DE1618962A1 - Guanidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Guanidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1618962A1
DE1618962A1 DE1967S0112350 DES0112350A DE1618962A1 DE 1618962 A1 DE1618962 A1 DE 1618962A1 DE 1967S0112350 DE1967S0112350 DE 1967S0112350 DE S0112350 A DES0112350 A DE S0112350A DE 1618962 A1 DE1618962 A1 DE 1618962A1
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guanidine
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alkyl group
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Nakao Ishida
Junki Katsube
Shizuo Saito
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)

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Description

DR. ELISABETH JUNG UND DR. VOLKER VOSSIUS
• M0NCHEN21 ■ 81EQ E88THAS8E »· · TELEFON 34(0·7 · TELEGRAMM-ADRESSE: 1NVENT/MDNCHEN
u.Z0: C 963 (Vo/kä) 11. Oktober 1967
POS - 12481
. SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, ITD., Osaka, Japan
"Guanidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Priorität: 13. Oktober 1966, Japan, Anmelde-Nr.1 67 620/66
Die Erfindung betrifft neue N-Alkoxycarbonylaminoalkyl-guanidine der allgemeinen Formel
R1O - C - N - (CH2)n - MH - C - NH2 I
O NH
in der R^ eine niedere Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und η den Wert 2 oder 3 hat, und ihre Salze mit Säuren. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zux Herstellung dieser N-Alkoxycarbonylaminoalkyl-guanidine der allgemeinen Formel I, das dadurch gekenn zeichnet ist, dass man ein ft-Alkoxycarbonyl-alkylendiarain der
009884/2132
BAD ORIGINAL
2- 1618B62
allgemeinen Formel
B1O - 0 - B - (CH2) - KU II
in der R1, JR2 und η die obige Bedeutung haben, mit einem S-Alkylisothioharnstoff oder Cyanamid in Gegenwart eines Lösungemittels und einer Säure bei, einer Temperatur zwischen etwa 10° C und etwa der Siedetemperatur des Lösungsmittels kondensiert, gegebenenfalls aus dem erhaltenen SaIs der Guanidinverbindung durch Behandlung mit einer starken Base die Guanidinverbindun& in Freiheit setzt und mit einer anderen Säure in das entsprechende SaIs überfuhrt.
Die neuen Guanidinderivate der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, die unter anderem zur Bekämpfung von Tiruserkrankungen verwendet werden können.
Beispiele für die im erfindungsgemässen Verfahren bei der Kondensation verwendbaren Säuren sind Salzsäuref Schwefelsäure, Salpetersäure und Essigsäure. Anstelle der freien Säuren können auch die Salze von S-Alky!isothioharnstoff verwendet werden. Beispiele für diese Salze sind das S-Hethylisothioharnstoffsulfat und S-Xthylieothiohamstoff-hydrobromid. Diese Salse sind leicht zugänglich und werden vorzugsweise verwendet. Bei Verwendung von Cyanamid kann auch da« SaIs «Ines I-Alkoxyoarbonylalkylendiamint mit einer Säure verwendet werden.
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BAD ORIGINAL
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren in Gegenwart von Wasser, einem Wasser enthaltenden Alkohol oder einem Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion verläuft bereite hei Raumtemperatur, doch wird sie beschleunigt, wenn da* Reaktionsgemiach etwa bis sum Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzt wird.
Die bei der Kondensation anfallenden N-Alkoxycarbonylaminoalkyl-r guanidine liegen in Form ihrer Salze mit der eingesetzten Säure vor. Gegebenenfalls kann man das Produkt durch Behandlung mit einer starken Base in das freie Guanidin umwandeln und anachliessend durch Behandlung mit einer anderen Säure in das entsprechende Salz überführen. Als starke Base werden z.B. Alkali» metallhydroxyde ve rwendet.
Die Salze der Guanidine leiten sich ab von anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure oder Citronensäure.
Die verfahrensgemäss eingesetzten N-Alkoxycarbonyl-alkylendiamine der allgemeinen Formel II können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Z.B. kann N-Methoxyearbonyläthylendiamin oder N-Butoxycarbonyläthylendiamin durch Kondensation'von Äthylendiamin mit Chlorameisensäureäthylester hergestellt werden. Nach einem weiteren Verfahren werden diese Verbindungen durch! Reduktion von N~Alkoxycarbonylaminoaeetonitrilen bzw. N-Alkoxyoarbonylaminopropionitrilen hergestellt.
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Die pharmakologisehe Aktivität einiger Verbindungen der Erfindung ist nachstehend erläutert.
Tabelle
Wirkung von Guanidinverbindungen auf Influenza A/PR 8 Virus an Mäusen nach suboutaner Verabreichung
Zahl der
Testverbindung Dosis, Λ*φ?-??"" Überle-
Zahl der oensra-ce, behände1- * ten Tiere
2H5O-C-N-(CH2)3-NH
§ H2SO4 60 6 / 12 10
30 11 / 14 40
\ H2SO4 60 5 / 14 O
30 9 / 14 24
O CH, NH
Amantadine 80 11 / 14 40
Kontrollbereich - 10/25 -
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7,7 g N-Äthoxycarbonyl-propylendiamin und 7,2 g S-Methylieothioharnstoff-sulfat in 10 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristall!eiert. Ausbeute 9,4 g we lese Kristalle des N~Ät>ioxycarbonylaminopropyl"»guanidin-8ulfat8
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vom Fp. 134 bis 1370C C7H16If4O . I H2SO4; ber> :
C ,46 H (JO N <JO
35 ,79 7, 23 23 .61
35 7, 23 23 .54
Beispiel 2
8.4 g N,l^^Äthoxycarbo:nyl~N-methylpropylendiamin und 7 g S-Me thyli so thioharnstoff «-sulfat in 10 ml Wasser werden 5 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das !lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und sohliesslich aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 9,8 g weisse Kristalle des N-Äthoxycarbonyl-N-methylaminopropyl-guanidin-sulfaiä vom Pp. 95 bis 970C·
C OO H (j*) K (56) C8H18N4O2 . \ H2SO4. ber. j 38,24 7,62 22,28
gef.: 37,69 7,81 22,00
Beispiel 3
9,2 g N-Methoxyoarbonyl-N-butylpropylendiamin und 7 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 10 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemische abkühlen gelassen, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert* Ausbeute 10,0 g weisse Kristalle dee N-Methoxyoarbonyl-N-butylaminopropyl-guanidin-sulfats vom Pp. 1250C*
C (JO.- H (JO N (50
C10H22H4°2 · lH2S04J Der· * W>$9 8.30 20,05
gef.s 43,37 8,51 20,02
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Beispiel 4
5t3 g N-Äthoxyoarbonyläthylendiamin und 5,4 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 6 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht« Danaoh wird das lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem Geraisch von Äthanol und Äther und schliesalich aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,6 g weisse Kristalle des N-Äthoxycarbonylaninoäthyl-guanidin-sulfata vom Fp. 149 »ils 150,50O.
CM H <*) N (#)
°6Η14Ν4Ο2 · \ H2S04; ber' * 52»27 6·76 WtV*
«ef.: 32,37 6,72 25,08
Beispiel 5
6(6 g N-Äthoxyoarbonyläthylendiamin, 4,2 g 75 5^-ige Salpetersäure und 2,1 g Gyanamid in 15 ml Äthanol werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danaoh wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4f5 g weisse Kristalle des N-Äthoxyoarbonylaminoäthylguanidin-nitrate vom Fp* 150 bis 152°C.
H (56) H
06H14N4°2 ' mOy ber#: 50>4° 6>37 29f55
gef.: 30,46 6,76 30,12
Patentansprüche
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Claims (1)

  1. ateataitaiirttohe
    1. H-Alkoxycarbonyleminoalkyl-guanicLine der allgemeinen Formel I
    () - HH - ß - HH2 (l)
    in der R1 eine niedere Alkylgruppe und Rg ein Wasserstoffatoat oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und η den Wert 2 oder 3 hat, und ihre Salze mit Säuren, vorzugsweise mit Salzsäure, Sohwefeisäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure oder Citronensäure·
    2« N-Äthoxycarbonylaminopropyl-guanidin und seine Salze mit Säuren.
    3· N-Äthoxyoarbonyl-H-Methylamiiiopropyl-guanidin und seine Salze mit Säuren·
    4·· N-MetJaoxyoarbonyl-N-butylaminopropyl-guanidin und sein« Salze mit Säuren.
    5 e H-Äthoxycarbonylaminoäthyl-guanidin und seine Salze mit Säuren.
    6. N-Äthoxycarbonyl-N-methylaminoäthyl-guanidin und seine Salze mit Säuren.
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    7* Verfahren zur Herstellung von K-Alkoxyoarbonylaminoalkylguanidinen der allgemeinen Formel I
    0 NH
    -C-N- (CH0),, ~ HH -~ C - HH2 (I)
    in der R1 eine niedere Alkylgruppe und R2 ein WasBerstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und η den Wert 2 oder 3 hat, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Alkoxycarbonylalkylendiamin der allgemeinen Formel II »
    fa
    R1O - C - H - (CH2)n - NH2 (II)
    in der R1* Bg und η die obige Bedeutung haben, mit einem S«AlkylisothioharnBtof£ oder Gyanamid in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Säure bei einer Temperatur zwischen etwa 100O und etwa der Siedetemperatur des Lösungsmittels kondensiert, gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz der Guanidinverbindung durch Behandlung mit einer starken Base die Guanidinverbindung in Freiheit setzt und mit einer anderen Säure in das entsprechende Salz überführt.
    8. Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem N-Alkoxyoarbonylaminoalkyl-guanidin nach Anspruch 1*
    009884/2132
DE1618962A 1966-10-13 1967-10-11 N-Alkoxycarbonylaminoalkylguanidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1618962C3 (de)

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BE705015A (de) 1968-02-15
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