BRPI0517274A2 - 4-feniltetrahidroisoquinolinas substituÍdas, mÉtodo para sua preparaÇço, seu uso como um medicamento, e um medicamento contendo-as - Google Patents

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BRPI0517274A2
BRPI0517274A2 BRPI0517274-8A BRPI0517274A BRPI0517274A2 BR PI0517274 A2 BRPI0517274 A2 BR PI0517274A2 BR PI0517274 A BRPI0517274 A BR PI0517274A BR PI0517274 A2 BRPI0517274 A2 BR PI0517274A2
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amino
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tetrahydroisoquinoline
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BRPI0517274-8A
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Hans-Jochen Lang
Armin Hofmeister
Uwe Heinelt
Klaus Wirth
Thomas Licher
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Sanofi Aventis Deutschland
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Abstract

4-FENILTETRAHIDROISOQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS, MÉTODO PARA SUA PREPARAÇçO, SEU USO COMO UM MEDICAMENTO, E UM MEDICAMENTO CONTENDO-AS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (l) na qual R1 até R1O têm os significados descritos nas reivindicações. Medicamentos contendo compostos deste tipo são úteis na prevenção ou tratamento de diversas doenças. Os compostos podem ser usados, entre outros, para doenças renais, tais como insuficiência renal aguda ou crônica, defeitos da função biliar, para distúrbios respiratórios tais como ronco ou apnéia do sono ou derrame.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "4-FENILTE-TRAHIDROISOQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS, MÉTODO PARA SUA PRE-PARAÇÃO, SEU USO COMO UM MEDICAMENTO, E UM MEDICAMENTOCONTENDO-AS".
Descrição
A invenção refere-se a compostos do tipo das 4-fenil-tetrahidroisoquinolinas substituídas. Medicamentos que compreendem com-postos deste tipo são úteis na prevenção ou tratamento de diversos distúr-bios. Assim, os compostos podem ser empregados inter alia para vários dis-túrbios renais, tais como insuficiência renal aguda ou crônica, para distúrbiosda função biliática, para distúrbios respiratórios, tais como ronco ou apnéiado sono ou derrame.
A invenção refere-se a compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page2</formula>
nos quais os significados são:R1,R2, R3eR4
independentemente um do outro representam hidrogênio, F, Cl,Br, I, CN, NO2 ou
RH-(CmH2m)-An-;
m é zero, 1, 2, 3 ou 4;
η é zero ou 1;
R11 é hidrogênio, metila, CpF2p+i ou fenila;
ρ é 1,2 ou 3;
A é oxigênio, NH, N(CH3) ou S(O)q;
q é zero, 1 ou 2;
R5 representa hidrogênio, alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde C que podem ser parcialmente ou completamente fluorados, ou cicloal-quila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R6 representa hidrogênio, OH, F, CF3, metila, etila, isopropila ouciclopropila;R7 representa hidrogênio, alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde C, cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, OR12 ou NR13R14;R12 representa hidrogênio, alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde C que podem ser parcialmente ou completamente fluorados, ou cicloal-quila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R13 e R14
representam independentemente um do outro hidrogênio, ciclo-alquila contendo 3, 4, 5 ou 6 Átomos de C; alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6átomos de C que podem ser parcialmente ou completamente fluorados, feni-la, fenilalquila contendo 1, 2 ou 3 átomos de C na parcela alquila, heteroarilaou heteroarilmetila, onde a fenila e os radicais heteroarila são não-substituídos ou substituídos por 1,2,3, 4 ou 5 radicais selecionados do gru-po consistindo em flúor, cloro, metila, CF3, metóxi e OH;
e onde os radicais alquila são não-substituídos ou são substituí-dos por 1, 2 ou 3 radicais selecionados do grupo dos alcóxi contendo 1, 2, 3ou 4 átomos de C, NR15R16 e cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC;R15 e R16
independentemente um do outro representam hidrogênio ou al-quila contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;
ou
R13 e R14
representam juntamente com o átomo de N via o qual eles estãoconjuntamente conectados a um anel de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9-membros, ondeum átomo de C do anel pode ser substituído por um átomo de oxigênio ouum grupo NCH3,R8 e R9
independentemente um do outro representam hidrogênio, F, Cl,<formula>formula see original document page 4</formula>
R10 representa hidrogênio, metila ou etila;
e os seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis.
É dada preferência a compostos de fórmula I na qual os signifi-cados são
R1, R2, R3 e R4
independentemente um do outro representam hidrogênio, F, Cl,Br, CNouRII-(CmH2m)-An-;
m é zero ou 1;
η é zero ou 1;
R11 é hidrogênio, metila, CpF2p+1- ou fenila;
ρ é 1 ou 2;
A é oxigênio ou S(O)q;
q é zero, 1 ou 2;
R5 representa hidrogênio, metila, etila ou ciclopropila;
R6 representa hidrogênio ou metila;
R7 representa 0R12 ou NR13R14;
R12 representa hidrogênio ou alquila contendo 1, 2 ou 3 átomos deC;
R13 e R14
independentemente um do outro representam hidrogênio, alquilacontendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C que podem ser parcialmente oucompletamente fluorados, cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C,fenila, fenilalquila contendo 1, 2 ou 3 átomos de C na parcela alquila, hetero-arila ou heteroarilmetila; onde os radicais fenila e radicais heteroarila sãonão-substituídos ou são substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionadosdo grupo consistindo em flúor, cloro, metila, CF3, metóxi e OH;
onde os radicais alquila são não-substituídos ou são substituídospor 1, 2 ou 3 radicais selecionados do grupo dos alcóxi contendo 1, 2, 3 ou 4átomos de C, NR15R16 e cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R15 e R16
independentemente um do outro representam hidrogênio ou al-quila contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;
ou
R13 e R14
juntamente com o átomo de N através do qual eles estão conec-tados juntos representam um anel de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-membros, onde umátomo de C do anel pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou porum grupo NCH3;
R8 e R9
independentemente um do outro representam hidrogênio, F1 ClOu CH3;
R10 representa hidrogênio ou metila;
e os sais farmaceuticamente tolerados e trifluoracetatos deles.
É dada particular preferência a compostos de fórmula I nos
quais:
R1 e R3
representam hidrogênio;
R2 e R4
independentemente um do outro representam um hidrogênio ouCl;
R5 representa hidrogênio, metila ou etila;
R6 representa hidrogênio ou metila;
R7 representa OR12 ou NR13R14;
R12 representa hidrogênio ou alquila contendo 1, 2 ou 3 átomos de C;
R13 e R14
independentemente um do outro hidrogênio, alquila contendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C que podem ser parcialmente ou completamentefluorado, cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fenila, fenilalquilacontendo 1, 2 ou 3 átomos de C na parcela alquila, heteroarila ou heteroa-rilmetila; onde a fenila e radicais heteroarila são não-substituídos ou sãosubstituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindoem flúor, cloro, metila, CF3, metóxi e OH;onde os radicais alquila são não-substituídos ou são substituídospor 1, 2 ou 3 radicais selecionados do grupo alcóxi contendo 1, 2, 3 ou 4 á-tomos de C, NR15R16 e cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R15 e R16
independentemente um do outro hidrogênio ou alquila contendo1, 2, 3 ou 4 átomos de C;
ou
R13 e R14
juntamente com o átomo de N através do qual eles estão conec-juntos representam um anel com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, onde umátomo de C do anel pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou umgrupo NCH3;
R8 e R9
independentemente um do outro hidrogênio representam, F, Cl
OuCH3;
R10 representa hidrogênio ou metila;
e seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula I na qual R1é hidrogênio, F, Cl, Br, CN ou RH-(CmH2m)-An-, onde m é zero ou 1, η é zeroou 1, R11 é hidrogênio, metila, CpF2p+-!- ou fenila, onde ρ é 1 ou 2, e A é oxi-gênio ou S(O)q, onde q é zero, 1 ou 2; compostos da fórmula I na qual R1 éhidrogênio são preferidos.
Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I naqual R2 é hidrogênio, F, Cl, Br, CN ou R11-(CmH2m)-An-, onde m é zero ou 1,η é zero ou 1, R11 é hidrogênio, metila, CpF2p+r ou fenila, onde ρ é 1 ou 2, eA é oxigênio ou S(O)q, onde q é zero, 1 ou 2; compostos da fórmula I na qualR2 é hidrogênio ou Cl, em particular Cl, são preferidos.
Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I naqual R3 é hidrogênio, F, Cl, Br, CN ou RH-(CmH2m)-An-, onde m é zero ou 1,η é zero ou 1, R11 é hidrogênio, metila, CpF2p+i- ou fenila, onde ρ é 1 ou 2, eA é oxigênio ou S(O)q, onde q é zero, 1 ou 2; compostos da fórmula I na qualR3 é hidrogênio são preferidos.Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I riaqual R4 é hidrogênio, F1 Cl, Br, CN ou RH-(CmH2m)-An-, onde m é zero ou 1,η é zero ou 1, R11 é hidrogênio, metila, CpF2p+r ou fenila, onde ρ é 1 ou 2, eA é oxigênio ou S(O)q, onde q é zero, 1 ou 2; compostos da fórmula I na qualR4 é hidrogênio ou Cl, em particular Cl, são preferidos.Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I naqual R5 é hidrogênio, metila, etila ou ciclopropila, de preferência hidrogênio,metila ou etila.Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I naqual R6 é hidrogênio ou metila.Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I naqual R7 é OR12 ou NR13R14, onde R12 é hidrogênio ou alquila contendo 1,2 ou 3 átomos de C e onde Rl 3 e R14 são independentemente um do outrohidrogênio, alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C que podem serparcialmente ou completamente fluorados, cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6átomos de C, fenila, fenilalquila contendo 1, 2 ou 3 átomos de C na parcelaalquila, heteroarila ou heteroarilmetila, onde a fenila e os radicais heteroarilasão não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionadosdo grupo consistindo em flúor, cloro, metila, CF3, metóxi e OH e onde os ra-dicais alquila são não-substituídos ou são substituídos por 1, 2 ou 3 radicaisselecionados do grupo alcóxi contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, em particu-lar metóxi, NR15R16, onde R15 e R16 são independentemente um do outrohidrogênio ou alquila contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, em particular meti-la, e cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em particular ciclopropi-la, ou onde R13 e R14 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão co-nectados juntos formam um anel com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-membros, onde umátomo de C do anel pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou umgrupo NCH3, por exemplo R13 e R14 formam juntamente com ò átomo de Nao qual eles estão conectados um anel saturado tal como pirrolidíno, piperi-dino, perhidroazepino, morfolino, 4-metilpiperazino, em particular pirrolidino.Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I naqual R8 é hidrogênio, F, Cl ou metila.Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I naqual R9 é hidrogênio, F, Cl ou metila.
Uma outra modalidade refere-se a compostos de fórmula I naqual R10 é hidrogênio ou metila.
Preferência específica é dada a compostos de fórmula I selecio-nados do grupo:
6,8-didoro-2-metil-4-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-hidróxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-hidróxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-hidróxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil·1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[2N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-N-ciclohexil-N-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil·1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-N-(1-butil)-N-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-dipropilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-(N-isobutil-N-metilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-(N-metoxietil)-N-metilamino)-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-dietilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-(N-isopropil-N-metilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[N-(2-(N-ciclopropilmetil-N-propilamino)-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-dietilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-N-metil-N-isopropil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2N-etil-N-isopropil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-N-metil-N-propil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-N-pirrolidino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-N-ciclopropilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-N-pirrolidino-3,4-dioxoeiclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-N-metil-N-propilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-N-benzil-N-metilamino)-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-dietilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-dipropilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoliria,
6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-N-pirrolidino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-N-metil-N-isopropil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-N-fenilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-(1 -hexilamino)-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-isopropilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-ciclopentilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2N-(2-furilmetil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-etilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-dimetilaminoetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-N-etilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2N-(3-picolilmetil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-rnetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-ciclopropilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-isopropilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-(2-furilmetil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-dimetilaminoetilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(1-hexilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-picolilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-2-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-etilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-(2-furilmetilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-ciclopentilamino-3,4-clioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-isopropilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,63-dicloro-2-metil-4-[3N-(2N-dimetilaminoetilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-isopropilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[3N-(2-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,e6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinae seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis.
Se os compostos da fórmula I comprendem um ou mais centros
de assimetria, esses podem, independentemente um do outro, ter tanto aconfiguração S ou a configuração R. Os compostos podem estar na formade isômeros óticos, de enanciômeros, de diastereômeros, de racematos oude suas misturas em todas as proporções.
A presente invenção inclui todas as formas tautoméricas doscompostos da fórmula l.
Radicais alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada. Istoaplica-se quando eles têm substituintes ou ocorrem como substituintes dosoutros radicais, por exemplo em radicais fluoralquila ou radicais alcóxi. E-xemplos de radicais alquila são metila, etila, n-propila, isopropila (= 1-metiletila), n-butila, isobutila (=2-metilpropila), sec-butila (= 1-metilpropila),terc-butila (= 1,1-dimetiletila), n-pentila, isopentila, terc-pentila, neopentila ouhexila. Radicais alquila preferidos são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila. Um ou mais átomos de hidrogênio, porexemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, em radicais alquila podemser substituídos por átomos de flúor. Exemplos de tais radicais fluoralquilasão trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, pentafluoretila, heptafluorisopropila.Exemplos de radicais cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila. Um ou mais grupos CH2nos radicais cicloalquila podem ser substituídos por O, NH ou N-alquila, porexemplo NCH3.
Radicais fenila podem estar não-substituídos ou podem sersubstituídos uma ou mais vezes, por exemplo uma, duas ou três vezes, porradicais idênticos ou diferentes. Isto aplica-se igualmente a radicais fenilasubstituídos em grupos tais como fenilalquila. Exemplos de radicais fenilal-quila são benzila, 1-feniletila ou 2-feniletila. O substituinte em radicais fenilamonossubstituídos pode estar na posição 2, posição 3 ou posição 4. Feniladissubstituída pode ser substituída na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5,posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Os substituintes nos radicais fenilatrissubstituídos podem estar na posição 2,3,4, na posição 2,3,5, na posição2,4,5, na posição 2,4,6, na posição 2,3,6 ou na posição 3,4,5.
Radicais heteroarila são compostos anelares aromáticos nosquais um ou mais átomos anelares são átomos de oxigênio, átomos de en-xofre ou átomos de nitrogênio, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogê-nio, 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou uma combina-ções de vários heteroátomos. Os radicais heteroarila podem estar ligadospor todas as posições, por exemplo via posição 1, posição 2, posição 3, po-sição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Radicais heteroarilapodem ser não-substituídos ou ser substituídos uma ou mais vezes, por e-xemplo uma, duas ou três vezes, por radicais idênticos ou diferentes. Istoigualmente aplica-se a radicais heteroarila substituídos em grupos, tais comoheteroarilmetila. Exemplos de heteroarila são 2- tienila ou 3-tienila, 2- furilaou 3-furila, 1- pirrolila, 2- pirrolila ou 3-pirrolila, 1- imidazolila, 2- imidazolila,4- imidazolila ou 5-imidazolila, 1- pirazolila, 3- pirazolila, 4- pirazolila ou 5-pirazolila, 1,2,3-triazol-1- pirazolila, 1,2,3-triazol-4- pirazolila ou 1,2,3-triazol -5- pirazolila, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol -3-ila ou 1,2,4-triazol -5-ila, 1- ou5-tetrazolila, 2- oxazolila, 4- oxazolila ou 5-oxazolila, 3- isoxazolila, 4- isoxa-zolila ou 5-isoxazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ila ou 1,2,3-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila ou 1,2,4-oxadiazol -5-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila ou 1,3,4-oxadiazol-5-ila, 2- tiazolila, 4- tiazolila ou 5-tiazolila, 3- isotiazolila, 4- isotiazo-lila ou 5-isotiazolila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou 1,3,4-tiadiazol-5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila ou 1,2,4-tiadiazol -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4-ila ou 1,2,3-tiadiazol-5-ila, 2-piridila, 3- piridila ou 4-piridila, 2- pirimidinila, 4- pirimidinila, 5- pirimidinila ou6-pirimidinila, 3- piridazinila, ou 4-piridazinila, pirazinila, 1- indolila, 2- indolila,3- indolila, 4- indolila, 5- indolila, 6- indolila ou 7-indolila, 1- benzimidazolila,2- benzimidazolila, 4- benzimidazolila ou 5-benzimidazolila, 1- indazolila, 3-indazolila, 4- indazolila, 5- indazolila, 6- indazolila ou 7-indazolila, 2- quinolila,3- quinolila, 4- quinolila, 5- quinolila, 6- quinolila, 7- quinolila ou 8-quinolila, 1-isoquinolila, 3- isoquinolila, 4- isoquinolila, 5- isoquinolila, 6- isoquinolila, 7-isoquinolila ou 8-isoquinolila, 2- quinazolinila, 4- quinazolinila, 5- quinazolinila6- quinazolinila, 7- quinazolinila ou 8-quinazolinila, 3- cinnolinila, 4- cinnolini-la, 5- cinnolinila, 6- cinnolinila, 7- cinnolinila ou 8-cinnolinila, 2- quinoxalinila,3- quinoxalinila, 5- quinoxalinila, 6- quinoxalinila, 7- quinoxalinila ou 8-quinoxalinila, 1- ftalazinila, 4- ftalazinila, 5- ftalazinila, 6- ftalazinila, 7- ftalazi-nila ou 8-ftalazinila. Também incluídos estão os N-óxidos correspondentesdesses compostos, por exemplo 1 -oxi-2-piridila, 1 -oxi-3-piridila ou 1-oxi-4-piridila. É dada preferência neste contexto a heterociclos com 5 ou 6 mem-bros, por exemplo imidazolila, pirazolila, pirrolila, triazolila, tetrazolila, tiazoli-la, tienila, furila, oxazolila e piridila.
Se os compostos da fórmula I compreendem um ou mais gruposácidos ou básicos ou um ou mais heterociclos básicos, os sais correspon-dentes, fisiologicamente ou toxicológicamente aceitáveis também pertencemà invenção, especialmente os sais farmaceuticamente utilizáveis. Assim, oscompostos da fórmula I podem ser desprotonizados em um grupo ácido eser empregados, por exemplo, como sais de metal alcalino, de preferênciasais de sódio ou de potássio, ou como sais de amônio, por exemplo comosais com amônia ou aminas orgânicas ou aminoácidos. Os compostos dafórmula I compreendendo um grupo básico também podem ser empregadosna forma de seus sais ácidos de adição fisiologicamente tolerados com áci-dos inorgânicos ou ácidos orgânicos, por exemplo, como cloridratos, fosfa-tos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos,malatos, gluconatos etc.
A invenção também se refere ao método descrito abaixo parapreparar os compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I descritos aqui podem ser preparadospartindo dos derivados de anilina da fórmula II. Para este propósito compos-tos da fórmula Il são reagidos com derivados de ácido esquárico da fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 e R10 são conformedefinido acima, X é um grupo que pode prontamente submeter-se a umasubstituição nucleofílica, tal como cloro ou fenóxi, ou é definido como R7, eX' é um grupo que pode submeter-se a uma substituição nucleofílica, porexemplo cloro, fenóxi ou alcóxi, por exemplo etóxi.
Os compostos da fórmula IV correspondem aos compostos dafórmula I quando o substituinte X tem o significado de R7.
Os derivados de ácido esquárico da fórmula Ill podem ser com-prados ou preparados por métodos conhecidos da literatura.
Os compostos da fórmula IV podem adicionalmente ser conver-tidos de diversas maneiras, por troca nucleofílica com compostos da fórmulaV, por métodos conhecidos dos especialistas nos compostos da invenção dafórmula I
<formula>formula see original document page 15</formula>onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 têm o significado acimamencionado, X é um grupo que pode submeter-se a substituição nucleofílica,por exemplo cloro, fenóxi ou alcóxi, por exemplo etóxi, e M é tanto hidrogê-nio ou um metal, em particular um equivalente de metal alcalino ou metalalcalino terroso, por exemplo lítio ou compostos de Grignard.Os compostos da fórmula V podem ser comprados ou podemser preparados por métodos conhecidos da literatura.Tetrahidroisoquinolinas da fórmula Il na qual R6 é hidrogênio(tetrahidroisoquinolinas da fórmula lia) podem ser preparadas por exemplopor redução dos grupos carbonila nos compostos da fórmula Vl e subse-quente ciclização catalisada por ácido dos álcoois correspondentes da fór-mula Vll (cf. Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int., 1995,27, 513) por processos conhecidos,
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 e R10 têm o significadomencionado acima, e R15 é hidrogênio ou um grupo protetor de nitrogêniofamiliar dos especialistas, por exemplo um radical acetila.Os compostos da fórmula Vl usados acima podem ser prepara-dos de uma maneira conhecida dos especialistas por alquilação das benzi-Iaminas da fórmula Vlll com os compostos IX de alfa-bromoacetofenonasapropriadamente substituídos
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10 e R15 têm o signifi-cado mencionado acima.
Os compostos de alfa-bromoacetofenona da fórmula IX podemser obtidos em processos conhecidos da literatura a partir dos precursoresde acetofenonas correspondentes por bromação conforme descrito por e-xemplo em Jerry March, Química Orgânica Avançada, Reações, Mecanis-mos, e Estrutura. Segunda Edição, 7a impressão, McGraw-HiII Book Com-pany Japão, Ltd 1983, páginas 537-539, Capítulo: "Halogenação de Aldeí-dos e Cetonas".
Os precursores de benzilamina da fórmula VIII, se não puderemser comprados, podem ser sintetizados por processos padrão conhecidosdos especialistas, por exemplo a partir dos cloretos ou brometos de benzilada fórmula X e das aminas apropriadas
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definido acima, e Y é halogênio, porexemplo Cl ou Br.
Compostos ramificados da fórmula II na qual R6 não é hidrogê-nio (compostos da fórmula llb) podem ser preparados, por exemplo por al-quilação dos ésteres difenilacéticos correspondentes da fórmula XI na posi-ção alfa com R6 por processos conhecidos. Os compostos resultantes dafórmula XII podem be convertidos pelos processos padrão nas amidas cor-respondentes da fórmula XIII, que podem ser convertidas em uma reaçãoanáloga à de Pictet-Spengler nas desejadas tetrahidroisoquinolinas Ilb (cf.Tetrahedron; 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull.; 1985, 33, 340),
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R15 têm ossignificados mencionados acima, e onde Z é um halogênio, por exemplo Cl,Br ou I, e R é uma alquila contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, por exemplo10 metila ou etila.
Os compostos R5-NH2 e R6-Z podem ser comprados ou serpreparados por métodos conhecidos da literatura.
Os compostos da fórmula XI, se eles não puderem ser compra-dos, podem ser obtidos por exemplo a partir de um cianeto de benzila cor-respondente, que é fenilado na posição alfa sob catálise de duas fases bási-cas com um flúorbenzeno ou um clorobenzeno substituído por nitro; o ciane-to de alfa-fenilbenzila resultante pode ser hidrolizado com base, ou de prefe-rência em um meio ácido, para formar o ácido carboxílico Xl correspondente.
Os produtos e/ou intermediários são processados e, se deseja-do, purificados pelos métodos usuais, tais como extração, cromatografia oucristalização e as secagens usuais.
Tem sido possível mostrar que os compostos da fórmula I sãoexcelentes inibidores do trocador de sódio- hidrogênio (NHE), em particulardo trocador de sódio-hidrogênio do subtipo 3 (NHE3).
Inibidores de NHE3 previamente divulgados são derivados, porexemplo, dos compostos do tipo acilguanidina (EP825178), tipo norbornila-mina (WO 0144164), tipo 2-guanidinoquinazolina (W00179186) ou do tipobenzamidina (W00121582, W0017242). Esqualamina, que é igualmentedescrita como um inibidor de NHE3 (M. Donowitz et al. Am. J. Phsiol. 276(Cell Physiol. 45): C136-C144) não age imediatamente, de acordo com oatual estado de conhecimento, como os compostos da fórmula I, mas agevia um mecanismo indireto e assim atinge a sua intensidade máxima de efei-to somente depois de uma hora. Tais inibidores de NHE3 agindo via meca-nismos diferentes são apropriados por exemplo como parceiros de combina-ção para os atuais compostos da invenção.
Tetrahidroisoquinolinas como inibidores do trocador de sódiohidrogênio do subtipo 3 (NHE3) têm sido descritos nos pedidos de patenteWO 03048129 e DE 10312963. O pedido de patente WO 03055880 descre-ve a classe relativa de compostos de sal de tetrahidroisoquinolínio como ini-bidores de NHE3. Verificou-se agora surpreendentemente que os compostosda fórmula I descritos aqui são igualmente inibidores potentes de NHE3, ealém disso têm propriedades farmacológicas e farmacocinéticas vantajosas.Portanto, os compostos são notáveis pelas propriedades aperfeiçoadas taiscomo, por exemplo, uma alta seletividade do trocador de sódio -hidrogêniocom um efeito desprezível nos canais de potássio hERG.ΝΗΕ3 foi encontrado no corpo de várias espécies, de preferên-cia na bile, no intestino e nos rins (Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76:735-741, 1998), mas ele também tem sido detectado no cérebro (E. Ma etal., Neuroscience 79:591-603).
Com base nas propriedades inibidoras de NHE, os compostosda fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são apropriados paraa prevenção e tratamento de doenças que são causadas por ativação ou porum NHE ativado e a estados que são causados pelo denominado dano rela-tivo a NHE.
Em geral, os inibidores de NHE descritos aqui podem ser combi-nados de uma maneira benéfica com outros compostos que igualmente re-gulam o pH intracelular, parceiros de combinação apropriados sendo inibido-res do grupo enzima de anidratases carbônicas, inibidores dos sistemas detransporte de íons bicarbonato, tais como do co-transportador de bicarbona-to de sódio (NBC) ou do trocador de cloreto-bicarbonato dependente de só-dio, e com outros inibidores de NHE com efeito inibidor em outros subtiposde NHE, porque os efeitos reguladores de pH farmacologicamente relevan-tes descritos aqui podem ser assim aumentados ou modulados.
O uso dos compostos da invenção refere-se à prevenção e aotratamento de doenças agudas e crônicas na medicina veterinária e humana.
O efeito farmacológico dos compostos da fórmula I é caracteri-zado pelo fato de que eles levam a um aperfeiçoamento do esforço respira-tório. Eles podem, portanto, ser usados para o tratamento aperfeiçoado dascondições respiratórias como pode ocorrer, por exemplo, com as seguintescondições clínicas e doenças: esforço respiratório central aperfeiçoado (p.ex. apnéias centrais do sono, morte infantil-súbita, hipóxia pós-operatória),deficiência respiratória relacionada a músculo, deficiências respiratórias sub-sequentes a ventilação de longo prazo, deficiências respiratórias associadasà adaptação a altitude, formas obstrutivas e mistas de apnéias do sono, do-enças pulmonares agudas e crônicas com hipóxia e hipercapnia. Os com-postos adicionalmente aumentam o tonus muscular no trato respiratório su-perior, de modo que o ronco é suprimido. Os referidos compostos são por-tanto vantajosamente empregados para a preparação de um medicamentopara a prevenção e tratamento de apnéias do sono e deficiências respirató-rias relacionadas ao músculo, para a preparação de um medicamento paraprevenção e tratamento de ronco.
A combinação de um Inibidor de NHE da fórmula I com um inibi-dor de anidrase carbônica (por exemplo acetazolamida) pode provar ser van-tajosa, o último induzindo uma acidose metabólica e assim ele próprio au-mentando a atividade respiratória, de modo que pode ser conseguido umefeito aumentado e o uso reduzido de ingrediente ativo.
Os compostos da invenção preservam, como um resultado deseu efeito inibidor de NHE3, as reservas de energia celular que são rapida-mente exauridas durante eventos tóxicos e patogênicos e levando portanto adano celular ou morte celular. Neste contexto, a absorção de sódio consumi-dora de ATP altamente dispendiosa no túbulo próximo cessa temporaria-mente sob a influência de inibidores de NHE3, e a célula é assim capaz desobreviver a uma situação aguda patogênica, isquêmicas ou tóxicas. Oscompostos são portanto apropriados, por exemplo, como produtos farmacêu-ticos para um tratamento de noxae isquêmicas, por exemplo de insuficiênciarenal aguda. Os compostos são ainda apropriados para um tratamento detodos os distúrbios renais crônicos e tipos de nefrites que levam, como con-seqüência, a uma excreção aumentada de proteína, até a insuficiência renalcrônica. Concordantemente, os compostos da fórmula I são apropriados pa-ra a preparação de um medicamento para a tratamento de danos tardios dadiabetes, da nefropatia diabética e de distúrbios renais crônicos, em particu-lar de inflamações renais (nefritides) que estão associadas com uma excre-ção aumentada de proteína/albumina.
Pareceu que os compostos empregados de acordo com a inven-ção têm um efeito Iaxativo suave e concordantemente e concordantementetambém podem ser empregados vantajosamente como Iaxativos ou se háum risco de constipação.
Os compostos da invenção podem ainda ser empregados vanta-josamente para a prevenção e terapia de distúrbios crônicos e agudos dotrato intestinal que são induzidos por exemplo por estados isquêmicos naregião intestinal e/ou por reperfusão subsequente ou por estados e eventosinflamatórios. Tais complicações podem surgir por exemplo através de peris-talse intestinal deficiente, como é freqüentemente observado por exemploseguindo as intervenções cirúrgicas, associado com constipação ou ativida-de intestinal grandemente reduzida.
É possível com os compostos da invenção evitar a formação decálculos biliares.
Os inibidores de NHE da invenção são geralmente apropriadospara o tratamento de doenças causadas por isquemia e por reperfusão.
Os compostos da invenção são, como um resultado de suaspropriedades farmacológicas, apropriados como produtos farmacêuticos an-tiarrítmicos. Devido a seu componente cardioprotetor, os inibidores de NHEsão extraordinariamente apropriados para a profilaxia do infarto e para o tra-tamento do infarto, e para o tratamento da angina pectoris, caso em que elesinibem ou reduzem grandemente preventivamente os processos patofisioló-gicos associados com o desenvolvimento de danos induzidos por isquemia,em particular com o disparo das arritmias cardíacas induzidas por isquemia.Devido a seus efeitos protetores contra as situações patológicas hipóxicas eisquêmicas, os compostos da fórmula I usados de acordo com a invençãopodem, como um resultado da inibição do mecanismo de troca celularNa+/H+, ser usados como produtos farmacêuticos para o tratamento de da-nos agudos ou crônicos induzidos por isquemia ou doenças primariamenteou secundariamente induzidas.
Isto também refere-se ao uso como produtos farmacêuticos paraintervenções cirúrgicas. Portanto, os compostos da invenção podem ser em-pregados em transplantes de órgãos caso em que os compostos podem serusados tanto para proteger os órgãos no doador antes e depois da remoção,quanto para proteger órgãos removidos durante tratamento com ou armaze-namento em banhos de fluido fisiológico, assim como durante a transferên-cia para o organismo do receptor pré-tratado com compostos da fórmula I.
Os compostos são igualmente produtos farmacêuticos valiosos,com um efeito protetor para execução de intervenções cirúrgicas angioplás-ticas, por exemplo no coração, bem como em órgãos e vasos periféricos.De acordo com seu efeito protetor contra danos induzidos porisquemia, os compostos também são apropriados como produtos farmacêu-ticos para o tratamento de isquemias do sistema nervoso, especialmente oCNS (sistema nervoso central), sendo apropriado, por exemplo para o trata-metno de derrames ou de edema cerebral.Já que os inibidores de NHE do tecido humano e órgãos prote-gem eficazmente não somente contra danos causados por isquemia e reper-fusão mas também contra o efeito citotóxico de produtos farmacêuticos, co-mo aqueles usados em particular na terapia do câncer e na terapia de doen-ças auto-imunes, a administração combinada deles com compostos de fór-mula I é apropriada para a redução ou supressão dos efeitos citotóxicos deuma terapia. A redução nos efeitos citotóxicos, especialmetne a cardiotoxi-dez, como um resultado da co-medicação com inibidores de NHE, torna a-lém disso possível aumentar a dose dos agentes terapêuticos citotóxicose/ou de prolongar a medicação com tais agentes farmacêuticos. O benefícioterapêutico de uma tal terapia citotóxica pode ser aumentado consideravel-mente por combinação com inibidores de NHE.Os compostos da fórmula I são particularmente apropriados paraaperfeiçoar a terapia com produtos farmacêuticos que têm um componentecardiotóxico indesejado.De acordo com seu efeito protetor contra danos induzidos porisquemia, os compostos também são apropriados como produtos farmacêu-ticos para o tratamento de isquemias do sistema nervoso, especialmente dosistema nervoso central, sendo apropriados por exemplo para o tratamentode derrame ou de edema cerebral.Os compostos da fórmula I também são apropriados para a te-rapia e profilaxia de distúrbios e debilidades induzidas pela superexcitabili-dade do sistema nervoso central, em particular para o tratamento de distúr-bios epileptiformes, espasmos clônicos e tônicos centralmente induzidos,estados de depressão mental, distúrbios de ansiedade e psicoses. Os inibi-dores de NHE da invenção neste contexto podem ser usados sozinhos ouem combinação com outras substâncias contendo atividade antiepilética ouingredientes ativos antipsicóticos, ou inibidores de anidratase carbônica, porexemplo com acetazolamida, e ainda com outros inibidores de NHE ou dotrocador de cloreto-bicarbonato dependente de sódio (NCBE).
Além disso, os compostos de fórmula I da invenção são igual-mente apropriados para o tratamento de tipos de choque tais como, por e-xemplo, choque alérgico, cardiogênico, hipovolêmico e bacteriano.
Os compostos da fórmula I podem igualmente ser empregadospara uma prevenção e tratamento de distúrbios trombóticos porque, comoinibidores de NHE, eles são capazes de inibir a própria agregação de pla-quetas. Além disso, eles são capazes de inibir ou de evitar o desprendimen-to excessivo de mediadores de inflamação e coagulação, em particular dofator de Willebrand e proteínas de selectina trombogênicas, o que ocorre subsequente à isquemia e reperfusão. É portanto possível reduzir e eliminaro efeito patogênico dos fatores relevantes trombogênicos e de inflamação.Os Inibidores de NHE da presente invenção podem, portanto, ser combina-dos com outro anticoagulante e/ou ingredientes ativos trombolíticos tais co-mo, por exemplo, ativador de plasminogênio de tecido recombinante ou na- tural, estreptoquinase, uroquinase, ácido acetilsalicílico, antagonistas detrombina, antagonistas fator Xa, medicamentos com atividade fibrinolítica,antagonistas de receptor de tromboxanas, inibidores de fosfodiesterase, an-tagonistas do fator Vila, clopidogrel, ticlopidina etc. Uso combinado do inibi-dor de NHE presentes com inibidores de NCBE e/ou com inibidores de ani-dratase carbônica, tal como por exemplo com acetazolamida, é particular-mente benéfico.
Os inibidores de NHE da invenção são adicionalmente notáveispara um forte efeito inibidor na proliferação de células, por exemplo prolife-ração de célula fibroblástica e a proliferação de células musculares vascula- res lisas. Os compostos da fórmula I são, portanto, apropriados como agen-tes terapêuticos valiosos para doenças nas quais a proliferação celular re-presenta uma causa primária ou secundária, e podem portanto ser empre-gados como anti-ateroescleróticos de causa primária ou secundária, e po-dem assim empregados como agentes eteroscleróticos, agentes contra falharenal crônica, cânceres. Eles podem assim ser empregados para o tratamen-to de hipertrofias e hiperplasias de órgãos, por exemplo do coração e da próstata. Compostos da fórmula I são, portanto, apropriados para a preven-ção e tratamento da disfunção cardíaca (falha congestiva cardíaca = CHF) epara o tratamento e prevenção das hiperplasias da próstata ou hipertrofiasda próstata
Inibidores de NHE são ainda notáveis para o retardo ou preven-ção de um distúrbio fibrótico. Assim eles são apropriados como agentes ex-celentes para o tratamento de fibroses do coração, e da fibrose pulmonar,fibrose hepática, fibrose renal e outros distúrbios fibróticos.
Já que NHE é significantemente elevado em hipertensivos es-senciais, os compostos da fórmula I são apropriados para a prevenção e o tratamento de pressão sangüínea elevada e de distúrbios cardiovasculares.Eles podem ser empregados neste contexto sozinhos ou em combinaçãocom um parceiro apropriado para o tratamento da pressão sangüínea eleva-da e para o tratamento de distúrbios cardiovasculares. Assim, por exemplo,um ou mais diuréticos com uma ação semelhante a tiazida, Ioop diurético, antagonistas de aldosterona e pseudoaldosterona, tais como hidroclorotiazi-da, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida,amilorida, triamtereno, espironolactona ou eplerona, podem ser combinadoscom compostos da fórmula I. Os Inibidores de NHE da presente invençãopodem, além disso, ser empregados em combinação com antagonistas decálcio, tais como verapamil, diltiazem, amlodipina ou nifedipina, e com inibi-dores de ACE tais como, por exemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinoprilou captopril. Parceiros de combinação mais benéficos são também os β blo-queadores, tais como metoprolol, albuterol etc., antagonistas do receptor deangiotensina e seus subtipos de receptor, tais como antagonistas de Iosar- tan, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gernopatrilat, endotelin, inibidores derenina, agonistas de receptor de adenosina, inibitores e ativadores de canaisde potássio como glibenclamida, glimepirida, diazoxida, cromokalima, mino-xidila e seus derivados, ativadores do canal mitocondrial sensíveis a ATP(canal mitoK(ATP)), outros inibidores de canais de potássio, tais como Kv1.5etc.
Como um resultado do seu efeito antiinflamatória, os inibidoresde NHE da invenção podem ser empregados como medicamentos antiinfla-matórios. Mecanisticamente digno de nota neste contexto é a inibição dodesprendimento de mediadores de inflamação. Os compostos podem assimser empregados sozinhos ou em combinação com um medicamento antiin-flamatório para a prevenção ou tratamento de distúrbios inflamatórios crôni-cos e agudos. Parceiros de combinação que são vantajosamente emprega-dos são medicamentos esteroidais e não-esteroidais.
Verificou-se adicionalmente que inibidores de NHE mostram umefeito benéfico nas lipoproteínas do soro. Eles podem portanto ser usadospara a profilaxia e regressão de lesões ateroscleróticas por eliminação deum fator causai de risco. Esses incluem não somente as hiperlipidemias pri-márias, mas também certas hiperlipidemias secundárias, como aquelas queocorrem por exemplo em associação com diabetes. Além disso, inibidoresde NHE levam a uma redução visível dos infartos induzida por anormalida-des metabólicas, e em particular a uma significante redução no tamanho doinfarto induzido e sua gravidade. Inibidores de NHE de fórmula I são, portan-to, vantajosamente empregados para o preparo de um medicamento para otratamento de hipercolesterolemia; para a preparação de um medicamentopara a prevenção da aterogênese; para a preparação de um medicamentopara a prevenção e tratamento da aterosclerose, para a preparação de ummedicamento para a prevenção e tratamento de doenças induzidas por ní-veis elevados de colesterol, para a preparação de um medicamento para aprevenção e tratamento de doenças induzidas por disfunção endotelial, paraa preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento da hiper-tensão induzida por aterosclerose, para a preparação de um medicamentopara um prevenção e tratamento de tromboses induzidas por aterosclerose,para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento dedanos isquêmicos induzidos por hipercolesterolemia e disfunção endotelial, edano de reperfusão pós-isquêmico, para a preparação de um medicamentopara a prevenção e tratamento de hipertrofias cardíacas e cardiomiopatias eda falha cardíaca congestiva (CHF)1 para a preparação de um medicamentopara a prevenção e tratamento de vasoespasmos coronarianos e infarto domiocárdio induzido por hipercolesterolemia e disfunção endotelial, para apreparação de um medicamento para o tratamento dos referidos distúrbiosem combinações com substâncias hipotensivas, de preferência com inibido-res de enzima de conversão de angiotensão (ACE) e antagonistas de recep-tor de angiotensina. Combinação de um Inibidor de NHE da fórmula I com um ingrediente ativo que reduz o nível de lipídio do sangue, de preferênciacom um inibidor de HMG-CoA reductase (por exemplo Iovastatina ou pravas-tatina), onde o último traz um efeito hipolipidêmico e assim aumenta as pro-priedades hipolipidêmicas do inibidor de NHE de fórmula I, representa umacombinação favorável com efeito aumentado e uso reduzido do ingredienteativo.
Assim inibidores de NHE levam à proteção eficaz do dano endo-telial de várias origens. Com esta proteção de vasos contra a síndrome dadisfunção endotelial, inibidores de NHE são produtos farmacêuticos valiosospara uma prevenção e tratamento de vasoespasmos coronarianos, doenças vasculares periféricas, especialmente intermittens claudicatio, aterogênese eaterosclerose, hipertrofia ventricular esquerda e cardiomiopatia dilatada, edistúrbios trombóticos.
Inibidores de NHE são adicionalmente apropriados para o trata-mento da diabete não dependente de insulina (NIDDM), caso este em que,por exemplo, a resistência à insulina é refreada. Neste contexto pode serbenéfico, para o aumento da eficácia antidiabética e qualidade do efeito doscompostos da invenção, combiná-los com uma biguanida, tal como metfor-mina, com uma sulfoniluréia antidiabética, tal como gliburidá, glimepirida,tolbutamida etc., com um inibidor de glucosidase, com um agonista dePPAR, tal como rosiglitazona, pioglitazona etc., com um produto de insulinadiferente forma de administração, com o inibidor de DB4 com um sensibili-zante de insulina ou com meglitinida.Além dos efeitos antidiabéticos agudos, inibidores de NHE con-tra-atacam o desenvolvimento de complicações tardias da diabetes e podemassim ser empregados como produtos farmacêuticos para uma prevenção etratamento de danos tardios da diabetes, tais como nefropatia diabética,neuropatia diabética retinopatia diabética, cardiomiopatia diabética, e outrosdistúrbios que que surgem como uma conseqüência da diabete. Neste con-texto eles podem ser vantajosamente combinados com os produtos farma-cêuticos antidiabéticos descritos acima sob o tratamento NIDDM. Combina-ção com uma forma de dosagem benéfica de insulina pode ser particular-mente importante neste contexto.
Inibidores de NHE mostram que, além dos efeitos protetorescontra ocorrências isquêmicas agudas e as ocorrências de reperfusão i-gualmente agudamente estressantes, também são diretamente, terapeuti-camente utilizáveis contra distúrbios e de debilitações de todo o organismomamífero associados às manifestações do processo de envelhecimento cro-nicamente progressivo e que também são independentes de estados agudosde fornecimento insuficiente de sangue e também podem ocorrer sob condi-ções normais, não isquêmicas. Essas manifestações patológicas, relativas àidade induzidas ao longo do período de envelhecimento, como doença, inva-Iidez e morte, que podem agora se fazer receptíveis ao tratamento com ini-bidores de NHEs, são distúrbios e debilitações que são essencialmente cau-sados por mudanças relativas a idade em órgãos vitais e a sua função e setornam crescentemente importantes nos organismos que estão envelhecendo.
Distúrbios associados com debilitações funcionais relativas àidade, com manifestações de desgaste de órgãos relacionados com a idade,são por exemplo a resposta inadequada e reatividade dos vasos sangúíneosàs reações de contração e de relaxamento. Este declinío relativo à idade nareatividade dos vasos à constrição e estímulos de relaxamento, que são umprocesso essencial do sistema cardiovascular e, portanto, de vida e saúde,pode ser significantemente eliminado ou reduzido pelos inibidores de NHE.
Uma função importante e uma medida da manutenção da reatividade dosvasos é o bloqueio ou retardo da progressão relativa à idade da disfunçãoendotelial, que pode ser eliminanada, altamente significantemente, pelosinibidores de NHE. Inibidores de NHE são, portanto, excelentemente apro-priados para o tratamento e prevenção da progressão da disfunção endoteli-al relativa a idade, em particular de claudicatio intermittens. Inibidores deNHE são, portanto, excelentemente apropriados em adição para o tratamen-to e prevenção da falha cardíaca, da falha cardíaca congestiva (CHF) e parao tratamento e, em particular, para uma prevenção de tipos de câncer relati-vos a idade.
A combinação com medicamentos hipotensivos, tais como cominibidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina, diuréticos, an-tagonistas de Ca2+ etc., ou com medicamentos normalizados pelo metabo-lismo, tais como agentes redutores do colesterol, interessam neste contexto.Os compostos da fórmula I são portanto apropriados para uma prevençãodas lesões de tecido relacionadas à idade e para manutenção da saúde eprolongamento da vida, enquanto uma elevada qualidade da vida é mantida.
Os compostos da invenção são inibidores eficazes do antiporta-dor celular de sódio-próton (trocador de Na/H) que, em um grande númerode distúrbios (hipertensão essencial, aterosclerose, diabete etc.), tambémtêm um número de células que são facilmente tratáveis através de medi-ções, tais como, por exemplo, em eritrócitos, plaquetas, ou leucócitos. Oscompostos usados de acordo com a invenção são assim apropriados comoferramentos científicas excelentes e simples, por exemplo em seu uso comoauxiliares de diagnóstico e tipos particulares distintos de hipertensão, mastambém de aterosclerose, da diabetes e das últimas complicações da diabe-tes, distúrbios proliferativos etc.
Inibidores de NHE3 são ainda apropriados para o tratamento dedoenças (humanas e veterinárias) induzidas por bactérias e por protozoá-rios. No contexto das doenças causadas por protozoários, menção particulardeveria ser feita à malária em humanos e coccidosis de aves.
Os compostos também são apropriados como agentes para ocontrole de parasitas chupadores (himenópteros) na medicina humana e namedicina veterinária e na proteção de safra. É dada preferência neste con-texto ao uso como agentes contraparasitas chupadores de sangue na medi-cina humana e veterinária.
Os referidos compostos são, portanto, vantajosamente empre-gados sozinhos ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ouingredientes ativos para a preparação de um medicamento para o tratamen-to ou profilaxia de disfunções do aparelho respiratório, de distúrbios respira-tórios, distúrbios respiratórios relacionados com o sono, apnéias do sono, doronco, de distúrbios renais agudos e crônicos, de insuficiência renal aguda einsuficiência renal crônica, de disfunções da função intestinal, da pressãosangüínea elevada, de hipertensão essencial, de distúrbios do sistema ner-voso central, de distúrbios resultantes da superexcitabilidade CNS, epilepsia,e espasmos centralmente induzidos ou de estados de ansiedade, depres-sões e psicoses, de estados isquêmicos do sistema nervoso periférico oucentral, ou de derrames, de danos e distúrbios agudos e crônicos e distúr-bios de órgãos periféricos ou membros causados por eventos isquêmicos oude reperfusão, da aterosclerose, de debilitações do metabolismo de lipídio,de tromboses, de debilitações da função biliar, da infestação por ectoparasi-tas, de distúrbios resultantes da disfunção endotelial, de doenças protozoá-rias, da malária, para a preservação e armazenamento de transplantes paraprocedimentos cirúrgicos, para uso em operações cirúrgicas e transplantesde órgãos ou para o tratamento de estados de choque ou de diabertes e da-nos tardios da diabete ou doenças nas quais a proliferação celular represen-ta uma causa primária ou secundária, e para manutenção da saúde e pro-Iongamento da vida.
Também é reivindicado um remédio para uso em seres huma-nos, veterinário ou fitoprotetor compreendendo uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, junta-mente com veículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis, sozinhos ouem combinação com outros ingredientes ativos ou farmacêuticos.
Produtos farmacêuticos que compreendem um composto defórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administra-dos por exemplo oralmente, parenteralmente, intramuscularmente intraveno-samente, retalmente, nasalmente, por inalação, subcutaneamente ou naforma de dosagem transcutânea apropriada, a administração preferida de-pendendo da respectiva manifestação do distúrbio. Os compostos da fórmu-La I podem, além disso, ser empregados sozinhos ou juntamente com excipi-entes farmacêuticos, especialmente ambos na medicina veterinária e huma-na e na proteção de safras. Os produtos farmacêuticos compreendem ingre-dientes ativos de fórmula e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ge-ralmente em uma quantidade de 0,01 mg até 1 g por unidade de dosagem.
O especialista na técnica está familiarizado tendo como basesua experiência com os expicientes apropriados para a formulação farma-cêutica desejada. Além dos solventes, formadores de gel, bases para supo-sitórios, excipientes em comprimido e outros veículos de ingredientes ativosé possível usar, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes,antiespumantes, aromatizantes para mascaramento, conservantes, solubili-zantes ou colorantes.
Para um forma de administração oral, os compostos ativos sãomisturados com aditivos apropriados para este propósito, tais como veículos,estabilizadores ou diluentes inertes, e convertidos por processos convencio-nais em formas de dosagem apropriadas tais como comprimidos, comprimi-dos revestidos, cápsulas de gelatina duras, soluções aquosas, alcoólicas ouoleosas. Exemplos de veículos inertes que podem ser empregados são go-ma arábica, magnésio, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose,glicose ou amido, especialmente amido de milho. Além disso, é possível que a preparação ocorra como grânulos secos bem como molhados. Exemplosde veículos oleosos apropriados ou solventes são óleos vegetais ou animais,tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe.
Para administração subcutânea, percutânea, ou endovenosa, oscompostos ativos usados são convertidos, se desejado, com as substânciasusuais para este propósito, tais como solubilizantes, emulsificantes ou outrosexcipientes, em solução, suspensão ou emulsão. Exemplos de solubilizantesapropriados são água, soluções salinas fisiológicas, ou álcoois, por exemplo,etanol, propanol, glicerol, bem como soluções de açúcar, tais como glicoseou soluções com manitol, ou também uma mistura dos vários solventesmencionados.
Formulação farmacêutica apropriada para administração na for-ma de aerosóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emul-sões do ingrediente ativo de fórmula I em um solvente farmaceuticamenteaceitável tal como, em particular, etanol ou água, ou uma mixtura de tais sol-ventes. A formulação pode, se requisitado, compreender também outros ex-cipiente farmacêutico tal como agentes tensoativos, emulsificantes e estabi-Iizantes e um gás propelente. Uma tal preparação normalmente compreendeo ingrediente ativo em uma concentração de cerca de 0,1 a 10, em particularde cerca de 0,3 até 3% em peso.
A dosagem do ingrediente ativo da fórmula I a ser administradoe a freqüência da administração dependem da potência e da duração da a-ção dos compostos empregados, adicionalmente também da natureza e dagravidade da doença a ser tratada e do gênero, idade, peso e resposta indi-vidual do mamífero a ser tratado.
Em média, a dose diária de um composto de fórmula I para umpaciente pesando cerca de 75 kg é de pelo menos 0,001 mg/kg, de prefe-rência 0,1 mg/kg, até um máximo de 30 mg/kg, de preferência 1 mg/kg, depeso corporal. Em situações agudas, por exemplo imediatamente depois deum acometimento de estado apnéico em altas altitudes, doses maiores tam-bém podem ser necessárias. Até 300 mg/kg por dia podem ser necessáriosem particular na administração i.v., por exemplo para um paciente infartadona unidade de cuidados intensivos. A dose diária pode ser dividida em umaou mais, por exemplo, até 4 doses individuais.
Descrições dos Experimentos e Exemplos
Lista de Abreviaturas Empregadas:
ADMET adsorção - distribuição - metabolismo - excreção - toxicologia
MeOH metanol
MPRC Cartucho L-026-30; S160 40-63 μπι; Super Vario Flash; max. press. 3 bar Gotec-Labortechnik GmbHsolv. solvente
THF tetrahidrofurano
Exemplo 1: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 33</formula>
320 mg de 1,2-dietóxi-3,4-dioxo-1-ciclobuteno (esquarato de dietila) foram adicionados a uma solução de 0,58 g de 4-(4-aminofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina em 40 ml de etanol anidro, e depois de agitar àtemperatura ambiente por 48 horas, o precipitado foi filtrado. Sólido incolorcristalino, ponto de decomposição: 240°C.
Exemplo 2: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[3N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1 -il)ami-no]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 33</formula>
69,2 mg de 1,2-dietóxi-3,4-dioxo-1-ciclobuteno (esquarato de dietila) foramadicionados a uma solução de 0,125 g de 4-(3-aminofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina em 40 ml de etanol anidro e, depois deagitado à temperatura ambiente por 48 horas, o solvente foi destilado sobpressão reduzida em um evaporador rotativo. O resíduo oleoso foi separadopor cromatografia MPRC com uma mistura de solvente em partes iguais porvolume de acetato de etila e tolueno. Sólido amarelo cristalino, p.f. 188-194°C.Exemplo 3: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)ami-no]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 34</formula>0,07 ml de 1,2-dietóxi-3,4-dioxo-1-ciclobuteno (esquarato de dietila) foi adi-cionado a uma solução de 150 mg de 4-(2-aminofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina em 10 ml de etanol anidro e, depois de agitadoà temperatura ambiente por 70-80 horas, o solvente foi removido por destila-ção sob pressão reduzida em um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvi-do em um pouco de acetato de etila e deixado descançar à temperatura am-biente por cerca de 4 horas e em um refrigerador a 0-5°C durante a noite. Oprecipitado cristalino foi filtrado. Sólido incolor cristalino, p.f. 152-155°C.Exemplo 4: 6,8-Dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)ami-no]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 34</formula>0,28 g de 1,2-dietóxi-3,4-dioxo-1-ciclobuteno (esquarato de dietila) foi adicio-nado a uma solução de 0,51 g de 4(S)-(4-aminofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina em 40 ml de etanol anidro e agitado à tempera-tura ambiente por 6 horas, e o solvente foi removido por destilação sob pres-são reduzida em um evaporador rotativo. O resíduo cristalizou sob diisopro-pil éter. Sólido Incolor cristalino, p.f. 208-212°C.
Exemplo 5: 6,8-Dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1 -il)ami-no]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 35</formula>
0,2 g de 1,2-dietóxi-3,4-dioxo-1-ciclobuteno (esquarato de dietila) foi adicio-nado a uma solução de 0,366 g de 4(S)-(3-aminofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina em 25 ml de etanol anidro e agitado à tempera-tura ambiente por 6 horas, e o solvente foi removido por destilação sob pres-são reduzida em um evaporador rotativo. O resíduo cristalizou sob diisopro-piléter. Sólido Incolor cristalino, p.f. 198-202°C.
Exemplo 6: 6,8-Dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)ami-no]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 35</formula>
0,309 ml de 1,2-dietóxi-3,4-dioxo-1-ciclobuteno (dietil esquarato) foi adicio-nada a uma solução de 0,64 g de 4(R)-(2-aminofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina em 40 ml de etanol anidro e agitada à tempera-tura ambiente por 50-60 horas, e o solvente foi removido por destilação sobpressão reduzida em um evaporador rotativo. O resíduo se cristalizou sobéter diisopropilico. Sólido cristalino incolor, P. f. Sólido, incolor cristalino, p.f.205-210°C.
Exemplo 7: Cloridrato de 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-hidróxi-3,4-dioxociclo-
Uma solução de 97,3 mg de hidrato de hidróxido de lítio (LiOH-xH20) em 15 ml de H2O foi adicionada a uma solução de 100 mg de 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Exemplo 1) em 15 ml de THF, e a mistura foi fervidacom um condensador por 15 horas. O THF foi evaporado em um evaporadorrotativo e a solução aquosa foi tratada com 2N HCI. A suspensão resultantefoi agitada à temperatura ambiente por cerca de 1 hora e o precipitado foifiltrado. Produto incolor cristalino, p.f. >310°C.
Exemplo 8: Cloridrato de 6,8-Dicloro-2-metil-4-[3N-(2-hidróxi-3,4-dioxociclo-buten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 36</formula>
foi obtido em analogia ao método descrito no Exemplo 7 a partir de 6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-etóxi-3^-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Sólido que sublima acima de 110°C.Exemplo 9: Cloridrato de 6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-hidróxi-3,4-dioxociclo-buten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 37</formula>
foi obtido em analogia ao método descrito no Exemplo 7 a partir de 6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Sólido cristalino, p.f. >310°C.Exemplo 10: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[4N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)ami-no]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 37</formula>
100 mg de uma suspensão de 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Exemplo 1)em 3 ml de metanol foi agitada com 3 ml de uma solução metanólica de a-mônia à temperatura ambiente por 3 horas, e os cristais foram filtrados elavados com um pouco de metanol. Substância incolor cristalina, p. f.>310°C.Exemplo 11: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[3N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)ami-no]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina<formula>formula see original document page38</formula>
foi obtido em analogia ao método descrito no Exemplo 10 por reação de 6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina com solução metanólica de amônia. Substância incolorcristalina, p.f. >310°C.Exemplo 12: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[2N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)ami-no]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page38</formula>
foi obtido em analogia ao método descrito no Exemplo 10 por reação de 6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina com solução metanólica de amônia. Substância incolorcristalina, ponto de decomposição acima de 170°C.Exemplo 13: 6,8-Dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)a-mino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page38</formula>foi obtido em analogia ao método descrito no Exemplo 10 por reação de 6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina com solução metanólica de amônia. substância incolorcristalina, p.f. >310°C.
Exemplo 14: 6,8-Dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)a-mino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 39</formula>
foi obtido em analogia ao método descrito no Exemplo 10 por reação de 6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina com solução metanólica de amônia. substância incolor cristalina, ponto de decomposição acima de 190°C.
Exemplo 15: 6,8-Dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 39</formula>
foi obtido em analogia ao método descrito no Exemplo 10 por reação de uma6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina com solução metanólica de amônia. Substân-cia incolor cristalina, p. f. 215-220°C.
Exemplo 16: Método geral para preparação de 4-[N-(2-amino-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas (XIX)<formula>formula see original document page 40</formula>1-2 mmols de amina de fórmula XVIII foram adicionados a uma solução oususpensão de 1 mmol de um éster esquárico de fórmula XVII em 50-100 mlde metanol anidro, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambienteou com aquecimento suave por 3-24 horas, seguindo o progresso da reaçãoem cromatografia de camada fina ou análise de LC-MS. O produto final XIXfoi removido por filtração e lavado com um pouco de metanol, se o compostose separou da solução como precipitado (variante a).
Se o precipitado do produto final não pode ser isolado como pre-cipitado, o solvente é removido por destilação sob pressão reduzida em umevaporador rotativo, e o resíduo usualmente oleoso foi induzido a cristalizarsob um solvente tal como, por exemplo, sob diisopropil éter (variante b).
Nos outros casos, o resíduo foi purificado por cromatografia pre-paratória MPRC (variante c), usando uma mistura A) de 10 partes por volu-me de cloreto de metileno ou B) 1 parte de metanol ou uma mistura de 10partes por volume de acetato de etila, 5 partes por volume de n-heptano, 5partes por volume de cloreto de metileno, 5 partes por volume de metanol e1 parte por volume de amônia com 28% de intensidade.
Os exemplos da invenção indicados na tabela que se segue fo-ram preparados de acordo com este método.<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>
Exemplo 66: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[4-acetilamino-2-metilfenil]-1,2,3,4-tetrahi-droisoquinolina
<formula>formula see original document page 57</formula>
foi obtida por adição gota a gota de 0,4 ml de ácido sulfúrico concentrado(96%) a uma solução de 125 mg de 1-(4-acetilamino-2-metilfenil)-2-[N-(2,4-diclorobenzil)-N-metilamino]etanol em 3 ml de diclorometano anidro. A mistu-ra de duas fases foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas e depoisentornada em gelo, tornada fortemente alcalina com solução aquosa de Na-OH 2N e extraída diversas vezes com diclorometano. A lavagem da faseorgânica com água e secagem em sulfato de sódio foi seguida por remoçãodo solvente por destilação, cromatografia do resíduo em uma coluna de síli-ca-gel com uma mistura de partes iguais de acetato de etila e tolueno, e des-tilação renovada do solvente sob pressão reduzida em um evaporador rotati-vo. Sólido cristalino, p.f. 182-185°C.
Exemplo 67: Dicloridrato de 4-[4-amino-2-metilfenil]-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 58</formula>
foi obtido por ebulição de uma suspensão de 0,05 g de 6,8-dicloro-2-metil-4-[4-acetilamino-2-metilfenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Exemplo 66) emuma mistura de 2 ml de água e 2 ml de ácido clorídrico concentrado por 2horas e deixando descansar à temperatura ambiente durante a noite, resul-tando em uma solução clara. A remoção do ácido aquoso por destilação re-sultou no bishidrocloreto como um composto incolor cristalino p.f. (decompo-sição) 250-260°C.
A 6,8-dicloro-2-metil-4-[4-amino-2-metilfenil]-1,2,3,4-tetra hidroi-soquinolina foi obtida como base livre por tratamento de uma solução aquo-sa de dihidrocloreto de 6,8-dicloro-2-metil-4-[4-amino-2-metilfenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina com NaOH, por filtração do precipitado, lavagem comágua e secagem. Sólido amorfo com decomposição acima de 70°C.
Exemplo 68: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)ami-no-2-metilfenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 58</formula>110 mg de 1,2-dietóxi-3,4-dioxo-1-ciclobuteno (esquarato de dietila) foramadicionados a uma solução de 0,2 g de dicloridrato de 4-[4-amino-2-metilfenil]-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina em 15 ml de eta-nol anidro e, depois de agitado à temperatura ambiente por 20-25 horas, oprecipitado foi filtrado. Sólido incolor cristalino, p.f.: 235-240°C.Exemplo 69: 4-f4N-(2-amino-3.4-dioxociclobuten-1-il)amino-2-metilfenil1-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 59</formula>
foi obtido por adição de 4 ml de uma solução saturada de amônia em meta-nol a uma suspensão de 100 mg de 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino-2-metilfenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Exem-plo 68). Após agitar à temperatura ambiente por 5 horas e repousar durantea noite, os cristais foram filtrados e lavados com metanol. P. f. 315-318°C.Exemplo 70: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-metil-2N-propilamino-3,4- dioxoci-clobuten-1-il)amino-2-metilfenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 59</formula>
foi obtido em analogia ao método indicado no Exemplo 16 a partir de 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino-2-metilfenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina e N-1-propil-N-metilamina. Sólido cristalino, p.f.158-163°C.
Exemplo 71: 6,8-Dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-metilamino-3,4- dioxociclobuten-
foi obtido em analogia ao método indicado no Exemplo 16 a partir de 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino-2-metilfenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina e metilamina. Sólido cristalino, p.f. >310°C.
Exemplo 72: 6,8-Dicloro-2-metil-4(R)-[3N-(2-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 60</formula>
foi obtido em analogia ao método indicado no Exemplo 16 a partir de 6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Exemplo 5) e metilamina. Sólido cristalino, p. f. >310°C.
Exemplo 73: 6,8-Dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina<formula>formula see original document page 61</formula>
foi obtida em analogia ao método indicado no Exemplo 16 de 6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Exemplo 6) e isopropilamina. Sólido cristalino, p.f.268-270°C.
Exemplo 74: 6,8-Dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 61</formula>
foi obtida em analogia ao método indicado no Exemplo 16 a partir de 6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Exemplo 6) e metilamina. Sólido cristalino, p.f. 265°C.
Dados Farmacolóqicos:Descrição do Teste: Determinação do efeito inibidor de NHE
Neste teste, a recuperação do pH intracelular (pHj) depois deuma acidificação que ocorre mesmo sob as condições livres de bicarbonatofoi determinada com NHE funcional. Para este fim, o pHj foi determinadoempregando o corante fluorescente sensível ao pH BCECF (calbiochem,empregou-se o precursor de BCECF-AM). As células foram inicialmente car-regadas com BCECF. A fluorescência de BCECF foi determinada em umespectrômetro de proporção de fluorescência (Photon Technology Internati-onal, South Brunswick, Ν.J., EUA) com excitação dos comprimentos de on-das de 505 e 440 nm e uma emissão do comprimento de onda de 535 nm econvertido no pHj empregando gráficos de calibragem. As células foram in-cubadas em uma solução tampão de NH4CI (pH 7,4) para o carregamentode BCECF (solução tampão de NH4CI: 115 mM de NaCI1 20 mM de NH4CI, 5mM de KCI, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgSO4, 20 mM de Hepes, 5 mM deglicose, 1 mg/ml de BSA; um pH de 7,4 foi ajustado com NaOH 1 Μ). A acidi-ficação intracelular foi induzida por adição de 975 μΙ de uma solução tampãolivre de NH4CI (ver abaixo) até 25 μΙ partes das células incubadas na solução tampão de NH4CI. A taxa subsequente de recuperação do pH foi registradapor dois minutos com NHE1, cinco minutos com NHE2 e três minutos comNHE3. Para calcular a força inibidora das substâncias testadas, as célulasforam inicialmente investigadas em soluções tampão com as quais houveuma completa recuperação ou absolutamente nenhuma recuperação do pH. Para a completa recuperação do pH (100%), as células foram incubadas emsolução tampão contendo Na+ (133,8 mM de NaCI1 4.7 mM KCI1 1,25 mM deCaCI2, 1,25 mM MgCI2, 0,97 mM de Na2HPO4, 0,23 mM de NaH2PO4, 5 mMde Hepes1 5 mM de glicose, um pH de 7,0 foi ajustado com NaOHI M). Paradeterminar o valor 0%, as células foram incubadas em uma solução tampãolivre de Na+ (133,8 mM de cloreto de colina, 4,7 mM de KCI, 1,25 mM deCaCI2, 1,25 mM de MgCI2, 0,97 mM de K2HPO4, 0,23 mM de KH2PO4, 5 mMde Hepes, 5 mM de glicose, um pH de 7,0 foi ajustado com NaOHI M). Assubstâncias a serem testadas foram preparadas na solução tampão conten-do Na+. A recuperação do pH intracelular em cada concentração de uma substância testada foi expressa como a porcentagem de recuperação máxi-ma. O IC50 da respectiva substância para os subtipos de NHE individuais foicalculado a partir das porcentagens de recuperação do pH empregando oprograma Sigma Plot.
Exemplo IC50 (μΜ)
18 0,26
19 1,15
22 0,0985<table> table see orginal document page 63</column></row><table>

Claims (13)

1. Composto de fórmula l<formula>formula see original document page 64</formula>na qual:R1, R2, R3 e R4 independentemente um do outro representam hidrogê-nio, F, Cl, Br, l, CN, NO2 ouR11-(CmH2m)-An-; ondem é zero, 1, 2, 3 ou 4;n é zero ou 1;R11 é hidrogênio, metila, CpF2p+1 ou fenila;ρ é 1,2 ou 3;A é oxigênio, NH, N(CH3) ou S(O)q;q é zero, 1 ou 2;R5 representa hidrogênio, alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde C que podem ser parcialmente ou completamente fluorados, ou cicloal-quila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R6 representa hidrogênio, OH, F, CF3, metila, etila, isopropila ouciclopropila;R7 representa hidrogênio, alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde C, cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, OR12 ou NR13R14;R12 representa hidrogênio, alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde C que podem ser parcialmente ou completamente fluorados, ou cicloal-quila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R13eR14 independentemente um do outro representam hidrogênio, cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6átomos de C que podem ser parcialmente ou completamente fluorados, feni-la, fenilalquila contendo 1, 2 ou 3 átomos de C na parcela alquila, heteroarilaou heteroarilmetila, onde a fenila e os radicais heteroarila são não- substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do gru-po consistindo em flúor, cloro, metila, CF3, metóxi e OH;e onde os radicais alquila são não-substituídos ou são substituídos por 1, 2ou 3 radicais selecionados do grupo dos alcóxi contendo 1, 2, 3 ou 4 átomosde C, NR15R16 e cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R15e R16 independentemente um do outro representam hidrogênio ou al-quila contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;ouR13e R14 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão conectadosformam juntos um anel de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9-membros, onde um átomo deC do anel pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou um grupo N-CH3,R8 e R9 independentemente um do outro representam hidrogênio, F, Cl,OH1 CH3, CH3O, CF3, CF3CH2O ou CH3SO2;R10 representa hidrogênio, metila ou etila;e os seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, naqual os significados sãoR1,R2, R3eR4 independentemente um do outro representam hidrogê-nio, F, Cl, Br, CN ou RH-(CmH2m)-An-; onde m é zero ou 1;η é zero ou 1;R11 representa hidrogênio, metila, CpF2p+r ou fenila;P é 1 ou 2;A é oxigênio ou S(O)q;q é zero, 1 ou 2;R5 representa hidrogênio, metila, etila ou ciclopropila;R6 representa hidrogênio ou metila;R7 representa 0R12 ou NR13R14;R12 representa hidrogênio ou alquila contendo 1, 2 ou 3 átomos deC;R13 e R14 independentemente um do outro representam hidrogênio, alquilacontendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C que podem ser parcialmente oucompletamente fluorados, cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C,fenila, fenilalquila contendo 1, 2 ou 3 átomos de C na parcela alquila, hetero-arila ou heteroarilmetila; onde os radicais fenila e radicais heteroarila sãonão-substituídos ou são substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, metila, CF3, metóxi e OH;onde os radicais alquila são não-substituídos ou são substituídos por 1, 2 ou3 radicais selecionados do grupo dos alcóxi contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos deC, NR15R16 e cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R15 e R16 independentemente um do outro representam hidrogênio ou al-quila contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;ouR13e R14 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão conectadosformam juntos um anel de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-membros, onde um átomo de Cdo anel pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou por um grupoNCH3;R8 e R9 independentemente um do outro representam hidrogênio, F, Clou CH3;R10 representa hidrogênio ou metila; e os seus sais e trifluoracetatosfarmaceuticamente tolerados.
3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou-2, no qualR1 e R3 representam hidrogênio;R2 e R4 independentemente um do outro representam hidrogênio ou Cl;R5 representa hidrogênio, metila ou etila;R6 representa hidrogênio ou metila;R7 representa OR12 ou NR13R14;R12 representa hidrogênio ou alquila contendo 1, 2 ou 3 átomos deC;R13 e R14 independentemente um do outro representam hidrogênio, alquilacontendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C que podem ser parcialmente oucompletamente fluorados, cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C,fenila, fenilalquila contendo 1, 2 ou 3 átomos de C na parcela alquila, hetero-arila ou heteroarilmetila; onde a fenila e radicais heteroarila são não-substituídos ou são substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais selecionados dogrupo que consiste em flúor, cloro, metila, CF3, metóxi e OH;onde os radicais alquila são não-substituídos ou são substituídos por 1, 2 ou-3 radicais selecionados do grupo dos alcóxi contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos deC, NR15R16 e cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R15e R16 independentemente um do outro representam hidrogênio ou al-quila contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;ouR13 e R14 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão conectadosjuntos representam um anel com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-membros, onde um átomode C do anel pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou um grupoNCH3;R8 e R9 independentemente um do outro representam hidrogênio, F, Clou CH3;R10 representa hidrogênio ou metila;e os seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto da fórmula I de acordo com uma ou mais reivindi-cações de 1 até 3, selecionado do grupo-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-etóxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-hidróxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-hidróxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-hidróxi-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[2N-(2-amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-N-ciclohexil-N-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-dimetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-N-(1-butil)-N-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-dipropilaminò-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-(N-isobutil-N-metilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-(N-metoxietil)-N-metilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-dietilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-(N-isopropil-N-metilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[N-(2-(N-ciclopropilmetil-N-propilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-dietilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-N-metil-N-isopropil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2N-etil-N-isopropil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-N-metil-N-propil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[3N-(2-N-pirrolidino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-N-ciclopropilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(S)-[4N-(2-N-pirrolidino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-N-metil-N-propilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,3-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-N-benzil-N-metilamino)-3,4-dic>xociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-dietilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-dipropilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-N-pirrolidino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-N-metil-N-isopropil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-N-fenilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-(1-hexilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-isopropilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-ciclopentilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2N-(2-furilmetil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-etilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2-N-dimetilaminoetilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-N-etilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[2N-(2N-(3-picolilmetil)amino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-ciclopropilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-isopropilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,- 6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-(2-furilmetil)amino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2N-dimetilaminoetilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(1-hexilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2^icolilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-444N-2-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, -6,8-dicloro-2-metil-4-[4N-(2-etilamino)-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-(2-furilmetilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-ciclopentilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2-isopropilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4-[3N-(2N-dimetilaminoetilamino)-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, -6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-isopropilamino-3,4-dioxociclobuten-1-il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,-6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[3N-(2-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,e -6,8-dicloro-2-metil-4(R)-[2N-(2-metilamino-3,4-dioxociclobuten-1 -il)amino]fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinae os seus sais e trifluoroacetatos farmaceuticamente aceitáveis.
5. Composto de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 até 4 para uso co-mo medicamento.
6. Uso de um composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicações de 1até 4, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxiade piora do impulso respiratório, de distúrbios respiratórios, distúrbios rela-cionados ao sono, apnéias do sono, ronco, de distúrbios renais agudos ecrônicos, de falha renal aguda e falha renal crônica, de piora na função intes-tinal, de pressão sangüínea elevada, de hipertensão essencial, de distúrbiosdo sistema nervoso central, de distúrbios resultantes da superexcitabilidadedo SNC, epilepsia e espasmos centralmente induzidos ou de estados de an-siedade, depressões e psicoses, de estados isquêmicos do sistema nervosoperiférico ou central ou de derrame, de danos e distúrbios agudos e crônicosde órgãos periféricos ou membros causados por ocorrências isquêmicas oude reperfusão, da ateroesclerose, de pioras do metabolismo de lipídeo, detromboses, de pioras da função biliar, de infestação ectoparasitas, de distúr-bios resultantes de disfunção endotelial, de doenças causadas por protozoá-rios, da malária, dos estados de choque ou da diabete e danos tardios cau-sados por diabete ou de doenças nas quais a proliferação celular representauma causa primária ou secundária, para a preservação e armazenamento detransplantes para procedimentos cirúrgicos, para uso em operações cirúrgi-cas e transplantes de órgãos e para manter a saúde e prolongar a vida.
7. Uso de um composto de um Composto de fórmula I e/ou seussais farmaceuticamente aceitáveis como definido em uma ou mais reivindi-cações de 1 até 4 em combinação com outros produtos farmacêuticos ouingredientes ativos para a preparação de um medicamento para o tratamen-to ou profilaxia de piora do impulso respiratório, de distúrbios respiratórios,distúrbios respiratórios relacionados ao sono, de apnéias do sono, de ronco,de distúrbios renais agudos e crônicos, de falha renal aguda, e de falha renalcrônica, de piora da função intestinal, de alta pressão sangüínea, da hiper-tensão essencial, dos distúrbios do sistema nervoso central, de distúrbiosresultantes da superexcitabilidade do SNC1 epilepsia e espasmos central-mente induzidos, ou de estados de ansiedade, depressões e psicoses, deestados isquêmicos do sistema nervoso periférico ou central, ou de derrame,de danos e distúrbios agudos e crônicos de órgãos periféricos ou membros causados por eventos isquêmicos ou de reperfusão, da ateroesclerose, depiora do metabolismo de lipídio, de tromboses, de piora da função biliar, deinfestação por ectoparasitas, de distúrbios resultantes da disfunção endoteli-al, de doenças causadas por protozoários, de malária, de estados de choqueou de diabetes e danos tardios da diabetes nos quais a proliferação celular representa uma causa primária ou secundária, para a preservação e arma-zenamento de transplantes para procedimentos cirúrgicos e transplantes deórgãos e para manutenção da saúde e prolongamento da vida.
8. Uso de um composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis como definido em uma ou mais reivindicações de 1 até-4, sozinho ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ou ingre-dientes ativos para a preparação de um medicamento para o tratamento ouprofilaxia de piora no impulso respiratório e/ou de piora respiratória relativaao sono, tais como apnéias do sono.
9. Uso de um composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicações de 1até 4, sozinho ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ouingredientes ativos, para a preparação de um medicamento para o tratamen-to ou profilaxia do ronco.
10. Uso de um composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicações de 1até 4, sozinho ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ouingredientes ativos, para a preparação de um medicamento para o tratamen-to ou profilaxia de distúrbios renais agudos ou crônicos, de falha renal agudaou de falha renal crônica.
11. Uso de um composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis como definido em uma ou mais reivindicações de 1 até-4, sozinho ou em combinação com outros produtos farmacêuticos ou ingre-dientes ativos, para a preparação de um medicamento para o tratamento ouprofilaxia de piora da função intestinal.
12. Remédio para uso humano, veterinário ou fitoprotetor com-preendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou de umseu sal farmaceuticamente aceitável como definido usado em uma ou maisdas reividicações de 1 até 4.
13. Remédio para uso humano, veterinário ou fitoprotetor com-preendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou de umseu sal farmaceuticamente aceitável como definido em uma ou mais dasreivindicações de 1 até 4, em combinação com outros ingredientes ativosfarmacológicos ou farmacêuticos.
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