JP2000086664A

JP2000086664A - 抗腫瘍性物質ｂｅ−６７２５１及びその製造法

Info

Publication number: JP2000086664A
Application number: JP27430798A
Authority: JP
Inventors: Haruki Shimokawa; 春樹下川; Shigeru Nakajima; 中島　　茂; Mioko Hirayama; 美央子平山; Hisao Kondo; 久雄近藤; Katsuhisa Ojiri; 勝久小尻; Hiroyuki Suda; 寛之須田
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1998-09-10
Publication date: 2000-03-28

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は新規な構造式［Ｉ］【化１】で表される化合物に関する。【効果】本発明の化合物は、腫瘍細胞に対して強い増殖
抑制効果を示すことから、医薬の分野で癌の治療剤とし
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には腫瘍細胞の増殖を阻害して抗腫瘍
作用を示す新規化合物、その製造法及びその用途並びに
該化合物を産生する微生物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】癌化学療法の分野においては、既に多く
の化合物が医薬品として実用化されている。しかしなが
らさまざまな種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充
分ではなく、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞
の耐性現象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性
は複雑化している［第４７回日本癌学会総会記事、１２
頁〜１５頁（１９８８年）等参照］。このような状況は
依然として続いており、癌治療の分野においては常に新
規抗腫瘍性物質の開発が求められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の希求に
応えることのできる新規な抗腫瘍性物質を提供すること
を目的とするものである。即ち、既存の抗腫瘍性物質が
充分に効果を発揮できない種々の腫瘍に対しても抗腫瘍
効果を発揮する化合物を提供することが本発明が解決し
ようとする課題である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、抗腫瘍活性を有する物質について微生
物二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記構
造式［Ｉ］で表される化合物が優れた抗腫瘍作用を示す
ことを見いだして本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は新規な構造式［Ｉ］

【０００６】

【化２】で表される化合物、その製造法及び用途並びに該化合物
を産生する能力を有することを特徴とするストレプトミ
セス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物に
関するものである。

【０００７】なお、抗腫瘍効果及び生産菌株ストレプト
ミセスエスピーＡ６７２５１に因んで、構造式
［Ｉ］で表される化合物をＢＥ−６７２５１と称する。

【０００８】以下に本発明にかかわる新規な抗腫瘍性物
質ＢＥ−６７２５１の物理化学的な性状を示す。下記に
核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。ｓ：シングレットｄ：ダブレットｄｄ：ダブレットオブダブレットｄｔ：ダブレットオブトリプレットｔ：トリプレットｑ：カルテットｍ：マルチプレットｂｒ：ブロードＪ：カップリング定数Ｈｚ：ヘルツ

【０００９】ＢＥ−６７２５１の物理化学的性状性状；淡褐色粉末分子式；Ｃ₂₈Ｈ₃₉ＮＯ₄ 質量分析；［ＨＲＦＡＢ−ＭＳ］ｍ／ｚ：実測値：４５４．２９５０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 計算値：４５４．２９５７（Ｃ₂₈Ｈ₄₀ＮＯ₄）比旋光度；［α］²⁰ _D＋４５６°（ｃ０．２５，Ｍｅ
ＯＨ）紫外部吸収スペクトル；λ_max（ＭｅＯＨ）ｎｍ
（ε）：２５２（５８，１００）赤外部吸収スペクトル；ν_max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３６
８７，３４５０，３４２３，３３９０，３０１８，２９
５６，２９２９，２８７３，１６４８，１６２１，１５
８９，１４１５，１３８６，１３０７，１１８４，１１
５３，１０７９，９９５，９４４，８７７，８３３，８
００，７２５，６１７，５８２，５２４，４８７，４６
２核磁気共鳴スペクトル；¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ），
１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９
６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，
６．８Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２７（１
Ｈ，ｍ），２．４０−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７９
（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．３０（１
Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），
４．８３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，
ｍ），５．６１（２Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），５．９０−６．１０（６Ｈ，ｍ），
６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．８Ｈｚ），
６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．８Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１３．
６（ｑ），１４．４（ｑ），２２．４（ｔ），３４．６
（ｔ），３５．２（ｔ），３６．７（ｔ），３８．３
（ｔ），４３．１（ｔ），５７．２（ｄ），６５．８
（ｄ），６９．９（ｄ），７１．８（ｄ），７７．１
（ｄ），１２３．７（ｄ），１２４．５（ｄ），１２
６．６（ｄ），１２７．６（ｄ），１２８．４（ｄ），
１３０．０（ｄ），１３０．９（ｄ），１３３．４
（ｄ），１３３．６（ｄ），１３５．４（ｓ），１３
５．６（ｄ），１３５．８（ｄ），１３６．６（ｄ），
１３９．１（ｄ），１６６．７（ｓ）溶解性；クロロホルム、メタノール、アセトン、ジ
メチルスルホキシドに溶け易く、トルエン、水に溶けに
くい。Ｒｆ値；０．４［メルク社製キーゼルゲル６０Ｆ
₂₅₄使用、展開溶媒：クロロホルム−メタノール（１
０：１）］呈色反応；硫酸反応陽性

【００１０】ＢＥ−６７２５１の生物学的活性（抗腫瘍
作用）抗腫瘍性物質ＢＥ−６７２５１のマウス実験腫瘍細胞に
対する増殖阻害作用を決定するため、試験管内で試験を
行なった。マウス白血病細胞Ｐ３８８に対する抗腫瘍試
験は、ＢＥ−６７２５１をジメチルスルホキシドに溶解
後、逐次ジメチルスルホキシドで希釈し、次に牛胎児血
清１０％含有ＲＰＭＩ１６４０培地で１０倍希釈して検
液とした。細胞増殖阻害の検定は、１ｘ１０³個の腫瘍
細胞を含む細胞培養培地（牛胎児血清１０％含有ＲＰＭ
Ｉ１６４０培地、２０μＭの２−メルカプトエタノール
を含む）１００μｌに対し上記検液５μｌを加えた。３
７℃で７２時間、５％ＣＯ₂下で培養後、ＭＴＴ測定法
により対照群と比較した。その結果、ＢＥ−６７２５１
はマウス腫瘍細胞において強い増殖阻害活性を示し、そ
の５０％増殖阻害濃度は第１表の通りであった。

【００１１】

【表１】第１表に示したごとく、ＢＥ−６７２５１はマウスの腫
瘍細胞に対し顕著な増殖阻害作用を示す。従って、本発
明は抗腫瘍剤として有用である。

【００１２】次に、ＢＥ−６７２５１の製造法について
説明する。本発明の抗腫瘍性物質ＢＥ−６７２５１の製
造に使用する微生物は、抗腫瘍性物質ＢＥ−６７２５１
を生産するものならばいずれでも良いが、例えば以下の
菌学的性状を有する微生物、即ち、Ａ６７２５１を用い
ることができる。１．形態Ａ６７２５１はよく伸長し分岐する基生菌糸と気菌糸を
形成し、輪生岐及び菌糸の分断は認められない。気菌糸
上には胞子の比較的短い連鎖（１０〜３０個）を作り、
その形態はらせん状である。胞子の表面は毛状で大きさ
が１．０〜１．３×１．５〜２．０μｍ位の卵形であ
り、胞子のう、鞭毛胞子及び菌核等の特殊な器官は観察
されない。２．各種寒天平板培地における培養性状各種寒天平板培地における培養性状（２８℃、１４日間
培養）は第２表の通りであった。

【００１３】

【表２】３．生育温度生育温度（イ−スト・麦芽寒天培地、１４日間培養）は
第３表の通りであった。

【００１４】

【表３】４．生理学的諸性質生理学的諸性質は第４表の通りであった。

【００１５】

【表４】５．炭素源の利用能炭素源の利用能は第５表の通りであった。

【００１６】

【表５】６．菌体成分細胞壁からは、ＬＬ−ジアミノピメリン酸およびグリシ
ンが検出された。

【００１７】以上の菌学的諸性質によりＡ６７２５１は
放線菌ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
属に属すると考えられる。したがってＡ６７２５１をス
トレプトミセスエスピーＡ６７２５１（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．Ａ６７２５１）と称すること
とした。尚、本菌株は通商産業省工業技術院生命工学工
業技術研究所に寄託されており、受託番号はＦＥＲＭ
Ｐ−１６７８９である。

【００１８】本発明のストレプトミセスエスピーＡ
６７２５１（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．Ａ
６７２５１）の変異株は、例えばＸ線若しくは紫外線な
どの照射処理、例えばナイトロジェンマスタード、アザ
セリン、亜硝酸、２−アミノプリンもしくは１−メチル
−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）等
の変異誘起剤による処理、例えばファージ接触、形質転
換、形質導入又は接合などの通常用いられる菌種変換処
理方法によりストレプトミセスエスピーＡ６７２５
１（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．Ａ６７２５
１）を変異させた微生物である。

【００１９】本発明のＢＥ−６７２５１を製造するにあ
たり、ＢＥ−６７２５１の生産菌株を栄養源含有培地に
接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ−６７２
５１を含む培養物が得られる。栄養源としては、放線菌
の栄養源として公知のものが使用できる。例えば、炭素
源としては、市販されているブドウ糖、麦芽糖、デンプ
ン、庶糖、糖蜜又はデキストリンなどが単独又は混合物
として用いられる。窒素源としては、市販されている全
脂大豆粉末、コーンステイープリカー、グルテンミー
ル、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、綿実粕、ペプト
ン、小麦胚芽、魚粉、ミートミール、脱脂米ヌカ、脱脂
肉骨粉、無機アンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなどが
単独又は混合物として用いられる。無機塩としては、市
販されている炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、硫酸マグネシウム、臭化ナトリウム、ホウ酸ナ
トリウム又は各種リン酸塩などを使用することができ
る。その他必要に応じて、鉄、マンガン、亜鉛、コバル
ト、モリブデン酸などの重金属塩を微量添加することも
できる。また、発泡の激しい場合には消泡剤として、例
えば大豆油又は亜麻仁油などの植物油、オクタデカノー
ルなどの高級アルコール類、各種シリコン化合物などを
適宜添加してもよい。これらのもの以外でも、該生産菌
が利用し、ＢＥ−６７２５１の生産に役立つもの例えば
３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰ
Ｓ）又はホウ酸ナトリウムなどであれば、いずれも使用
することができる。

【００２０】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培
養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、
振とう培養又は通気培養などのいずれを実施してもよい
が、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望ましい。培
養温度は１８〜４４℃が適当であるが、好ましくは２８
〜３５℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲
で、培養時間は１９２〜３１２時間、好ましくは２１６
〜２８８時間である。培養物から目的とするＢＥ−６７
２５１を採取するには、微生物の生産する代謝物から採
取するのに通常使用される分離手段を適宜利用すること
ができる。

【００２１】ＢＥ−６７２５１は菌体中に存在するの
で、菌体より通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、イオ
ン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマトグラフィー
法及びゲル濾過法などを単独又は組み合わせて行なうこ
とにより精製できる。

【００２２】好ましい分離精製の例として次の方法が挙
げられる。まず培養液を濾過し、菌体を得る。得られた
菌体をメタノール又はアセトンなどの有機溶媒を用いて
抽出する。得られた粗抽出物について、水−酢酸エチル
で分配を行ない、酢酸エチル層を留去後、得られる残留
物について逆相カラムクロマトグラフィーを行なう。Ｂ
Ｅ−６７２５１を含む画分を減圧下で濃縮し、再度逆相
カラムクロマトグラフィーを行うことにより、ＢＥ−６
７２５１を得ることができる。

【００２３】本発明の化合物ＢＥ−６７２５１は腫瘍細
胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮するが、本発明化
合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態としては各
種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤若しくは液剤などの経口剤、又は例えば溶液若し
くは懸濁液などの殺菌した液状の非経口剤が挙げられ
る。

【００２４】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
などの糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米など
のデンプン類、例えばステアリン酸などの脂肪酸、例え
ばアルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ムなどの無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくは
ポリアルキレングリコールなどの合成高分子、例えばス
テアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウ
ムなどの脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しく
はベンジルアルコールなどのアルコール類、例えばメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース
などの合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、
タルク、植物油、アラビアゴムなど通常用いられる添加
物が挙げられる。

【００２５】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末などの固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、
好ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。液状製
剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナッツ
油若しくはゴマ油などの植物由来の油など液状製剤にお
いて通常用いられる適当な添加剤を使用し、懸濁液、シ
ロップ剤又は注射剤などの形態として製造される。特
に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又は皮下注射で投
与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用蒸留
水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射用）、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体
（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウムなどの水溶
液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）
など、又はこれらの混合溶液が挙げられる。これらの注
射剤はあらかじめ溶解したもののほか、粉末のままある
いは適当な添加剤を加えたものを用時溶解する形態もと
り得る。これらの注射液は通常、０．１〜１０重量％、
好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。また、経口
投与の懸濁剤又はシロップ剤などの液剤は、０．５〜１
０重量％の有効成分を含む。

【００２６】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍に
よって変化することに注意すべきである。例えば、１日
あたりの成人の投与量は、経口投与の場合、１０〜５０
０ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈注射の場
合、１日あたり、１０〜１００ｍｇである。なお、投与
回数は投与方法及び症状によって異なるが、１回ないし
５回である。

【００２７】

【発明の実施の形態】以下に、実施例を挙げて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定
されるものではない。

【００２８】実施例ＢＥ−６７２５１の製造法斜面寒天培地に接種した放線菌Ａ６７２５１をグルコー
ス０．１％、グリセロール２．０％、デキストリン
１．０％、綿実粕０．５％、酵母エキス０．２％、
全脂大豆粉末１．０％、Ｌ−トリプトファン０．２
％及びフッ化カリウム０．０２％からなる培地（ｐＨ
７．０）２２０ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
２本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機（毎分１
８０回転）上で培養した。この培養液２００ｍｌを上記
培地１０Ｌを含む２０Ｌ容のタンク２本に接種し、２８
℃で１６２時間、通気（１．０ｖｖｍ）攪拌（毎分３０
０回転）培養した。

【００２９】上記の培養により得られた培養液（１８
Ｌ）から濾過により菌体を得た。この菌体にメタノール
（１５Ｌ）を加え攪拌後濾過し、メタノール抽出液を得
た。このメタノール抽出液を減圧下濃縮後、水（３００
ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、酢
酸エチル画分を減圧下濃縮乾固した。その乾固物をメタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解した後、コスモシル７５Ｃ
₁₈カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製、φ
３×５０ｃｍ）に付し、メタノール−水（９：１）で溶
出後、目的の化合物を含む画分を減圧下濃縮乾固した。
次にその乾固物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した
後、高速液体クロマトグラフィー用カラム（ＹＭＣ−Ｇ
ｕａｒｄｐａｃｋＯＤＳＧ−３５０−１０及びＹＭ
Ｃ−ＰａｃｋＯＤＳＲ−３５５−１０カラム、いずれ
もＹＭＣ社製、φ５×５ｃｍ及びφ５×５０ｃｍ）を使
用して高速液体クロマトグラフィーを行なった。移動相
に、メタノール−水（７５：２５）を用いて、流速１０
０ｍｌ／ｍｉｎで溶出することにより、目的の化合物を
含む画分を減圧下濃縮乾固した。最後にその乾固物をメ
タノール（２．２ｍｌ）に溶解した後、高速液体クロマ
トグラフィー用カラム（ＴＳＫ−ｇｅｌＯＤＳ−８０
Ｔｓカラム、東ソー社製、φ２．１５×３０ｃｍ）を使
用して高速液体クロマトグラフィーを行なった。移動
相に、メタノール−水（７５：２５）を用いて、流速１
０ｍｌ／ｍｉｎで溶出することにより、目的の化合物を
含む画分を減圧下濃縮乾固し、ＢＥ−６７２５１の粉末
２２．３６ｍｇを得た。

【００３０】以下に本発明の化合物の製剤例を示すが、
本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるものでは
ない。製剤例１本物質（ＢＥ−６７２５１）１０部、重質酸化マグネシ
ウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、５００μ
ｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカ
プセル容器に入れカプセル剤とした。製剤例２本物質（ＢＥ−６７２５１）４５部、澱粉１５部、乳糖
１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコー
ル３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒
して乾燥し、次いで篩別して直径３５５〜１４００μｍ
の大きさの顆粒剤とした。製剤例３製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。製剤例４製剤例２と同様の方法で得られた顆粒剤９０部に対して
結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３
部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、こ
れにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁
液を加えて糖衣錠を作製した。製剤例５本物質（ＢＥ−６７２５１）０．６部、非イオン系界面
活性剤２．４部及び生理的食塩水９７部を加温混合して
からアンプルに入れ、滅菌を行って注射剤を作製した。

【００３１】

【発明の効果】本発明に記載するＢＥ−６７２５１は、
腫瘍細胞に対して強い増殖抑制効果を示すことから、哺
乳動物類の癌の治療剤として有用である。

【００３２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者近藤久雄茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者小尻勝久東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号萬有製薬株式会社内 (72)発明者須田寛之茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内Ｆターム(参考） 4B064 AE56 BA06 BE07 BE09 BE12 BE19 BG09 BG10 BH01 BH02 BH04 BH05 BH06 BH07 BH08 BH10 CA04 DA05 4B065 AA50X AC14 AC16 BA22 CA18 CA44 4C050 AA01 BB04 CC12 EE01 FF02 GG03 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB14 GA17 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式［Ｉ］【化１】で表される化合物。
【請求項２】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ）属に属し、構造式［Ｉ］で表される化合物を産生
する能力を有する微生物又はその変異株を培養し、その
培養物から構造式［Ｉ］で表される化合物を採取するこ
とを特徴とする、構造式［Ｉ］で表される化合物の製造
法。
【請求項３】構造式［Ｉ］で表される化合物を産生する
能力を有する微生物が、ストレプトミセスエスピー
Ａ６７２５１（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．Ａ６
７２５１）又はその変異株である請求項２記載の製造
法。
【請求項４】請求項１記載の構造式［Ｉ］で表される化
合物を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項５】請求項１記載の構造式［Ｉ］で表される化
合物を産生する能力を有することを特徴とするストレプ
トミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生
物。
【請求項６】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ）属に属する微生物が、ストレプトミセスエスピ
ーＡ６７２５１（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．
Ａ６７２５１）又はその変異株である請求項５記載の
微生物。