JP2002519410A - 置換された窒素及びイオウの脂環式化合物、およびその合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、環員として窒素又はイオウを有する脂環式基を含有する様々な化合物であって、2,5-二置換されたテトラヒドロチオフェン、2,5-二置換されたピロリジン、2,6-二置換されたチアン、2,6-二置換されたヘキサヒドロピリジン、2,7-二置換されたチエパン、2,7-二置換されたヘキサヒドロアゼピン、2,8-二置換されたチオカン及び2,8-二置換されたオクタヒドロアゾシンを含む化合物を調製するための新規の方法を提供する。本発明は更に、新規の化合物及び薬学的組成物、並びに該化合物又は該組成物を含む治療的方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本明細書は、1998年7月3日に出願された、本明細書にその全体が参照として組
入れられている、米国特許仮出願第60/091,710号の利益を請求するものである。

【０００２】背景 1.発明の分野 本発明は、2,5-二置換されたテトラヒドロチオフェン、2,5-二置換されたピロ
リジン、2,6-二置換されたチアン、2,6-二置換されたヘキサヒドロピリジン、2,
7-二置換されたチエパン、2,7-二置換されたヘキサヒドロアゼピン、2,8-二置換
されたチオカン及び2,8-二置換されたオクタヒドロアゾシンを含む、様々なヘテ
ロ環式環状化合物(脂環式環員としてイオウ又は窒素)の調製の新規方法を提供す
る。本発明は更に、新規化合物及び薬学的組成物並びにこのような化合物を含む
治療法を提供する。

【０００３】 ２．背景 ロイコトリエン類は、関節炎、喘息、乾癬及び血栓性疾患などの炎症性反応や
アレルギー性反応で重要な役割を果たしている強力な局所的メディエーターであ
ることがわかっている。ロイコトリエン類はリポキシゲナーゼによってアラキド
ン酸を酸化することによって産生される。さらに特定するとアラキドン酸は、5-
リポキシゲナーゼによってヒドロペルオキシドである5-ヒドロペルオキシ-エイ
コサテトラエン酸(5-HPETE)に酸化され、それがロイコトリエンA₄に変換され、
順次ロイコトリエンB₄、C₄、またはD₄にも変換できる。アナフィラキシーの遅反
応性物質がロイコトリエンC₄、D₄、及びE₄の混合物であって、それらのすべてが
強力な気管支収縮剤であることが現在わかっている。

【０００４】 ロイコトリエンによって仲介される病原性の炎症性反応を抑制したり最小にし
たりするために、ロイコトリエンの生合成の受容体拮抗剤または阻害剤を同定し
ようとする試みがなされてきた。例えば欧州特許出願第901171171.0号及び第901
170171.0号ではインドール、ベンゾフラン、及びベンゾチオフェンのリポキシゲ
ナーゼ阻害化合物が報告されている。種々の2,5-二置換型テトラヒドロチオフェ
ンおよびピロリジンは、リポキシゲナーゼ阻害剤としての活性を含む、重要な生
物活性を示した。米国特許第5,703,093号、第5,681,966号、第5,648,486号、第5
,434,151号、及び第5,358,938号を参照のこと。

【０００５】 このような化合物が治療剤として有用となりうる一方、少なくともいくつかの
化合物を合成するための現在の方法は、例えばキログラム単位の量で製造すると
いった大きな規模での操作ではあまり好ましくない長い工程、並びに試薬及びプ
ロトコールを必要とする。

【０００６】 テトラヒドロチオフェン及びピロリジンを調製する改善された方法、特にこの
ような化合物の比較的大規模製造を促進する新規合成法を有することは望ましい
と考えられる。

【０００７】発明の概要 本発明者らは、2,5-二置換されたテトラヒドロチオフェン、2,6-二置換された
チアン、2,7-二置換されたチエパン、及び2,7-二置換されたチオカンを含む、環
式イオウ化合物の調製の新規方法を新たに見出した。 更に本発明者らは、2,5-
二置換されたピロリジン、2,6-二置換されたヘキサヒドロピリジン、2,7-二置換
されたヘキサヒドロアゼピン及び2,8-二置換されたオクタヒドロアゾシンを含む
、環式窒素化合物を調製する新規方法も見出した。これらの方法は、大規模製造
を促進するような試薬及び合成プロトコールを使用し、かつ先行する方法に比べ
て収率の増大をもたらす。

【０００８】 本発明の方法は、下記式Iの化合物を含む、様々な環式窒素又はイオウ-含有化
合物(すなわち、窒素又はイオウの環員を有する脂環式化合物)、及びそれらの薬
学的に許容される塩の調製に適している：

【化１７】 式中、Xは、S、S(O)、S(O)₂、N又は置換されたN(N-アルキル及びN-オキシドを含
む）であり； Arは、任意に置換された炭素環状アリール又は任意に置換されたヘテロアリール
であり； 各R¹、Y及びY'は、独立して、水素又は水素以外の置換基、例えばハロゲン、ヒ
ドロキシル、好ましくは炭素原子1〜約20個を有する任意に置換されたアルキル
、好ましくは炭素原子2〜約20個を有する任意に置換されたアルケニル、好まし
くは炭素原子2〜約20個を有する任意に置換されたアルキニル、好ましくは炭素
原子1〜約20個を有する任意に置換されたアルコキシ、好ましくは炭素原子1〜約
20個を有する任意に置換されたアルキルチオ、好ましくは炭素原子1〜約20個を
有する任意に置換されたアルキルスルフィニル、好ましくは炭素原子1〜約20個
を有する任意に置換されたアルキルスルホニル、好ましくは炭素原子1〜約20個
を有する任意に置換されたアミノアルキル、好ましくは炭素原子1〜約20個を有
する任意に置換されたアルカノイル、少なくとも約6個の環状炭素を有する任意
に置換された炭素環状アリール、又は少なくとも約6個の環状炭素を有する置換
もしくは非置換のアラルキルなどであり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又は0
、S、S(0)、S(0)₂、もしくはNR¹のようなヘテロ原子（ここで、R¹は直前に定義
されたものと同じである）であり； nは、1〜11の整数であり、好ましくは1〜9であり、より好ましくは1〜7であり；
pは、0(この場合α及びβ環の位置は、完全に水素置換されている)から4の整数
である。

【０００９】 本発明の方法は、下記式IIの化合物を含む、置換された5員環のヘテロ環、及
びそれらの薬学的に許容される該化合物の合成に特に適している：

【化１８】 式中、Ar及びXは各々、前記式Iにおいて定義されたものと同じであり； mは0又は1であり；nは1〜6であり； Wは、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-N(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-N(R³)C(
O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-N(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴又は-
C(O)NHAであり；かつ、Aは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
アルキルアリール又はアリールアルキルであり、ここで1個以上の炭素は、任意
にN、0又はSと置換することができるが、-Y-A-、-A-、又は-AW-は2個の隣接する
ヘテロ原子を含んではならず； Mは、水素、薬学的に許容されるカチオン、又は代謝により切断可能な脱離基で
あり； Yは、O、S、S(O)、S(O)₂、NR³又はCHR⁵であり； Zは、O、S、S(0)、S(O)₂、又はNR³であり； R¹及びR²は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、C_3-8シクロアルキル、ハ
ロ低級アルキル、ハロ又は-COOHであり； R³及びR⁴は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アリールアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-10アルキル、C_1-6アルキルチオ-C_1-10ア
ルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり； R⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリールアルキ
ル、アルカリル、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-
AC(O)N(OM)R⁴、-AS(0)_XR³、-AS(0)_XCH₂C(O)R³、-AS(0)_XCH₂CH(OH)R³、又は-AC(O
)NHR³(ここでxは、0〜2である）；及び、薬学的に許容されるこのような化合物
である。

【００１０】 式IIの好ましい化合物は、Arがハロ(フルオロを含むがこれに限定されない)、
低級アルコキシ(メトキシを含む)、低級アリールオキシ(フェノキシを含む)、W(
前記式IIで定義されたもの)、シアノ、又はR³(前記式IIで定義されたもの)で置
換されている化合物を含む。これらの置換基は、本明細書に記された他の式の化
合物のためのAr置換基も好ましい。前記式IIに加え本明細書に記された他の式に
とって特に適しているAr基には、フェニル、トリメトキシフェニル、ジメトキシ
フェニル、フルオロフェニル(特に4-フルオロフェニル)、ジフルオロフェニル、
ピリジル、ジメトキシピリジル、キノリニル、フリル、イミダゾリル、及びチエ
ニルが含まれる。さらに、式IIに加え本明細書に記された他の式において、適当
なWは、分枝鎖アルキル基のような低級アルキル、例えば-(CH₂)_nC(アルキル)H-
（式中、nは1〜5である）、及び特に-(CH₂)₂C(CH₃)H-であり、又は低級アルキニ
ル、例えば-C≡C-CH(CH₃)-を含む式-C≡C-CH(アルキル)-である。

【００１１】 いくつかの例において、前記式の化合物の選択された立体異性体が、特に治療
用途のために好ましい。従って本発明の方法は、鏡像異性体が増加した(enantio
merically enriched)式Iの化合物の調製を含む。

【００１２】 第一の局面において、本発明の合成法は、チオ環化合物を提供し、これはエポ
キシエーテルで置換されたアリール化合物をチオール試薬と反応させ、チオエポ
キシエーテルを生成することを含む。(本明細書で使用される「アリール」とい
う用語は炭素環状アリール及びヘテロ芳香環式又はヘテロアリール基の両方を意
味し、この用語は同じく以下に更に詳述される。)その後チオエポキシエーテル
は、活性メチレン化合物と反応させ、チオラクトン、好ましくはγ-チオラクト
ンを生成する。活性メチレン化合物は、様々な試薬であることができる。マロン
酸ジエチル及びマロン酸ジメチルが一般に好ましく、これはチオラクトン環置換
基として、エチル又はメチルエステルを提供する。このエステル基はその後除去
され(特に加水分解及び脱カルボキシル化により)、ラクトンは適当に還元され、
ヒドロキシ(チオ脂環式)-アリールエーテル化合物、特にヒドロキシ(テトラヒド
ロチオフェン)-アリールエーテルとなる。

【００１３】 ヒドロキシ(テトラヒドロチオフェン)-アリールエーテル化合物は更に、必要
に応じて、特にテトラヒドロチオフェンのヒドロキシル置換基の活性化、その後
の例えば1-アルキン試薬による、チオ脂環式環上の対応する部位の置換により官
能基化される。更に、ヒドロキシル部分が直接活性化される代わりに、この基が
、ハロゲン化物で置換され、かつハロゲン化物で置換されたテトラヒドロチオフ
ェンがベンジルスルホン酸試薬と反応することもできる。

【００１４】 更に、本発明の方法は、テトラヒドロチオフェンのこのような置換基に、極め
て高度な立体特異性を持たせる、例えば一方の立体異性体が他方よりも少なくと
も約60モル％以上多い、より典型的には一方の立体異性体が他の異性体よりも少
なくとも約70又は75モル％以上多いようにすることが可能であることも判明した
。生成された鏡像異性体が増加した混合物の再結晶化により、例えば単独の立体
異性体が約95モル％、97モル％、または99モル％もしくはそれ以上といったよう
な、非常に高度な光学純度が提供される。

【００１５】 更なる局面において、本発明の合成法は、窒素環化合物を提供し、好ましくは
、スルホニル置換されたヒドロキシアルキルアリールエーテル化合物の反応を含
み、ここでスルホニル基は、スルホニルを立体配置の逆位を伴うアジド基と置き
換え、アジドヒドロキシアリールエーテルを生成する試薬により、R又はS配置の
いずれかで鏡像異性体が増加される。このアジドヒドロキシアリールエーテルは
、その後酸化され、2,3-エポキシド、好ましくは(2S,3S)エポキシドのような光
学活性エポキシドとなる。このアジドヒドロキシアリールエーテルは、更に塩基
と、続いてトリフェニルホスフィンと反応させてピロリジン化合物を生成し、こ
れは更に炭素鎖を延長するように反応させて、アルキニルヒドロキシアリールエ
ーテルで置換されたピロリジンが得られる。ヒドロキシピロリジンは、必要に応
じて更に官能基化することができる。

【００１６】 これらの方法は驚くべきことに、中間体の単離を行わずに、一工程として進行
し、望ましい異なる環のサイズを有する窒素環化合物を提供することができる。
これらの方法は、5〜12又はそれ以上の環員を有する窒素環化合物の調製に適し
ており、特に5〜8又は9員環の窒素環化合物の合成に有用である。

【００１７】 より詳細に述べると、大きい環のアルキニル置換された化合物が、エポキシ試
薬の対応鎖のホモログ化により、すなわち、試薬の活性化された部位の間に追加
の「間隔」又はアルキレン鎖員を挿入することにより、容易に提供される。

【００１８】 従って、例えばアルキニル置換されたテトラヒドロピリジンを調製するために
は、例えば適当な脱離基(前述のようなもの)による置換により、1-及び7-炭素位
で活性化された少なくとも7-炭素のアルキル又はアルキレン鎖を有し、かつ鎖の
2位及び3位がエポキシ環を形成するような試薬が使用される。この化合物は、塩
基と反応し、アルキニル置換されたテトラヒドロピリデンを提供する。

【００１９】 同様に、アルキニル置換されたヘキサヒドロアゼピンを調製するためには、1-
及び8-炭素位で活性化された(特に脱離基により)少なくとも7-炭素のアルキル又
はアルキレン鎖を有し、かつ鎖の2位及び3位がエポキシ環を形成するような試薬
が使用される。アルキニル置換されたオクタヒドロアゾシン化合物を調製するた
めには、1-及び9-炭素位で活性化された少なくとも8-炭素のアルキル又はアルキ
レン鎖を有し、かつ鎖の2位及び3位がエポキシ環を形成するような試薬が使用さ
れる。これらの各試薬の適当な塩基による処理は、アルキニル置換されたヘキサ
ヒドロアゼピン及びオクタヒドロアゾシン化合物を提供する。

【００２０】 本発明の更に別の局面において、中間体の単離を行わない一工程として驚くよ
うに進行することができ所望の異なるサイズの環を有するイオウ環化合物を提供
する多反応の調製法が提供される。これらの方法は、5〜12又はそれ以上の環員
を有するイオウ環化合物の調製に適しており、特に5〜8又は9員環のイオウ環化
合物の合成に有用である。

【００２１】 更に、驚くべきことに、一工程法は鏡像異性体選択性であることが分かった。
従って出発試薬(2,3-チオエポキシド)が光学活性であるならば、得られる置換さ
れたチオ-環化合物も光学活性であると考えられる。

【００２２】 更に詳細に述べると、本発明のこの局面において、この方法は一工程でのアル
キニル置換されたチオ-環化合物の形成法を含んでいる。アルキニル-テトラヒド
ロチオフェンの調製のためには、例えば適当な脱離基による置換により、1-及び
6-炭素位で活性化された少なくとも6-炭素のアルキル又はアルキレン鎖を有し、
かつ鎖の2-及び3-炭素位がチオエポキシド環を形成するような化合物が反応され
る。1位及び6位の脱離基は、例えばクロロもしくはブロモのようなハロ、又はア
ルキルもしくはアリールスルホン酸エステルのようなエステルであることができ
る。好ましくは、1位は、ハロ置換、特にブロモ-、ヨード-又はクロロ-置換され
、及び6位は、ベンジルスルホニル基などのエステルにより置換される。この化
合物は、アルキルリチウム試薬のような強塩基の過剰モル数と反応され、一工程
で、アルキニル置換されたテトラヒドロチオフェンを生じる。

【００２３】 大きい環のアルキニル置換されたチオ-環化合物は、チオエポキシ試薬の対応
鎖のホモログ化により、すなわち、試薬の活性化された部位の間に追加の「間隔
」又はアルキレン鎖員を挿入することにより容易に提供される。

【００２４】 従って、例えばアルキニル置換されたチアンを調製するためには、例えば適当
な脱離基(前述のもの)による置換により、1-及び7-炭素位で活性化された少なく
とも7-炭素のアルキル又はアルキレン鎖を有し、かつ鎖の2位及び3位がチオエポ
キシド環を形成するような試薬が使用される。この化合物は、塩基と反応し、ア
ルキニル置換されたチアンを提供する。

【００２５】 同様に、アルキニル置換されたチエパンを調製するためには、1-及び8-炭素位
で活性化された(特に脱離基により)少なくとも7-炭素のアルキル又はアルキレン
鎖を有し、かつ鎖の2位及び3位が、チオエポキシド環を形成するような試薬が使
用される。アルキニル置換されたチオカン化合物を調製するためには、1-及び9-
炭素位で活性化された少なくとも8-炭素のアルキル又はアルキレン鎖を有し、か
つ鎖の2位及び3位が、チオエポキシド環を形成するような試薬が使用される。こ
れらの各試薬の適当な塩基による処理は、アルキニル置換されたチアン及びチオ
カン化合物を提供する。

【００２６】 本発明は更に、アジド試薬を使用する必要のない窒素環化合物を合成する別法
を提供する。これらの方法は、好ましくは形成されたヘテロ環の官能基化を促進
するために1個以上の活性化された部位を環内に有する、窒素環化合物を提供す
るための環化を含む。例えば、環の炭素は、直接の環員として、又は突出基（pe
ndant group）として(例えば、ピロリジノン、及び／又はアシルもしくは他のア
ルカノイル環置換基を有するピロリジノン)のカルボニル基、ヒドロキシル、突
出基としてのハロアルキルなどを有することができる。

【００２７】 更に、置換されたヒドロキシ尿素への新規経路が提供される。好ましい局面に
おいて、これらの経路は、保護されたヒドロキシ尿素(例えば、式NH₂C(O)NHORの
化合物(式中Rは、p-メトキシベンジル-のようなヒドロキシ保護基である）)を、
置換されたアルコールと、好ましくは適当な脱水試薬(複数)の存在下で反応させ
、アミノエステルを生じ、これがアンモニア及びルイス酸で処理されヒドロキシ
尿素を生成することを含む。

【００２８】 前述のように、本発明の方法で生成された化合物は、薬学的物質として有用で
あると思われ、これは、免疫、アレルギー及び循環器系の障害および疾患のよう
な、5-リポキシゲナーゼが介在する障害又は疾患を治療することを含み、この障
害又は疾患は例として以下を含む：全身の炎症、高血圧症、骨格筋障害、骨関節
症、痛風、喘息、肺水腫、成人呼吸窮迫症候群、疼痛、血小板凝集、ショック、
リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、自己免疫ブドウ膜炎、アレルギー性脳
脊髄炎、全身性紅斑性狼瘡、急性壊死性出血性脳症、特発性血小板減少症、多発
性軟骨炎、慢性活動性肝炎、特発性スプルー、クローン病、グレーブ眼症、原発
性胆汁性肝硬変、後ブドウ膜炎、間質性肺線維症、アレルギー喘息、及び環境刺
激に対する不適切なアレルギー反応。

【００２９】 別の局面において、本発明は、新規化合物に加え、そのような化合物を1種以
上、好ましくは薬学的に許容される担体と共に含有する薬学的組成物を提供する
。更に詳細に述べると、本発明の化合物は、nが2又はそれよりも大きいような前
述の式I(すなわち、6個以上の環員を有する脂環式環を有する化合物)であり、下
記に説明する、式III、IIIa、IV、IVa、V、Vaの化合物を含む。本発明は更に、
免疫、アレルギー及び循環器系の障害および疾患のような前述のものを含む様々
な障害および疾患を治療及び／又は予防する方法を提供し、この方法は、一般に
、前記式Iの化合物(ここでnは2又はそれよりも大きい)の1種以上を有効量、前述
の障害又は疾患に罹患した又は罹病性がある、哺乳類、特にヒトのような霊長類
の対象に投与することを含む。

【００３０】 本発明の方法で生成された化合物は、治療的用途において有用である他の化合
物を調製するための合成中間体として有用である。

【００３１】 本発明の他の局面を、以下に記す。

【００３２】発明の詳細な説明 先に説明したように、本発明は、下記式Iの化合物の合成に特に適している方
法を提供する：

【化１９】 式中、Ar、Z、Y、Y'、R¹、n及びpは先に定義したものである。

【００３３】 前述のように、本発明の方法で生成され得る好ましい化合物は、置換されたテ
トラヒドロチオフェン、ピロリジン、チアン、ヘキサヒドロピリジン、チエパン
、ヘキサヒドロアゼピン、チオカン及びオクタヒドロアゾシンを含む。

【００３４】 より詳細に述べると、本発明の方法により生成される好ましい化合物は、下記
式IIIの置換されたチアン及びヘキサヒドロピリジンを含む、置換されたチアン
及びヘキサヒドロピリジン、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む：

【化２０】 式中、Ar、X、Z及びR¹は、各々先の式Iで定義したものと同一であり、qは0〜9の
整数、好ましくはqは1、2、3又は4である。

【００３５】 一般に、2,6-二置換されたチアン及びヘキサヒドロピリジン、例えば下記式II
Iaの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が好ましい：

【化２１】 式中、Ar、X、Z、Y、W、R¹およびm、各々先の式IIで定義したものと同一であり
、q'は0〜6の整数、好ましくはq'は0、1、2、3又は4である。

【００３６】 これらの方法は更に、下記式IVの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩
を含む、置換されたチエパン及びヘキサヒドロアゼピンの調製に特に有用である
：

【化２２】 式中、Ar、X、Z及びR¹は各々、先の式Iにおいて定義されたものと同じであり、
かつrは0〜11の整数であり、好ましくはrは1、2、3又は4である。

【００３７】 一般に、下記式IVaの化合物のような、2,7-二置換されたチエパン及びヘキサ
ヒドロアゼピン、及びそれらの薬学的に許容される塩が好ましい：

【化２３】 式中、Ar、X、Z、Y、W、R¹及びmは各々、先の式IIにおいて定義されたものと同
じであり、かつr'は0〜10の整数であり、及び好ましくはr'はO、1、2、3又は4で
ある。

【００３８】 更に別の本発明の方法は、例えば下記式Vの化合物のような置換されたチオカ
ン及びオクタヒドロアゾシン、及びそれらの薬学的に許容される塩の合成に特に
有用である：

【化２４】 式中、Ar、X、Z及びR'は各々、先の式Iにおいて定義されたものと同じであり、
かつsは0〜13の整数であり、及び好ましくはsは1、2、3又は4である。

【００３９】 一般に、下記式Vaの化合物のような2,8-二置換されたチオカン及びオクタヒド
ロアゾシン、及びそれらの薬学的に許容される塩が好ましい：

【化２５】 式中、Ar、X、Z、Y、W、R¹及びmは各々、先の式IIにおいて定義されたものと同
じであり、かつsは0〜10の整数であり、及び好ましくはsはO、1、2、3又は4であ
る。

【００４０】 本明細書において使用されるアルキルという用語は、特に記さない限りは、好
ましくはC₁〜C₁₀の飽和された直鎖、分枝鎖又は環状炭化水素を意味し、具体的
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチ
ル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、シクロヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、及び2,3-
ジメチルブチルを含む。アルキル基は、例えばGreeneらの「Protective Groups
in Organic Synthesis」(John Wiley and Sons、第二版、1991年）に記されてい
るような、当業者に公知の、必要に応じて非保護又は保護のいずれかの、R³、又
はハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ
、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、
ホスフェート、もしくはホスホネートからなる群より選択される1個以上の部分
を含むがこれらに限定されない適当な基で、任意に置換することができる。

【００４１】 本明細書において使用されるハロという用語は、クロロ、フルオロ、ヨード、
又はブロモを意味する。

【００４２】 本明細書において使用される低級アルキルという用語は、特に記さない限りは
、C₁〜C₆の飽和された直鎖、分枝鎖又は環状(この場合C_5-6）の炭化水素を意味
し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、シクロヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル
、及び2,3-ジメチルブチル、先にアルキル基について説明されたように任意に置
換されたものを含む。

【００４３】 本明細書において使用されるアルケニルという用語は、特に記さない限りは、
直鎖、分枝鎖又は環状(この場合C_5-6）の炭化水素を意味し、好ましくは少なく
とも1個の二重結合を有し、任意に前述のように置換されたC₂〜C₁₀である。

【００４４】 本明細書において使用される低級アルケニルという用語は、特に記さない限り
は、C₂〜C₆のアルケニル基を意味し、具体的にはビニル及びアリルを含む。

【００４５】 低級アルキルアミノという用語は、1又は2個の低級アルキル置換基を有する、
アミノ基を意味する。

【００４６】 本明細書において使用されるアルキニルという用語は、特に記さない限りは、
好ましくは少なくとも1個の三重結合を有し、任意に前述のように置換されてい
る、C₂〜C₁₀の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。本明細書において使用さ
れる低級アルキニルという用語は、特に記さない限りは、C₂〜C₆アルキニル基を
意味し、具体的にはアセチレニル、プロピニル、及び-C≡C-CH(CH₃)-を含む-C≡
C-CH(アルキル)-を意味する。

【００４７】 本明細書において使用される炭素環状アリールという用語は、特に記さない限
りは、1〜3個の独立又は縮合環及び6〜約18個の炭素環原子を有する非ヘテロ芳
香族基を意味し、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、ア
ントラシルなどを含む。炭素環式アリール基は、例えばGreeneらの「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley and Sons、第二版、1991年）に記
されているような、当業者に公知の、必要に応じて非保護又は保護のいずれかの
、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ
、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、
ホスフェート又はホスホネートからなる群より選択される一つもしくは複数の分
子を含むが、これに限定されないいずれか適当な基で任意に置換することができ
、好ましくはハロ(フルオロを含むがこれに限定されない)、低級アルコキシ(メ
トキシを含む)、低級アリールオキシ(フェノキシを含む)、W、シアノ又はR³で置
換することができる。

【００４８】 ハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニルという用語は、基の中の
少なくとも1個の水素がハロゲン原子で置換されているようなアルキル、アルケ
ニル、又はアルキニル基を意味する。

【００４９】 本明細書において使用されるヘテロアリール、ヘテロ環又はヘテロ芳香族とい
う用語は、芳香環に少なくとも1個のイオウ、酸素又は窒素を含む芳香族部分を
意味し、これはアリール基について先に説明されたように任意に置換することが
できる。限定を意図しない例として、ピリル、フリル、ピリジル、1,2,4-チアジ
アゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリ
ル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラン、ベンゾ
チエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、及びイソキサゾリルがある。適当なヘテロ芳香族又は
ヘテロアリール基は、1〜3個の環を有し、各環には3〜8個の環員及び1〜3個のヘ
テロ原子(N、0又はS)を有する。

【００５０】 アリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有する炭素環状アリール基
を意味する。

【００５１】 アルキルアリールという用語は、炭素環状アリール置換基を有するアルキル基
を意味する。

【００５２】 有機又は無機アニオンという用語は、負の電荷を有し塩の負部分として使用す
ることができるような有機又は無機の成分を意味する。

【００５３】 「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、正の電荷を有し、かつ例えば
塩の中で対立カチオンとして、薬学的物質と共に投与することができるような有
機又は無機の成分を意味する。薬学的に許容されるカチオンは、当業者には公知
であり、ナトリウム、カリウム及び4級アミンを含むが、これらに限定されるも
のではない。

【００５４】 「代謝により切断可能な脱離基」という用語は、それが結合した分子からイン
ビボにおいて切断され得る部分を意味し、有機又は無機のアニオン、薬学的に許
容されるカチオン、アクリル(例えば(アルキル)C(O)で、アセチル、プロピオニ
ル及びブチリルを含む)、アルキル、ホスフェート、スルフェート及びスルホネ
ートを含むが、これらに限定されるものではない。

【００５５】 アルキレン及びヘテロアルキレン基は、典型的には、鎖に約1〜約8個の原子を
、より典型的には結合に1〜約6個の原子を有する。アルケニレン、ヘテロアルケ
ニレン、アルキニレン及びヘテロアルキニレン基は、典型的には、鎖に約2〜約8
個の原子を、より典型的には結合に2〜約6個の原子を、及び1個以上の不飽和炭
素-炭素結合、典型的には1又は2個の不飽和炭素-炭素結合を有する。ヘテロアル
キレン、ヘテロアルケニレン又はヘテロアルキニレン基は、二価の鎖員として少
なくとも1個のヘテロ原子(N、0又はS)を有する。

【００５６】 アルカノイルという用語は、一般式において概して1から約16個の炭素原子及
び少なくとも1個のカルボニル(C＝O)部分、より典型的には1から約8個の炭素原
子、更により典型的には1から約4〜6個の炭素原子を有する基を意味する。アル
キルチオという用語は一般に、1個以上のチオエーテル結合、及び好ましくは1〜
約12個の炭素原子を、より好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する部分を意味す
る。アルキルスルフィニルという用語は一般に、1個以上のスルフィニル(S(O))
結合、及び好ましくは1〜約12個の炭素原子、より好ましくは1〜約6個の炭素原
子を有する部分を意味する。アルキルスルホニルという用語は一般に、1個以上
のスルホニル(S(O)₂)結合、及び好ましくは1〜約12個の炭素原子、より好ましく
は1〜約6個の炭素原子を有する部分を意味する。アミノアルキルという用語は一
般に、1個以上のN原子及び1〜約12個の炭素原子、好ましくは1〜約6個の炭素原
子を有する基を意味する。

【００５７】 先に示したように、前述の式の様々な置換基は、任意に置換することができる
。このような「置換された」基に存在することができる適当な基は、例えばフル
オロ、クロロ、ブロモ及びヨードのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニ
トロ；アジド；スルフヒドリル；アルカノイル、例えばアセチルなどのようなC_{1 -6} アルカノイル基；カルボキシアミド；1〜約12個の炭素原子、好ましくは1〜約
6個の炭素原子を有する基を含むアルキル基；1個以上の不飽和結合、及び2〜約1
2個の炭素原子、好ましくは2〜約6個の炭素原子を有する基を含む、アルケニル
及びアルキニル基；1個以上の酸素結合、及び1〜約12個の炭素原子、好ましくは
1〜約6個の炭素原子を有する、アルコキシ基；例えばフェノキシのようなアリー
ルオキシ；1個以上のチオエーテル結合、及び1〜約12個の炭素原子、好ましくは
1〜約6個の炭素原子を有する部分を含む、アルキルチオ基；1個以上のスルフィ
ニル結合、及び1〜約12個の炭素原子、好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する
部分を含む、アルキルスルフィニル基；1個以上のスルホニル結合、及び1〜約12
個の炭素原子、好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する部分を含む、アルキルス
ルホニル基；1個以上のN原子、及び1〜約12個の炭素原子、好ましくは1〜約6個
の炭素原子を有する基のような、アミノアルキル基；6個以上の炭素を有する炭
素環状アリール、特にフェニル；フェノキシのような、アリールオキシ；1〜3個
の独立又は縮合環、及び好ましい基としてベンジルを伴った6〜約18個の炭素環
原子を有するアラルキルで；1〜3個の独立又は縮合環、及び好ましい基としてO-
ベンジルを伴った6〜約18個の炭素環原子を有するアラルコキシで；又は、1個の
環あたり3〜約8員及び1個以上のN、0又はS原子を有する、1〜3個の独立又は縮合
環環を有するヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり、例えば、クマリニル
、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニ
ル、モルホリノ、及びピロリジニルがある。本発明の方法で調製された本発明の
化合物の「置換された」基は、1個以上の利用可能な部位、典型的には1〜約3個
の部位で、直前に列記したもののような1個以上の適当な基により、置換するこ
とができる。

【００５８】 特に好ましい本発明の調製法を、下記のスキームI〜IVにおいて示す。これら
のスキームにおいて、単に例証するための目的で、特に好ましい化合物及び置換
基が説明されており、かつ他の様々な化合物を、例証した化合物に関して下記に
記したのと同様の方法で使用することができることが理解されると思われる。例
えば、4-フルオロフェノールの炭素環状アリール基は、これらのスキームを通じ
て記されているが、他のアリール基の広範な変種を、フルオロフェニルと同じ又
は同様の方法で使用することができる。これらのスキームに関して「アリール」
と称されるものは、前記式Iの置換基Arについて特定されたそのような基を含み
、従ってフェニルなどのような炭素環状アリールに加え、ヘテロアリール基も包
含していることが理解されなければならない。加えて、下記スキームの化合物は
、一般に環のヘテロ原子に対するα環炭素の置換を説明しているが、その他の環
の部位も、例えば適当な置換開始剤を用いることにより、容易に置換することが
できる。更に、様々な立体異性体が下記スキームにおいて言及されているが、対
応する他の立体異性体も、対応する光学活性のある試薬の使用又は鏡像異性体選
択性の反応もしくは分離により、容易に得ることができる。

【００５９】スキームI

【化２６】

【００６０】 スキームIは、鏡像異性体として純粋なエポキシド1及びチオ尿素が反応し、R
配置を維持している環状スルフィド(チイラン)2を生成するような、本発明の好
ましい調製法を例示している。好ましいエポキシドは、C2炭素においてR立体化
学により鏡像異性体を増加させるものであり、例えば、先に示した(R)グリシジ
ルフルオロフェニル1である。好ましいエポキシド1及びチオ尿素は、メタノール
のような適当な溶媒中で、反応を完了するのに十分な時間及び温度で反応され、
チオアリールエーテル2を生成する。反応条件の例については、下記実施例1のパ
ート1を参照のこと。化合物1及びチオ尿素は、典型的には、メタノール、エタノ
ールなどのような適当な溶媒中で反応する。適当な(R)チオグリシジルエーテル
への転換に適した鏡像異性体が増加したエポキシドは、市販されているか、もし
くは公知の方法で容易に調製することができる。例えばSharplessらの、グリシ
ドールの光学活性誘導体の調製に関する、米国特許第4,946,974号及び第5,332,8
43号を参照のこと。

【００６１】 その後チオエポキシアリールエーテル2は、マロン酸ジエチル又はマロン酸ジ
メチルのような、活性メチレン基と反応され、チオブチロラクトン3が提供され
る。その後3の環外エステルは、例えば塩化マグネシウム・6水和物との反応によ
り、適当に切断され、対応するカルボニルチオラクトンエーテル4を提供する。
例となる反応条件については、実施例1のパート3を参照のこと。その後チオラク
トン4を還元し、ヒドロキシ-テトラヒドロチオフェン5とする。適当な還元剤は
、例えば、DIBAL-Hなどを含む。下記の実施例1、パート4を参照のこと。

【００６２】スキームII

【化２７】

【００６３】 更にスキームII及びIIIは、アルキニル置換されたテトラヒドロチオフェンエ
ーテルを合成する本発明の好ましい方法を示している。更に詳細に述べると、テ
トラヒドロチオフェン5のヒドロキシ置換基は、好ましくはエーテル、トシル、
メシル、又はベンゼンスルフィン酸誘導体として活性化される。従って、スキー
ムIIに示されるように、5のヒドロキシ部分は、適当なスルフィン化試薬又はシ
リル試薬と反応し、例えばベンゼンスルホニル誘導体6を生成するか、もしくは
、例えばTMSClのような塩化シリルなどのシリル化試薬と反応させることができ
る。適当な反応条件については、実施例1パート5及び実施例2パート1を参照のこ
と。

【００６４】 活性化されたアリールテトラヒドロチオフェンエーテル6は、その後、アルキ
ルリチウムのような強塩基の存在下での1-アルキンによる処理により、アルキニ
ル置換されたテトラヒドロチオフェン7を生じる。好ましくはアルキン試薬は、
前記スキームに示されたような、例えばメトキシエトキシメチル、メトキシメチ
ル、もしくはテトラヒドロピラニルエーテル7などのエーテルのような、保護さ
れたヒドロキシ部分を含む。ヒドロキシ基は、例えば希薄酸による処理により、
アルキニル試薬のテトラヒドロチオフェン環へのカップリング後に容易に脱保護
され、対応するアルコール8を生じる。典型的には、アルキン試薬は、第1級又は
第2級のヒドロキシ部分を含むと考えられる。適した反応条件については、実施
例1パート7を参照のこと。

【００６５】スキームIII

【化２８】

【００６６】 スキームIIIに示されるように、鏡像異性体が増加したヒドロキシ-テトラヒド
ロチオフェン9は、異性体混合物8の結晶化による精製により得ることができる。
ヒドロキシテトラヒドロチオフェン9は、更に、トリフェニルホスフィン及びジ
エチルアゾジカルボン酸のような脱水試薬の存在下、N-フェノキシカルボニル-O
-p-メトキシベンジル-ヒドロキシルアミンのようなN,O-置換されたヒドロキシル
アミンを用いるアミド化により、望ましいように官能基化することができ、その
後得られた中間体10のアンモニアによる処理により、ヒドロキシルアミンテトラ
ヒドロチオフェン11を生じる。最適な反応条件については、実施例1パート9及び
パート10を参照のこと。

【００６７】 下記のスキームIV〜VIは、チアン、チエパン及びチオカンのようなより大きい
イオウヘテロ環式化合物の合成法、並びに置換されたテトラヒドロチオフェンを
得る代用法を提供する本発明の更なる局面を例示している。これは、適当な長さ
の延長されたアルキル鎖を有する化合物15のアナログを利用することによって達
成される。

【００６８】スキームIV

【化２９】

【００６９】 スキームIVに示されるように、中間体15は、アルケン12を得るためにグリニャ
ール条件を用いる、アリールエポキシエーテル1及び適当なハロアルケンの反応
により適当に得られる。従って、ホモアリル系アルコール15を合成するために、
アリールエポキシエーテル1及び4-ブロモ-1-ブテンのようなハロアルケンが、マ
グネシウム並びにヨウ素及びシアン化第一銅のような適当な触媒システムの存在
下で反応され、アリールアルケンエーテル12が提供される。12の2級ヒドロキシ
ル基は、例えば好ましくはスルホン酸エステルのように、適当に保護され、末端
アルケン13を提供する。アルケン13は更に、縮合により延長されかつ官能基化さ
れ、α,β-不飽和エステル14が生成される。その後エステル14はアルコールに還
元され、典型的にはDIBAL-Hのような強塩基による処理により、中間体ホモアリ
ル系アルコール15が得られる。

【００７０】スキームV

【化３０】

【００７１】 スキームVに示されたように、ホモアリル系アルコール15は、次に鏡像異性体
選択的に酸化され、エポキシ基16を提供する。スキームVは、15の鋭敏さの少な
い(Sharpless)不斉エポキシ化を示し、対応する(2S、3S、6S)アリールエーテル
エポキシド16を生じる。光学活性のある形でリガンド又は触媒が使用され、15の
酸化の鏡像異性体選択性が促進される他の方法を使用してもよい。ラセミ体エポ
キシドも、例えば光学活性充填剤を使用するクロマトグラフィーにより分解する
ことができる。その後アリールエーテルエポキシド16が、チオ尿素又は五酸化リ
ンとの反応により、対応するチイラン17に転換される。化合物17のC1アルコール
は、その後ハロゲン化され、適当なハロゲンが塩素及び臭素を含むような(2S,3S
,6S)チイラン18を生じる。スキームVは、ピリジン又はトリエチルアミンのよう
な窒素塩基による、例えばメタンスルホニルクロリドのようなメシラートへのヒ
ドロキシル基のインサイチュー活性化によるハロゲン化を示しており、これはジ
メチルアミノピリジンによる触媒を含むことができる。引き続きの置換は、ジメ
チルホルムアミド又はTHFのような適当な溶媒に溶解された、塩化リチウム又は
臭化リチウムのような、適当なリチウム塩を用いて達成することができる。更に
アリールエーテルチイラン17は、適当な試薬を用いて、直接ハロゲン化すること
ができる。

【００７２】 化合物18の(3R)ヒドロキシアルキン19へのコンコミタント・リアレンジメント
(concomitant rearrangement)による脱ハロゲン化は、THFのような適当な溶媒中
の、リチウムジイソプロピルアミンのような適当なリチウム塩基との反応により
達成される。アルキン19は、三フッ化ホウ素ジエチルエテレート(etherate)の存
在下でのブチルリチウムを使った処理により、2個の炭素ユニットが延長され、
それに続くエチレンオキシドによりtrans-テトラヒドロチオフィン8を生じる。

【００７３】スキームVI

【化３１】

【００７４】 この方法は、1及び4-ブロモ-1-ブチエンのような適当なアルケンを反応させて
、テトラヒドロチオフェンの合成に必要な末端アルケン12を生じることにより、
テトラヒドロチオフェンの合成のために使用することができる。同様に重要な中
間体の調製は、1及び5-ブロモ-1-ペンテンのような適当なアルケンの反応により
チアンが、1及び6-ブロモ-1-ヘキセンのような適当なアルケンの反応によりチエ
パンが、並びに1及び7-ブロモ-1-ヘプテンのような適当なアルケンの反応により
チオカンが得られる。前述の反応の各々から得られる末端アルケンは、適当な22
のチイランアナログに転換され、更に反応され、23の適当なヒドロキシアルキニ
ル-イオウヘテロ環式化合物アナログを得る。23のヒドロキシアルキニルアナロ
グは、その後、前述の方法により、適当な置換されたヒドロキシ尿素に転換され
る。

【００７５】 更なる局面において、置換されたヒドロキシ尿素への経路が提供される。より
詳細には、保護されたヒドロキシ尿素(例えば、式NH₂C(O)NHORの化合物（式中、
Rは、アルキル、アリールのようなヒドロキシ保護基又は好ましくは任意に置換
された(フェニル)OCH₂-のエーテルのようなアリールアルキルエーテルである）
を、スキームIIIの9のアナログのような置換されたアルコール化合物と、好まし
くはトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボン酸(DEAD)のような適当
な脱水試薬(複数)の存在下で反応させ、アミノエステル、すなわち式-NRC(O)OR¹ R(式中Rは直前に定義されたものでありかつR¹はアリール、特にフェニル、アル
キル、例えばC_1-10アルキルなどのような非水素基である) 分子が提供される。
その後このアミノエステルを、アンモニア及び三フッ化ホウ素エテレートのよう
なルイス酸で処理し、ヒドロキシ尿素を提供する。ヒドロキシ尿素形成の好まし
い方法において、p-メトキシベンジルが、ヒドロキシ保護基Rとして使用される
。

【００７６】 第二の好ましい局面において、本発明の合成法は、前述の式IIのピロリジン化
合物を調製するための中間体として有用な化合物の調製を含む（式IIのXは窒素
である）。

【００７７】スキームVII

【化３２】

【００７８】 スキームVIIは、ホモアリル系アルコール15の鏡像異性体が増加した(6R)スル
ホン酸エステルが、C6炭素でのS配置の本発明のアジド25に転換されるような本
発明の好ましい調製法を示している。典型的なスルホン酸エステル15及びアジ化
リチウムのような適当な試薬を、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応さ
せ、(6S)アジド25を生じる。(6S)アジ化アルコール25をその後、鏡像異性体選択
的に酸化し、26のエポキシ基を生じる。スキームVIIは、25の鋭敏でない不斉エ
ポキシ化で、対応する(2S,3S,6S)エポキシアジド26を生じることを示している。
光学活性のある形でリガンド又は触媒を用いて、25の酸化の鏡像異性体選択性を
促進する他の方法を使用してもよい。更にラセミ体エポキシドは、光学活性充填
剤を使用するクロマトグラフィーにより分解することができる。その後化合物26
のC1アルコールはハロゲン化され、適当なハロゲンが塩素及び臭素を含むような
(2S,3S,6S)エポキシアジド27を生じる。スキームIVは、ピリジン又はトリエチル
アミンのような窒素塩基による、例えばメタンスルホニルクロリドのようなメシ
ラートへのヒドロキシル基のインサイチュー活性化によるハロゲン化を示してお
り、これはジメチルアミノピリジンによる触媒を含むことができる。引き続きの
置換は、ジメチルホルムアミド又はTHFのような適当な溶媒に溶解された、塩化
リチウム又は臭化リチウムのような、適当なリチウム塩を用いて達成することが
できる。更にエポキシアジド26は、適当な試薬を用いて、直接ハロゲン化するこ
とができる。

【００７９】 化合物27の(3R)ヒドロキシアルキン28へのコンコミタント・リアレンジメント
による脱ハロゲン化は、THFのような適当な溶媒中の、リチウムジイソプロピル
アミンのような適当なリチウム塩基との反応により達成される。アルキン28は、
適当な方法でトリフェニルホスフィンと反応され、trans-アルキニル-ピロリジ
ン29を生じる。アルキン29は、三フッ化ホウ素ジエチルエテレートの存在下での
ブチルリチウムを使った処理により、2個の炭素ユニットが延長され、それに続
くエチレンオキシドにより、trans-ヒドロキシピロリジン30を生じる。

【００８０】スキームVIII

【化３３】

【００８１】 前述のように、本発明の更なる局面は、ヘキサヒドロピリジン、ヘキサヒドロ
アゼピン、及びオクタヒドロアゾシンのような、より大きい窒素ヘテロ環状化合
物の合成法を提供する。これは、先に説明しかつスキームVIIIに示したような、
適当な長さの延長されたアルキル鎖を有する化合物15(スキームVII)と同族の試
薬を用いて達成される。この方法によるヘキサヒドロピリジンの合成は、直前の
スキームVIIIにおいて概略を示している。従って、ホモアリル系アルコール26を
得るために、アリールエポキシエーテル1及び適当なハロアルケン、例えば5-ブ
ロモ-1-ペンテンを、マグネシウム並びにヨウ素及びシアン化第一銅のような適
当な触媒システムの存在下で反応させ、アリールアルケンエーテル25を提供する
。2級ヒドロキシ基は、例えばエステルのように、好ましくはスルホン酸エステ
ルのように適当に保護され、かつスキームVIIに記されたように反応させ、ホモ
アリル系アルコール26を生じる。この方法は、1及び4-ブロモ-1-ブチエンなどの
適当なハロアルケンを反応させ、ピロリジンの合成に必要な末端アルケン12を得
ることによって、ピロリジンの合成に使用することができる。同様に重要な中間
体の調製は、1及び5-ブロモ-1-ペンテンのような適当なハロアルケンの反応によ
りヘキサヒドロピリジンが、1及び6-ブロモ-1-ヘキセンの反応によりヘキサヒド
ロアゼピンが、並びに1及び7-ブロモ-1-ヘプテンのような適当なハロアルケンの
反応によりオクタヒドロアゾシンが得られる。前述の各反応生成物から得られる
末端アルケンは、適当なホモアリル系アルコールアナログ15及び25に転換される
。ホモアリル系アルコールは、その後スキームVIIに示された方法により処理さ
れ、所望の二置換された窒素環のヘテロ環を得る。

【００８２】 下記スキームIX及びXにおいて、以下のこれらのスキームの考察における化合
物の数字は、特定のスキームにおいて言及された化合物を参照するためのもので
ある。

【００８３】 更なる局面において、一般に下記スキームIXに例証されるように、本発明は、
アジド中間体を使用せずに本発明の窒素環化合物を調製する方法を含む。従って
、下記スキームIXに示すように、アミノ酸試薬は、環化され、窒素環化合物(ピ
ロリジノン1)を提供し、これは官能基化され、所望のアリール環置換基(スキー
ムIXの例ではフルオロフェニル)を提供する。ピロリジノンは、還元され、必要
に応じて官能基化され、任意のフェニルスルフィン試薬のような、スルフィン酸
化合物との反応により、例えば活性化された環炭素を形成し、引き続きその環炭
素への求核置換により、例えばスキームIXに記されたアルキン10を提供すること
ができる。好ましい反応条件の例については、下記実施例2を参照のこと。付加
生成物は更に、必要に応じて反応させ、前述のようなヒドロキシ尿素部分、すな
わち化合物13を提供することができる。

【００８４】 スキームIXにおいて、化合物3から化合物4への置換反応は、水素化カリウム又
はより好ましくは水素化ナトリウムのようなヒドライド試薬(塩基)の存在下で、
アリール求核試薬により進行し、アリールアルキル置換基、特に下記スキームに
示したようなアリールアルコキシ置換基を有する脂環式化合物を生じる。好まし
いアリール求核試薬は、1個以上のヒドロキシ環置換基を有するアリール化合物(
すなわち、アリールヒドロキシ化合物)、好ましくは任意に置換されたフェノー
ルのようなカルボン酸芳香族化合物、例えばハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキ
シ、シアノなどで任意に置換されたフェノールを含む。アリール求核試薬は、そ
こでアリール求核試薬が反応するような活性化された炭素、例えばスルホン酸エ
ステルで置換された炭素(例えばトシレート、メシレートなど)を好ましくは有す
るアルキル環置換基、典型的にはC_1-8又はC_1-6アルキル、例えばメチルなどを有
する窒素脂環式化合物と好ましくは反応される。

【００８５】 加えて、ヒドロキシ環置換基を有する脂環式化合物の、対応するスルフィン酸
エステル(下記の7から9として示される)への転換は、アルコキシ中間体(例えば
、C_1-8アルコキシ、より好ましくはC_1-3アルコキシ、より好ましくはメトキシ)
を介して、対応するアルコール、例えばメタノールなどの反応によるヒドロキシ
環部分のエステル化、続いてアルコキシ環置換基のスルフィン酸試薬、好ましく
は任意に置換されたフェニルスルフィン酸のようなアリール試薬との反応により
進行する。例えば、フェニルスルフィン酸試薬は、フェニル環上でC_1-8アルキル
、好ましくはメチル、C_1-8アルコキシ、シアノ、ハロなどにより任意に置換され
得る。

【００８６】スキームIX

【化３４】

【００８７】 下記スキームXは、本発明の窒素環化合物への、アジド中間体化合物を伴わな
い、別の経路を示している。この方法において、分解された最終生成物を生じる
ように光学活性であるアルコールは、エポキシド(これは光学活性であり得る)の
開環によって提供される。アルコールは、下記スキームXに例示されたようにア
リール基を含む、様々な基により置換することができる。その後このアルコール
(下記化合物3)は、所望のように官能基化され、環化され窒素環員を提供するこ
とができる窒素を提供する。従って例えば、下記スキームXに示されたように、
アルコール中間体は、フタルイミドと反応させ、その後ヒドラジンと反応させ、
環化され窒素環を提供することができるアミンを生じ、その例としては末端アル
ケンのオゾン分解によるアルデヒドの生成、その後の7への環化である。アミン
基及びアルケン基は、追加の炭素により隔てられ、追加の炭素環員を伴う窒素環
基を生じる。従って例えば6員環を提供するためには、4個(典型的には飽和した)
の炭素が、アミンとアルケンとの間に配置され；7員環を提供するためには、5個
(典型的には飽和した)の炭素が、アミンとアルケンとの間に配置され；並びに、
8員環を提供するためには、6個(典型的には飽和した)の炭素が、アミンとアルケ
ンとの間に配置される。得られる化合物は、前述のようにおよび下記スキームX
に示すようにさらに官能基化することができる。好ましい反応条件の例について
は、実施例3も参照のこと。

【００８８】スキームX

【化３５】

【００８９】 好ましい局面において、本発明は、置換されたヒドロキシ尿素への新規経路を
提供する。より詳細に述べると、保護されたヒドロキシ尿素(例えば、式NH₂C(0)
NHORの化合物（式中Rはヒドロキシ保護基、例えばアルキル、アリール、又は好
ましくはアリールアルキルエーテル、例えば任意に置換された(フェニル)OCH₂-
のエーテルなどである)）が、スキームIVの21のような置換されたアルコール化
合物と、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボン酸(DEAD)のような
適当な脱水試薬(複数)の存在下で反応され、アミノエステル、すなわち式NRC(0)
OR¹Rの部分（Rは直前に定義したもの、R¹はアリールのような水素以外の基、特
にフェニル、アルキル、例えばC_1-10アルキルなど）を提供する。その後アミノ
エステルは、アンモニア及び三フッ化ホウ素エテレートなどのようなルイス酸で
処理され、ヒドロキシ尿素を提供する。好ましいヒドロキシ尿素の生成法におい
て、p-メトキシベンジル-が、ヒドロキシ保護基Rとして使用される。

【００９０】 置換された窒素又はイオウの脂環式環員を有する本発明の化合物(例えば、式I
からVの化合物、ここでXは、-S(O)-、-S(0)₂-、-N(O)-を含む置換されたNである
）は、容易に調製することができる。例えば、調製されたチオ又は窒素の脂環式
基は酸化され、H₂O₂及び／又は過ヨウ素酸ナトリウムのような公知の技術により
、-S(O)-、-S(0)₂-、または-N(O)-の環員を提供する。窒素環員が、例えば任意
に置換されたアルキル基など、別のように置換されている場合は、予め形成され
た環員は、ハロゲン化アルキルと反応させ、置換された窒素環員を提供すること
ができる。

【００９１】 前述のように、本発明の方法で生成された化合物は、多くの治療的用途におい
て有用である。これらの化合物は、治療が必要な対象、特にヒトのような哺乳類
に、様々な経路で投与される。例えば、この化合物は、経口、非経口、静脈内、
皮内、皮下又は局所的に投与することができる。例えば非経口適用のためには、
溶液、好ましくは油性又は水性の溶液、更には懸濁液、乳液又は坐薬を含む埋没
物が特に適している。アンプル剤が都合の良い単位剤形である。腸内適用につい
ては、例えばタルク及び／又は炭水化物担体結合剤などを含有する、錠剤、糖衣
錠又はカプセル剤が特に適しており、担体として適しているのは、乳糖及び／又
はコーンスターチ及び／又はジャガジモデンプンである。

【００９２】 所定の治療的適用のためには、本発明のキラル化合物の光学活性又は鏡像異性
体が増加した混合物の使用が好ましいことが多い。本明細書において使用される
用語「鏡像異性体が増加した」とは、典型的には、ひとつの立体異性体が少なく
とも約70モル％、80モル％、85モル％又は90モル％である化合物の混合物、好ま
しくは化合物の一つの鏡像異性体を少なくとも約92モル％、95モル％、97モル％
、98モル％、99モル％又は100％を含む化合物の混合物を意味する。

【００９３】 この活性化合物は、薬学的に活性のある塩として、例として、塩酸、臭化水素
酸、リン酸などのような無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸などの
有機酸の付加により生成された塩として、対象に投与することができる。塩基付
加塩も、適当な酸性基が化合物上に存在する場合は、配合することができる。例
えば適当な塩基付加塩は、亜鉛、カルシウムなどの金属カチオンの付加により形
成された塩、又はアンモニウム、テトラエチルアンモニウムなどの付加により形
成された塩を含む。所定の治療に適した用量は、医学の実践者により、標準の投
与プロトコールなどに従い容易に決定することができる。米国特許第5,703,093
号も参照のこと。

【００９４】 本明細書において言及した全ての文献は、本明細書に参照として組入れられて
いる。

【００９５】 下記の非限定的な例は、本発明を例証するものである。

【００９６】実施例１ ：(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-N-ヒドロキシ-ウ
レイジル-1-ブチニル)-テトラヒドロチオフェンの調製(スキームIII、11)パート１ ：(R)-チオグリシジル-4-フルオロフェニルエーテル 2 チオ尿素(6.5g, 0.085mol)を、メタノール140ml及び磁気攪拌子が入った250ml
の二首フラスコに加えた。その後この溶液を0℃に冷却し、(R)-グリシジル-4-フ
ルオロフェニルエーテル(13g, 0.077mol、無水メタノール中)を滴下した。反応
混合物を、攪拌しながら、室温まで温め、更に6時間攪拌した。この間、反応をT
CLでモニターした(酢酸エチル：軽い石油エーテル(light petroleum ether) 1:4
)。溶媒を真空除去し、残留物をエーテルに溶解し、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上
で乾燥し濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で精製したところ(9:1 ヘキサン
：酢酸エチル)、スキームIのエーテル2が10g(70％)得られた。[α]_D＝+13.3°(c
2.0, CHCl₃)。

【００９７】パート２ ：(4S)-2-カルボエトキシ-(4-フルオロフェノキシメチル)-γ-チオブチ
ロラクトン 3 マロン酸ジエチル(5.9g, 0.0369mol)及び無水THF 40mlを、100mlの二首丸底フ
ラスコ(還流コンデンサー、窒素送気口及び隔壁を装備している)に加えた。反応
混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムを滴下し、45分間加温しながら攪拌
した。その後混合物を0℃に冷却し、THFに溶解したフルオロフェニルエーテル2(
5.66g, 0.031mol)を添加した。反応混合物を18時間還流し、TLCでモニターした(
酢酸エチル：軽い石油エーテル 1:3)。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液で
停止し、溶媒を除去した。得られた残留物を、酢酸エチルに溶解し、食塩水で、
次に水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させて濃縮し、(4S)-2-カルボエトキシ-(4-フ
ルオロフェノキシメチル)-γ-チオブチロラクトン3(7.0g)を得た。粗生成物を、
シリカゲル上で精製し(酢酸エチル：軽油 1:8)、3(スキームI)を6.4g(70％)得た
。

【００９８】パート３ ：(4S)-(4-フルオロフェノキシメチル)-γ-チオブチロラクトン(actone
)4(スキーム1) (4S)-2-カルボエトキシ-(4-フルオロフェノキシメチル)-γ-チオブチロラクト
ン3(6g, 0.020mol)を、N,N-ジメチルアセトアミド30mlを含む50mlの丸底フラス
コに加えた。MgCl₂・6H₂O(4.08g, 0.020mol)を添加し、反応混合物を6時間還流
した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を水、食塩水で2回洗
浄し、乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒を真空除去し、チオブチロラクトン4を収率78％
、3.5gで得た。融点73℃、[α]_D＝+78°(c1.49, CHCl₃)。

【００９９】パート４ ：(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-ヒドロキシテトラヒ
ドロチオフェン5(スキームI) CH₂Cl₂ 25mlを溶媒とする(4S)-(4-フルオロフェノキシメチル)-γ-チオブチロ
ラクトン4(2.57g, 11.3mol)を、火炎乾燥した50mlの二首フラスコに加えた。溶
液を-78℃に冷却し、DIBAL-Hを滴下した。反応は、TLCでモニターした(酢酸エチ
ル：軽い石油エーテル 1:2)。2時間後、反応を飽和酒石酸ナトリウム-カリウム
水溶液で停止し、CH₂Cl₂で抽出した。有機相を、水、食塩水で2回洗浄し、乾燥(
Na₂SO₄)及び濃縮し、5-ヒドロキシテトラヒドロチオフェン5を収率96％、2.5gで
得た。

【０１００】パート５ ：(2S)(5R,S)-5-ベンゼンスルホニル-2-(4-フルオロフェノキシメチル)
-5-(4-ヒドロキシブチン-1-イル)-テトラヒドロチオフェン6(スキームII) ベンゼンスルフィン酸(2.34g, 16.4mmol)、CaCl₂ (1.82g, 16.4mmol)、及びCH ₂ Cl₂ 25mlを、50mlの丸底フラスコに加えた。溶液をO℃に冷却し、無水CH₂Cl₂に
溶解した(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-ヒドロキシテトラヒド
ロチオフェン5(2.5g, 0.011mol)を添加した。反応混合物を攪拌し、6時間後、セ
ライトを通じて濾過し、CH₂Cl₂で洗浄した。一緒にした有機相を、飽和Na₂CO₃水
溶液、水、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒を真空除去し、得られた
粗生成物をクロロホルム-ヘキサンで結晶化し、純粋なベンゼンフルホニル-テト
ラヒドロチオフェン6を収率78％、3gで得た。融点＝84℃。

【０１０１】パート６ ：(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-テトラヒドロピ
ラノイル-1-ブチン)-テトラヒドロチオフェン7(スキームII) グリニャール(Grignard)等級のマグネシウム(0.81g, 33.7mmol)を、二首丸底
フラスコに添加し、窒素下で火炎乾燥した。活性化したマグネシウムに、無水TH
F 70ml及び1,2-ジブロモエタン(触媒)を順次添加した。次に、THFに溶解したイ
ソプロピルブロミド(2.07g, 16.8mol)を10分間かけて滴下し、反応液を1時間攪
拌した。得られたイソプロピルマグネシウムブロミドを、100mlの火炎乾燥した
丸底フラスコにカニューレ挿管(cannulated)した。4-テトラヒドロピラノイル-1
-ブチン(2.60g, 16.8mmol)を添加し、かつ反応混合物を室温で30分間攪拌し、そ
の後0℃に冷却した。ZnBr₂(10.12ml, THF中の1M)を、冷却した混合物に添加し、
45分間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、THFを溶媒とする(2S)(5R,S)-5-ベ
ンゼンスルホニル-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチン-1-
イル)-テトラヒドロチオフェン6(2.97g, 8.4mmol)を添加した。反応混合物を、T
CLでモニターしながら(酢酸エチル：軽い石油エーテル 1:4)、反応が完了するま
で還流した。16時間経過した後、反応液をO℃に冷却し、飽和NH₄Cl水溶液で停止
した。THFを真空除去し、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機
相を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、かつ濃縮し、粗テトラヒドロピラ
ノイル誘導体7を3g得た。

【０１０２】パート７ ：(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチ
ン-1-イル)-テトラヒドロチオフェンン8(スキームII) 粗(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-テトラヒドロピラノイ
ル-1-ブチン)-テトラヒドロチオフェン7(3g)を、メタノール5mlに溶解した。メ
タノール(10ml)を溶媒とする1％HCl溶液を添加し、反応液をTLCでモニター(酢酸
エチル：軽い石油エーテル 1:1)しながら、室温で攪拌した。4時間経過後、反応
混合物を、飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、メタノールを真空除去した。得られた溶
液を、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮した。
反応残留物を、加温しながら真空乾燥し、(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシ
メチル)-5-(4-ヒドロキシブチン-1-イル)-テトラヒドロチオフェン8を、収率86
％、2.05gで得た。

【０１０３】パート９ ：(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-N,O-ビスカルボ
フェノキシ-1-ブチニル)-テトラヒドロチオフェン10(スキームIII) 無水THF(20ml)及び(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロ
キシブチン-1-イル)-テトラヒドロチオフェン9(1.86g, 6.6mol)溶液を、O℃に冷
却した。ジエチルアゾジカルボン酸(1.4g, 8.0mol)、次にトリフェニルホスフィ
ン(2.09g, 8.0mmol)を滴下し、反応混合物を0℃で攪拌した。冷却した反応混合
物にN,O-ビスカルボフェノキシヒドロキシルアミン(2.18g, 8.0mmol)を添加し、
室温まで加温しながら6時間攪拌した。反応を、TLCでモニターした(ヘキサン：
酢酸エチル 3:1)。完了時に、溶媒を真空除去し、得られた粗残留物を、酢酸エ
チルに溶解し、これをその後水、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮した。
粗生成物を、シリカゲル上で精製し(ヘキサン：酢酸エチル 6:1)、 (2S)(5R,S)-
2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-N,O-ビスカルボフェノキシ-1-ブチニル)
-テトラヒドロチオフェン10を3.4g(96％)得た。

【０１０４】パート10 ：(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-N-ヒドロキシ-ウ
レイジル-1-ブチニル)-テトラヒドロチオフェン11(スキームIII) メタノール(5ml)及び(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-N,O-
ビスカルボフェノキシ-1-ブチニル)-テトラヒドロチオフェン10(3.0g, 5.6mmol)
の溶液を、50mlの丸底フラスコに入れた。反応混合物に飽和NH₃-MeOH 15mlを添
加し、12時間攪拌した。溶媒を真空除去し、得られた粗残留物を、酢酸エチル-
ヘキサンで結晶化し、純粋な(2S)(5R,S)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4
-N-ヒドロキシ-ウレイジル-1-ブチニル)-テトラヒドロチオフェン11を収率63％
、1.2gで得た。融点＝117℃。

【０１０５】実施例２ ：(2S,5S)-2-(4-フルオロ)フェノキシメチル-5-(4-ヒドロキシウレイジ
ル-1-ブチニル)ピロリジンの調製 この実施例２において化合物数字(一般に下線付き)の参照は、前記スキームIX
において構造を記した化合物を示している。

【０１０６】パート１ ：(S)-5-メトキシカルボニル-1-(4-メトキシベンジル)-2-ピロリジノン
(スキームIX；1) 2M NaOH 300mlを溶媒とする(S)-グルタミン酸(5Og, 0.34mmol)の溶液に、エタ
ノール(50ml)を溶媒とするp-アニスアルデヒド(46.3g、0.34mmol)溶液を添加し
た。その後30分間攪拌し、反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(
3.8g, 0.1mmol)を一部添加した。2時間室温で攪拌した後、p-アニスアルデヒド(
4.6g, 0.033mmol)の追加量を添加し、その後30分間攪拌し、その後NaBH₄(0.25g, 0.006mmol)を追加した。30分間攪拌した後、反応混合物をエーテルで抽出した(
3x300ml)。濃HClを滴下することによって、水相のpHを0℃でおよそ3に調整した
。沈殿した固形物を濾過し、乾燥し、その後エタノール700mlに溶解した。5時間
還流した後、溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解し、不溶性の物質を濾
過により除去した。透明な溶液を溶媒除去し、粗生成物20gを得た(24％)。

【０１０７】 無水メタノール500mlにN₂大気下で溶解した粗生成物に、塩化チオニル(2ml)を
2分間かけてゆっくり添加した。室温で12時間攪拌した後、飽和NaHCO₃水溶液を
、中性pHとなるまで滴下した。溶媒を真空乾燥し、残留物を酢酸エチルに溶解し
、水及び食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し濃縮して粗生成物とし、これを
カラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中20％酢酸エチル、60-120メ
ッシュ)、無色油状の純粋な生成物20gを得た(95％)。

【０１０８】パート２ ：(S)-5-ヒドロキシメチル-1-(4-メトキシベンジル)-2-ピロリジノン(
スキームIX；2) 塩化リチウム(8.17g, 190mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(7.2g, 190mmol)
を、エタノール(100ml)及びTHF(60ml)の溶媒混合物中に0℃で溶解した。室温で1
時間激しく攪拌した後、THF 40mlを溶媒とする(S)-5-メトキシカルボニル-1-(4-
メトキシベンジル)-2-ピロリジノン(20g, 76mmol)の溶液(先のパート１において
調製) に0℃で添加した。反応混合物を、室温で6時間攪拌した。固形物を濾過し
た。濾液を、飽和NH₄Cl水溶液を0℃で滴下することによって、pHを約7に中和し
た。溶媒を真空除去した。残留物を、酢酸エチル(500ml)と水(500ml)との間で分
配した。有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、真空下で濃縮
して粗生成物を無色固体として得(17g, 95％)、これは圧縮される(telescope)べ
くほとんど純粋であった。 TLCの詳細：移動相＝ヘキサン中の75％酢酸エチル；固定相＝fsg 254；視認法＝
アニス染色(anisal stain)、apm染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.2及びpdt.：0.
5。

【０１０９】パート３ ：(S)-1-(4-メトキシベンジル)-5-p-トルエン(tolune)スルホニルオキ
シメチル-2-ピロリジノン(スキームIX；3) 塩化メチレン75mlを溶媒とする(S)-5-ヒドロキシメチル-1-(4-メトキシベンジ
ル)-2-ピロリジノン(5g, 21.28mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(4.46g. 2
3.5mmol)、トリエチルアミン(4.3g, 42.56mmol)の混合物を、室温で12時間攪拌
した。飽和NaHCO₃水溶液及び水で洗浄した後、有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥し、
濃縮し、粗生成物とし、これをシリカゲルカラムを通じて濾過し(ヘキサン中の5
0％酢酸エチル、60-120メッシュ)、無色固体の純粋な生成物を定量可能な量得た
(7.5g, 90％)。 TLCの詳細：移動相＝純粋な酢酸エチル；固定相＝fsg 254；視認法＝アニスアル
デヒド染色、apm染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.2及びpdt.：0.6。

【０１１０】パート４ ：(S)-1-(4-メトキシベンジル)-5-(4-フルオロ)フェノキシメチル-2-ピ
ロリジノン(スキームIX；4) 無水DMF 50mlを溶媒とする4-フルオロフェノール(8.6g 77mmol)溶液に、水素
化ナトリウム(3.08g, 77mmol)を、N₂大気下0℃で5分間攪拌しながら添加した。
室温15分間攪拌した後、無水DMF 100ml中の(S)-1-(4-メトキシベンジル)-5-p-ト
ルエンスルホニルオキシメチル-2-ピロリジノン(20g, 51.3mmol)の溶液及びTBAI
(0.33g, 9mmol)を添加した。反応液を3時間攪拌した。その後氷冷した水(500ml)
を添加し、引き続きエチルエーテルで抽出した(3x500ml)。一緒にした有機抽出
物を、水及び食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、褐色シロップ状とし、こ
れをカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中50％酢酸エチル、60-120メ
ッシュ)、純粋な生成物として無色の固体(16g, 89％)を得た。 TLCの詳細：移動相＝ヘキサン中の50％酢酸エチル(四元試行(quadraple runs))
；固定相＝fsg 254；視認法＝アニスアルデヒド染色、apm染色及びUV；Rf値＝出
発物質：0.2及びpdt.：0.6。

【０１１１】パート５ ：(S)-5-(4-フルオロ)フェノキシメチル-2-ピロリジノン(スキームIX； 5 ) (S)-1-(4-メトキシベンジル)-5-(4-フルオロ)フェノキシメチル-2-ピロリジノ
ン(11g, 54.4mmol)、及び硝酸セリウムアンモニウム(89.5g, 163.2mmol)を、ア
セトニトリル(160ml)及び水(16ml)の混合物に溶解した。反応混合物を2時間攪拌
した。溶媒を真空除去した。酢酸エチル(300ml)を添加し、かつ不溶性無機物質
を濾過により除去した。濾液を水及び食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、
真空下濃縮し、褐色残留物を残し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製
し(純粋な酢酸エチル、60-120メッシュ)、純粋な生成物8.74g(77％)を得た。 TLCの詳細：移動相＝純粋な酢酸エチル；固定相＝fsg 254；視認法＝アニスアル
デヒド、apm染色及びUV；並びに、Rf値＝出発物質：0.8及びpdt.：0.3。

【０１１２】パート６ ：(5S)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(4-フルオロ)フェノキシメ
チルピロリジノン(スキームIX；6) (S)-5-(4-フルオロ)フェノキシメチル-2-ピロリジノン(8.24g, 39.8mmol)及び
DMAP(4.86g, 39.8mmol)をN₂大気下で無水THF 100ml中に溶解した。次にジ-tert-
ブチルジカーボネート(17.4g, 79.6mmol)を室温で滴下した。5時間攪拌した後、
溶媒を真空除去した。残留物を、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(比1:3、
200ml)で粉砕し、沈殿した物質を濾過により除去した。濾液を食塩水で洗浄し、
無水Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮して残留物とし、これをカラムクロマトグラフィー
で精製し(ヘキサン中5％酢酸エチル、60-120メッシュ)、無色油状の純粋な生成
物を生じた(10.5g, 86％)。 TLCの詳細：移動相＝純粋な酢酸エチル；固定相＝fsg 254；視認法＝アニスアル
デヒド、apm染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.3及びpdt.：0.9。

【０１１３】パート７ ：(5S)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-5-(4-フルオロ)フェノキシメ
チルピロリジン-2-オール(スキームIX；7) 無水DCM(100ml)を溶媒とする(5S)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-5-(4-フル
オロ)フェノキシメチルピロリジノン(1Og, 32.3mmol)の冷却した溶液に、-78℃
、N₂大気下で、DIBAL-H(トルエン中の1M溶液、34ml、32.3mmol)を滴下した。反
応混合物を、1時間攪拌した。飽和ロッシェル塩類溶液(2Oml)を添加し、反応混
合物を1時間攪拌した。沈殿した固形物を濾過により除去した。濾液を、無水Na₂ SO₄上で乾燥し濃縮して無色油状の粗生成物10gとした(100％)。 TLCの詳細：移動相＝ヘキサン中の20％酢酸エチル；固定相＝fsg 254；視認法＝
アニスアルデヒド、apm染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.4及びpdt.：0.8。

【０１１４】パート８ ：(5S)-1-tert-ブチルオキシ-5-(4-フルオロ)フェノキシメチル-2-メト
キシピロリジン(スキームIX；8) (5S)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-5-(4-フルオロ)フェノキシメチルピロ
リジン-2-オール(10g, 32.15mmol)及びPPTS(0.8g, 3.2mmol)を、メタノール100m
lに溶解した。室温で18時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて残留物を得、これを
カラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状の純粋な生成物10gとした(96
％)。 TLCの詳細：移動相＝ヘキサン中20％酢酸エチル；固定相＝fsg 254；視認法＝ap
m染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.3及びpdt.：0.5。

【０１１５】パート９ ：(5S)-2-ベンゼンスルホニル-1-tert-ブチルオキシ-5-(4-フルオロ)フ
ェノキシメチルピロリジン(スキームIX；9) 粉末状のCaCl₂(5g)を含有する無水DCM(100ml)中の(5S)-1-tert-ブトキシ-5-(4
-フルオロ)フェノキシメチル-2-メトキシピロリジン(9.8g, 30.15mmol)溶液を、
0℃に冷却した。その後新たに調製したベンゼンスルフィン酸(4.3g, 30.15mmol)
を一気に添加した。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、0℃に再冷却した
。飽和NaHCO₃水溶液を添加し、攪拌を1時間継続した。懸濁液を濾過し、濾液を
水及び食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮し、無色固体の純粋な生成
物11.8gとした(90％)。 融点：113〜114℃。TLCの詳細：移動相＝ヘキサン中20％酢酸エチル；固定相＝f
sg 254；視認法＝apm染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.55及びpdt.：0.3。

【０１１６】パート10 ：(2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-フルオロ)フェノキシメチ
ル-5-(2-ヒドロキシエチル)エチニルピロリジン(スキームIX；10) THFを溶媒とする1-テトラヒドロピラニルオキシ-3-ブチニルマグネシウムブロ
ミド溶液(THF中のイソプロピルマグネシウムブロミドの、2-(3-ブチニル-1-オキ
シ)テトラヒドロピラン(1.078g, 7mmol)への添加によりインサイチュー調製)に
、THFを溶媒とする臭化亜鉛(0.78g, 3.5mmol)溶液を周囲温度で添加した。30分
後に形成された無色の懸濁液に、攪拌しながら、THF 12ml中の(5S)-2-ベンゼン
スルホニル-1-tert-ブトキシカルボニル-5-(4-フルオロ)フェノキシメチルピロ
リジン(1.5g, 3.5mmol)を添加した。反応混合物を10時間攪拌した。反応混合物
を、NH₄Cl水溶液(3ml)で停止させ、エーテル(300ml)と水(100ml)との間で分配し
た。有機部分を、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し濃縮して粗生成物とし
、これをメタノール(15ml)中に溶解した。PPTS(66mg, 0.26mmol)を添加し、反応
混合物を室温で一晩攪拌した。残留物をメタノールから除いた後、カラムクロマ
トグラフィーで精製し(60-120メッシュ、ヘキサン中30％酢酸エチル）、無色油
状の純粋な生成物とした(1.Og, 86％)。 TLCの詳細：移動相＝ヘキサン中30％酢酸エチル；固定相＝fsg 254；視認法＝ap
m染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.85及びpdt.：0.4。

【０１１７】パート11 ：(2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-フルオロ)フェノキシメチ
ル-5-(4-N,O-ビス-フェノキシカルボニルヒドロキシアミノ-1-ブチニル)ピロリ
ジン(スキームIX；11) (2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-5-(2-ヒドロキシエチル)エチニル-2-(4-
フルオロ)フェノキシメチルピロリジン(820mg, 2.26mmol)、トリフェニルホスフ
ィン(712mg, 2.7mmol)及びN,O-ビス-フェノキシカルボニルヒドロキシルアミン(
0.7g, 2.7mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボン酸(0.47g, 2.7mmol)を滴下し
た。30分間0℃で攪拌した後、室温で攪拌を6時間継続した。真空下で溶媒を除去
し、残留物をカラム精製させ(ヘキサン中30％酢酸エチル、60-120メッシュ)、無
色の半固体(1.12, 8O％)を得た。 TLCの詳細：移動相＝ヘキサン中30％酢酸エチル；固定相＝fsg 254；視認法＝ap
m染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.3及びpdt.：0.7。

【０１１８】パート12 ：(2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-5-(2-ヒドロキシエチル)エチニ
ル-2-(4-フルオロ)フェノキシメチル-5-(4-ヒドロキシウレイジル-1-ブチニル)
ピロリジン(スキームIX；12) メタノール(30ml)及びTHF(10ml)の溶媒混合物中の(2S,5S)-1-tert-ブトキシカ
ルボニル-5-(2-ヒドロキシエチル)エチニル-2-(4-フルオロ)フェノキシメチル-5
-(4-N,O-ビス-フェノキシカルボニルヒドロキシアミノ-1-ブチニル)ピロリジン(
1.4g, 2.26mmol)溶液に、アンモニアガスを、0℃で15分間掃流した。この反応混
合物を室温で一晩6時間攪拌した。溶媒の蒸発及び残留物のカラムクロマトグラ
フィーによる精製(ヘキサン中30％酢酸エチル、60-120メッシュ)は、無色液体の
純粋な生成物0.81gを生じた(85％)。 TLCの詳細：移動相＝ヘキサン中30％酢酸エチル；固定相＝fsg 254；視認法＝ap
m染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.9及びpdt.：0.6。

【０１１９】パート13 ：(2S,5S)-2-(4-フルオロ)フェノキシメチル-5-(4-ヒドロキシウレイジ
ル-1-ブチニル)ピロリジン(スキームIX；13) DCM 10ml中の基質(O.8g, 1.83mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5ml, 5.49mm
ol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。飽和NaHCO₃水溶液を0
℃で添加した。10分間攪拌した後、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水Na₂S
O₄上で乾燥し濃縮して褐色残留物とし、これをカラムクロマトグラフィーで精製
し(酢酸エチル中10％メタノール)、無色の半固体(0.55g, 86％)とした。 TLCの詳細：移動相＝酢酸エチル中5％メタノール；固定相＝fsg 254；視認法＝a
pm染色及びUV；Rf値＝出発物質：0.2及びpdt.：0.6。

【０１２０】実施例３ ：(2S,5S)-2-(4-フルオロ)フェノキシメチル-5-(4-ヒドロキシウレイジ
ル-1-ブチニル)ピロリジンの更なる調製 この実施例３の化合物の数字(一般に下線付き)の参照は、上記スキームXにお
いて構造を記した化合物を示している。

【０１２１】パート１ ：(R)-1-(4-フルオロフェニル)グリセロール(スキームX：1) アセトン400ml中の4-フルオロフェノール(40g, 0.35mmol)の溶液に、K₂C0₃(14
8g, 1.05mmol)及びエピクロロヒドリン(98g, 1.05mmol)を添加した。反応混合物
を12時間還流した。アセトンを真空下で除去し、残留物をイルアセテート(yl ac
etate)とし、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し濃縮した。粗残留物を120℃、2.0mm
真空で蒸留し、グリシジル-4-フルオロフェニルエーテル生成物(52g, 収率85％)
を得た。ラセミ体グリシジル-4-フルオロフェニルエーテル(52g, 0.31mmol)に、
(R, R)コ-サレン複合体(1.03g, 1.54mmol)を添加した。蒸留水(3.06ml, 0.17mmo
l)を、1時間かけて反応液に滴下した。反応液を12時間攪拌し、反応の完了をHPL
Cで確認した。反応混合物にヘキサンを添加し、析出した化合物を濾過し更にヘ
キサンで洗浄し、純粋な白色固体(R)-1-(4-フルオロフェニル)グリセロールを得
た(26.38g, 収率49％)；TLC 酢酸エチル-ヘキサン(1:3)、R_f＝0.2；[α]_D-9.6
°、(c1.6, EtOH)；97％ ee。

【０１２２】パート２ ：(R)-グリシジル-4-フルオロフェニルエーテル(スキームX；2) 無水ベンゼン(250ml)を溶媒とする(R)-1-(4-フルオロフェニル)グリセロール(
26g, 0.l4mmol)、トリフェニルホスフィン(52g, 0.21mmol)の混合物を、回転子
、還流コンデンサー及び窒素送気口を装備した5OOmlのR.Bフラスコに入れた。こ
れにジエチルアゾジカルボン酸(DEAD)(33.3g, 0.21mmol)を添加し、反応混合物
を還流下で18時間加熱した。溶媒を回転蒸発器で除去し、残留物をエーテルに溶
解し、水、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、純粋な表題生成物2を得た(12.5g, 収率54.3％)：
TLC：酢酸エチル-ヘキサン(1:4)。

【０１２３】パート３ ：(2R)-1-(4-フルオロフェニル)ヘキシ-5-エン,2-オール(スキームX；3
) 磁気攪拌子、還流コンデンサー、隔壁及び窒素送気口を装着した500mlの二首
フラスコに、マグネシウム(8.5g, 0.35mmol)を投入し、マグネシウムと共に火炎
乾燥した。無水エーテル(30ml)及びジブロモエタン(1ml)を導入した。反応混合
物を0℃で維持し、コンデンサーにより氷水の循環を維持した。無水エーテル(50
ml)を溶媒とする臭化アリル(9.1ml, 0.11mmol)を滴下した。反応混合物を1時間
攪拌し、その後CuCN(130mg)を添加した。10分後、無水エーテル120mlを溶媒とす
る4-フルオロフェニル-グリシジルエーテル2(12g, 0.O7mmol)を、ゆっくり導入
した。反応を20分で完了し、これは30％酢酸エチル-ヘキサン(R_f＝0.6)によるTL
Cで判断した。飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止し、その後混合物を
、水-酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチル相を、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上
で乾燥し濃縮し、表題生成物3を得た(13.5g, 90％)、[α]_D-20.6(c1.0, CHCl₃)
。

【０１２４】パート４ ：(2S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-フタルイミド-ヘキシ-5-エン(スキ ームX；4) 無水THF中の化合物3(8.4g, 0.04mmol)溶液を、0℃及び窒素下で維持し、フタ
ルイミド(7.0g. 0.048mmol)及びトリフェニルホスフィン(12.6g, 0.48mmol)を添
加した。10分後、DEAD(7.6ml, 0.048mmol)を滴下した。反応液を5時間攪拌し、
完了したことを、20％酢酸エチル-ヘキサン(R_f=0.7)を用いTLCで確認した。THF
を真空で除去し、残留物を水-酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチル相を、食
塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し濃縮した。残留物を、酢酸エチル-ヘキサンを
用いてシリカゲル上で精製し、表題生成物4を得た。

【０１２５】パート５ ：(2S)-1-(4-フルオロフェニル)ヘキシ-5-エン-2-アミン(スキームX；5
) エタノール100ml中の化合物4(7.2g, 0.02mmol)の沸騰溶液に、ヒドラジン水和
物(1.5ml, 0.03mmol)を添加した。反応混合物を、4時間還流し、0℃に冷却した
。エタノールを真空除去し、水-酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチル相を分
離し、Na₂SO₄上で乾燥し濃縮して遊離アミン5を得(4g)、これを次の反応に用い
た。

【０１２６】パート６ ：(2S)-1-(4-フルオロフェニル)ヘキシ-5-エン-2-N-トリブチルオキシ
カルボニルアミン(スキームX；6) THF 40mlを溶媒とする化合物5(3.8g, 0.01mmol)の溶液に、トリエチルアミン(
1.2ml, 0.01mmol)及び(Boc)₂O(2.1ml, 0.013mmol)を添加した。反応混合物を4時
間攪拌し、反応の完了を、TLCにより判断した(15％酢酸エチル-ヘキサン、R_f＝0
.8)。残留物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上
で乾燥し、真空下で濃縮し、表題生成物6(4.6g)を得、これをシリカゲルカラム
で精製した。これら2工程、すなわち化合物4-6の総収率は70％である。

【０１２７】パート７ ：(5S)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-5-(4-フルオロ)フェノキシメ
チルピロリジン-2-オール(スキームX；7) 無水塩化メチレン(50ml)を溶媒とする化合物6(3g)の溶液に、オゾン分解を施
し、-78℃で2時間攪拌した。反応の完了を、20％酢酸エチル-ヘキサン(R_f＝0.8)
中にて、TLCで確認した。反応をジメチル硫酸で停止し、濃縮して粗生成物(1.5g
)10gとした。

【０１２８】パート８ ：(5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-5-(4-フルオロ)フェノキシメチル-
2-メトキシピロリジン(スキームX；8) (5S)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(4-フルオロ)フェノキシメチルピロ
リジン-2-オール(1.0g, 0.32mmol)及びPPTS(8mg, 0.32mmol)を、メタノール10ml
中に溶解した。室温で18時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて残留物を得、これを
シリカゲルカラム上で精製し、純粋な生成物1.0g(96％)を得た。TLC：20％、酢
酸エチル-ヘキサン R_f＝0.5。

【０１２９】パート９ ：(5S)-2-ベンゼンスルホニル-1-tert-ブトキシカルボニル-5-(4-フル
オロ)フェノキシメチルピロリジン(スキームX；9) CaCl₂(0.5g)粉末を含有する無水DCM(10ml)を溶媒とする(5S)-5-(4-フルオロ)
フェノキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシピロリジン(0.9g, 3.
015mmol)溶液を、0℃に冷却した。その後新たに調製したベンゼンスルフィン酸(
0.43g, 3.015mmol)を一気に添加した。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌し、そ
の後0℃に再冷却した。飽和NaHCO₃水溶液を添加し、攪拌を1時間継続した。懸濁
液を濾過し、濾液を水及び食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し濃縮して、純
粋な生成物1.18gとした(90％)。TLCを、20％酢酸エチル-ヘキサン中で行った、R _f ＝0.4。

【０１３０】パート10 ：(2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-フルオロ)フェノキシメチ
ル-5-(2-ヒドロキシエチル)エチニルピロリジン(スキームX；10) THFを溶媒とする1-テトラヒドロピラニルオキシ-3-ブチニルマグネシウムブロ
ミド溶液[THF中のイソプロピルマグネシウムブロミドの、2-(3-ブチニル-1-オキ
シ)テトラヒドロピラン(0.11g, O.7mmol)への添加によりインサイチュー調製し
た]に、THF中の臭化亜鉛(78mg, 0.35mmol)の混合物を周囲温度で添加した。30分
攪拌して形成された無色の懸濁液に、THF 12ml中の(5S)-2-ベンゼンスルホニル-
1-tert-ブトキシカルボニル-5-(4-フルオロ)フェノキシメチルピロリジン(0.15g
, 0.35mmol)を添加した。反応混合物を10時間攪拌した。反応混合物を、NH₄Cl水
溶液(0.3ml)を添加して停止させ、 エーテル(30ml)と水(10ml)との間で分配した
。有機相を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し濃縮して粗生成物を生じ、こ
れをメタノール(1.5ml)に溶解した。PPTS(7mg, 0.026mmol)を添加し、反応混合
物を室温で一晩攪拌した。メタノール除去後の残留物を、カラムクロマトグラフ
ィーで精製し(60-120メッシュ、ヘキサン中30％酢酸エチル)、純粋な生成物を無
色の油分として得た(100mg, 86％)。TLC：30％酢酸エチル-ヘキサン、R_f＝0.4；

【０１３１】パート11 ：(2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-フルオロ)フェノキシメチ
ル-5-(4-N,O-ビス-フェノキシカルボニルヒドロキシアミノ-1-ブチニル)ピロリ
ジン(スキームX；11) (2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-5-(2-ヒドロキシエチル)エチニル-2-(4-
フルオロ)フェノキシメチルピロリジン(82mg, 0.226mmol)、トリフェニルホスフ
ィン(71mg, 0.27mmol)及びN,O-ビス-フェノキシカルボニルヒドロキシルアミン(
70mg, 2.7mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボン酸(50mg, 0.27mmol)を滴下し
た。混合物を30分間0℃で攪拌し、その後室温で6時間攪拌した。溶媒を真空下で
除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中30％酢酸
エチル、R_f＝0.7)、無色の半固体を得た(112mg, 80％)。

【０１３２】パート12 ：(2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4フルオロ)フェノキシメチ
ル-5-(4-ヒドロキシウレイジル-1-ブチニル)ピロリジン(スキームX；12) メタノール(3ml)及びTHF(1ml)の溶媒混合物中の(2S,5S)-1-tert-ブトキシカル
ボニル-2-(4-フルオロ)フェノキシメチル-5-(4-N,O-ビス-フェノキシカルボニル
ヒドロキシアミノ-1-ブチニルピロリジン(100mg, 0.226mmol)の溶液に、アンモ
ニアガスを0℃で15分間掃流した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒の蒸
発及び残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中30％酢酸エチ
ル、R_f＝0.6)によって、純粋な生成物80mgを無色の液体として得た(85％)。

【０１３３】パート13 ：(25,5S)-(4-フルオロ)フェノキシメチル-5-(4-ヒドロキシウレイジル
-1-ブチニル)ピロリジン(スキームX；13) トリフルオロ酢酸(O.05ml, 0.549mmol)を、CH₂Cl₂の1ml中の基質(80mg, 0.183
mmol)溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。飽和NaHCO₃水
溶液を0℃で添加した。10分間攪拌した後、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、
無水Na₂SO₄上で乾燥し濃縮して褐色の残留物を得、これをカラムクロマトグラフ
ィーで精製し(酢酸エチル中10％メタノール、R_f＝0.6)、無色の半固体(55mg, 86
％)を得た。

【０１３４】実施例４ ：ヒト全血アッセイ法 下記の本発明の化合物を、ロイコトリエンB₄阻害について、下記に詳細に記す
ヒト全血アッセイ法において試験した。

【化３６】

【０１３５】 ヘパリン処理したヒト全血を、選択された濃度の被験化合物と共に、37℃で15
分間予備インキュベーションし、50μMカルシウムイオノフォアで37℃にて30分
間刺激した。試料を氷上に置くことで反応を停止し、1100 x gで4℃にて10分間
冷却遠心した。被験試料血漿を緩衝液で希釈し、LTB₄含量についてアッセイした
。被験化合物活性を、Cayman LTD EIAにより測定し、IC₅₀[nM]を算出した。化合
物は、256nMのIC₅₀を有した。

【０１３６】 本発明を、その好ましい態様を含めて詳細に説明してきた。しかし、本開示を
鑑みて添付の特許請求の範囲に記載される本発明の精神および範囲から逸脱する
ことなくそれらに修飾および改良を加えられることを当業者は理解すると思われ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 223/02 223/02 333/20 333/20 335/02 335/02 337/04 337/04 337/16 337/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パーラコデティー ラダ クリシュナ インド国 ハイデラバード ナカーラム スネハピューリ コロニー 92エイ．ラダ エンクレーブ エフ−205 (72)発明者 ラリサ シスタ ベンカータ サイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 サニ ーベール フロイド アベニュー 1333 (72)発明者 サダラピューレ カシナス インド国 ディーティー． ガルバーガ テュルカ アランド ピーオー−サラサン バ (72)発明者 アディカーリ スサンタ セカール インド国 ウェスト ベンガル ディーテ ィー． ミドナプル ピングラ (72)発明者 ミュルガイア アンダッパン ミュルガイ ア スッバイア インド国 タミルナデュ サイダバード プドゥクコッタイ ディーティー． カー ラムバックディー (72)発明者 ラオ バチュ ベンカテスワラ インド国 ネローレ サンタペト テンプ ル ストリート アンジャネヤスワミー 11／191 エス／オー ビーエス プラカ ーサ ラオ (72)発明者 クリシュナ レバデラ ムラリ インド国 ハイデラバード バナスタリピ ューラム エヌ．ジー．オー．ズ コロニ ー エイチ．ナンバー セクター−５／シ ー 400 シー／オー ラマイア (72)発明者 タルクダール アーリンダム インド国 ナグプル アンバジャーリ デ ィフェンス プロジェクト タイプ−３ キューティーアール．ナンバー ２／18 ／７ (72)発明者 イスラム アミニュル インド国 ハイデラバード ナカーラム ブイエスティー コロニー エイチ．ナン バー １−121／164 (72)発明者 ハーリプラサード チッティネニ インド国 ハイデラバード サルール ナ ガール スリ サイ ナガール コロニー エイチ．ナンバー ６−133 (72)発明者 ラオ アッラ ベンカータ ラーナ インド国 ハイデラバード ハブシグダ サイ エンクレーブ ７−102154 オーラ ラボラトリーズ Ｆターム(参考） 4C023 CA05 JA01 4C054 AA02 BB03 CC01 DD12 EE01 FF01 4C069 AA05 BB15 BB16 CC02 CC16 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB01 BB02 BC07 BC21 BC31 BC33 MA01 NA14 ZA02 ZA08 ZA33 ZA36 ZA42 ZA54 ZA59 ZA75 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZC54

Claims (85)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の段階を含む、ヒドロキシ置換されたテトラヒドロチオ
   フェンの調製法： a)チオエポキシ-アリールエーテルを提供する段階； b)エポキシ-アリールエーテルを、活性メチレン化合物と反応させ、ラクトンを
   生成させる段階；及び c)ラクトンを還元し、ヒドロキシ置換されたテトラヒドロチオフェンを提供する
   段階。
2. 【請求項２】 チオエポキシ-アリールエーテルのアリール基が炭素環状ア
   リールである、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 チオエポキシ-アリールエーテルのアリール基がヘテロアリ
   ールである、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 チオエポキシ-アリールエーテルが光学活性である、請求項
   １記載の方法。
5. 【請求項５】 チオエポキシ-アリールエーテルがラセミ体である、請求項
   １記載の方法。
6. 【請求項６】 活性メチレン化合物がそれらのジエステル又はハーフエステ
   ルである、請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 活性メチレン化合物がマロン酸ジアルキルである、請求項１
   記載の方法。
8. 【請求項８】 ヒドロキシ置換されたテトラヒドロチオフェンのヒドロキシ
   基を活性化する段階、及び活性化されたテトラヒドロチオフェン部位を置換する
   段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 テトラヒドロチオフェン部位が、求核化合物によって置換さ
   れる、請求項８記載の方法。
10. 【請求項10】 テトラヒドロチオフェン部位が、1-アルキニル化合物によっ
    て置換される、請求項10記載の方法。
11. 【請求項11】 置換が、立体異性体の鏡像異性体過剰を生じる、請求項８〜
    10のいずれか一項記載の方法。
12. 【請求項12】 置換が、他方の立体異性体に対して少なくとも約60％で存在
    する立体異性体を生じる、請求項11記載の方法。
13. 【請求項13】 置換が、他方の立体異性体に対して少なくとも約70％で存在
    する立体異性体を生じる、請求項11記載の方法。
14. 【請求項14】 置換が、cis-立体異性体に対して少なくとも約60％で存在す
    るtrans-立体異性体を生じる、請求項11記載の方法。
15. 【請求項15】 置換が、cis-立体異性体に対して少なくとも約70％で存在す
    るtrans-立体異性体を生じる、請求項11記載の方法。
16. 【請求項16】 置換が、trans-立体異性体に対して少なくとも約60％で存在
    するcis-立体異性体を生じる、請求項11記載の方法。
17. 【請求項17】 置換が、trans-立体異性体に対して少なくとも約70％で存在
    するcis-立体異性体を生じる、請求項11記載の方法。
18. 【請求項18】 ヒドロキシ置換されたテトラヒドロチオフェンが、下記式で
    表される、請求項１記載の方法： 【化１】 式中、Arは任意に置換された炭素環状アリール又はヘテロアリールである。
19. 【請求項19】 Arが任意に置換された炭素環状アリールである、請求項18記
    載の方法。
20. 【請求項20】 Arが任意に置換されたフェニルである、請求項18記載の方法
    。
21. 【請求項21】 置換されたアルキル基を含む化合物を塩基で処理し、アルキ
    ニル置換されたテトラヒドロチオペン、アルキニル置換されたチアン、アルキニ
    ル置換されたチエパン、又はアルキニル置換されたチオカンを生成する段階を含
    む、アルキニル置換されたテトラヒドロチオペン、チアン、チエパン、又はチオ
    カンの調製の方法であって、 置換されたアルキル基は、6、7、8、9個又はそれ以上の炭素原子を有し、アル
    キル基の2,3位はエポキシ環を形成し、アルキル基の1位は第一の脱離基で置換さ
    れ、かつアルキル基の6、7、8又は9位は第二の脱離基で置換される、方法。
22. 【請求項22】 置換されたアルキル化合物が、過剰モルの塩基で処理される
    、請求項21記載の方法。 【請求項22】 置換されたアルキル化合物が、約3モル過剰の塩基で処理さ
    れる、請求項21記載の方法。
23. 【請求項23】 塩基が、アルキルリチウム試薬、アミド塩又はヒドライドで
    ある、請求項21記載の方法。
24. 【請求項24】 第一及び第二の脱離基が、各々独立してハロゲン、スルホン
    酸アルキルエステル、スルホン酸アリールエステル又はスルホン酸アリールアル
    キルエステルである、請求項21記載の方法。
25. 【請求項25】 エポキシド炭素の一方又は両方が光学活性である、請求項21
    記載の方法。
26. 【請求項26】 生成されたテトラヒドロチオペン、チアン、チエパン、又は
    チオカンが光学活性である、請求項21記載の方法。
27. 【請求項27】 エポキシド炭素の両方が光学活性である、請求項21記載の方
    法。
28. 【請求項28】 生成されたテトラヒドロチオペン、チアン、チエパン、又は
    チオカンの環状イオウに隣接する2個の炭素が、各々光学活性である、請求項27
    記載の方法。
29. 【請求項29】 テトラヒドロチオペン、チアン、チエパン、又はチオカンが
    、置換されたアルキル化合物から、中間体化合物を単離することなしに生成され
    る、請求項27記載の方法。
30. 【請求項30】 テトラヒドロチオペン、チアン、チエパン、又はチオカンが
    、置換されたアルキル化合物から、一反応工程で生成される、請求項29記載の方
    法。
31. 【請求項31】 置換されたアルキル化合物が、アルコキシ、アリールアルコ
    キシ又はアリールオキシ基により7、8又は9個の炭素で置換される、請求項21記
    載の方法。
32. 【請求項32】 アルキル置換された化合物が、第二の脱離基により6位で置
    換され、塩基による処理によりアルキニル置換されたテトラヒドロチオフェンが
    提供される、請求項21記載の方法。
33. 【請求項33】 下記式のテトラヒドロチオフェンが提供される、請求項32記
    載の方法： 【化２】 式中、Arは任意に置換された炭素環状アリール又はヘテロアリールである。
34. 【請求項34】 アルキル置換された化合物が、第二の脱離基により7位で置
    換され、塩基による処理によりアルキニル置換されたチアンが提供される、請求
    項21記載の方法。
35. 【請求項35】 チアンが下記式で表される、請求項34記載の方法： 【化３】 式中、Arは任意に置換された炭素環状アリール又はヘテロアリールであり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又はヘ
    テロ原子であり； 各R¹は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり、少なくとも1個のR¹は、
    チアン環上で1-アルキニル置換された形で存在し； qは、1〜9の整数である。
36. 【請求項36】 アルキル置換された化合物が、第二の脱離基により8位で置
    換され、塩基による処理によりアルキニル置換されたチエパンが提供される、請
    求項21記載の方法。
37. 【請求項37】 チエパンが下記式で表される、請求項36記載の方法： 【化４】 式中、Arは任意に置換された炭素環状アリール又はヘテロアリールであり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又はヘ
    テロ原子であり； 各R¹は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり、少なくとも1個のR¹は、
    チエパン環上で1-アルキニル置換された形で存在し； rは、1〜9の整数である。
38. 【請求項38】 アルキル置換された化合物が、第二の脱離基により9位で置
    換され、塩基による処理によりアルキニル置換されたチオカンが提供される、請
    求項21記載の方法。
39. 【請求項39】 チオカンが下記式で表される、請求項38記載の方法： 【化５】 式中、Arは任意に置換された炭素環状アリール又はヘテロアリールであり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又はヘ
    テロ原子であり； 各R¹は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり、少なくとも1個のR¹は、
    チオカン環上で1-アルキニル置換された形で存在し； sは、1〜11の整数である。
40. 【請求項40】 置換されたアルキル基を含む化合物を塩基で処理し、アルキ
    ニル置換されたピロリジン、アルキニル置換されたヘキサヒドロピリジン、アル
    キニル置換されたヘキサヒドロアゼピン、又はアルキニル置換されたオクタヒド
    ロアゾシンを生成する段階を含む、アルキニル置換されたピロリジン、ヘキサヒ
    ドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、又はオクタヒドロアゾシンを調製する方
    法であって、 置換されたアルキル基は、6、7、8、9個又はそれ以上の炭素原子を有し、アル
    キル基の2,3位はエポキシ環を形成し、アルキル基の1位は脱離基で置換され、か
    つアルキル基の6、7、8又は9位はアジド基で置換される、方法。
41. 【請求項41】 置換されたアルキル化合物が、過剰モルの塩基で処理される
    、請求項40記載の方法。
42. 【請求項42】 置換されたアルキル化合物が、約3モル過剰の塩基で処理さ
    れる、請求項40記載の方法。
43. 【請求項43】 塩基が、アルキルリチウム試薬、アミド塩又はヒドライドで
    ある、請求項40記載の方法。
44. 【請求項44】 脱離基が、ハロゲン、スルホン酸アルキルエステル、スルホ
    ン酸アリールエステル又はスルホン酸アリールアルキルエステルである、請求項
    40記載の方法。
45. 【請求項45】 エポキシド炭素の一方又は両方が光学活性である、請求項40
    記載の方法。
46. 【請求項46】 生成されたピロリジン、ヘキサヒドロピリジン、ヘキサヒド
    ロアゼピン、又はオクタヒドロアゾシンが光学活性である、請求項40記載の方法
    。
47. 【請求項47】 エポキシド炭素の両方が光学活性である、請求項40記載の方
    法。
48. 【請求項48】 生成されたピロリジン、ヘキサヒドロピリジン、ヘキサヒド
    ロアゼピン、又はオクタヒドロアゾシンの環状窒素に隣接する2個の炭素が各々
    光学活性である、請求項40記載の方法。
49. 【請求項49】 ピロリジン、ヘキサヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン
    、又はオクタヒドロアゾシンが、置換されたアルキル化合物から、中間体化合物
    を単離することなしに生成される、請求項40記載の方法。
50. 【請求項50】 ピロリジン、ヘキサヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン
    、又はオクタヒドロアゾシンが、置換されたアルキル化合物から、一反応工程で
    生成される、請求項40記載の方法。
51. 【請求項51】 置換されたアルキル化合物が、アルコキシ、アリールアルコ
    キシ又はアリールオキシ基により7、8又は9個の炭素で置換される、請求項40記
    載の方法。
52. 【請求項52】 アリール置換された化合物が、アジド基により6位で置換さ
    れ、塩基による処理によりアルキニル置換されたピロリジンが提供される、請求
    項40記載の方法。
53. 【請求項53】 下記式のピロリジンが提供される、請求項52記載の方法： 【化６】 式中、Arは任意に置換された炭素環状アリール又はヘテロアリールである。
54. 【請求項54】 アルキル置換された化合物が、アジド脱離基により7位で置換
    され、塩基による処理によりアルキニル置換されたヘキサヒドロピリジンが提供
    される、請求項40記載の方法。
55. 【請求項55】 ヘキサヒドロピリジンが下記式で表される、請求項54記載の
    方法： 【化７】 式中、Arは任意に置換された炭素環状アリール又はヘテロアリールであり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又はヘ
    テロ原子であり； 各R¹は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり、少なくとも1個のR¹は、
    ヘキサヒドロピリジン環上で1-アルキニル置換された形で存在し； qは、1〜9の整数である。
56. 【請求項56】 アルキル置換された化合物が、アジド基により8位で置換さ
    れ、塩基による処理によりアルキニル置換されたヘキサヒドロアゼピンが提供さ
    れる、請求項40記載の方法。
57. 【請求項57】 ヘキサヒドロアゼピンが下記式で表される、請求項56記載の
    方法： 【化８】 式中、Arは任意に置換された炭素環状アリール又はヘテロアリールであり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又はヘ
    テロ原子であり； 各R¹は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり、少なくとも1個のR¹は、
    ヘキサヒドロアゼピン環上で1-アルキニル置換された形で存在し； rは、1〜9の整数である。
58. 【請求項58】 アルキル置換された化合物が、アジド基により9位で置換さ
    れ、塩基による処理によりアルキニル置換されたオクタヒドロアゾシンが提供さ
    れる、請求項40記載の方法。
59. 【請求項59】 オクタヒドロアゾシンが下記式で表される、請求項58記載の
    方法： 【化９】 式中、Arは任意に置換された炭素環状アリール又はヘテロアリールであり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又はヘ
    テロ原子であり； 各R¹は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり、少なくとも1個のR¹は、
    オクタヒドロアゾシン環上で1-アルキニル置換された形で存在し； sは、1〜11の整数である。
60. 【請求項60】 下記の段階を含む、N-ヒドロキシ置換された尿素化合物の調
    製法： (a)尿素窒素の少なくとも1個がメトキシベンジル基で保護されるよう尿素化合
    物を反応させる段階； (b)脱水剤の存在下で、保護された尿素を、ヒドロキシ置換基を有するアルキ
    ル又はアリール基と反応させる段階； (c)段階(b)の化合物を、アンモニア及びルイス酸で処理する段階。
61. 【請求項61】 脱水剤がトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボ
    ン酸である、請求項60記載の方法。
62. 【請求項62】 保護基がpara-メトキシベンジルである、請求項60記載の方
    法。
63. 【請求項63】 ルイス酸が三フッ化ホウ素である、請求項60記載の方法。
64. 【請求項64】 下記の段階を含む、窒素環員を有するアリール置換された脂
    環式化合物を調製する方法： 窒素環員及びアルキル環置換基を有する脂環式化合物を、アリール求核試薬と
    、ヒドライド試薬の存在下で反応させ、アリールアルキル置換基を有する脂環式
    化合物を生じる段階。
65. 【請求項65】 アリール求核試薬がアリールヒドロキシ化合物であり、反応
    により、アリールオキシアルキル置換基を有する脂環式化合物が生じる、請求項
    64記載の方法。
66. 【請求項66】 アリール求核試薬が炭素環状芳香族化合物である、請求項64
    又は65記載の方法。
67. 【請求項67】 アリール求核試薬が任意に置換されたフェノールである、請
    求項66記載の方法。
68. 【請求項68】 アルキル環置換基がメチル基で置換されている、請求項64記
    載の方法。
69. 【請求項69】 脂環式化合物が、ピロリジン、ヘキサヒドロピリジン、ヘキ
    サヒドロアゼピン、又はオクタヒドロアゾシン化合物である、請求項64記載の方
    法。
70. 【請求項70】 下記の段階を含む、窒素環員を有する置換された脂環式化合
    物を調製する方法： 窒素環員及びアルコキシ環置換基を有する脂環式化合物を、スルフィン酸試薬
    と反応させ、スルホニル環置換基を生成する段階。
71. 【請求項71】 スルフィン置換基を有する脂環式化合物を、アルキニル化合
    物と反応させ、アルキニル環置換基を有する脂環式化合物を生成する、請求項70
    記載の方法。
72. 【請求項72】 任意に置換されたフェニルスルフィン試薬が脂環式化合物と
    反応される、請求項70記載の方法。
73. 【請求項73】 下記式Iの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩： 【化１０】 式中、Xは、S、S(O)、S(O)₂、N又は置換されたN(N-アルキル及びN-オキシドを含
    む）であり； Arは、任意に置換された炭素環状アリール又は任意に置換されたヘテロアリール
    であり； 各R¹、Y及びY'は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又は0
    、S、S(0)、S(0)₂、もしくはNR¹のようなヘテロ原子（ここで、R¹は直前に定義
    されたものと同じである）であり； nは、2〜11の整数であり； pは、0以上の整数である。
74. 【請求項74】 nが1である、請求項73記載の化合物。
75. 【請求項75】 Xが任意に置換された窒素又はイオウである、請求項73記載
    の化合物。
76. 【請求項76】 各R¹、Y及びY'は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、好ましくは任意
    に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアル
    キルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキル
    スルホニル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアルカノイル
    、少なくとも約6個の環状炭素を有する任意に置換された炭素環状アリール、又
    は少なくとも約6個の環状炭素を有する置換もしくは非置換のアラルキルである
    、請求項73記載の化合物。
77. 【請求項77】 下記式IIIの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩： 【化１１】 式中、Xは、S、S(O)、S(O)₂、N又は置換されたNであり； Arは、任意に置換された炭素環状アリール又は任意に置換されたヘテロアリール
    であり； 各R¹は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又は0
    、S、S(0)、S(0)₂、もしくはNR¹のようなヘテロ原子（ここで、R¹は直前に定義
    されたものと同じである）であり； qは、0〜9の整数である。
78. 【請求項78】 前記化合物が下記式IIIaを有する請求項77記載の化合物、及
    びそれらの薬学的に許容される塩： 【化１２】 式中、Ar、X、Z、R¹及びq'は、式IIIにおいて定義したものと同じであり； Wは、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-N(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-N(R³)C(
    O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-N(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴又は-
    C(O)NHAであり；かつ、Aは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
    アルキルアリール又はアリールアルキルであり、ここで1個以上の炭素は、任意
    にN、0又はSと置換することができるが、-Y-A-、-A-、又は-AW-は2個の隣接する
    ヘテロ原子を含んではならず； Mは、水素、薬学的に許容されるカチオン、又は代謝により切断可能な脱離基で
    あり； Yは、O、S、S(O)、S(O)₂、NR³又はCHR⁵であり； R³及びR⁴は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    アリールアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-10アルキル、C_1-6-アルキルチオ-C_1-10-
    アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり； R⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリールアルキ
    ル、アルカリル、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-
    AC(O)N(OM)R⁴、-AS(0)_XR³、-AS(0)_XCH₂C(O)R³、-AS(0)_XCH₂CH(OH)R³、又は-AC(O
    )NHR³(ここでxは、0、1又は2である）であり； mは、0又は1である。
79. 【請求項79】 下記式IVの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩： 【化１３】 式中、Xは、S、S(O)、S(O)₂、N又は置換されたNであり； Arは、任意に置換された炭素環状アリール又は任意に置換されたヘテロアリール
    であり； 各R¹は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又は0
    、S、S(0)、S(0)₂、もしくはNR¹のようなヘテロ原子（式中、R¹は直前に定義さ
    れたものと同じである）であり； rは、0〜11の整数である。
80. 【請求項80】 化合物が下記式IVaである請求項79記載の化合物、及びそれ
    らの薬学的に許容される塩： 【化１４】 式中、Ar、Z、X、及びR¹は、前記式IVにおいて定義したものと同じであり； Wは、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-N(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-N(R³)C(
    O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-N(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴又は-
    C(O)NHAであり；かつ、Aは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
    アルキルアリール又はアリールアルキルであり、ここで1個以上の炭素は、任意
    にN、0又はSと置換することができるが、-Y-A-、-A-、又は-AW-は2個の隣接する
    ヘテロ原子を含んではならず； Mは、水素、薬学的に許容されるカチオン、又は代謝により切断可能な脱離基で
    あり； Yは、O、S、S(O)、S(O)₂、NR³又はCHR⁵であり； R³及びR⁴は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    アリールアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-10アルキル、C_1-6-アルキルチオ-C_1-10-
    アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり； R⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリールアルキ
    ル、アルカリル、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-
    AC(O)N(OM)R⁴、-AS(0)_XR³、-AS(0)_XCH₂C(O)R³、-AS(0)_XCH₂CH(OH)R³、又は-AC(O
    )NHR³(ここでxは、0、1又は2である）であり； r'は、0〜10の整数である。
81. 【請求項81】 下記式Vの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩： 【化１５】 式中、Xは、S、S(O)、S(O)₂、N又は置換されたNであり； Arは、任意に置換された炭素環状アリール又は任意に置換されたヘテロアリール
    であり； 各R¹は、独立して、水素又は水素以外の置換基であり； Zは、化学結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン
    、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に
    置換されたヘテロアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキニレン、又は0
    、S、S(0)、S(0)₂、もしくはNR¹のようなヘテロ原子（ここで、R¹は直前に定義
    されたものと同じである）であり； sは、0〜13の整数である。
82. 【請求項82】 化合物が下記式Vaである請求項81記載の化合物、及びそれら
    の薬学的に許容される塩： 【化１６】 式中、Ar、X、Z、及びR¹は、各々、式Vにおいて定義したものと同じであり； Wは、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-N(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-N(R³)C(
    O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-N(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴又は-
    C(O)NHAであり；かつ、Aは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
    アルキルアリール又はアリールアルキルであり、ここで1個以上の炭素は、任意
    にN、0又はSと置換することができるが、-Y-A-、-A-、又は-AW-は2個の隣接する
    ヘテロ原子を含んではならず； Mは、水素、薬学的に許容されるカチオン、又は代謝により切断可能な脱離基で
    あり； Yは、O、S、S(O)、S(O)₂、NR³又はCHR⁵であり； R³及びR⁴は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    アリールアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-10アルキル、C_1-6アルキルチオ-C_1-10ア
    ルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり； R⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリールアルキ
    ル、アルカリル、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-
    AC(O)N(OM)R⁴、-AS(0)_XR³、-AS(0)_XCH₂C(O)R³、-AS(0)_XCH₂CH(OH)R³、又は-AC(O
    )NHR³(ここでxは、0、1又は2である）であり； sは、0〜10の整数である。
83. 【請求項83】 請求項73〜82のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容
    される担体を含む薬学的組成物。
84. 【請求項84】 請求項73〜83のいずれか一項記載の化合物又は組成物を有効
    量、障害又は疾患に罹患したもしくは罹病性のある対象に投与することを含む、
    5-リポキシゲナーゼに関連した障害又は疾患を治療する方法。
85. 【請求項85】 請求項73〜83のいずれか一項記載の化合物を有効量、障害又
    は疾患に罹患したもしくは罹病性のある対象に投与することを含む、免疫、アレ
    ルギー又は循環器系の障害又は疾患を治療する方法。