CZ20011047A3 - Benzoylguanidinové deriváty - Google Patents

Benzoylguanidinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20011047A3
CZ20011047A3 CZ20011047A CZ20011047A CZ20011047A3 CZ 20011047 A3 CZ20011047 A3 CZ 20011047A3 CZ 20011047 A CZ20011047 A CZ 20011047A CZ 20011047 A CZ20011047 A CZ 20011047A CZ 20011047 A3 CZ20011047 A3 CZ 20011047A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperazinyl
formula
unbranched
branched
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
CZ20011047A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300158B6 (cs
Inventor
Christian Eickmeier
Erich Bürger
Stefan Matthias Blech
Otto Roos
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ20011047A3 publication Critical patent/CZ20011047A3/cs
Publication of CZ300158B6 publication Critical patent/CZ300158B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových benzoylguanidinových derivátů obecného vzorce I, způsobu jejich výroby a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků,
(O kde může znamenat
Rt skupinu Ci-C8-alkyl, skupinu heteroaryl nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4alkyl, skupinou cykloalkyl, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4-alkoxy, skupinou NH2 nebo primární nebo sekundární skupinou amino, skupinou trifluormethyl, kyano nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu, skupinou aryl nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkyl, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkoxy, skupinou • 9999 99 «··· 999 ♦ ♦ · 9 · «9999
9 «999999 9 • 9 999 9 · · ·9 · 9 99999
9999 99 999 99999
NH2 nebo primární nebo sekundární skupinou amino, skupinou trifluormethyl, skupinou hydroxy, kyano nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu nebo 5 nebo 6 členným heteroarylovým zbytkem, který může obsahovat jeden, dva, tři, čtyři nebo pět heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra - vzájemně stejné nebo různé, skupinu alkylaryl nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou v arylové a/nebo alkylové parciální struktuře rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkyl, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkoxy, skupinou NH2 nebo primární nebo sekundární aminoskupinou, skupinou trifluormethyl, skupinou kyano nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu, případně ve formě jednotlivých tautomerů nebo baží nebo odpovídajících adičních solí kyselin s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
Výhodné jsou ve smyslu předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde může znamenat
R, nesubstitovaný fenylový kruh nebo fenylový kruh, který je substituován atomem fluoru nebo skupinou methyl, trifluormethyl, methoxy nebo pyrrolylovým zbytkem, nebo
Zvláště výhodně jsou následující sloučeniny:
4-(4-(2-Pyrrolylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidinmethansulfonát
X CH3SO3H
4-(4-(4-fluorfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidinmethansulfonát
X CH3SO3H
C1-C4 -alkyl popř. Ci-Ce-alkyl znamená obecně rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 př. 8 atomy uhlíku, který se případně může substituovat jedním nebo více atomy halogenu-přednostně atomem fluoru, které mohou být vzájemně stejné nebo různé. Příkladem jsou následující uhlovodíkové zbytky:
Methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 • ·· · ♦ ♦
- 4 methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl a 1-ethyl-2methylpropyl. Výhodně jsou-pokud není uvedeno jinak-nizké alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl.
Alkoxy znamená obecně skupinu alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vázanou atomem kyslíku. Výhodný je nízký zbytek alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku. Zvláště výhodná je skupina methoxy.
Aryl znamená obecně aromatický zbytek se 6 až 10 atomy uhlíku-také ve složeninách, přičemž aromát může být substituován jednou nebo více nízkými skupinami alkyl, trifluormethyl, kyano, alkoxy, nitro, amino a/nebo jedním nebo více atomy halogenu-vzájemně stejných nebo různých; výhodný arylový zbytek je případně substituovaný fenylový zbytek, přičemž jako substituenty jsou výhodné atomy halogenu, jako fluor, chlor nebo brom, skupina kyano a hydroxyl, zvláště výhodný je ve smyslu předkládaného vynálezu fluor jako halogen. Arylový substituent, přednostně skupina fenyl, může být dále substituovaná 5 nebo 6 členným heteroarylovým zbytkem, který může obsahovat jeden, dva, tři, čtyři nebo pět heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra-vzájemně stejné nebo různé.
Aralkyl znamená obecně alkylový zbytek se 7 až 14 atomy uhlíku, vázaný přes alkylenový řetězec, přičemž aromát může být substituován jedním nebo více nízkými skupinami alkyl, alkoxy, nitro, amino a/nebo jedním nebo více atomy halogenu-vzájemně stejné nebo různé. Výhodné jsou alkylové zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku v alifatické části a 6 atomy uhlíku v aromatické části.
···· • · ·♦· ·· ···· ·· • · · · · · ·· • · · ·*·· · · • · ··· ···· • · · · · · · ·♦ · ♦ «4 · · · «·
Jako výhodné aralkylové zbytky jsou uvedeny-pokud není uvedeno jinakbenzyl, fenethyl a fenylpropyl.
Halogen znamená-pokud není uvedeno jinak-atom fluoru, chloru, bromu, jodu a přednostně fluoru, chloru nebo bromu.
Amino znamená-pokud není uvedeno jnak-skupinu NH2, která může být případně substituovaná jedním nebo dvěma zbytky Ci-C8 -alkyl, aryl nebo aralkyl-stejnými nebo různými.
Podle toho znamená skupina alkyiamino například skupinu methylamino, ethylamino, propylamino, 1-methylenethylamino, butylamino, 1-methylpropylamino, 2-methylpropylamino nebo 1,1-dimethylethylamino.
Podobně znamená dialkylamino například dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, di-(1-methylethyl)-amino, di-(l-methylpropyl)amino, di-2-methylpropylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino.
Cykloalkyl znamená obecně nasycený nebo nenasycený cyklický uhlovodíkový zbytek s 5 až 9 atomy uhlíku, který může být případně substituován jedním nebo více atomy halogenu (přednostně atomem fluoru), které mohou být vzájemně stejné nebo různé. Výhodné jsou cyklické uhlovodíky se 3 až 6 atomy uhlíku. Příkladem jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cyklooktyl, cyklooktenyl, cyklooktadienyl a cyklononinyl.
Heteroaryl v rámci výše uvedených definicí znamená obecně 5 až 6 členný kruh, který může jako heteroatomy obsahovat kyslík, síru a/nebo dusík, a na kterém může být nakondenzován další aromatický kruh. Výhodné jsou 5 až 6 ···· ·· <· · 9 9
- 6 členné kruhy, které obsahují atom kyslíku, síry a/nebo až dva atomy dusíku a které jsou benzenově kondenzovány (benzokondensiert).
Zvláštními heterocyklickými systémy jsou například akrydinyl, akrydonyl, alkylpyridinyl, antrachinonyl, askorbyl, azazulenyl, azabenzantracenyl, azabenzahtrenyl, azachryzenyl, azacyklazinyl, azaindolyl, azanaftacenyl, azanaftalenyl, azaprenyl, azatrifenylenyl, azapinyl, azinoindolyl, azinopyrrolyl, benzakridinyl, benzazapinyl, benzofuryl, benzonaftyridinyl, benzopyranonyl, benzopyranyl, benzopyronyl, benzochinolinyl, benzochinolizinyl, benzothiopinyl, benzothiofenyl, benzylisochinolinyl, bipyridinyl, butyrolactonyl, kaprolaktamyl, karbazolyl, karbolinyl, katechinyl, chromenopyronyl, chromonopyranyl, kumarinyl, kumaronyl, dekahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyl, diazaantracenyl, diazafenantrenyl, dibenzazapinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiofenyl, dichromylenyl, dihydrofuranyl, dihydroisokumarinyl, dihydroisochinolinyl, dihydropyranyl, dihydropyridinyl, dihydropyridonyl, dihydropyronyl, dihydrothiopyranyl, diprylenyl, dioxantylenyl, oenantolaktamyl, flavanyl, flavonyl, fluoranyl, fluoresceinyl, furandionyl, furanochromanyl, furanonyl, furanochinolinyl, furanyl, furopyranyl, furopyronyl, heteroazulenyl, hexahydropyrazinoisochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindolyl, hydropyranyl, hydropyridinyl, hydropyrrolyl, hydrochinolinyl, hydrothiochromenyl, hydrothiofenyl, indolizidinyl, indolizinyl, indolonyl, isatinyl, isatogenyl, isobenzofurandionyl, isonbenzofuranyl, isochromanyl, isoflavonyl, isoindolinyl, isoindolobenzazapinyl, isoindolyl, isochinolinyl, isochinuklidinyl, laktamyl, laktonyl, meleinimidyl, monoazabenzonaftenyl, naftalenyl, naftimidazopyridindionyl, naftindolizinedionyl, naftodihydropyranyl, naftofuranyl, naftyridinyl, oxepinyl, oxindilyl, oxolenyl, perhydroazolopyridinyi, perhydroindolyl, fenantrachinonyl, ftalideisochinolinyl, ftalimidyl, ftalonyl, piperidinyl, piperidonyl, prolinyl, parazinyl, pyranoazinyl, pyranoazolyl, pyranopyrandionyl, pyranopyridinyl, pyranochinolinyl, pyranopyrazinyl, pyranyl, pyrazolopyridinyl, pyridinethionyl, pyridinonaftalenyl,pyridinopyridinyl, pyridinyl, pyridokolinyl, pyridoindolyl, pyridopyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrrolyi, pyridochinolyl, pyronyl, pyrrokolinylpyrrolidinyl, pyrrolizidinyl, pyrrolizinyl, pyrrolodioazinyl, pyrrolonyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrrolochinolonyl, pyrrolyl, chinakridonyl, ···· ·» e··*·· *· · · · ♦··· • · · ♦ ···· · • · · · * « B 4·
-7 ··«··«·
- [ - ··· · ·· ··· ·· · chinolinyl, chinolizidinyl, chinolizinyl, chinolonyl, chinuklidinyl, rodaminyl, Spirokumaranyl, succimidyl, sulfolanyl, sulfolenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydropyranyl, tatrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranonyl, tetrahydrothiopyranyl tetronyl, thiafenyl, thiachromanyl, thiadekalinyl, thianeftenyl, thiapyranyl, thiapyronyl, thiazolopyridinyl, thienopyridinyl, thienopyrrolyl, thienothiofenyl, thiepinyl, thiochromenyl, thiokumarinyl, thiopyranyl, triazaantracenyl, triazinoindolyl, triazolopyridinyl, tropanyl, xantenyl, xantonyl, xantydrolyl, adeninyl, alloxanyl, alloxazinyl, antranilyl, azabenzantrenyl, azabenzonaftenyl, azanaftacenyl, azafenoxazinyl, azapurinyl, azinyl, azoloazinyl, azolyl, kyselina barbiturová, benzazinyl, benzimidazolethionyl, benzimidazolonyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzokinnolinyl, benzodiazokinyl, benzodioxilanyl, benzodioxolyl, benzopyridazinyl, benzothiazepinyl, benzothiazinyl, benzothiazolyl, benzoxazinyl, benzoxazolinonyl, benzoxazolyl, kinnolinyl, depsidinyl, diazafenantrenyl, diazepinyl, diazinyl, dibenzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzothiazinyl, dihydrooxazolyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrothiazinyl, dioxanyl, dioxenyl, dioxepinyl, dioxinonyl, dioxolanyl, dioxolonyl, dioxopiperazinyl, dipyrimidopyrazinyl, dithiolanyl, dithiolenyl, dithiolyl, flavinyl, furopyrimidinyl, glykokyamidinyl, guaninyl, hexahydropyrazinoisochinolinyl, hexahydropyridazinyl, hydantoinyl, hydroimidazolyl, hydroparazinyl, hydropyrazolyl, hydropyridyzinyl, hydropyrimidinyl, imidazilinyl, imidazolyl, imidazochinazolinyl, imidazothiazolyl, indazolebenzopyrazolyl, indoxazenyl, inosinyl, isoalloxazinyl, isothiazolyl, isoxazolidinyl, isoxazolinonyl, isoxazolinyl, isoxazolonyl, isoxazolyl, lumazinyl, methylthyminyl, methyluracilyl, morfolinyl, naftimidazolyl, orotcyl, oxathianyl, oxathiolanyl, oxazinonyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidonyl, oxazolinonyl, oxazolinyl, oxazolonyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolyl, perhydrokinnilinyl, perhydropyrroloazinyl, perhydropyrrolothiazinyl, perhydrothiazinonyl, perimidinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, fenoxazonyl, ftalazinyl, piperazindionyl, piperazinodionyl, polychinoxalinyl, pteridinyl, pterinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidonyl, pyrazolinonyl, parazolínyl, pyrazolibenzodiazepinyl, prazolonyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridazonyl, pyridopyrazinyl, pyrido«··« • · ·· ···· «· ·· » · · · · • · · · ··· e · · • · · · ♦ ··«· · Λ ······♦·
- 8 - ··· · ·· ··· ·· ··· pyrimidinyl, pyrimidinethionyl, pyrimidinyl, pyrimidionyl, pyrimidoazepinyl, pyrimidopteridinyl, pyrrolobenzodiazepinyl, pyrrolodiazinyl, pyrrolopyrimidinyl, chinazolidinyl, chinazolinonyl, chinauolinyl, chinoxalinyl, sultamyl, sultinyl, sultonyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyrazinyl, tetrahydropyridazinyl, tetrahydrochinoxalinyl, tetrahydrothiazolyl, thiazepinyl, thiazinyl, thiazolidinonyl, thiazolidinyl, thiazolinonyl, thiazolinyl, thiazolobenzimidazolyl, thiazolyl, thienopyrimidinyl, thiazolidinonyl, thyminyl, triazolopyrimidinyl, uracilyl, xantinyl, xylitolyl, azabenzonaftenyl, benzofuroxanyl, benzothiadiazinyl, benzotriazepinonyl, benzotriazolyl, benzoxadiazinyl, dioxadiazinyl, dithiadazolyl, dithiazolyl, furazanyl, furoxanyl, hydrotriazolyl, hydroxytrizinyl, oxadiazinyl, oxadiazolyl, oxathiazinonyl, oxatriazolyl, pentazinyl, pentazolyl, pentazinyl, polyoxadiazolyl, sydonyl, tetraoxanyl, tetrazepinyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, thiadiazolinyl, thiadiazolyl, thiadioxazinyl, thiatriazinylm, thiatriazolinyl, thiatriazolyl, triazepinyl, triazinoindolyl, triazinyl, triazolinedionyl, triazolinyl, triazolyl, trioxanyl, trifenodioxazinyl, trifenodithiazinyl, trithiadiazepinyl, trithianyl nebo trioxolanyl.
Sloučeniny tohoto typu jsou již známé z německé zveřejněné přihlášky 196 01 303.8.
Sloučeniny tohoto druhu jsou v důsledku svých účinků použitelné jako + + inhibitory buněčné výměny iptů Na /Η , jako účinné látky pro farmaceutické prostředky nebo nacházejí použití jako meziprodukty pro výrobu takových účinných látek. Sloučeniny podle vynálezu působí proti arytmiím, které se projevují například při hypoxiích. Dále jsou použitelné při onemocněních, které souvisí s ischemiemi (například: kardiální, cerbrální, gastrountestinálníjako menzenteriální trombóza/embólie, pulmonálni renální ischemie, ischemie jater, ischemie kosterního svalstva). Odpovídající onemocnění jsou například koronární onemocnění srdce, srdeční infarkt, angína pektoris, chronická angína pektoris, ventrikulární arytmie, subventrikulární arytmie, srdeční isuficience - dále na podporu operace bypassu, na podporu operací otevřeného srdce, na podporu operací, které vyžadují přerušení zásobování srdce krví a na podporu transplantací srdce-embólie v plicním oběhu, akutní nebo chronické selhání ledvin, chronická ledvinová insuficience, mozková mrtvice, reperfuzní poškození při opětném prokrvení oblastí mozku po uvolnění uzávěrů cév a akutní a chronické poruchy prokrvení mozku. Zde jsou uvedené sloučeniny užitečné také v kombinaci s trombolytickými prostředky jako je t-PA, streptokináza a urokináza.
Při reperfuzi ischemického srdce (např. po záchvatu angíny pektoris nebo srdečním infarktu) mohou v uvedených oblastech vzniknout ireverzibilní poškození kardiomyocytů. Sloučeniny podle vynálezu působí mezi jiným v takovém případě kardioprotektivně.
V oblasti použití ischemie je nutné také zabránit poškození transplantátů (např. ochranu transplantátu, jako jsou například játra, ledviny, srdce nebo plíce, před, během a po implantaci a při ujmutí transplantátu), které mohou v souvislosti s transplantacemi nastat. Sloučeniny jsou mimo jiné protektivně působící farmaceutické prostředky při provádění angioplastických operativních zásahů na srdci a periferních cévách.
Při esenciální hypertonii a diabetické nefropatii se zvyšuje buněčná výměna Na+/H+. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako inhibitory této výměny pro preventivní léčbu těchto onemocnění.
Sloučeniny podle vynálezu se dále vyznačují silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk. Proto jsou sloučeniny zajímavé při léčbě jako farmaceutické prostředky, u kterých hraje buněčná proliferace primární nebo sekundární roli a mohou se použít jako prostředek proti rakovinovým onemocněním, tumorům dobré povahy, nebo například proti hypertrofii prostaty, ateroskleróze, hypertrofii a hyperplazii orgánů, fibrotickým onemocněním a pozdějším diabetickým komplikacím.
- 10 •♦·· ·· ···· ·· • · · · · · • · ···· · ·
Dále je o sloučeninách tohoto typu známo, že mohou mít příznivý vliv na krevní obraz lipoproteinů v krevním séru.
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I, oproti jiným ve stavu techniky již známým derivátům benzoylguanidinu, mají přednost v tom, že vedle jejich nečekaně vysoké účinnosti mají tu výhodu, že umožňují orální podávání.
Účinné látky podle obecného vzorce I se mohou aplikovat jako vodný injekční roztok (např. intravenózně, intramuskulárně nebo podkožně), jako tableta, jako čípek, jako mast, jako náplast pro transdermální aplikaci, jako aerosol pro inhlativní použití plícemi nebo jako nosní sprej.
Obsah účiné látky jedné tablety nebo čípku se pohybuje mezi 5 a 200 mg, přednostně mezi 10 a 50 mg. Při inhalaci se pohybuje jednotková dávka mezi 0,05 a 20 mg, přednostně mezi 0,2 a 5 mg. Při parenterální injekci se pohybuje jednotková dávka mezi 0,1 a 50 mg, přednostně mezi 0,5 a 20 mg. Uvedené dávky mohou být, je-li to nutné, podávány několikrát denně.
Následně je uvedeno několik příkladů farmaceutických preparátů s účinnou látkou:
Tablety:
Účinná látka podle obecného vzorce I 20,0 mg
Magnesiumstearát 1,0 mg
Kukuřičný škrob 62,0 mg
Laktóza 83,0 mg
Polyvinylpyrolidon 1,6 mg
Injekční roztok:
Účinná látka podle obecného vzorce 1 0,3 g
Chlorid sodný 0,9 g
Voda pro injekční účely ad 100 ml
Roztok se může sterilizovat za použití standartního způsobu.
Vodný roztok pro nosní nebo inhalativní aplikaci:
Účinná látka podle obecného vzorce I 0,3 g
Chlorid sodný 0,9 g
Benzalkoniumchlorid 0,01 mg
Voda pro injekční účely ad 100 ml
Výše uvedený roztok je vhodný pro nosní aplikaci sprejem nebo v kombinaci s přístrojem, který vyrábí aerosol o velikosti částic přednostně mezi 2 a 6 pm, pro použití plícemi.
Inhalační kapsle:
Sloučeniny obecného vzorce I se plní v mikronizované formě (velikost částic v podstatě mezi 2 a 6 pm), případně za přídavku mikronizovaného nosiče, asi laktózy, do tvrdých želatinových kapslí. Pro inhalaci slouží běžné přístroje pro inhalaci prášku. Do každé kapsle se naplní např. mezi 0,2 a 20 mg účinné látky obecného vzorce I a 0 až 40 mg laktózy.
• · · · · · · ···· ·· • · · · · · · · • · · · · · · ··
- 12 - ···· ····· · · ·
Inhalační aerosol:
Účinná látka obecného vzorce I 1 díl
Sojový lecitin 0,2 díly
Směs nosného plynu ad 100 dílů
Prostředek se přednostně plní do aerosolových nádob s dávkovacím ventilem, kde se jednotlivým zdvihem změří dávka 0,5 mg. Pro jiné dávkování uvedené oblasti se používá podle účelu zařízení s vyšším nebo nižším podílem účinné látky.
Mast (složení g/100 g masti)
Účinná látka obecného vzorce I 2g
Dýmavá kyselina chlorovodíková 0,011 g
Natriumpyrosulfit 0,05 g
Směs ze stejných dílů cetylakoholu a stearylakoholu 20 g
Bílá vazelína 5 g
Syntetická bergamotová silice 0,075 g
Destilovaná voda ad 100 ml
Složky se obvykle zpracují na mast.
Způsoby výroby sloučenin podle vynálezu jsou obecně známé ze stavu techniky; tak se mohou sloučeniny podle vynálezu získat například následující cestou:
- 13 Reakcí esteru kyseliny 4-(1-piperazinyl)-3-trifluormethylbenzoové obecného vzorce II
se sloučeninou obecného vzorce III,
RiC(O)Q (III), kde Q znamená odstupující skupinu substituovanou dusíkem piperazinu, případně za přítomnosti pomocných látek, přednostně karbonyldiimidazolu, se získá výsledný derivát kyseliny benzoové obecného vzorce IV
který se suspenduje ve vhodném, přenostně bezvodém rozpouštědle, přednostně v dimethylformamidu, a smíchá se se směsí roztoku nebo suspenze baze, přednostně hydridu sodného ve vhodném, bezvodém
- 14 rozpouštědle, přednostně v dimethylformamidu s guanidinovou solí, přednostně s hydrochloridem guanidinu, a reakční produkt se izoluje.
Předkládaný vynález se objasní následujícími příklady:
Příklady provedení vynálezu
Methylester kyseliny 4-fluor-3-trifluormethyl-benzoové
35,4g (170 mmol) kyseliny 4-fluor-3-(trifluormethyl)-benzoové ve 250 ml methanolu se za chlazení ledem smíchá při teplotě 5°C během 25 minut se 68 ml SOCh. Po úplném přidání se reakční směs ještě po dobu 3 hodin zahřívá k refluxu. Reakční roztok se ochladí na pokojovou teplotu a odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se pohltí 200 ml diethyletheru a extrahuje se vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a opět vodou. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu.
Výtěžek: 29,0 g (77%)
Methylester kyseliny 4-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-3-trifluormethvl-benzoové g (31,5 mmol) methylesteru kyseliny 4 fluor-3-trifluormethyl-benzoové se rozpustí v 60 ml suchého dimethylsulfoxidu (DMSO) a smíchá s 5,55 g (31,5 mmol) N-benzylpiperazinu a 4,35 g (31,5 mmol) uhličitanu draselného. Směs se míchá 12 h při teplotě 90°C. Po ochlazení se reakční směs nalije do 200 ml vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem
- 15 hořečnatým a oddestilují se ve vkauu. Zbytek se chromatografuje směsí ethylacetátu/n-heptanu na silikagelu.
Výtěžek: 3,93 g (33%)
Methylester kyseliny 4-(1-piperazinvl)-3-trifluormethyl-benzoové
20,2 g (53,3 mmol) methylesteru kyseliny 4-(4-benzyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoové se rozpustí ve 200 ml methanolu a smíchá s 2 g paládia na aktivním uhlí a hydrogenuje se po dobu 1,4 h při teplotě 70°C pod tlakem vodíku 5 bar. Roztok se odsaje cellitem a oddestiluje ve vakuu.
Výtěžek: 14,85 g (97%)
Obecný předpis pro kopulaci methylesteru kyseliny 4-(1-Piperazinyl)-3trifluormethyl-benzoové mmol odpovídající karboxylové kyseliny se rozpustí v 30 ml absolutního tetrahydrofuranu (THF) a pod ochraným plynem při teplotě 0°C se smíchá s 810 mg (5 mmol) karbonylimidazolu a míchá se 2 h při pokojové teplotě (ca.25°C). Následně se přidá 1,44 g (5 mmol) methylesteru kyseliny 4-(1piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoové a míchá se dále po dobu asi 12 hodin. Roztok se ve vakuu odpaří až na sušinu a pohltí ethylacetátem. Po promytí nasyceným roztokem NaHCC>3, nasyceným roztokem NaCI a vodou se organické fáze suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po krystalizaci ve vhodném rozpouštědle nebo chromatografování na silikagelu vhodným běžným prostředkem se získají následující sloučeniny.
- 16 ···· ·« ···· ·· • · · · · * · • · · · · · · 9 • · ·· ···· • · · · · · · · · * · · · ·
1. Methylester kyseliny 4-(4-(3-methoxyfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3- trifluormethyl-benzoové
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n-heptan (2:1)
Výtěžek: 81%
2. Methylester kyseliny 4-(4-(2-pyrrolylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluor- methyl-benzoové
Krystalizace z methanolu
Výtěžek: 75%
Teplota tání: 149°C
3. Methylester kyseliny 4-(4-(4-fluorfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluor- methyl-benzoové
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n-heptan (2:1)
Výtěžek: 77%
4. Methylester kyseliny 4-(4-(2-methoxyfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-tri- fluormethyl-benzoové
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n-heptan (2:1)
Výtěžek: 79% • ·♦· *
····
5. Methylester kyseliny 4-(4-(3-trifluormethylfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoové
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n-heptan (2:1)
Výtěžek:
83%
6. Methylester kyseliny 4-(4-fenylkarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethylbenzoové
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n-heptan (2:1)
Výtěžek: 87%
7. Methylester kyseliny 4-(4-(2-furalkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoové
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n-heptan (2:1)
Výtěžek: 75%
8. Methylester kyseliny 4-(4-(3-methylfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-tri- fluormethyl-benzoové
Sloupcová chromatografie:
Ethylacetát/n-heptan (2:1)
Výtěžek:
79%
9. Methylester kyseliny 4-(4-(4-(1-pyrryl)-fenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3trifluormethyl-benzoové ···· • ·
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n-heptan (2:1)
Výtěžek:
87%
10. Methylester kyseliny 4-(4-(2-pyridylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trrifluor- methyl-benzoové
Obecný předpis pro výrobu acylquanidinu z odpovídajících methylesterú karboxvlových kyselin
5,09 g (127,2 mmol) 60% NaH v bílém oleji se dvakrát promyje etherem a odstředí. Přidá se 200 ml absolutního DMF a za míchání a pod ochranným plynem se přidává 12,15 g (127,2 mmol) hydrochloridu guanidinu v malých množstvích. Po jednohodinovém míchání se přidá 21,2 mmol odpovídajícího methylesterú a roztok se ještě míchá po dobu 2 h při teplotě ca. 120°C. Následně se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, filtruje a odpaří se filtrát ve vakuu. Po chromatografování na silikagelu vhodným běžným prostředkem a po převedení etherickou kyselinou chlorovodíkovou nebo jinou farmakologicky přijatelnou kyselinou na odpovídající soli se získají následující sloučeniny (v následujících strukturních vzorcích byly atomy vodíku z důvodů přehlednosti vynechány, pokud jsou vázané na atomu uhlíku nebo dusíku a pokud nejsou nutné pro porozumění vynálezu):
1. Příklad 4-(4-(3-Methoxyfenylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid o rV nh2
Ah xHCI
z methylestereu kyseliny fluormethyl-benzoové. 4-(4-(3-methoxyfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-tri-
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/methanol (5:1)
Výtěžek: 71%
Teplota tání: > 200°C
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 450 (volná baze)
2. Příklad 4-(4-(2-Pyrrolylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-methansulfonát
xCH3SO3H
z methylesteru kyseliny methyl-benzoové. 4-(4-(2-pyrrolylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluor-
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/methanol (5:1)
Výtěžek: 66%
Teplota tání: 246°C
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 409 (volná baze)
····
3. Příklad 4-(4-(4-Fluorfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin-methansulfonát
o x CH3SO3H z methylesteru kyseliny 4-(4-(4-fluorfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoové.
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/methanol (5:1)
Výtěžek: 40%
Teplota tání: 140°C
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 438 (volná baze)
4. Příklad 4-(4-(2-Methoxyfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin-hydrochlorid
z methylesteru kyseliny trifluormethyl-benzoové. 4-(4-(2-methoxyfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/methanol (5:1)
Výtěžek: 71%
Teplota tání: 219°C (rozklad)
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 450 (volná baze)
• ···
- 21 5. Příklad 4-(4-(3-Trifluormethylfenylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifIuormethyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
O NH,
xHCI z methylesteru kyseliny 4-(4-(3-trífluormethylfenylkarbonyl)-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoové.
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/methanol (5:1)
Výtěžek: 25%
Teplota tání: 140°C (rozklad)
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 488 (volná baze)
6.Příklad 4-(4-Fenylkarbonyl-1 -piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
z methylesteru kyseliny benzoové. 4-(4-fenylkarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/methanol (5:1)
Výtěžek: 64%
Teplota tání: 214°C
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 420 (volná baze)
• · ··· • * ···«
·· · • • • « • ·
• · • • • «
• « • • • ·
·· • ·· • · • ·
7. Příklad 4-(4-(2-Furylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-methansulfonát
O NH,
X CH3SO3H z methylesteru kyseliny 4-(4-(2-furylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethylbenzoové.
Kristalizace z etheru.
Výtěžek: 19%
Teplota tání: 190°C (rozklad)
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 410 (volná baze)
8. Příklad 4-(4-(3-Methylfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin-methansulfonát
x CH3SO3H z methylesteru kyseliny 4-(4-(3-methylfenyíkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoové.
Krystalizace z methanolu/ethylacetátu
Výtěžek: 76%
Teplota tání: 199°C
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 434 (volná baze)
- 23 9. Příklad 4-(4-(4-(1-Pyrrolyl)-fenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dimethynsulfonát
x2CH3SO3H z methylesteru kyseliny 4-(4-(4-(1 -pyrryl)-fenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoové
Krystalizace z methanolu
Výtěžek: 48%
Teplota tání: 150°C (rozklad)
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 485 (volná baze)
10. Příklad 4-(4-(2-Pyridylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dimethansulfonát
x 2 CH3SO3H z methylesteru kyseliny 4-(4-(2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoové.
···· • · · · · · φ · • ·
- 24 9 9 9 9
999 99
Sloupcová chromatografie:
Ethylacetát/methanol (5:1)
Výtěžek
34%
Teplota tání:
Hmotové spektrum:
115°C (rozklad) (M+H)+ = 421 (volná baze)
Farmakologická data:
Inhibice výměny Na+/H+ v lidských střevních rakovinových buňkách (HT-29):
Buňky HT-29 se při teplotě 37°C, 5% CO2 v růstovém prostředí inkubují. Po 35 dnech se buňky odeberou z prostředí růstu, promyjí a zatíží 7,5 pmol BCECF-AM (pH senzitivní fluorescentní barvivo) při teplotě 37°C bez CO2. Po 30 minutách se buňky promyjí a okyselí následujícím prostředím: 70 mmol cholichloridu, 20mmol NH4CI, 1mmol MgCI2, 1,8 mmol CaCI2, 5 mmol glukózy a 15 mmol HEPES, pH 7,5.
Po 6 min. inkubace při teplotě 37°C bez CO2 se buňky promyjí a na 5 min. se inkubují růstovým prostředím: 120 mmol cholinchloridu, 5 mmol KCI, 1 mmol MgCI2, 1,8 mmol CaCI2, 5 mmol glukózy a 15 mmol MOPS, pH 7,0.
Růstové prostředí se odebere a přidá se kontrolní prostředí s nebo bez testovací sloučeniny: 120 mmol NaCl, 5 mmol KCI, 1 mmol MgCI2, 1,8 mmol CaCI2, 5 mmol glukózy, 15 mmol MOPS, pH 7,0.
Buňky se 4 min. při teplotě 37°C bez CO2 inkubují a změří fluorimetricky (Cyto Fluor 2350). Fluorescence barviva BCECF se měří při exitační vlnové délce 485 nm (pH-senzitivní) a 440 nm (pH nesenzitivní) a při emisní vlnové délce 530 nm. Cytoplazmatické pH se vypočítá z poměru fluorescencí při 485 a 440 i
4444 • 4 4444
4
444 • 44
4 nm. Fluorescenční poměr se kalibruje měřením fluorescenčního signálu po ekvilibraci externí a interní hodnoty pH nigericinem.
Příklad C50l /10*® mol Γ1
1 0,076
3 0,038 .
4 0,084
5 0,023
7 0,084
8 0,061
10 0,079
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují překvapivě velmi dobrou biodisponovatelností a dlouhými poločasy po orální podání - vlastnostmi, které v první řadě umožňují orální aplikaci.
Farmakokinetická data:
Pro vyšetření byly použity samčí, ca. 200 g těžké krysy (ne na lačno). Pro intravenózní a orální aplikaci se látky rozpustily v okyseleném roztoku (pH 3). Jednotlivé injekce bolus (0,5 mg/kg intravenózně, 2,5 mg/kg orálně) se injektují do ocasní žíly (0,2 ml/200g) nebo se podá kanylou do žaludku (1 ml/200g). Aplikační roztoky se analyzují, aby se potvrdily aplikační dávky. 0,5 ml podílu krve se odebere z retro-orbitální žilní pleteně během krátké halotanové narkózy heparizovanými skleněnými kapilárami podle následujícího schématu:
• *·** ·· ·« *
• · · • • • • • ·
• · • • «·· • • •
• · • 0 « • « · • •
• · • • • • 0
14» 0 • · ·»« ·· Ó··
po intravenózní aplikaci: 5 min.,15 min., 30 min., 1 h, 2h, 4h, 6h, 8h;
po orální aplikaci:
min., 1 h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h, 32h.
Vzorky se odstředí a plazma se až do analýzy uskladní při teplotě -20°C. Příprava vzorků probíhá extrakcí kapalina-kapalina interním standardem. Extrakty plazmy se analyzují reverzní fází HPLC, spojenou s hmotovým spetrometrem elektrospray-tandem.
Farmakologická data se stanovují z odpovídajících koncentrací plazmy kompartimentní volnou analýzou programem TopFit (Heinzel, G., Woloszczak, R., Thomann, P. TopFit 2.0-Pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis, systém for the PC, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, 1993).
Příklad F ti/2 (Í.V.) tl/2 (P-O.)
2 63 1,3 5,0
3 71 3,1 5,4
5 58 5,4 7,5
Autor se plně odkazuje na zveřejněnou německou patentovou přihlášku č. 198 43 489, jejíž prioritu předkládaná patentová přihláška nárokuje.

Claims (9)

  1. Patentové nároky
    1. Benzoylguanidinové deriváty obecného vzorce I, (!) kde může znamenat
    R1 skupinu Ci-C8 -alkyl skupinu heteroaryl nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkyl, skupinou cykloalkyl, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkoxy, skupinou NH2 nebo primární nebo sekundární skupinou amino, skupinou trifluormethyl, skupinou kyano nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu, skupinu aryl nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkyl, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkoxy, skupinou NH2 nebo primární nebo sekundární skupinou amino, skupinou trifluormethyl, skupinou kyano nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu nebo 5 nebo 6 členným heteroarylovým zbytkem, který může obsahovat jeden, dva, tři, čtyři nebo pět heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síranavzájem stejné nebo různé, • · skupinu alkylaryl nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou v arylové a/nebo v alkylová parciální struktuře rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkyl, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou C1-C4 -alkoxy, skupinou NH2 nebo primární nebo sekundární aminoskupinou, skupinou trifluormethyl, skupinou kyano nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu, případně ve formě jednotlivých tautomerů nebo případně enantiomerů a jejich směsí a ve fomě volných baží nebo odpovídajících adičních solí kyselin s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    Rí může znamenat nesubstituovaný fenylový kruh nebo fenylový kruh, který může být substituován atomem fluoru nebo skupinou methyl, trifluormethyl, methoxy nebo pyrrolylovým zbytkem, nebo
  3. 3, 4-(4-(2-Pyrrolylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoyl- guanidin-methansulfonát o
    x CH3SO3H
  4. 4. 4-(4-(4-Fluorfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-methansulfonát x CH3SO3H
  5. 5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I vyznačující se tím, že se ester kyseliny 4-(1-piperazinyl)-3trifluormethylbenzoové obecného vzorce II (II) nechá reagovat sloučeninou obecného vzorce III
    RiC(O)Q (lil), kde Q znamená odstěpitelnou skupinu substituovatelnóu dusíkem piperazinu, případně za přítomnosti pomocných látek, s výhodou
    - 30 karbonyldiimidazolu, a výsledný derivát kyseliny benzoové obecného vzorce IV se suspenduje ve vhodném, přednostně bezvodém rozpouštědle, přednostně v dimethylformamidu, a smíchá se se směsí roztoku nebo suspenze baze, přednostně hydridu sodného ve vhodném, bezvodém rozpouštědle, přednostně v dimethylformamidu, s guanidinovou solí, přednostně s hydrochloridem guanidinu, a reakční produkt se izoluje a případně vytvoří s farmakologicky přijatelnou kyselinou požadovanou adiční sůl kyseliny.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje vedle sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 a její adiční soli kyseliny také obvyklé pomocné látky a nosiče.
  7. 7. Použití sloučenin podle některéhoho z nároků 1 až 4 jako farmaceutického prostředku.
  8. 8. Použiti sloučenin podle nároku 7, jako farmaceutického prostředku s inhibičním účinkem na výměnu Na+/H+.
    Zastupuje:
  9. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí kyselin pro výrobu farmaceutického prostředku pro terapeutické léčení ischemií.
CZ20011047A 1998-09-22 1999-09-16 Benzoylguanidinové deriváty CZ300158B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843489A DE19843489B4 (de) 1998-09-22 1998-09-22 Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011047A3 true CZ20011047A3 (cs) 2001-08-15
CZ300158B6 CZ300158B6 (cs) 2009-02-25

Family

ID=7881872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011047A CZ300158B6 (cs) 1998-09-22 1999-09-16 Benzoylguanidinové deriváty

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1165534B1 (cs)
JP (1) JP3817425B2 (cs)
KR (1) KR100621821B1 (cs)
CN (1) CN1166654C (cs)
AR (1) AR023668A1 (cs)
AT (1) ATE288425T1 (cs)
AU (1) AU764819C (cs)
BG (1) BG64985B1 (cs)
BR (1) BR9913107A (cs)
CA (1) CA2345006C (cs)
CO (1) CO5150207A1 (cs)
CZ (1) CZ300158B6 (cs)
DE (2) DE19843489B4 (cs)
EA (1) EA004687B1 (cs)
EE (1) EE04749B1 (cs)
EG (1) EG23757A (cs)
ES (1) ES2237951T3 (cs)
HK (1) HK1043367B (cs)
HR (1) HRP20010194B1 (cs)
HU (1) HU228955B1 (cs)
ID (1) ID27759A (cs)
IL (1) IL141805A (cs)
MY (1) MY121362A (cs)
NO (1) NO317993B1 (cs)
NZ (1) NZ511167A (cs)
PE (1) PE20001085A1 (cs)
PL (1) PL195291B1 (cs)
PT (1) PT1165534E (cs)
RS (1) RS49971B (cs)
SA (1) SA99200474B1 (cs)
SK (1) SK285578B6 (cs)
TR (1) TR200100801T2 (cs)
TW (1) TWI221841B (cs)
WO (1) WO2000017176A2 (cs)
ZA (1) ZA200101212B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
DE10144030A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
FR2871157A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation
WO2010005783A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
DE59911568D1 (de) 2005-03-10
MY121362A (en) 2006-01-28
BG105326A (en) 2001-11-30
CN1342153A (zh) 2002-03-27
TR200100801T2 (tr) 2002-04-22
BR9913107A (pt) 2002-06-11
IL141805A (en) 2005-12-18
AU6465999A (en) 2000-04-10
NO20011428D0 (no) 2001-03-21
HRP20010194B1 (en) 2009-05-31
NZ511167A (en) 2003-12-19
BG64985B1 (bg) 2006-11-30
KR20010079884A (ko) 2001-08-22
EE04749B1 (et) 2006-12-15
ES2237951T3 (es) 2005-08-01
AU764819B2 (en) 2003-08-28
EA200100317A1 (ru) 2001-10-22
EP1165534B1 (de) 2005-02-02
HU228955B1 (en) 2013-07-29
CZ300158B6 (cs) 2009-02-25
PL347234A1 (en) 2002-03-25
HUP0200225A2 (en) 2002-06-29
SK285578B6 (sk) 2007-04-05
IL141805A0 (en) 2002-03-10
KR100621821B1 (ko) 2006-09-13
ATE288425T1 (de) 2005-02-15
NO20011428L (no) 2001-03-21
WO2000017176A2 (de) 2000-03-30
HUP0200225A3 (en) 2002-12-28
PE20001085A1 (es) 2000-10-25
SK3962001A3 (en) 2001-10-08
SA99200474B1 (ar) 2006-06-10
DE19843489A1 (de) 2000-03-23
DE19843489B4 (de) 2006-12-21
CN1166654C (zh) 2004-09-15
PT1165534E (pt) 2005-04-29
EG23757A (en) 2007-08-08
JP3817425B2 (ja) 2006-09-06
AR023668A1 (es) 2002-09-04
WO2000017176A3 (de) 2001-10-11
ZA200101212B (en) 2002-10-04
AU764819C (en) 2004-12-16
EA004687B1 (ru) 2004-06-24
CA2345006C (en) 2007-11-13
NO317993B1 (no) 2005-01-17
HRP20010194A2 (en) 2002-04-30
CA2345006A1 (en) 2000-03-30
RS49971B (sr) 2008-09-29
TWI221841B (en) 2004-10-11
CO5150207A1 (es) 2002-04-29
EE200100178A (et) 2002-10-15
HK1043367B (zh) 2005-02-25
JP2002538077A (ja) 2002-11-12
PL195291B1 (pl) 2007-08-31
HK1043367A1 (en) 2002-09-13
EP1165534A2 (de) 2002-01-02
ID27759A (id) 2001-04-26
YU21501A (sh) 2004-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6114335A (en) Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines
SK6532003A3 (en) Ortho-substituted and meta-substituted bis-aryl compounds, method for the production thereof, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations containing these compounds
BRPI0517274A2 (pt) 4-feniltetrahidroisoquinolinas substituÍdas, mÉtodo para sua preparaÇço, seu uso como um medicamento, e um medicamento contendo-as
JP4334016B2 (ja) 新規フェニルアミジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬組成物としての使用
CZ20011047A3 (cs) Benzoylguanidinové deriváty
US6323207B1 (en) Benzoylguanidine derivatives
UA58617C2 (uk) Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція
MXPA01001900A (en) Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160916