JP2005289890A - ムスカリン性アセチルコリン受容体結合阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ムスカリン性アセチルコリン受容体結合阻害剤（Ｍ４結合阻害剤、Ｍ３結合阻害剤）として有用な化合物の提供。
【解決手段】下記新規化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレート又はその医薬上許容される塩。下記化合物（Ａ）、金属イオンとのキレート又はその医薬上許容される塩を有効成分として含むＭ４結合阻害剤又はＭ３結合阻害剤。化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物、特にＮｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４を培養し、培養物から化合物（Ｉ）を得る化合物（Ｉ）の製造方法。
【化１】
［式中、Ｒ８ａはｎ−Ｃ９Ｈ１９、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７又はｎ−Ｃ１５Ｈ３１を示し、及びＲ１１ａは水素原子又はヒドロキシル基を示す。］
【化２】
［式中、各記号は明細書中と同義である。］
【選択図】なし
【解決手段】下記新規化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレート又はその医薬上許容される塩。下記化合物（Ａ）、金属イオンとのキレート又はその医薬上許容される塩を有効成分として含むＭ４結合阻害剤又はＭ３結合阻害剤。化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物、特にＮｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４を培養し、培養物から化合物（Ｉ）を得る化合物（Ｉ）の製造方法。
【化１】
［式中、Ｒ８ａはｎ−Ｃ９Ｈ１９、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７又はｎ−Ｃ１５Ｈ３１を示し、及びＲ１１ａは水素原子又はヒドロキシル基を示す。］
【化２】
［式中、各記号は明細書中と同義である。］
【選択図】なし
Description
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプ４に対する結合阻害剤（以下、「Ｍ４結合阻害剤」と略す。）、ムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプ３に対する結合阻害剤（以下、「Ｍ３結合阻害剤」と略す。）として有用な後記一般式（Ａ）で表される化合物、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、就中後記一般式（Ｉ）で表される新規化合物、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、新規微生物Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４を用いた一般式（Ｉ）で表される新規化合物の製造方法、及び新規微生物Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ. ＴＰ−Ａ０６７４に関する。
微生物が産生する物質の中には医薬品として有用なものが数多く知られている。ところで放線菌、特にノカルディア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）属に属する微生物（菌）が産生する物質の中にも医薬品として適用可能なものが複数報告されている。
例えば、ノカルディア属に属する微生物が産生する、下記の一般式（ＩＩ）：
で表される抗腫瘍性物質ＢＥ−３２０３０類、即ち、一般式（ＩＩ）において、Ｒ１ｂが水素原子であり、Ｒ７ｂが−（ＣＨ２）１０ＣＨ３であるＢＥ−３２０３０Ａ；Ｒ１ｂが水素原子であり、Ｒ７ｂが−（ＣＨ２）１２ＣＨ３であるＢＥ−３２０３０Ｂ；Ｒ１ｂが水素原子であり、Ｒ７ｂが−（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３であるＢＥ−３２０３０Ｃ；Ｒ１ｂがヒドロキシル基であり、Ｒ７ｂが−（ＣＨ２）１０ＣＨ３であるＢＥ−３２０３０Ｄ；Ｒ１ｂがヒドロキシル基であり、Ｒ７ｂが−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３であるＢＥ−３２０３０Ｅが知られている（特許文献１、非特許文献１参照）。また、ノカルディア属に属するＮＤ２０生産菌が産生する、下記の式（ＩＩＩ）：
で表される生理活性物質ＮＤ２０（フォルモバクチン（Ｆｏｒｍｏｂａｃｔｉｎ）ともいう。）が、鉄キレート作用、活性酸素消去作用、過酸化脂質生成抑制作用、抗腫瘍作用を有することが知られている（特許文献２、非特許文献２参照）。また、ノカルディア アステロイデス（Ａ．Ｔ．Ｃ．Ｃ．３３１８）が産生する、下記の式（ＩＩＩ’）：
で表されるノコバクチンＮＡ（Ｎｏｃｏｂａｃｔｉｎ ＮＡ）が鉄キレート作用を有することが知られている（非特許文献２、非特許文献３参照）。さらに、放線菌が産生する、下記の一般式（ＩＶ）：
で表される化合物、即ち一般式（ＩＶ）において、Ｒ３ｃがメトキシ基であるアマミスタチンＡ（Ａｍａｍｉｓｔａｔｉｎ Ａ）及びＲ３ｃが水素原子であるアマミスタチンＢ（Ａｍａｍｉｓｔａｔｉｎ Ｂ）が、癌細胞増殖阻害作用、抗腫瘍活性を有することが知られている（特許文献３、非特許文献４、非特許文献５参照）。非特許文献６には、アマミスタチンＡの全合成方法が記載されている。また、マイコバクテリウム ツベルキュロシス及びマイコバクテリウム フェライが産生する、下記の一般式（Ｖ）：
で表されるマイコバクチン（Ｍｙｃｏｂａｃｔｉｎ）類、即ち一般式（Ｖ）において、Ｒ５ｄ及びＲ９ｄが水素原子であり、Ｒ４ｄ及びＲ８ｄがメチル基であり、Ｒ７ｄが−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１０ＣＨ３であるマイコバクチンＡ；Ｒ４ｄ及びＲ９ｄが水素原子であり、Ｒ５ｄ及びＲ８ｄがメチル基であり、Ｒ７ｄが一般式：−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３（式中、ｍは６、８、１０、１２または１４を示す。）で表されるマイコバクチンＦ；Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ及びＲ８ｄがメチル基であり、Ｒ７ｄが一般式：−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３（式中、ｍは１４または１６を示す。）で表され、Ｒ９ｄが水素原子であるマイコバクチンＨ；Ｒ４ｄ及びＲ５ｄが水素原子であり、Ｒ７ｄが−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１２ＣＨ３であり、Ｒ８ｄがイソプロピル基であり、Ｒ９ｄがメチル基であるマイコバクチンＪ；Ｒ４ｄが水素原子であり、Ｒ５ｄ、Ｒ７ｄ及びＲ９ｄがメチル基であり、Ｒ８ｄが一般式：ｎ−ＣｍＨ２ｍ＋１（式中、ｍは１５、１６、１７または１８を示す。）で表されるマイコバクチンＭ；Ｒ４ｄが水素原子であり、Ｒ５ｄ及びＲ９ｄがメチル基であり、Ｒ７ｄがエチル基であり、Ｒ８ｄが一般式：ｎ−ＣｍＨ２ｍ＋１（式中、ｍは１５、１６、１７または１８を示す。）で表されるマイコバクチンＮ；Ｒ４ｄ及びＲ９ｄがメチル基であり、Ｒ５ｄが水素原子であり、Ｒ７ｄが−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ８ｄがエチル基であるマイコバクチンＰ；Ｒ４ｄ及びＲ５ｄが水素原子であり、Ｒ７ｄが−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１６ＣＨ３であり、Ｒ８ｄがエチル基であり、Ｒ９ｄがメチル基であるマイコバクチンＲ；Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ及びＲ９ｄが水素原子であり、Ｒ７ｄが一般式：−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３（式中、ｍは１０、１２、１４または１６を示す。）で表され、Ｒ８ｄがメチル基であり、Ｒ８ｄが結合する不斉炭素原子の立体配置がＳであるマイコバクチンＳ；Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ及びＲ９ｄが水素原子であり、Ｒ７ｄが一般式：−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３（式中、ｍは１４、１５、１６または１７を示す。）または一般式：ｎ−ＣｍＨ２ｍ＋１（式中、ｍは１７、１８、１９または２０を示す。）で表され、Ｒ８ｄがメチル基であり、Ｒ８ｄが結合する不斉炭素原子の立体配置がＲであるマイコバクチンＴが知られている（非特許文献１、非特許文献７参照）。また、非特許文献８には下記の式：
で表される化合物について全合成の方法が記載されている。また、マイコバクテリウム アビウムが産生する、下記の一般式：
［式中、ｍは２〜８を示す。］
で表される、カルボキシマイコバクチン（ｃａｒｂｏｘｙｍｙｃｏｂａｃｔｉｎ）が知られている（非特許文献９参照）。
で表される、カルボキシマイコバクチン（ｃａｒｂｏｘｙｍｙｃｏｂａｃｔｉｎ）が知られている（非特許文献９参照）。
しかし、放線菌、就中ノカルディア属に属する微生物が産生する上記のような化合物がＭ４結合阻害活性、Ｍ３結合阻害活性を有することは知られていなかった。
特開平６−３０６０７４号公報
特開平８−１９３０８３号公報
特開２０００−９５７８１号公報
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．５０，８１５−８２１，１９９７
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．４９，８３９−８４５，１９９６
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，Ｖｏｌ．１３９，４０７−４１３，１９７４
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４０，１９４５−１９４８，１９９９
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５６，６４３５−６４４０，２０００
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５６，３０２７−３０３４，２０００
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１９，３４６２−３４６８，１９９７
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６３，４３１４−４３２２，１９９８
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，４１２９−４１３２，１９９５
本発明の目的は、ムスカリン性アセチルコリン受容体結合阻害剤（Ｍ４結合阻害剤、Ｍ３結合阻害剤）として有用な化合物、特に、ムスカリン性アセチルコリン受容体結合阻害剤（Ｍ４結合阻害剤、Ｍ３結合阻害剤）として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは上記の事情を考慮に入れて鋭意研究を行った結果、放線菌が産生する物質の中から所期の目的を達成できるものを見出して本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）下記の一般式（Ｉ）：
（１）下記の一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ８ａはｎ−Ｃ９Ｈ１９、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７またはｎ−Ｃ１５Ｈ３１を示し、及びＲ１１ａは水素原子またはヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」という。）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩。
（２）下記の一般式（Ａ）：
で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」という。）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩。
（２）下記の一般式（Ａ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、メチル基またはメトキシ基を示し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素原子またはメチル基を示し、
は、単結合または二重結合を示し、
ただし、
ただし、
が二重結合を示すときはＲ６は存在せず、
Ｒ７は水素原子または炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基を示し、
ＸはＯまたはＮＨを示し、
Ｒ８は水素原子または炭素数１〜１８の脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素原子またはメチル基を示し、及び、
Ｒ１１は水素原子またはヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物（以下、「化合物（Ａ）」という。）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩を有効成分として含む、Ｍ４結合阻害剤またはＭ３結合阻害剤。
（３）Ｒ７が水素原子、メチル基またはエチル基であり、及びＲ８が炭素数７〜１８の脂肪族炭化水素基である、上記（２）記載のＭ４結合阻害剤またはＭ３結合阻害剤。
（４）化合物（Ａ）が、化合物（Ｉ）、アマミスタチンＡ、アマミスタチンＢ、フォルモバクチン、ノコバクチンＮＡ、ＢＥ−３２０３０Ａ、ＢＥ−３２０３０Ｂ、ＢＥ−３２０３０Ｃ、ＢＥ−３２０３０Ｄ、ＢＥ−３２０３０Ｅ、マイコバクチンＡ、マイコバクチンＦ、マイコバクチンＨ、マイコバクチンＪ、マイコバクチンＭ、マイコバクチンＮ、マイコバクチンＰ、マイコバクチンＲ、マイコバクチンＳ、マイコバクチンＴ、カルボキシマイコバクチンまたは下記の式：
Ｒ７は水素原子または炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基を示し、
ＸはＯまたはＮＨを示し、
Ｒ８は水素原子または炭素数１〜１８の脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素原子またはメチル基を示し、及び、
Ｒ１１は水素原子またはヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物（以下、「化合物（Ａ）」という。）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩を有効成分として含む、Ｍ４結合阻害剤またはＭ３結合阻害剤。
（３）Ｒ７が水素原子、メチル基またはエチル基であり、及びＲ８が炭素数７〜１８の脂肪族炭化水素基である、上記（２）記載のＭ４結合阻害剤またはＭ３結合阻害剤。
（４）化合物（Ａ）が、化合物（Ｉ）、アマミスタチンＡ、アマミスタチンＢ、フォルモバクチン、ノコバクチンＮＡ、ＢＥ−３２０３０Ａ、ＢＥ−３２０３０Ｂ、ＢＥ−３２０３０Ｃ、ＢＥ−３２０３０Ｄ、ＢＥ−３２０３０Ｅ、マイコバクチンＡ、マイコバクチンＦ、マイコバクチンＨ、マイコバクチンＪ、マイコバクチンＭ、マイコバクチンＮ、マイコバクチンＰ、マイコバクチンＲ、マイコバクチンＳ、マイコバクチンＴ、カルボキシマイコバクチンまたは下記の式：
で表される化合物である、上記（２）記載のＭ４結合阻害剤またはＭ３結合阻害剤。
（５）化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物を培養し、培養物から化合物（Ｉ）を得る化合物（Ｉ）の製造方法。
（６）化合物（Ｉ）の生産能を有する微生物が、Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４である、上記（５）記載の製造方法。
（７）化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物。
（８）Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４である、上記（７）記載の微生物。
（５）化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物を培養し、培養物から化合物（Ｉ）を得る化合物（Ｉ）の製造方法。
（６）化合物（Ｉ）の生産能を有する微生物が、Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４である、上記（５）記載の製造方法。
（７）化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物。
（８）Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４である、上記（７）記載の微生物。
本発明の化合物（Ａ）、特に新規化合物（Ｉ）は、Ｍ４結合阻害活性、Ｍ３結合阻害活性を有するものであり、Ｍ４結合阻害剤、Ｍ３結合阻害剤として有用である。
一般式（Ａ）において、Ｒ７で示される炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基としては、例えば、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１３の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、−（ＣＨ２）１０ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１７ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８ＣＨ３、−（ＣＨ２）１９ＣＨ３等）、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数９〜２０の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基（例えば、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）８ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１０ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１５ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１６ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１７ＣＨ３等）、炭素数３〜２０、好ましくは炭素数９〜２０の直鎖状または分枝鎖状のカルボキシアルケニル基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）６ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）８ＣＯＯＨ等）等が挙げられる。化合物（Ａ）としては、Ｒ７が、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。
一般式（Ａ）において、Ｒ８で示される炭素数１〜１８、好ましくは炭素数７〜１８の脂肪族炭化水素基としては、例えば、炭素数１〜１８、好ましくは炭素数７〜１８の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−Ｃ７Ｈ１５、ｎ−Ｃ９Ｈ１９、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７、ｎ−Ｃ１５Ｈ３１、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３、ｎ−Ｃ１７Ｈ３５、ｎ−Ｃ１８Ｈ３７等）等が挙げられる。化合物（Ａ）としては、Ｒ８が、ｎ−Ｃ７Ｈ１５、ｎ−Ｃ９Ｈ１９、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７、ｎ−Ｃ１５Ｈ３１、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３、ｎ−Ｃ１７Ｈ３５、ｎ−Ｃ１８Ｈ３７が好ましい。
化合物（Ａ）としては、Ｒ７が水素原子、メチル基またはエチル基であり、及びＲ８が炭素数７〜１８の脂肪族炭化水素基である化合物が好ましい。
化合物（Ａ）としては、Ｒ７が水素原子、メチル基またはエチル基であり、及びＲ８が炭素数７〜１８の脂肪族炭化水素基である化合物が好ましい。
化合物（Ｉ）としては、例えば、一般式（Ｉ）において、Ｒ８ａがｎ−Ｃ９Ｈ１９であり、Ｒ１１ａがヒドロキシル基である化合物（以下、「ＴＰＵ００５２Ａ」という。）、Ｒ８ａがｎ−Ｃ１１Ｈ２３であり、Ｒ１１ａがヒドロキシル基である化合物（以下、「ＴＰＵ００５２Ｂ」という。）、Ｒ８ａがｎ−Ｃ１１Ｈ２３であり、Ｒ１１ａが水素原子である化合物（以下、「ＴＰＵ００５２Ｃ」という。）、Ｒ８ａがｎ−Ｃ１３Ｈ２７であり、Ｒ１１ａがヒドロキシル基である化合物（以下、「ＴＰＵ００５２Ｄ」という。）、Ｒ８ａがｎ−Ｃ１３Ｈ２７であり、Ｒ１１ａが水素原子である化合物（以下、「ＴＰＵ００５２Ｅ」という。）、Ｒ８ａがｎ−Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ１１ａがヒドロキシル基である化合物（以下、「ＴＰＵ００５２Ｆ」という。）等が挙げられる。
化合物（Ａ）としては、例えば、化合物（Ｉ）（例えば、「ＴＰＵ００５２Ａ」、「ＴＰＵ００５２Ｂ」、「ＴＰＵ００５２Ｃ」、「ＴＰＵ００５２Ｄ」、「ＴＰＵ００５２Ｅ」、「ＴＰＵ００５２Ｆ」等）、アマミスタチンＡ、アマミスタチンＢ、フォルモバクチン、ノコバクチンＮＡ、ＢＥ−３２０３０Ａ、ＢＥ−３２０３０Ｂ、ＢＥ−３２０３０Ｃ、ＢＥ−３２０３０Ｄ、ＢＥ−３２０３０Ｅ、マイコバクチンＡ、マイコバクチンＦ、マイコバクチンＨ、マイコバクチンＪ、マイコバクチンＭ、マイコバクチンＮ、マイコバクチンＰ、マイコバクチンＲ、マイコバクチンＳ、マイコバクチンＴ、カルボキシマイコバクチンまたは下記の式：
で表される化合物等が挙げられる。化合物Ａとして上記に例示した化合物の置換基を表１および表２に示す。表１および表２中、二重結合「有り」は、一般式（Ａ）において、
が二重結合であることを示し、二重結合「無し」は、一般式（Ａ）において、
が単結合であることを示し、「−」はＲ６が存在しないことを示す。
化合物（Ａ）の医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩は本発明に包含される。化合物（Ａ）、化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基との塩等が挙げられる。
化合物（Ａ）、化合物（Ｉ）は、配位子として金属イオンに結合してキレートを形成することができ、化合物（Ａ）と金属イオンとのキレート、化合物（Ｉ）と金属イオンとのキレートは本発明に包含される。本発明において化合物（Ａ）、化合物（Ｉ）とキレートを形成させる金属イオンとしては、医薬上許容されるものであればよいが、例えば、遷移金属イオン（例えば鉄イオン、クロムイオン、銅イオン等が挙げられ、また、例えばオキシバナジウムイオン等のようなオキソ錯イオンであってもよい。）、周期表第１３族の金属イオン（例えばアルミニウムイオン、ガリウムイオン等）等が挙げられ、好ましくは三価鉄イオンである。
化合物（Ａ）、化合物（Ｉ）は、配位子として金属イオンに結合してキレートを形成することができ、化合物（Ａ）と金属イオンとのキレート、化合物（Ｉ）と金属イオンとのキレートは本発明に包含される。本発明において化合物（Ａ）、化合物（Ｉ）とキレートを形成させる金属イオンとしては、医薬上許容されるものであればよいが、例えば、遷移金属イオン（例えば鉄イオン、クロムイオン、銅イオン等が挙げられ、また、例えばオキシバナジウムイオン等のようなオキソ錯イオンであってもよい。）、周期表第１３族の金属イオン（例えばアルミニウムイオン、ガリウムイオン等）等が挙げられ、好ましくは三価鉄イオンである。
化合物（Ａ）、化合物（Ｉ）は、不斉炭素、二重結合に基づき光学異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在するが、そのいずれも本発明に包含される。
化合物（Ａ）は、自体公知の方法、例えば特許文献１〜３、非特許文献１〜９に記載の方法等に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）は、特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物（特に放線菌）を培養し、培養物から化合物（Ｉ）を採取して得ることができる。化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物としては、例えば、本発明者らが自然界より単離した菌株Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４等が挙げられる。Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４は、平成１６年３月２６日付で独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託している（受託番号：ＦＥＲＭ Ｐ−１９７５１）。
化合物（Ｉ）は、特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物（特に放線菌）を培養し、培養物から化合物（Ｉ）を採取して得ることができる。化合物（Ｉ）の産生能を有する微生物としては、例えば、本発明者らが自然界より単離した菌株Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４等が挙げられる。Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４は、平成１６年３月２６日付で独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託している（受託番号：ＦＥＲＭ Ｐ−１９７５１）。
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４の菌学的性質（形態、各種培地上の生育、生理的性質、菌体成分、遺伝学的性状）は次の通りである。
（１）形態
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４はイースト・麦芽寒天培地、グリセリン・アスパラギン寒天培地、チロシン寒天培地、イースト・スターチ寒天培地、ベネット寒天培地で良く生育し、気菌糸の着生も良好である。気菌糸は表面平滑な胞子（０．５〜０．９μｍ）が連鎖している。気菌糸及び基生菌糸に胞子嚢、鞭毛胞子、及び菌核などの特殊形態は認められない。
（１）形態
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４はイースト・麦芽寒天培地、グリセリン・アスパラギン寒天培地、チロシン寒天培地、イースト・スターチ寒天培地、ベネット寒天培地で良く生育し、気菌糸の着生も良好である。気菌糸は表面平滑な胞子（０．５〜０．９μｍ）が連鎖している。気菌糸及び基生菌糸に胞子嚢、鞭毛胞子、及び菌核などの特殊形態は認められない。
（２）各種培地上の生育
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４を各種培地上で３２℃、２週間培養した結果は、表３に示すとおりである。
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４を各種培地上で３２℃、２週間培養した結果は、表３に示すとおりである。
（３）生理的性質
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４はイースト・麦芽寒天培地上で１０〜３５℃で生育し、至適温度は２３〜３３℃である。
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４は耐塩性を有していない。
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４はプリドハム・ゴトリーブ寒天培地上における炭素源の利用能としてはグルコース及びイノシトールを利用し、Ｌ−アラビノース、シュークロース、ラフィノース及びＤ−マンニトールについては利用が疑わしく、Ｄ−キシロース、Ｄ−フラクトース、Ｌ―ラムノースについては利用しなかった。
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４はイースト・麦芽寒天培地上で１０〜３５℃で生育し、至適温度は２３〜３３℃である。
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４は耐塩性を有していない。
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４はプリドハム・ゴトリーブ寒天培地上における炭素源の利用能としてはグルコース及びイノシトールを利用し、Ｌ−アラビノース、シュークロース、ラフィノース及びＤ−マンニトールについては利用が疑わしく、Ｄ−キシロース、Ｄ−フラクトース、Ｌ―ラムノースについては利用しなかった。
（４）菌体成分
（ａ）ジアミノピメリン酸としてメソ体のみが検出される。
（ｂ）メナキノンはＭｋ−８（Ｈ４）が主成分である。
（ｃ）糖成分としてはグルコース、リボース、アラビノース及びガラクトースが検出される。
（ａ）ジアミノピメリン酸としてメソ体のみが検出される。
（ｂ）メナキノンはＭｋ−８（Ｈ４）が主成分である。
（ｃ）糖成分としてはグルコース、リボース、アラビノース及びガラクトースが検出される。
（５）遺伝学的性状
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４の１６Ｓ リボゾーマルＤＮＡ塩基配列解析結果を配列表配列番号１に示す。データベース（ＮＣＢＩ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）検索の結果、Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４の１６Ｓ リボゾーマルＤＮＡ塩基配列はＮｏｃａｒｄｉａ ｎｉｉｇａｔｅｎｓｉｓ ＩＦＭ０８３３（ヒト由来）およびＮｏｃａｒｄｉａ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ ＤＳＭ ４３１３６（土壌由来）とそれぞれ９９．１１％および９８．３６％の相同性を有する。
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４の１６Ｓ リボゾーマルＤＮＡ塩基配列解析結果を配列表配列番号１に示す。データベース（ＮＣＢＩ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）検索の結果、Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４の１６Ｓ リボゾーマルＤＮＡ塩基配列はＮｏｃａｒｄｉａ ｎｉｉｇａｔｅｎｓｉｓ ＩＦＭ０８３３（ヒト由来）およびＮｏｃａｒｄｉａ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ ＤＳＭ ４３１３６（土壌由来）とそれぞれ９９．１１％および９８．３６％の相同性を有する。
以下に、Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４を用いた化合物（Ｉ）の製造方法の一実施態様を説明する。Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４の培養は、炭素源、窒素源等を含む適当な栄養培地で行うことができる。炭素源としては、例えば、グルコース、グリセロール、デンプン、麦芽糖、蔗糖、糖蜜、デキストリン等を単独または混合物として用いることができる。窒素源として、例えば、トリプトン、酵母エキス、大豆粉、コーングルテンミール、コーンスティープリカー、肉エキス、綿実粉、小麦胚芽、魚粉、無機アンモニウム塩、硝酸ナトリウム等を単独または混合物として用いることができる。必要に応じて、無機塩類（例えば、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、各種リン酸塩等）等を添加してもよい。その他必要に応じて、鉄、マンガン、モリブデン、銅、亜鉛等の重金属塩を添加してもよい。
培養条件は、振とう培養、通気培養等の好気培養であればよく、培養温度、培地のｐＨ、培養時間等は、化合物（Ｉ）が大量に生産されるように適宜選択することができる。培養温度は通常１０〜３５℃、好ましくは２３〜３３℃であり、培地のｐＨは通常ｐＨ７程度であり、培養時間は通常２〜１０日間、好ましくは３〜７日間である。
化合物（Ｉ）は、上記のようにして得られた培養物から公知の単離、精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー等の手段を適宜施すことによって任意の純度のものとして採取できる。例えば、得られた培養物（好ましくは得られた培養物を遠心分離等に付して分離した菌体）から、アセトン等の有機溶媒を用いて抽出し、得られた抽出物をＨＰＬＣ等で精製して、化合物（Ｉ）を得ることができる。
化合物（Ａ）、化合物（Ｉ）は、必要により、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基との塩、金属イオンとのキレートとすることができる。
化合物（Ａ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩は、Ｍ４結合阻害活性を有することから、Ｍ４結合阻害剤として有用であり、Ｍ４結合阻害により期待される用途（例えば中枢性の鎮痛薬、記憶改善薬、パーキンソン病治療薬等）に用いることができる。
また、化合物（Ａ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩は、Ｍ３結合阻害活性を有することから、Ｍ３結合阻害剤として有用であり、Ｍ３結合阻害により期待される用途（例えば喘息（特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））治療薬、過活動膀胱（特に、頻尿、尿失禁）治療薬等）に用いることができる。
また、化合物（Ａ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩は、Ｍ３結合阻害活性を有することから、Ｍ３結合阻害剤として有用であり、Ｍ３結合阻害により期待される用途（例えば喘息（特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））治療薬、過活動膀胱（特に、頻尿、尿失禁）治療薬等）に用いることができる。
化合物（Ａ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩は、経口的または非経口的に投与することができる。化合物（Ａ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩は、適当な添加剤と共に、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、座剤、液剤、注射剤等の製剤の形態をとり得る。
化合物（Ａ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩の製剤中の含有量は、通常０．１〜１００重量％、好ましくは１〜１００重量％である。
化合物（Ａ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩の投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、成人に対し１日当たり、通常１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇである。
本発明をより詳細に説明するために以下の実施例及び実験例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１（放線菌の培養、及び培養物から目的化合物の抽出、単離精製）
富山県立大学生物工学研究センター・有用生物探索工学研究室にて気多大社（石川県羽咋市）境内の土壌より分離され、保存してあったノカルディア属に属する放線菌Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４を下記組成のＶ２２培地（５００ｍＬ容Ｋ型フラスコ、１本）で前培養した後、下記組成のＡ−３Ｍ培地（５００ｍＬ容Ｋ型フラスコ×５０本）にて３２℃で６日間振とう培養した。
実施例１（放線菌の培養、及び培養物から目的化合物の抽出、単離精製）
富山県立大学生物工学研究センター・有用生物探索工学研究室にて気多大社（石川県羽咋市）境内の土壌より分離され、保存してあったノカルディア属に属する放線菌Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４を下記組成のＶ２２培地（５００ｍＬ容Ｋ型フラスコ、１本）で前培養した後、下記組成のＡ−３Ｍ培地（５００ｍＬ容Ｋ型フラスコ×５０本）にて３２℃で６日間振とう培養した。
Ｖ２２培地の組成（％は重量％を示す。）：可溶性デンプン １％、グルコース ０．５％、カゼイン酵素分解物（Ｎ−Ｚ−ｃａｓｅ、クエストインターナショナル社） ０．３％、酵母エキス ０．２％、トリプトン ０．５％、Ｋ２ＨＰＯ４ ０．１％、硫酸マグネシウム ０．０５％、炭酸カルシウム ０．３％、ｐＨ７．０
Ａ−３Ｍ培地の組成（％は重量％を示す。）：グルコース ０．５％、グリセロール ２．０％、可溶性デンプン ２．０％、綿実粉（ファルマメディア、トレイダースプロテイン社） １．５％、酵母エキス ０．３％、合成吸着剤（ＨＰ−２０、三菱化学社） １．０％、ｐＨ７．０
Ａ−３Ｍ培地の組成（％は重量％を示す。）：グルコース ０．５％、グリセロール ２．０％、可溶性デンプン ２．０％、綿実粉（ファルマメディア、トレイダースプロテイン社） １．５％、酵母エキス ０．３％、合成吸着剤（ＨＰ−２０、三菱化学社） １．０％、ｐＨ７．０
得られた培養物（５Ｌ）を遠心分離（５，０００ｒｐｍ，１０分，４℃）して得られた菌体にアセトン４Ｌを加えて、抽出した。これを遠心分離（５，０００ｒｐｍ，１０分，４℃）し、得られたアセトン抽出物（総計約４Ｌ）を減圧下、約５００ｍＬにまで濃縮した後、ＨＰ−２０カラム（三菱化学社、８ｃｍφ×１４ｃｍ、あらかじめアセトンで洗浄後、水に置換した。）に付与し、水２Ｌで洗浄した。さらに順次、２０％、４０％、６０％、及び８０％アセトン／水各１Ｌで溶出させ、最後にアセトンのみ２Ｌで溶出させた。
８０％及び１００％アセトン溶出液を合わせて減圧下、濃縮乾固したもの（約４７７ｍｇ）について逆相系分取ＨＰＬＣに２回付し、純粋な活性成分６種即ち「ＴＰＵ００５２Ａ」、「ＴＰＵ００５２Ｂ」、「ＴＰＵ００５２Ｃ」、「ＴＰＵ００５２Ｄ」、「ＴＰＵ００５２Ｅ」及び「ＴＰＵ００５２Ｆ」を、それぞれ４．９ｍｇ、８．０ｍｇ、３．２ｍｇ、２０．１ｍｇ、３．４ｍｇ及び５．８ｍｇを得た。
８０％及び１００％アセトン溶出液を合わせて減圧下、濃縮乾固したもの（約４７７ｍｇ）について逆相系分取ＨＰＬＣに２回付し、純粋な活性成分６種即ち「ＴＰＵ００５２Ａ」、「ＴＰＵ００５２Ｂ」、「ＴＰＵ００５２Ｃ」、「ＴＰＵ００５２Ｄ」、「ＴＰＵ００５２Ｅ」及び「ＴＰＵ００５２Ｆ」を、それぞれ４．９ｍｇ、８．０ｍｇ、３．２ｍｇ、２０．１ｍｇ、３．４ｍｇ及び５．８ｍｇを得た。
［「ＴＰＵ００５２Ａ」の物化性状］
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：9.46(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.79(1H, s), 8.67(1H,d, J = 6.9 Hz), 7.79(1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.35(1H, dt, J = 1.3, 7.7 Hz),7.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95(1H, br.t, J = 7.5 Hz), 5.60(1H, dt, J = 3.3, 8.2Hz), 5.23(1H, m), 5.05(1H, br.dd, J = 7.5, 9.8 Hz), 4.00-3.89(2H, m),3.88-3.77(2H, m), 3.05(1H, dq, J = 7.2, 8.5 Hz), 2.32(3H, s), 2.25-1.33(16H,m), 1.30(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.28-1.15(12H, m), 0.87(3H, t, J = 7.1 Hz)
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：9.46(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.79(1H, s), 8.67(1H,d, J = 6.9 Hz), 7.79(1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.35(1H, dt, J = 1.3, 7.7 Hz),7.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95(1H, br.t, J = 7.5 Hz), 5.60(1H, dt, J = 3.3, 8.2Hz), 5.23(1H, m), 5.05(1H, br.dd, J = 7.5, 9.8 Hz), 4.00-3.89(2H, m),3.88-3.77(2H, m), 3.05(1H, dq, J = 7.2, 8.5 Hz), 2.32(3H, s), 2.25-1.33(16H,m), 1.30(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.28-1.15(12H, m), 0.87(3H, t, J = 7.1 Hz)
［「ＴＰＵ００５２Ｂ」の物化性状］
UV(MeOH) λmaxnm (ε) 208 (15,100), 262 (8,000), 274 (6,000), 309 (3,800)
[α]25 D-5.9°（MeOH, c 0.4）
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：9.46(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.79(1H, s), 8.67(1H,d, J = 7.0 Hz), 7.79(1H, dd, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.35(1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz),7.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95(1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz), 5.60(1H, dt, J = 3.3,8.2 Hz), 5.23(1H, m), 5.04(1H, br.dd, J = 7.3, 9.6 Hz), 3.99-3.90(2H, m),3.87-3.78(2H, m), 3.04(1H, dq, J = 7.0, 8.7 Hz), 2.32(3H, s), 2.22-1.55(14H,m), 1.50-1.36(2H, m), 1.30(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.15(16H, m), 0.87(3H, t, J= 7.0 Hz)
ESI-HRMS ：m/z758.4348([M+H]+, calced for C39H60N5O10: 758.4340)
UV(MeOH) λmaxnm (ε) 208 (15,100), 262 (8,000), 274 (6,000), 309 (3,800)
[α]25 D-5.9°（MeOH, c 0.4）
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：9.46(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.79(1H, s), 8.67(1H,d, J = 7.0 Hz), 7.79(1H, dd, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.35(1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz),7.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95(1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz), 5.60(1H, dt, J = 3.3,8.2 Hz), 5.23(1H, m), 5.04(1H, br.dd, J = 7.3, 9.6 Hz), 3.99-3.90(2H, m),3.87-3.78(2H, m), 3.04(1H, dq, J = 7.0, 8.7 Hz), 2.32(3H, s), 2.22-1.55(14H,m), 1.50-1.36(2H, m), 1.30(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.15(16H, m), 0.87(3H, t, J= 7.0 Hz)
ESI-HRMS ：m/z758.4348([M+H]+, calced for C39H60N5O10: 758.4340)
［「ＴＰＵ００５２Ｃ」の物化性状］
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：11.71(1H, br.s), 10.98(1H, br.s), 9.59(1H, d,J = 8.7 Hz), 8.86(1H, t, J = 6.1 Hz), 8.79(1H, s), 8.72(1H, 溶媒のピークに重なる),7.79(1H, br.d, J = 7.9 Hz), 7.36(1H, br.t, J = 8.0 Hz), 7.09(1H, d, J = 8.3Hz), 6.95(1H, br.t, J = 7.6 Hz), 5.58(1H, dt, J = 3.1, 8.2 Hz), 5.25(1H, dt, J= 4.1, 9.3 Hz), 5.04(1H, br.t, J = 9.2 Hz), 3.90-3.80(2H, m), 3.30-3.25(2H, m),3.03(1H, dq, J = 7.0, 9.0 Hz), 2.32(3H, s), 2.22-1.55(16H, m), 1.29(3H, d, J =6.9 Hz), 1.30-1.15(16H, m), 0.87(3H, br.t, J = 6.9 Hz)
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：11.71(1H, br.s), 10.98(1H, br.s), 9.59(1H, d,J = 8.7 Hz), 8.86(1H, t, J = 6.1 Hz), 8.79(1H, s), 8.72(1H, 溶媒のピークに重なる),7.79(1H, br.d, J = 7.9 Hz), 7.36(1H, br.t, J = 8.0 Hz), 7.09(1H, d, J = 8.3Hz), 6.95(1H, br.t, J = 7.6 Hz), 5.58(1H, dt, J = 3.1, 8.2 Hz), 5.25(1H, dt, J= 4.1, 9.3 Hz), 5.04(1H, br.t, J = 9.2 Hz), 3.90-3.80(2H, m), 3.30-3.25(2H, m),3.03(1H, dq, J = 7.0, 9.0 Hz), 2.32(3H, s), 2.22-1.55(16H, m), 1.29(3H, d, J =6.9 Hz), 1.30-1.15(16H, m), 0.87(3H, br.t, J = 6.9 Hz)
［「ＴＰＵ００５２Ｄ」の物化性状］
UV(MeOH) λmaxnm (ε) 208 (15,000), 262 (8,000), 274 (6,000), 309 (3,800)
[α]25 D-4.8°（MeOH, c 1.0）
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：9.45(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.78(1H, s), 8.66(1H,d, J = 6.9 Hz), 7.79(1H, br.d, J = 7.8 Hz), 7.35(1H, br.t, J = 7.2 Hz),7.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95(1H, br.t, J = 7.5 Hz), 5.59(1H, dt, J = 2.9, 8.1Hz), 5.22(1H, m), 5.04(1H, br.dd, J = 7.5, 9.2 Hz), 3.99-3.90(2H, m),3.87-3.78(2H, m), 3.03(1H, dq, J = 7.0, 7.6 Hz), 2.31(3H, s), 2.22-1.55(14H,m), 1.50-1.36(2H, m), 1.29(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.30-1.15(20H, m), 0.87(3H, t, J= 6.8 Hz)
ESI-HRMS：m/z786.4635([M+H]+, calced for C41H64N5O10: 786.4653)
UV(MeOH) λmaxnm (ε) 208 (15,000), 262 (8,000), 274 (6,000), 309 (3,800)
[α]25 D-4.8°（MeOH, c 1.0）
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：9.45(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.78(1H, s), 8.66(1H,d, J = 6.9 Hz), 7.79(1H, br.d, J = 7.8 Hz), 7.35(1H, br.t, J = 7.2 Hz),7.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95(1H, br.t, J = 7.5 Hz), 5.59(1H, dt, J = 2.9, 8.1Hz), 5.22(1H, m), 5.04(1H, br.dd, J = 7.5, 9.2 Hz), 3.99-3.90(2H, m),3.87-3.78(2H, m), 3.03(1H, dq, J = 7.0, 7.6 Hz), 2.31(3H, s), 2.22-1.55(14H,m), 1.50-1.36(2H, m), 1.29(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.30-1.15(20H, m), 0.87(3H, t, J= 6.8 Hz)
ESI-HRMS：m/z786.4635([M+H]+, calced for C41H64N5O10: 786.4653)
［「ＴＰＵ００５２Ｅ」の物化性状］
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：11.72(1H, br.s), 10.75(1H, br.s), 9.59(1H, d,J = 8.7 Hz), 8.86(1H, t, J = 6.1 Hz), 8.81(1H, s), 8.72(1H, 溶媒のピークに重なる),7.79(1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.36(1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.09(1H, d, J =7.9 Hz), 6.95(1H, dt, J = 0.7, 7.6 Hz), 5.57(1H, dt, J = 3.3, 8.3 Hz), 5.24(1H,dt, J = 4.3, 9.5 Hz), 5.03(1H, br.t, J = 8.7 Hz), 3.90-3.80(2H, m),3.36-3.21(2H, m), 3.02(1H, dq, J = 7.0, 9.2 Hz), 2.31(3H, s), 2.22-1.55(16H,m), 1.29(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.30-1.15(20H, m), 0.88(3H, br.t, J = 6.9 Hz)
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：11.72(1H, br.s), 10.75(1H, br.s), 9.59(1H, d,J = 8.7 Hz), 8.86(1H, t, J = 6.1 Hz), 8.81(1H, s), 8.72(1H, 溶媒のピークに重なる),7.79(1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.36(1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.09(1H, d, J =7.9 Hz), 6.95(1H, dt, J = 0.7, 7.6 Hz), 5.57(1H, dt, J = 3.3, 8.3 Hz), 5.24(1H,dt, J = 4.3, 9.5 Hz), 5.03(1H, br.t, J = 8.7 Hz), 3.90-3.80(2H, m),3.36-3.21(2H, m), 3.02(1H, dq, J = 7.0, 9.2 Hz), 2.31(3H, s), 2.22-1.55(16H,m), 1.29(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.30-1.15(20H, m), 0.88(3H, br.t, J = 6.9 Hz)
［「ＴＰＵ００５２Ｆ」の物化性状］
UV(MeOH) λmaxnm (ε) 208 (15,000), 262 (8,000), 274 (6,000), 309 (3,800)
[α]25 D-9.7°（MeOH, c 0.29）
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：9.46(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.78(1H, s), 8.67(1H,d, J = 6.9 Hz), 7.79(1H, dd, J = 1.4, 7.9 Hz), 7.35(1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz),7.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95(1H, br.t, J = 7.4 Hz), 5.59(1H, dt, J = 3.3, 8.3Hz), 5.22(1H, m), 5.04(1H, br.dd, J = 7.4, 9.2 Hz), 3.99-3.90(2H, m),3.87-3.78(2H, m), 3.04(1H, dq, J = 7.0, 8.7 Hz), 2.31(3H, s), 2.22-1.55(14H,m), 1.50-1.36(2H, m), 1.30(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.15(24H, m), 0.87(3H, t, J= 6.9 Hz)
ESI-HRMS：m/z814.4987([M+H]+, calced for C43H68N5O10: 814.4966)
UV(MeOH) λmaxnm (ε) 208 (15,000), 262 (8,000), 274 (6,000), 309 (3,800)
[α]25 D-9.7°（MeOH, c 0.29）
NMR：
1H-NMR(500MHz, 重ピリジン)δ：9.46(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.78(1H, s), 8.67(1H,d, J = 6.9 Hz), 7.79(1H, dd, J = 1.4, 7.9 Hz), 7.35(1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz),7.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95(1H, br.t, J = 7.4 Hz), 5.59(1H, dt, J = 3.3, 8.3Hz), 5.22(1H, m), 5.04(1H, br.dd, J = 7.4, 9.2 Hz), 3.99-3.90(2H, m),3.87-3.78(2H, m), 3.04(1H, dq, J = 7.0, 8.7 Hz), 2.31(3H, s), 2.22-1.55(14H,m), 1.50-1.36(2H, m), 1.30(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.15(24H, m), 0.87(3H, t, J= 6.9 Hz)
ESI-HRMS：m/z814.4987([M+H]+, calced for C43H68N5O10: 814.4966)
実験例１（Ｍ４結合阻害活性及びＭ３結合阻害活性）
実施例１で得られた活性成分「ＴＰＵ００５２Ａ」、「ＴＰＵ００５２Ｂ」、「ＴＰＵ００５２Ｃ」、「ＴＰＵ００５２Ｄ」、「ＴＰＵ００５２Ｅ」及び「ＴＰＵ００５２Ｆ」について、以下の手順でＭ４結合阻害活性及びＭ３結合阻害活性を測定した。
（Ｍ４結合阻害活性の測定）
９６ウェル・プレートに試料溶液（ＤＭＳＯに溶解・希釈）５０mＬ、ヒトＭ４受容体発現細胞膜液（Ｈｏｓｔ ｃｅｌｌ：ＣＨＯ−Ｋ１、レセプターバイオロジーインク社より購入）１００mＬ及び１．６ｎＭ［３Ｈ］−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ（ＮＥＮ社）溶液５０mＬを加え、３０℃で９０分インキュベーションした。
反応後、懸濁液をフィルター付きマイクロプレート（ユニフィルタープレートＧＦ／Ｂタイプ）上に吸引濾取した後、４０℃にて１時間以上乾燥させた。乾燥後、各ウェルに５０mＬのシンチレータ（シンチ−４０（パッカード社））を添加し、１時間以上放置後、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ（登録商標）にて各ウェルの放射活性を測定した。
なお対照化合物として式：
実施例１で得られた活性成分「ＴＰＵ００５２Ａ」、「ＴＰＵ００５２Ｂ」、「ＴＰＵ００５２Ｃ」、「ＴＰＵ００５２Ｄ」、「ＴＰＵ００５２Ｅ」及び「ＴＰＵ００５２Ｆ」について、以下の手順でＭ４結合阻害活性及びＭ３結合阻害活性を測定した。
（Ｍ４結合阻害活性の測定）
９６ウェル・プレートに試料溶液（ＤＭＳＯに溶解・希釈）５０mＬ、ヒトＭ４受容体発現細胞膜液（Ｈｏｓｔ ｃｅｌｌ：ＣＨＯ−Ｋ１、レセプターバイオロジーインク社より購入）１００mＬ及び１．６ｎＭ［３Ｈ］−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ（ＮＥＮ社）溶液５０mＬを加え、３０℃で９０分インキュベーションした。
反応後、懸濁液をフィルター付きマイクロプレート（ユニフィルタープレートＧＦ／Ｂタイプ）上に吸引濾取した後、４０℃にて１時間以上乾燥させた。乾燥後、各ウェルに５０mＬのシンチレータ（シンチ−４０（パッカード社））を添加し、１時間以上放置後、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ（登録商標）にて各ウェルの放射活性を測定した。
なお対照化合物として式：
で示される（−）−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ−１，２，５−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３，２，１］ｏｃｔａｎｅ（ＰＴＡＣ（三菱ウェルファーマ社内にて合成））を用い、非特異的（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）リガンドとしてアトロピン（和光純薬社）を用いた。また試料溶液の代わりに全結合量測定時には反応緩衝液を、非特異的結合量測定時にはアトロピン（４０mｍｏｌ／Ｌ）溶液をそれぞれ使用した。
標識化合物の特異的結合量（全結合量と非特異的結合量の差）を同放射活性（ｃｐｍ値）から算出した。対照薬のＩＣ５０値は、下記の式で求めた抑制率と濃度から、二点補間法で算出した。
抑制率（％）＝（１−（Ｂ−Ｎ）／（Ｔ−Ｎ））×１００
（Ｔ：全結合量、Ｎ：非特異的結合量、Ｂ：対照薬存在下の結合量）
また、それぞれのＩＣ５０値から、下記の式を用いて阻害定数（Ｋｉ値）を算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｃ／Ｋｄ）
（Ｃ：放射性リガンドの濃度、Ｋｄ：放射性リガンドの解離定数）
抑制率（％）＝（１−（Ｂ−Ｎ）／（Ｔ−Ｎ））×１００
（Ｔ：全結合量、Ｎ：非特異的結合量、Ｂ：対照薬存在下の結合量）
また、それぞれのＩＣ５０値から、下記の式を用いて阻害定数（Ｋｉ値）を算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｃ／Ｋｄ）
（Ｃ：放射性リガンドの濃度、Ｋｄ：放射性リガンドの解離定数）
（Ｍ３結合阻害活性の測定）
ヒトＭ４受容体発現細胞膜液のかわりにヒトＭ３受容体発現細胞膜液（Ｈｏｓｔ ｃｅｌｌ：ＨＥＫ２９３、三菱ウェルファーマ社にて調製）を用いた以外は上記（Ｍ４結合阻害活性の測定）と同様の手順でＭ３結合阻害活性を測定した。
活性測定結果を表４に示す。
ヒトＭ４受容体発現細胞膜液のかわりにヒトＭ３受容体発現細胞膜液（Ｈｏｓｔ ｃｅｌｌ：ＨＥＫ２９３、三菱ウェルファーマ社にて調製）を用いた以外は上記（Ｍ４結合阻害活性の測定）と同様の手順でＭ３結合阻害活性を測定した。
活性測定結果を表４に示す。
化合物（Ａ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩は、Ｍ４結合阻害活性を有し、Ｍ４結合阻害剤として、例えば、中枢性の鎮痛薬、記憶改善薬、パーキンソン病治療薬等に適応可能である。また、化合物（Ａ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩、化合物（Ｉ）、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩は、Ｍ３結合阻害活性を有し、Ｍ３結合阻害剤として、例えば、喘息（特に、ＣＯＰＤ）治療薬、過活動膀胱（特に、頻尿、尿失禁）治療薬等に適応可能である。
Claims (8)
- 下記の一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ８ａはｎ−Ｃ９Ｈ１９、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７またはｎ−Ｃ１５Ｈ３１を示し、及びＲ１１ａは水素原子またはヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩。 - 下記の一般式（Ａ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、メチル基またはメトキシ基を示し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素原子またはメチル基を示し、
は、単結合または二重結合を示し、
ただし、
が二重結合を示すときはＲ６は存在せず、
Ｒ７は水素原子または炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基を示し、
ＸはＯまたはＮＨを示し、
Ｒ８は水素原子または炭素数１〜１８の脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素原子またはメチル基を示し、及び、
Ｒ１１は水素原子またはヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物、金属イオンとのキレートまたはその医薬上許容される塩を有効成分として含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプ４に対する結合阻害剤またはムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプ３に対する結合阻害剤。 - Ｒ７が水素原子、メチル基またはエチル基であり、及びＲ８が炭素数７〜１８の脂肪族炭化水素基である、請求項２記載のムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプ４に対する結合阻害剤またはムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプ３に対する結合阻害剤。
- 一般式（Ａ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ８ａはｎ−Ｃ９Ｈ１９、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７またはｎ−Ｃ１５Ｈ３１を示し、及びＲ１１ａは水素原子またはヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物、アマミスタチンＡ、アマミスタチンＢ、フォルモバクチン、ノコバクチンＮＡ、ＢＥ−３２０３０Ａ、ＢＥ−３２０３０Ｂ、ＢＥ−３２０３０Ｃ、ＢＥ−３２０３０Ｄ、ＢＥ−３２０３０Ｅ、マイコバクチンＡ、マイコバクチンＦ、マイコバクチンＨ、マイコバクチンＪ、マイコバクチンＭ、マイコバクチンＮ、マイコバクチンＰ、マイコバクチンＲ、マイコバクチンＳ、マイコバクチンＴ、カルボキシマイコバクチンまたは下記の式：
で表される化合物である、請求項２記載のムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプ４に対する結合阻害剤またはムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプ３に対する結合阻害剤。 - 下記の一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ８ａはｎ−Ｃ９Ｈ１９、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７またはｎ−Ｃ１５Ｈ３１を示し、及びＲ１１ａは水素原子またはヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物の産生能を有する微生物を培養し、培養物から前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る前記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。 - 一般式（Ｉ）で表される化合物の生産能を有する微生物が、Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４である、請求項５記載の製造方法。
- 下記の一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ８ａはｎ−Ｃ９Ｈ１９、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７またはｎ−Ｃ１５Ｈ３１を示し、及びＲ１１ａは水素原子またはヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物の産生能を有する微生物。 - Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ． ＴＰ−Ａ０６７４である、請求項７記載の微生物。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2566854A4 (en) * | 2010-05-04 | 2013-11-06 | Shire Llc | DESAZADESFERROTHIOCIN AND DEAZADESFERROTHIOCIN POLYETHER ANALOGS AS METAL CHELATORS |
-
2004
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|---|---|---|---|---|
| EP2566854A4 (en) * | 2010-05-04 | 2013-11-06 | Shire Llc | DESAZADESFERROTHIOCIN AND DEAZADESFERROTHIOCIN POLYETHER ANALOGS AS METAL CHELATORS |
| US9045440B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-06-02 | Ferrokin Biosciences, Inc. | Desazadesferrothiocin and desazadesferrothiocin polyether analogues as metal chelation agents |
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