramos), se enfrió a 0°C. Luego se agregó a la vez ácido bencensulfónico recién preparado (0.43 gramos, 3.015 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se enfrió de regreso a 0°C. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03, y la agitación se continuó durante 1 hora. La suspensión se filtró, y el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para proporcionar 1.18 gramos del producto puro (90 por ciento) . La cromatografía de capa delgada se hizo en acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, Rf = 0.4. XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.20 (s, 9H) , 2.1-2.57 (m, 3H) , 2.7-2.83 (m, ÍH) , 4.07-4.52 (m, 3H) , 5.1-5.25 (m, ÍH) , 6.87-7.07 (m, 4H) , 7.48-7.77 (m, 3H) , 7.85-7.97 (m, 2H) . IR (limpio, cm"1) : 2976, 1752, 1504, 1488, 1456, 1368, 1312, 1216, 1152, 1088, 1040, 832, 768, 688, 560. FABMS (m/z) : 125, 154, 194, 195, 194, 434, 435, 436 (M++l) . HRMS: calculado 436.159398, encontrado 436.162468. Punto de fusión: 113-114°C. Parte 10 : (2S,5S) -l-terbutoxicarbonil-2- ( 4 -fluoro) fenoximetil-5- (2-hidroxietil) etinilpirrolidina (Esquema X; 10.) : A una solución de bromuro de 1-tetrahidropiraniloxi- 3-butinilmagnesio en tetrahidrofurano [preparada in si tu mediante la adición de bromuro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano a 2- (3-butinil-l-oxi) tetrahidropirano (0.11 gramos, 0.7 milimoles)], se le agregó una mezcla de bromuro de zinc en tetrahidrofurano (78 miligramos, 0.35 milimoles) a temperatura ambiente. A la suspensión incolora, formada después de 30 minutos de agitación, se la agregó (5S) -2 -bencensulfonil-l-terbutoxicarbonil-5- (4-fluoro) fenoximetilpirrolidina (0.15 gramos, 0.35 milimoles) en 12 mililitros de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa de NH4C1 (0.3 mililitros) , y se dividió entre éter (30 mililitros) y agua (10 mililitros) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se disolvió en metanol (1.5 mililitros). Se agregó PPTS (7 miligramos, 0.026 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo, después de remover el metanol, se purificó mediante cromatografía en columna (malla 60-120, acetato de etilo al 30 por ciento en hexano) , para proporcionar el producto puro como un aceite incoloro (100 miligramos, 86 por ciento) . Cromatografía de capa delgada: acetato de etilo al 30 por ciento en hexano, Rf = 0.4; XH RMN (200 MHz, CDCl3) : d 1.49 (s, 9H) , 1.55-1.82 (m, 2H) , 1.87-2.0 (m, ÍH) , 2.0-2.3 (m, 2H) , 2.35-2.5 (m, 2H) , 3.6-3.75 (t, 2H) , 3.75-3.9 (m, ÍH) , 3.95-4.25 (m, 2H) , 4.44-4.58 (m, ÍH) , 6.77-7.0 (m, 4H) . FABMS (m/z) : 107, 136, 138, 154, 194, 238, 264, 308, 364 (M++l) . Parte 11 : ( 2 S , 5 S ) - l - t e rbu t ox i c a rb o n i l - 2 - ( 4 -f luoro) f enoximet il-5 - (4 -N, O-bis-fenoxicarbonilhidroxiamino-1-bútinil) pirrolidina (Esquema X; ü) : A una solución de (2S, 5S) -l-terbutoxicarbonil-5- (2-hidroxietil) etinil-2- (4-fluoro) fenoximetilpirrolidina (82 miligramos, 0.226 milimoles), trifenilfosfina (71 miligramos, 0.27 milimoles), y N, O-bis-fenoxicarbonilhidroxilamina (70 miligramos, 2.7 milimoles), se le agregó por goteo azodicarboxilato de dietilo (50 miligramos, 0.27 milimoles) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C, y luego durante 6 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano, Rf = 0.7), para proporcionar un semisólido incoloro (112 miligramos, 80 por ciento). XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.5 (s, 9H) , 1.88-2.4 (m, 4H) , 2.62-2.77 (t, 2H) , 3.65-4.29 (m, 5H) , 4.4-4.6 (m, ÍH) , 6.76-7.1 (m, 4H) , 7.1-7.3 (m, 6H) , 7.3-7.5 (m, 4H) . Parte 12 : ( 2 S , 5 S ) - 1 - t erbu t oxi c arboni 1 - 2 - ( 4 -fluoro) fenoximetil-5- (4-hidroxiureidil-l-butinil) pirrolidina (Esquema X; 12) : Se purgó gas de amoniaco en una solución de (2S,5S)-1-terbutoxicarboni1-2- (4-fluoro) fenoximetil -5- (4-N,0-bis-fenoxicarbonilhidroxiamino- 1 -but inilpirrolidina (100 miligramos, 0.226 milimoles), en una mezcla de solventes de metanol (3 mililitros) y tetrahidrofurano (1 mililitro) a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La evaporación del solvente y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano, Rf = 0.6), proporcionaron 80 miligramos del producto puro como un líquido incoloro (85 por ciento) . XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.5 (s, 9H) , 1.85-2.31 (m, 4H) , 2.36-2.5 (t, 2H) , 3.5-3.68 (m, ÍH) , 3.69-3.90 (m, 2H) , 3.93-4.4 (dd, ÍH, J = 7.9, J = 3.4 Hz) , 4.07-4.2 (m, ÍH) , 4.35-4.55 (m, ÍH) , 5.1-5.35 (br s, 2H) , 6.73-7.0 (m, 4H) . IR (limpio, cm"1) : 3504, 3450-3000 (br) , 2960, 1688, 1512, 1392, 1208, 1160, 760. FABMS (m/z) : 153, 194, 274, 322, 388, 422 (M++l) . Parte 13 : ( 2S , 5S )- (4 - fluoro ) fenoximetil - 5 -( 4 -hidroxiureidil-1-butinil) pirrolidina (Esquema X; 13) : Se agregó ácido trifluoroacético (0.05 mililitros, 0.549 milimoles) a una solución de sustrato (80 miligramos, 0.183 milimoles) en 1 mililitro de CH2C12 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó NaHC03 acuoso saturado a 0°C. Después de agitarse durante 10 minutos, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para proporcionar el residuo castaño, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 10 por ciento en acetato de etilo, Rf = 0.6), para proporcionar el semisólido incoloro (55 miligramos, 86 por ciento) . XH RMN (200 MHz, CDC13) : d 1.5-1.97 (m, 4H) , 2.01-2.25 (m, 2H) , 2.38-2.6 (t, J - 2.17 Hz, 2H) , 3.52-3.7 (t, J = 6.54 Hz, 2H) , 3.72-4.04 (m, 4H) , 6.73-7.6 (m, 4H) . FABMS (m/z): 107, 120, 124, 136, 138, 154, 176, 194, 268, 279, 322 (M++l) . Ejemplo 4: Ensayo de sangre humana entera El siguiente compuesto de la invención se probó para determinar la inhibición de leucotrieno B4 en el ensayo de sangre humana entera detallado en seguida.
Se incubó previamente sangre humana entera heparinizada con concentraciones seleccionadas del compuesto de prueba durante 15 minutos a 37°C, y se estimuló con ionóforo de calcio 50 µM durante 30 minutos a 37°C. La reacción se detuvo colocando muestras sobre hielo y centrifugación en frío a 4°C durante 10 minutos a 1,100 x g. El plasma de muestra de prueba se diluyó en regulador, y se ensayó para determinar el contenido de LTB4. La actividad del compuesto de prueba se determinó de acuerdo con Cayman LTD EIA, y se evaluó como IC50 [nM] . El compuesto tuvo una IC50 de 256 nM. La invención se ha descrito con detalle, incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Sin embargo, se entenderá que los expertos en la técnica, al considerar esta divulgación, pueden hacer modificaciones y mejoras sobre la misma, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, como se estipula en las siguientes reivindicaciones .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un tetrahidrotiofeno sustituido por hidroxilo, el cual comprende: a) proporcionar un tioepoxi-ariléter; b) hacer reaccionar el epoxi-ariléter con un compuesto de metileno activo para formar una lactona; y c) reducir la lactona para proporcionar un tetrahidrotiofeno sustituido por hidroxilo. 2. El método de la reivindicación 1, en donde el grupo arilo del tioepoxi-ariléter es un arilo carbocíclico. 3. El método de la reivindicación 1, en donde el grupo arilo del tioepoxi-ariléter es un heteroarilo. 4. El método de la reivindicación 1, en donde el tioepoxi-ariléter es ópticamente activo. 5. El método de la reivindicación 1, en donde el tioepoxi-ariléter es racémico. 6. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de metileno activo es un diéster o un medio diéster del mismo. 7. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de metileno activo es un malonato de dialquilo. 8. El método de la reivindicación 1, el cual comprende además activar el grupo hidroxilo del tetrahidrotiofeno sustituido por hidroxilo, y sustituir la posición de tetrahidrotiofeno activado. 9. El método de la reivindicación 8 , en donde la posición de tetrahidrotiofeno está sustituida con un compuesto nucleofílico. 10. El método de la reivindicación 10, en donde la posición de tetrahidrotiofeno está sustituida con un compuesto de 1-alquinilo. 11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la sustitución produce un exceso enantiomérico de un estereoisómero. 12. El método de la reivindicación 11, en donde la sustitución produce un estereoisómero que está presente en cuando menos aproximadamente el 60 por ciento en relación con el otro estereoisómero. 13. El método de la reivindicación 11, en donde la sustitución produce un estereoisómero que está presente en cuando menos aproximadamente el 70 por ciento en relación con el otro estereoisómero. 14. El método de la reivindicación 11, en donde la sustitución produce un estereoisómero trans que está presente en cuando menos aproximadamente el 60 por ciento en relación con el estereoisómero cis . 15. El método de la reivindicación 11, en donde la sustitución produce un estereoisómero trans que está presente en cuando menos aproximadamente el 70 por ciento en relación con el estereoisómero cis. 16. El método de la reivindicación 11, en donde la sustitución produce un estereoisómero cis que está presente en cuando menos aproximadamente el 60 por ciento en relación con el estereoisómero trans . 17. El método de la reivindicación 11, en donde la sustitución produce un estereoisómero cis que está presente en cuando menos aproximadamente el 70 por ciento en relación con el estereoisómero trans. 18. El método de la reivindicación 1, en donde el tetrahidrotiofeno sustituido por hidroxilo está representado por la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo o heteroarilo carbocíclico opcionalmente sustituido. 19. El método de la reivindicación 18, en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente sustituido. 20. El método de la reivindicación 18, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido. 21. Un método para preparar un tetrahidrotiofeno, tiano, tiepano, o tiocano sustituidos por alquinilo, el cual comprende: tratar con base un compuesto que comprenda un grupo alquilo sustituido, para formar un tetrahidrotiofeno sustituido por alquinilo, tiano sustituido por alquinilo, tiepano sustituido por alquinilo, o tiocano sustituido por alquinilo; en donde el grupo alguilo sustituido tiene 6, 7, 8, 9, o más átomos de carbono, formando las posiciones 2, 3 del grupo alquilo un anillo de epóxido, estando la posición 1 del grupo alquilo sustituida con un primer grupo saliente, y estando la posición 6, 7, 8, ó 9 del grupo alquilo sustituida con un segundo grupo saliente. 22. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto de alquilo sustituido se trata con un exceso molar de base . 23. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto de alquilo sustituido se trata con aproximadamente tres excesos molares de base. 24. El método de la reivindicación 21, en donde la base es un reactivo de alquil-litio, una sal de amida, o un hidruro . 25. El método de la reivindicación 21, en donde los primero y segundo grupos salientes son cada uno independientemente un halógeno, un alquiléster sulfónico, un ariléster sulfónico, o un arilalquiléster sulfónico. 26. El método de la reivindicación 21, en donde uno o ambos de los átomos de carbono de epóxido son ópticamente activos . 27. El método de la reivindicación 21, en donde el tetrahidrotiofeno, tiano, tiepano, o tiocano formado, es ópticamente activo. 28. El método de la reivindicación 21, en donde ambos átomos de carbono de epóxido son ópticamente activos. 29. El método de la reivindicación 28, en donde los dos átomos de carbono adyacentes al azufre del anillo del tetrahidrotiofeno, tiano, tiepano, o tiocano formado, son cada uno ópticamente activos. 30. El método de la reivindicación 28, en donde el tetrahidrotiofeno, tiano, tiepano, o tiocano se forma a partir del compuesto de alquilo sustituido sin aislamiento de los compuestos intermediarios . 31. El método de la reivindicación 30, en donde el tetrahidrotiofeno, tiano, tiepano, o tiocano, se forma a partir del compuesto de alquilo sustituido en un solo paso de reacción. 32. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto de alquilo sustituido está sustituido en los átomos de carbono 7, 8, ó 9, por un grupo alcoxilo, arilalcoxilo, o ariloxilo. 33. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto sustituido por alquilo está sustituido en la posición 6 con el segundo grupo saliente, y el tratamiento con base proporciona un tetrahidrotiofeno sustituido por alquinilo. 35. El método de la reivindicación 33, en donde se proporciona un tetrahidrotiofeno de la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo o heteroarilo carbocíclico opcionalmente sustituido. 35. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto sustituido por alquilo está sustituido en la posición 7 con el segundo grupo saliente, y el tratamiento con base proporciona un tiano sustituido por alguinilo. 36. El método de la reivindicación 35, en donde el tiano está representado por la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo o heteroarilo carbocíclico opcionalmente sustituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo; cada es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no es hidrógeno, estando cuando menos un R1 presente como 1-alquinilo sustituido sobre el anillo de tiano; q es un entero de 1 a 9. 37. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto sustituido por alquilo está sustituido en la posición 8 con el segundo grupo saliente, y el tratamiento con base proporciona un tiepano sustituido por alquinilo. 38. El método de la reivindicación 37, en donde el tiepano está representado por la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo o heteroarilo carbocíclico opcionalmente sustituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no es hidrógeno, estando cuando menos un R1 presente como 1-alquinilo sustituido sobre el anillo de tiepano; r es un entero de 1 a 9 39. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto sustituido por alquilo está sustituido en la posición 9 con el segundo grupo saliente, y el tratamiento con base proporciona un tiocano sustituido por alquinilo. 40. El método de la reivindicación 39, en donde el tiocano está representado por la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo o heteroarilo carbocíclico opcionalmente sustituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no es hidrógeno, estando cuando menos un R1 presente como 1-alquinilo sustituido sobre el anillo de tiocano; s es un entero de 1 a 11. 41. Un método para preparar una pirrolidina, hexahidropiridina, hexahidroazepina, u octahidroazocina sustituidas por alquinilo, el cual comprende: tratar con base un compuesto que comprenda un grupo alquilo sustituido, para formar una pirrolidina sustituida por alquinilo, hexahidropiridina sustituida por alquinilo, hexahidroazepina sustituida por alquinilo, u octahidroazocina sustituida por alquinilo, en donde el grupo alquilo sustituido tiene 6, 7, 8, 9, o más átomos de carbono, formando las posiciones 2, 3 del grupo alquilo un anillo de epóxido, estando la posición 1 del grupo alquilo sustituida con un grupo saliente, y estando la posición 6, 7, 8, ó 9 del grupo alquilo sustituida con un grupo azido. 42. El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto de alquilo se trata con un exceso molar de base. 43. El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto de alguilo sustituido se trata con aproximadamente 3 excesos molares de base. 44. El método de la reivindicación 41, en donde la base es un reactivo de alquil-litio, una sal de amida, o un hidruro . 45. El método de la reivindicación 41, en donde el grupo saliente es halógeno, un alquiléster sulfónico, un ariléster sulfónico, o un arilalquiléster sulfónico. 46. El método de la reivindicación 41, en donde uno o ambos de los átomos de carbono del epóxido son ópticamente activos . 47. El método de la reivindicación 41, en donde la pirrolidina, hexahidropiridina, hexahidroazepina, u octahidroazocina formada, es ópticamente activa. 48. El método de la reivindicación 41, en donde ambos de los átomos de carbono del epóxido son ópticamente activos . 49. El método de la reivindicación 41, en donde los dos átomos de carbono adyacentes al nitrógeno del anillo de la pirrolidina, hexahidropiridina, hexahidroazepina, u octahidroazocina formada, son cada uno ópticamente activos. 50. El método de la reivindicación 41, en donde la pirrolidina, hexahidropiridina, hexahidroazepina, u octahidroazocina, se forma a partir del compuesto de alguilo sustituido, sin aislamiento de los compuestos intermediarios. 51. El método de la reivindicación 41, en donde la pirrolidina, hexahidropiridina, hexahidroazepina, u octahidroazocina, se forma a partir del compuesto de alguilo sustituido en un solo paso de reacción. 52. El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto de alguilo sustituido está sustituido en los átomos de carbono 7, 8, ó 9 por un grupo alcoxilo, arilalcoxilo, o ariloxilo. 53. El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto sustituido por alguilo está sustituido en la posición 6 con el grupo azido, y el tratamiento con base proporciona una pirrolidina sustituida por alguinilo. 54. El método de la reivindicación 53, en donde se proporciona una pirrolidina de la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo o heteroarilo carbocíclico opcionalmente sustituido. 55. El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto sustituido por alguilo está sustituido en la posición 7 con el grupo saliente de azido, y el tratamiento con base proporciona una hexahidropiridina sustituida por alguinilo. 56. El método de la reivindicación 54, en donde la hexahidropiridina está representada por la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo o heteroarilo carbocíclico opcionalmente sustituido; Z es un enlace químico, alguileno opcionalmente sustituido, alguenileno opcionalmente sustituido, alguinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no es hidrógeno, estando cuando menos un Re¬ presente como 1-alquinilo sustituido sobre el anillo de hexahidropiridina; q es un enero de 1 a 9. 57. El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto sustituido por alguilo está sustituido en la posición 8 con el grupo azido, y el tratamiento con base proporciona una hexahidroazepina sustituida por alquinilo. 58. El método de la reivindicación 57, en donde la hexahidroazepina está representada por la siguiente fórmula: 1)r en donde Ar es arilo o heteroarilo carbocíclico opcionalmente sustituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no es hidrógeno, estando cuando menos un R1 presente como 1-alquinilo sustituido sobre el anillo de hexahidroazepina; r es un entero de 1 a 9. 59. El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto sustituido por alquilo está sustituido en la posición 9 con el grupo azido, y el tratamiento con base proporciona una octahidroazocina sustituida por alquinilo. 60. El método de la reivindicación 59, en donde la octahidroazocina está representada por la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo o heteroarilo carbocíclico opcionalmente sustituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no es hidrógeno, estando cuando menos un R1 presente como 1-alquinilo sustituido sobre el anillo de octahidroazocina; s es un entero de 1 a 11. 61. Un método para la preparación de un compuesto de urea sustituida por N-hidroxilo, el cual comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de urea, en donde cuando menos uno de los nitrógenos de la urea está protegido con un grupo metoxibencilo, (b) en la presencia de un agente de deshidratación, hacer reaccionar la urea protegida con un grupo alquilo o arilo que comprenda un sustituyente de hidroxilo, (c) tratar el compuesto del paso (b) con amoniaco y un ácido de Lewis . 62. El método de la reivindicación 61, en donde el agente de deshidratación es una trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. 63. El método de la reivindicación 61, en donde el grupo protector es para-metoxibencilo. 64. El método de la reivindicación 61, en donde el ácido de Lewis es trifluoruro de boro. 65. Un método para comparar un compuesto alicíclico sustituido por arilo que tiene un miembro de nitrógeno del anillo, el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto alicíclico gue tenga un miembro de nitrógeno del anillo y un sustituyente de alguilo del anillo con un nucleófilo de arilo en la presencia de un reactivo de hidruro para producir el compuesto alicíclico gue tenga un sustituyente de arilalguilo. 66 . El método de la reivindicación 65, en donde el nucleófilo de arilo es un compuesto de arilhidroxilo, y la reacción produce un compuesto alicíclico gue tiene un sustituyente de ariloxialquilo . 67. El método de la reivindicación 65 ó 66, en donde el nucleófilo de arilo es un compuesto aromático carbocíclico. 68. El método de la reivindicación 67, en donde el nucleófilo de arilo es un fenol opcionalmente sustituido. 69. El método de la reivindicación 65, en donde el sustituyente de alquilo del anillo es un grupo metilo sustituido. 70. El método de la reivindicación 65, en donde el compuesto alicíclico es un compuesto de pirrolidina, hexahidropiridina, hexahidroazepina, u octahidroazocina. 71. Un método para la preparación de un compuesto alicíclico sustituido que tiene un miembro de nitrógeno del anillo, el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto alicíclico que tenga un miembro de nitrógeno del anillo, y un sustituyente de alcoxilo del anillo, con un reactivo de ácido sulfínico, para formar un sustituyente de sulfonilo del anillo. 72. El método de la reivindicación 71, en donde el compuesto alicíclico con el sustituyente sulfínico, se hace reaccionar con un compuesto de alquinilo, para producir un compuesto alicíclico que tiene un sustituyente de alquinilo del anillo. 73. El método de la reivindicación 71, en donde se hace reaccionar un reactivo fenilsulfínico opcionalmente sustituido con el compuesto alicíclico. 74. Un compuesto de la siguiente fórmula I: en donde X es S, S (O) , S(0)2, N, ó N sustituido (incluyendo N-alquilo y N-óxido) ; Ar es arilo carbocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R1, Y, e Y' es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no sea hidrógeno; Z es un enlace químico, alguileno opcionalmente sustituido, alguenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroal uileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo, tal como O, S, S (O) , S(0)2, ó NR1, en donde R1 es igual a como se define inmediatamente antes; n es un entero de 2 a 11; p es un entero de 0 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 75. Un compuesto de la reivindicación 7 , en donde n es 1. 76. Un compuesto de la reivindicación 74, en donde X es nitrógeno o azufre opcionalmente sustituido. 77. Un compuesto de la reivindicación 74, en donde cada R1, Y e Y' es independientemente hidrógeno, como halógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, de preferencia alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxilo opcionalmente sustituido, tioalquilo opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, alcanoílo ppcionalmente sustituido, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene cuando menos aproximadamente 6 átomos de carbono del anillo, o aralquilo sustituido o insustituido que tiene cuando menos aproximadamente 6 átomos de carbono del anillo. 78. Un compuesto de la siguiente fórmula III en donde X es S, S (O) , S(0)2, N, ó N sustituido; Ar es arilo carbocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R1 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no sea hidrógeno; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalguileno opcionalmente sustituido, heteroalguenileno opcionalmente sustituido, heteroalguinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo, tal como O, S, S (O) , S(0)2, ó NR1, en donde R1 es igual a como se define inmediatamente antes; y q es un entero de 0 a 9 , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 79. Un compuesto de la reivindicación 78, en donde el compuesto es de la siguiente fórmula Illa: en donde Ar, X, Z, R1, y g' son iguales a como se definen para la fórmula III; W es -AN (OM) C (0) N (R3 ) R4 , -? (OM) C (O) ? (R3) R4, - A?(R3)C(0)?(OM)R4, -? (R3) C (O) ? (OM) R4, -A? (OM) C (O) R4, ?(0M)C(0)R4, -AC(0)?(OM)R4, -C (O) ? (OM) R4, ó -C(0)?HA; y A alguilo inferior, alguenilo inferior, alquinilo inferior, alquilarilo, o arilalquilo, en donde uno o más átomos de carbono opcionalmente pueden estar reemplazados por ?, O, ó S; sin embargo, -Y-A-, -A-, ó -AW- no deben incluir dos heteroátomos adyacentes; M es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, o un grupo saliente metabólicamente disociable; Y es O, S, S(O), S(0)2, ?R3, ó CHR5; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, o heteroarilalquilo; R5 es hidrógeno, alguilo inferior, alguenilo inferior, alquinilo inferior, arilalguilo, alcarilo, AN (OM) C (0) ? (R3) R4 , -A? (R3) C (O) ? (OM) R4, -A? (OM) C (0) R4, AC(0)?(OM)R4, AS(0)xR3, AS (O) XCH2C (O) R3 , AS (O) XCH2CH (O) R3 , ó AC(0)?HR3; x es 0 , 1 , Ó 2 ; es 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 80. Un compuesto de la siguiente fórmula IV: en donde X es S, S(O), S(0)2, N, ó N' sustituido; Ar es arilo carbocíclico opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R1 es independientemente hidrógeno o un sustituyente gue no sea hidrógeno; Z es un enlace guímico, alguileno opcionalmente sustituido, alguenileno opcionalmente sustituido, alguinileno opcionalmente sustituido, heteroalguileno opcionalmente sustituido, heteroalguenileno opcionalmente sustituido, heteroalguinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo, tal como O, S, S (O) , S(0)2, ó NR1, en donde R1 es igual a como se define inmediatamente antes; y r es un entero de 0 a 11; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 81. Un compuesto de la reivindicación 80, en donde el compuesto es de la fórmula IVa : en donde Ar, Z, X, y R1 son iguales a como se definen para la fórmula IV anterior; W es -AN(OM)C(0)N(R3)R4, -N (OM) C (O) N (R3) R4, - AN(R3)C(0)N(0M)R4, -N(R3) C (O) N(OM) R4, -AN(OM) C (O) R4, - N(OM)C(0)R4, -AC(0)N(OM)R4, -C (O) N (OM) R4, ó -C(0)NHA; y A alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquilarilo, o arilalquilo, en donde uno o más átomos de carbono opcionalmente pueden estar reemplazados por N, O, ó S; sin embargo, -Y-A-, -A-, ó -AW- no deben incluir dos heteroátomos adyacentes; M es hidrógeno, un catión farmacéuticamente 10 aceptable, o un grupo saliente metabólicamente disociable; Y es O, S, S(0), S(0)2, NR3, ó CHR5; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, 15 tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alguilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, o heteroarilalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo, alcarilo, AN(OM)C(0)N(R3)R4, -AN (R3) C (O) N (OM) R4, -AN (OM) C (O) R4, 20 AC(0)N(0M)R4, AS(0)xR3, AS (O) XCH2C (O) R3, AS (0) XCH2CH (O) R3 , Ó AC(0)NHR3; X es 0, 1, ó 2; y r' es un entero de 0 a 10; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 25 82 Un compuesto de la siguiente fórmula V: • ?, \~ * 107 5 en donde X es S, S(0),S(0)2, N, ó N sustituido; Ar es arilo carbocíclico opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; ' cada R1 es independientemente hidrógeno, o un sustituyente que no sea hidrógeno; 10 Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, o un heteroátomo, 15 tal como O, S, S (O) , S(0)2, ó NR1, en donde R1 es igual a como se define inmediatamente antes; y r es un entero de 0 a 13; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 83. Un compuesto de la reivindicación 81, en donde 20 el compuesto es de la siguiente fórmula Va: 25 en donde Ar, X, Z , y R1 son cada uno igual a como se definieron para la fórmula V; W es -AN(OM)C(0)N(R3)R4, -N (OM) C (O) N (R3) R4 , - AN(R3)C(0)N(OM)R4, -N (R3) C (O) N (OM) R4, -AN (OM) C (O) R4 , - N(0M)C(0)R4, -AC(0)N(0M)R4, -C (O) N (OM) R4, ó -C(0)NHA; y A 5 alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquilarilo, o arilalquilo, en donde uno o más átomos de carbono opcionalmente pueden estar reemplazados por N, O, ó S; sin embargo, -Y-A-, -A-, ó -AW- no deben incluir dos heteroátomos adyacentes; 10 M es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, o un grupo saliente metabólicamente disociable; Y es O, S, S(O), S(0)2, NR3, ó CHR5; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alguinilo, arilo, arilalguilo, alcoxilo de 1 a 6 15 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tioalguilo de 1 a 6 átomos de carbono-alguilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, o heteroarilalquilo; R5 es hidrógeno, alguilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo, alcarilo, 20 AN(0M)C(0)N(R3)R4, -AN (R3) C (O) N (OM) R4, -AN (OM) C (O) R4, AC(0)N(OM)R4, AS(0)xR3, AS (O) XCH2C (0) R3 , AS (O) XCH2CH (O) R3, ó AC(0)NHR3; x es 0, 1, ó 2; y s es un entero de 0 a 10; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 25 8 . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 74 a 83, y un vehículo farmacéuticamente aceptable . 85. Un método para el tratamiento de un desorden o enfermedad asociada con 5-lipoxigenasa, el cual comprende 5 administrar a un sujeto que sufra de, o que sea susceptible a, esta enfermedad o desorden, una cantidad efectiva de un compuesto o composición de cualquiera de las reivindicaciones 74 a 84. 86. Un método para el tratamiento de un desorden o 10 enfermedad inmune, alérgica, o cardiovascular, el cual comprende administrar a un sujeto que sufra de, o que sea susceptible a, esta enfermedad o desorden, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 74 a 84. 15
MXPA01000233A 1998-07-03 1999-07-02 Compuestos aliciclicos de azufre y nitrogeno substituidos, que incluyen metodos para la sintesis de los mismos. MXPA01000233A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9171098P 1998-07-03 1998-07-03
PCT/US1999/015050 WO2000001670A1 (en) 1998-07-03 1999-07-02 Substituted nitrogen and sulfur alicyclic compounds, including methods for synthesis thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01000233A true MXPA01000233A (es) 2003-02-10

Family

ID=22229271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01000233A MXPA01000233A (es) 1998-07-03 1999-07-02 Compuestos aliciclicos de azufre y nitrogeno substituidos, que incluyen metodos para la sintesis de los mismos.

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1115702A4 (es)
JP (1) JP2002519410A (es)
AU (1) AU4856199A (es)
CA (1) CA2356841A1 (es)
MX (1) MXPA01000233A (es)
WO (1) WO2000001670A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4414331B2 (ja) 2002-05-15 2010-02-10 ジェンザイム、コーポレーション ベンゾニトリルおよびベンズイミデートの合成

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543531A (en) * 1987-06-16 1996-08-06 Sandoz Ltd. Thiophen compounds and their preparation
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
DE69329550T2 (de) * 1992-07-13 2001-05-31 Cytomed Inc 2,5-diaryl tetrahydro-thiopene, -furane und analoge zur behandlung von entzündungs-und immunkrankheiten
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
JP3777408B2 (ja) * 1994-12-28 2006-05-24 株式会社カネカ カルボン酸誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002519410A (ja) 2002-07-02
AU4856199A (en) 2000-01-24
CA2356841A1 (en) 2000-01-13
EP1115702A4 (en) 2002-04-17
EP1115702A1 (en) 2001-07-18
WO2000001670A1 (en) 2000-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7379567B2 (ja) (2r,6r)-ヒドロキシノルケタミンおよび(2s,6s)-ヒドロキシノルケタミンの結晶形態および合成方法
EP3686196B1 (en) Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor
CA2861150A1 (en) Morphinan derivative
EP3543229B1 (en) Method for preparing optically pure (r)-4-n-propyl-dihydrofuran-2(3h)-one
Ishichi et al. Amide-based atropisomers in tachykinin NK1-receptor antagonists: synthesis and antagonistic activity of axially chiral N-benzylcarboxamide derivatives of 2, 3, 4, 5-tetrahydro-6H-pyrido [2, 3-b][1, 5] oxazocin-6-one
Hembre et al. Synthesis of the novel mannosidase inhibitors (3R)-and (3S)-3-(hydroxymethyl) swainsonine
MXPA01000233A (es) Compuestos aliciclicos de azufre y nitrogeno substituidos, que incluyen metodos para la sintesis de los mismos.
SU922109A1 (ru) Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ /-тиазола
Galeazzi et al. Thermodynamic vs. kinetic control in the stereoselective intramolecular conjugate addition of amide enolates leading to chiral trans-3, 4-disubstituted pyrrolidin-2-ones
JPH0641463B2 (ja) チオテトロン酸の製造方法
US6566538B1 (en) Substituted oxygen alicyclic compounds, including methods for synthesis thereof
KR950011407B1 (ko) 1-치환(s)-및(r)-2-아미노메틸피롤리딘 및 그의 중간체의 효과적인 입체보존 합성법
KR101771698B1 (ko) 5-아미노-4-하이드록시펜토일 아미드
JP5848183B2 (ja) グリコシダーゼを阻害するコンデュラミンf−4誘導体、酸付加塩およびそれらの製造方法
KR20010022834A (ko) 결정성 10,10-비스((2-플루오로-4-피리디닐)메틸)-9(10h)-안트라세논 및 이의 개선된 제조 방법
US5093350A (en) Dehydrocycloclausenamide, its preparation and use in treating cerebral hypoxia
García-Martínez et al. Synthesis of o, f-Epoxysulfoxides: Thermodynamic Control in Base-induced Cyclization of Chlorohydrins Derived from o-Chlorobenzyl Phenyl
García-Martínez et al. Synthesis of α, β-Epoxysulfoxides: Thermodynamic Control in Base-induced Cyclization of Chlorohydrins Derived from α-Chlorobenzyl Phenyl Sulfoxide and Alkyl Aldehydes
JPH0115510B2 (es)
DK146179B (da) 1,5-disubstituerede 3ae-oxo-2-pyrrolidon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1,5-disubstituerede 2-pyrrolidon-forbindelser