DE3102768A1

DE3102768A1 - "cinnamylmoranolinderivate"

Info

Publication number: DE3102768A1
Application number: DE19813102768
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Otsu Aoyagi; Hiroshi Nagaokakyo Enomoto; Kohei Omi-Yahata Kura; Shingo Tanabecho Kyoto Matsumura; Ichiro Kyoto Shirahase; Masahiro Kusatsu Yagi; Yoshiaki Uji Yoshikuni
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1980-01-28
Filing date: 1981-01-28
Publication date: 1982-01-07
Also published as: IT1209839B; FR2478094A1; GB2067990B; US4336374A; IT8147592A0; JPS56108768A; CH643831A5; FR2478094B1; JPS6312064B2; GB2067990A

Description

NACHQEREIOHT

Cinnamylmoranolinderivate

Die Erfindung betrifft neue Moranolinderivate des Typs, bei dem der Benzolring des N-Cinnamylmorano1ins als Substifuenten eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisende Gruppe enthält.

Es ist schon eine Verbindung der Formel

HO^ CH₂OH

HO-/ NH (il)

HO

aus dem chinesischen Heilkraut Mori Cortex bekannt, die die Bezeichnung Moranolin hat (vgl. Yagi et al. , Journal of the Japanese Society of Agriculture and Horticulture, Band 51, Seite 571 (1976)). Es hat sich gezeigt, daß Moranolin bei zuckerbelasteten Lebewesen blutzuckerspiegelsenkend wirkt und daß es ein brauchbares Arzneimittel darstellt. Dies führte zu dem auf ein Mittel zum Senken des Blutzuckerspiegels, das als Hauptbestandteil Moranolin enthält, gerichtetes Patent No. 9-60,068. Weitere erschöpfende Forschungen führten zu verschiedenen Derivaten des Moranolins, die hochgradig wirksam sind, was zu weiteren Patentanmeldungen führte.

Es wurden nun erfindungsgemäß neue Moranolinderivate entwickelt, die hochgradig wirksam sind und weniger Nebenwirkungen aufweisen. Hierbei handelt es sich um die N-Cinnaruylmoranolinderivate gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

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Die Verbindungen nach der Erfindung zeigen bei oraler Ver abreichung an Ratten in einer Dosis von 1 mg/kg zusammen mit 2 g/kg Saccharose eine prozentuale Unterdrückung des Blutzuckerspiegelanstiegs von mehr als 80 %, gemessen 30 Minuten nach der Verabreichung. Andererseits zeigen N-Farne sylmoranolin, N-C innamylmoranolin und N-(2-Chlorcinnamyl)-moranolin eine prozentuale Unterdrückung von 51 29 % bzw. 27 it>· Tabelle 1 zeigt die prozentualen Unterdrückungen von typischen Verbindungen nach der Erfindung»

Verbindung

Nr.

Tabelle 1

Prozentuale Unterdrückung-

(D

90%

(2)

(3)

CH,

102%

88%

(wird fortgesetzt)

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Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

Prozentuale Unterdrückung

(4)

©/C2H5

,0-(CH₂) ,-NfC₂H₅ ¹ VHg

83%

(5)

®/CH₃

O-(CH₂)₂-NfCH₃ CH₃

87%

(6)

CH 3 0-(CH₂J₃-NfCK₃

~^H3

91%

(7)

,0-(CH₂) ₂-Ν

CH₃

93%

(8)

-(CH₂) ₂-l0

CH-

83%

(9)

CH-

87%

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Um die Sicherheit nachzuweisen, wurden die akuten Toxizitäten (Mäuse, orale Gabe) der vorstehenden typischen Verbindungen nach der Erfindung gemessen. Es wurde gefunden, daß bei einer Dosis von 5000 mg/kg keine dieser Verbindungen zu einem Todesfall führte, woraus klar wird, daß die Verbindungen nach der Erfindung hochgradig sicher sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine starke Wirksamkeit auf die Unterdrückung des Blutzuckerspiegelanstieges und sind nützliche Prophylaktika und Arzneimittel für hyperglykämisehe Zustände und verschiedene durch zu hohe Blutzuckerwerte hervorgerufene Erkrankungen, beispielsweise Diabetes, ArteriosHerose, Fettsucht, Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre.

Die Erfindungen nach der Erfindung werden gewöhnlich nach einem Verfahren hergestellt, bei dem von Moranolin, gegebenenfalls einem solchen, bei dem die Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen, wie eine Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl- oder Methoxyäthoxymethylgruppe, geschützt sind, als Ausgangsmaterial ausgegangen wird, das zum Zwecke der N-Substituierung mit einem aktivierten Derivat eines Cinnamylalkohols mit einer quaternären Ammoniumgruppe umgesetzt wird, wie einem Cinnamylhalogenid, Cinnamylschwefelsäure-, -phosphorsäure- oder -sulfonsäureester. Die Umsetzung wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMF oder DMSO, oder in einem niederen Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, ausgeführt. Alternativ kann das gewünschte Endprodukt auch durch Ausführen derselben Reaktion unter Verwendung eines Cinnamylderivates mit einer tertiären Aminogruppe zum Binden an Moranolin und anschließendes Quaternisieren des Produktes mit Methy!halogenid oder Äthylhalogenid hergestellt werden.

Im allgemeinen können primäre und sekundäre Amine alkyliert werden, indem man die Amine mit Carbony!verbindungen unter reduktiven Bedingungen durch eine sogenannte reduktive

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Alkylierung umesetzt. Die Verbindungen nach der Erfindung können auch durch katalytische Reduktion von substituiertem Cinnamtildehyd mit Moranolin oder Reduzieren desselben mittels Borhydridkomplex synthetisiert werden. Selbstverständlich können sie auch durch Herstellen eines Amids aus Moranolin mit geschützten Hydroxylgruppen und einer substituierten Zimtsäure und Reduzieren des Amids erzeugt werden.

Es versteht sich, daß alle bekannten Anionen, die quaternäre Ammoniumsalze bilden, als entsprechende Anionen der quaternären Ammoniumgruppe angewendet werden können. Üblicherweise sind Anionen von pharmazeutisch verträglichen Säuren, die durch Halogenidanionen, wie Chloridanionen, typisiert werden, wünschenswert. Venn das Produkt schwer kristallisiert, kann es durch Umwandeln in ein kristallisierbares Salz, wie das Pikrat oder Reineckes Salz, kristallisiert werden.

Die folgenden Beispiele zeigen Verbindungen nach der Erfindung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Beispiel 1 (Synthese von Verbindung 1)

15 g m-Dimethylaminobenzaldehyd werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird zu 100 ml Tetrahydrofuran, das etwa 15 g Vinylmagnesinmbromid enthält, unter Rühren während 10 Minuten zugetropft. Nach dem Zusatz wird das Gemisch bei 50 bis 60 C noch 30 Minuten lang gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zum Zersetzen mit einer kleinen Menge Wasser versetzt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, wobei 16 g Reaktionsprodukt als hellgelbes Öl erhalten werden.

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Das Produkt wird in TOO ml Methanol gelöst und mit 20 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, und die erhaltene kristalline Substanz wird mit Äthanol gewaschen. Ausbeute 22 g. 20 g dieser Kristalle werden in 200 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird durch eine Ionenaustauschersäule (Dowex 1x2 (Br), etwa 500 ml) geschickt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, und die erhaltenen Kristalle werden so, wie sie sind, in 50 ml konz. Bromwasserstoffsäure gelöst und eine Stunde bei 60 bis 70° C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Es wird erneut unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, um das HBr vollständig zu entfernen. Zu der erhaltenen gelblich-braunen, glasartigen Substanz werden 100 ml DMSO, in dem 10 g Moranolin gelöst sind, zugesetzt. Dann werden 15 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Danach werden unlösliche Substanzen von dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Produkt wird mit 800 ml Wasser verdünnt und durch eine Ionenaustauschersäule (Dowex 50 W χ 4 (h), etwa 5OO ml) geschickt. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, und nichtumgesetztes Moranolin wird mit 3 ^iger Salzsäure eluiert. Dann wird die Säule mit 15 ^iger Salzsäure eluiert, und das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser aufgenommen, und eine heiße wäßrige Natriumpikratlösung wird zugesetzt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und dann mit 5 ^iger Salzsäure versetzt, wonach mit Äthylacetat extrahiert wird, bis die gelbe Farbe verschwindet. Die wäßrige Schicht wird unter vermindertem Druck vollständig bis zur Trockne eingedampft, und die die verbleibenden Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert.

Hydrochlorid.Chlorid: Ausbeute 7,k g, Pp. 202-205° C, l^k = -15,2° (Wasser).

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Beispiel 2 (Synthese von Verbindung 2)

Als Ausgangsmaterial wird p-Dimethylaminobenzaldehyd verwendet, und es wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, wobei die Verbindung 2 erhalten wird.

Hydrochloride Chlorid: Fp. 186-190° C, JVj_D = -15i5° (Wasser).

Beispiel 3 (Synthese von Verbindung 3)

Als Ausgangsmaterial wird p-Diäthylaminobenzaldehyd verwendet, und es wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise verfahren, wobei die Verbindung 3 erhalten wird.

Dipikrat: Fp. 133-136° C, JV] J^ = -1**i3° (DMSO).

Beispiel k (Synthese von Verbindung k)

6,8 g m-Diäthylaminoäthoxybenzaldehyd werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu einer Lösung von etwa 7 g Vinylmagnesiumbromid in 60 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Nach dem Zusatz wird die Lösung 30 Minuten lang auf 50 C erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionslösung wird zum Zersetzen mit einer kleinen Menge Wasser versetzt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, wobei 8,0 g Reaktionsprodukt als hellgelbes Öl erhalten werden. Das Produkt wird in 100 ml Methanol gelöst und mit 20 g Äthyljodid versetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, und die verbleibenden Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Es werden hellgelbe Kristalle (12 g) erhalten. 11 g der erhaltenen Kristalle werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und 3,2 g Thionylchlorid werden allmählich unter Rühren und Eiskühlung der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter

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vermindertem Druck abdestilliert, und das verbleibende gelblich-braune, glasartige Material wird in 10 ml DMSO gelöst. 3 g Moranolin werden in 25 ml DMSO gelöst und die Lösung mit der vorstehend erhaltenen Lösung vereint. 5 g Natriumhydrogencarbonat werden zugesetzt, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wird mit 200 ml Wasser verdünnt und durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite IR-120 (h), etwa 200 ml) geschickt. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und dann mit 10 ^iger Salzsäure eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Wasser aufgenommen. Ein Überschuß an heißer, wäßriger Natriumpikratlösung wird zugesetzt. Ein rötlich-braunes, harzartiges Material, das sofort ausfällt, wird entfernt, und der Rückstand wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Dabei fallen gelbe Kristalle aus. Diese werden aus Methanol/ Äthanol umkristallisiert.

Dipikrat: Fp. 116-121° C

^ = 13,0° (DMSO), Ausbeute 2,8 g.

Beispiel 5 (Synthese von Verbindung 5)

Als Ausgangsmaterial wird m-Dimethylaminoäthoxybenzaldehyd verwendet. Die Umsetzung zur Gewinnung von Verbindung 5 erfolgt auf die in Beispiel h beschriebene Weise.

Dipikrat: Fp. 124-127° C

⁴ - 13,3° (DMSO).

Beispiel 6 (Synthese von Verbindung 6)

Als Ausgangsmaterial wird m-Dimethylaminopropoxybenzaldehyd verwendet. Die Umsetzung zur Gewinnung von Verbindung 6 erfolgt auf die in Beispiel k beschriebene Weise.

Dipikrat: Fp. 123-126° C
f = 13,2° (DMSO).

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Beispiel 7 (Synthese von Verbindung 7)

9,6 g m-Morpholinoäthoxybenzaldehyd, hergestellt aus Morpholinoäthylchlorid und m-Hydroxybenzaldehyd, werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird zu einer Lösung von etwa 10 g Vinylmagnesiumbromxd in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Zusatz wird das Gemisch 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zum Zersetzen wird Wasser zugefügt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wird zum Gewinnen von 8,9 g Reaktionsprodukt als hellgelbes Öl mit Äthylacetat extrahiert. Das Produkt wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst, und 4,0 g Thionylchlorid werden unter Rühren und Eiskühlung der Lösung zugetropft. Danach wird das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es bei weniger als 30 C unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Das als gelblich-braunes Öl erhaltene Reaktionsprodukt wird in 10 ml DMF gelöst, und 45 ml einer Lösung von 5,0 g Moranolin in DMSO werden zugefügt. 10 g Natriumhydrogejacarbonat werden zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser verdünnt undmit Ammoniak alkalisch gemacht. Zum Aussalzen des Produktes wird Ammoniumsulfat zugesetzt, wonach mit n-Butanol extrahiert wird. Der Extrakt wird mittels einer Silikagelsäule unter Verwendung eines 211-Gemisches von Chloroform und Methanol zum Reinigen chromatographiert, wobei 2,6 g Produkt als farbloses Öl erhalten werden. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in 50 ml Methanol gelöst und mit 3 g Methyljodid versetzt. Nachdem es 10 Stunden lang bei 0 C stehengelassen worden ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und mit einem Überschuß an heißer wäßriger Natriumpikratlösung versetzt. Beim Stehenlassen im Eisschrank fallen Kristalle aus, die aus Methanol umkristallisiert werden.

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Dipikrat: Fp. 170-17^° C (Zers.) ^l^k = 1,0° (DMSO).

Beispiel 8 (Synthese von Verbindung 8)

Als Ausgangsmaterial wird m-Piperidinoäthoxybenzaldehyd verwendet. Zur Gewinnung von Verbindung 7 wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise umgesetzt.

Dipikrat: Fp. 178-185° C (Zers.) JV] f =2,5° (DMSO).

Beispiel 9 (Synthese von Verbindung 9)

Als Ausgangsmaterial wird p-Pyrrolidinoäthoxybenzaldehyd verwendet. Die Umsetzung zur Gewinnung von Verbindung erfolgt auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise.

Dipikrat: Fp. 18^-189° C (Zers.)

1 3 0 0 6 1 / C :· 9 _:

13G061/Ü092

Claims

PATENTANWÄLTE

NACHGEREIGHT

/fetkörner<L Qt?ei/

D-8 MÜNCHEN 22 · W1DENMAYERSTRASSE 4β D-1 BERLIN-DAHLEM 33 · PODBtELSKIALLEE 88

BERLIN: DIPL.-INQ. R. MÜLLER-BÖRNER

Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto (Japan) MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-HEINRICH WEY DIPL.-INQ. EKKEHARD KÖRNER

München, den 28. Januar 1981

31 272

Patentansprüche :

M.)Ammonio-substituierte Cinnamylmoranolinderivate der allgemeinen Formel

CH₂OH

N - CH₂ - CH = CH-

(D.

in der R gleich X oder -0-(CH₂)_n-X ist, wobei η gleich 2 oder 3 und X gleich

_ N

_ χτ n,yV / oder - N

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MÜNCHEN: TELEFON (080)399980 KABEL: PROPINDUS · TELEX OS 94 244 BERLIN: TELEFON (O3O) 83IQOSB KABEL: PROPINDUi ■ TELEX Ο184Ο97

ist, wobei wiederum R₁, R„ und R„ gleich oder unterschiedlich und eine niedere Alkylgruppe, m gleich 2 oder 3 und Y^"' ein übliche quaternäre Ammoniumsalze bildendes Säureanion sind, und die Säureadditionssalze dieser Derivate.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R gleich X ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X gleich

^R3

k. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R , R_ und R„ gleich oder unterschiedlich und eine Methyloder Äthylgruppe sind.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R gleich -O-(CH₂)_n-X ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5_f dadurch gekennzeichnet, daß X gleich

- N—-R₂«Y^V > ist. ^^R3

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ , Rp und R_ gleich oder unterschiedlich und eine Methyl oder Äthylgruppe sind.

8. Verbindung nach Anspruch 5# dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 2 und X gleich

ΓΛ (-)

- N Ο·Υ^ν ' ist.

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9. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 2 und X gleich

ist.

10. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 2 und X gleich

ist.

l\

CH,

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