DE1620489A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-4[4-(2-hydroxyaethylamino)-1-methylbutylamino]-chinolin - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-0hlor~4~^4~'{2-hydroxy*

äthylamino)-1-methylbutylaminoZ-chinolln.

Die vorliegende Erfindung betrifft 4»Aminoalkylainino-cht* noline, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die diese enthaltenden antiinflanunatorischen Zusammensetzungen, die zum Unterdrücken von Entzündungen im lebenden Körper brauchbar sind =

Die vorliegende Erfindung liegt in einer Verbindung, die als T-Ghlor-4"^4-(2-hydroxyäthylamino)-1-methylbutylamino/-όhinolin bezeichnet wird. Diese Verbindung enthält Chlor in der 7 Stellung und eine 4-{2<=Hyaroxyäthylamino)«t-methyll)Utylaminogruppe in 4-Stellung des Ghinolinkerns und hat die allgemeine formel I

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CH.,

NHCHCIH₂Gh₂CH₂HHOH₂OH

Diese Verbindung hat antiinflammatorische Eigenschaften, wie sie durch bekannte pharmakologische Testverfahrange» zeigt werden, beispielsweise durch die Inhibierung von Endotoxin-induzierter Lungenentzündung bei Mäusen, was anzeigt«, daß sie bei der Behandlung von inflammatorisehen Syndromen nützlich ist.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I. wird durch Umsetzung eines 7-Chlor-4-(4-halogeno~1-methylbutylamino)-ehinolins₉ worin Halogen" vorzugsweise Brom oder Chlor ist, mit 2-Hydroxyäthylamin hergestellt. Die genannten Chlnolinzwischenprodukte, die bekannte Verbindungen darstellen, werden durch Umsetzung von 7-ChIOr^-(4-hydroxy-1-methylbutylamino)-chinolin mit einem Halogenierungsmittel erhalten, beispielsweise mit Bromwasserstoff unter Bildung der Bromverbindung oder mit Thionylchlorid unter Bildung der Chlorverbindung ο Die Hydroxydzwischenverbindungj, die ebenfalls bekannt ist» wird durch Umsetzung von 4,7=-Diehlorchi<= nolin mit 4-Hydroxy-i-methylbutylamin hergestellt»

Die Verbindung der allgemeinen Formel I ist sowohl in Form der freien Base als auch in Form des Säureadditionssalzes brauch«

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bar und beide Formen liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung und werden als ein·-und-die selbe Erfindung be -trachtet· Die SäureadditionsBaliüe Bind in einfacher Weise eine gewöhnlich zweckmäßigere Gebrauchsform und in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform von Natur aus auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, die sur Herstellung der SäureadditionsBalze verwendet werden können, aiiid vorzugsweise solche, die bei der Verbindung mit der freien Base pharmazeutisch verträgliche Salze bilden, d,h, Salze. deren Anionen in ^therapeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich für den tier!sehen Organismus sind, sodaß die der freien Base eigenen vorteilhaften Eigenschaften nicht durch den Anionen zusohrelbbare Nebeneffekte beeinträchtigt werden. Mit anderen Worten, letztere beeinflussen die den Kationen eigenen therapeutisohen Eigenschaften nicht weeentlioh. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Bal;jeim Hahmen der vorliegenden Erfindungen sind die * die von Mineralsäure'n, wie Chlorwasserstoff-, Bromwaaserstoff-, Jodwasseretoff-, Salpeter-, Phosphor^, SuIfamin^ und ScliwefelBäiire und von organischen Säuren,^ wie Essig-, Zitronen-., Wein«, -, Aecorbin-, Methansulf on-, Äthansulf pn-_fi Oiiina-,

^naphthalin-, l^-Naphthalindisulfon-j, Acetyl" Balicyl-, Salicyl·*, Schleim-, Mukonsäiire und dgl- abgeleitet ..sind« wobei sich das Hydrochlorid, Hydroibroinid, Hydiojodid« Hitrat, Phosphat, Sulfamat, Sulfat, Acetat, Oitrai^ Vertrat« Lactat, Ascorbat, Methanaulfonat, Äthansulfonat, Chinasäure'=

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salz, 3-Hydroxy-2-naphthoat, ifS-Iaphthalindieulfonat, Acetyl« aalioylat, Salicylat, SohleiaaäureMlB bew. Mukonat ergibt.

Die SäureadditionsBalae werden Yorrugeweiee durch Umaetsung der freien Baae und der Säure in eine» organiachen Löaunga-Hittel, beiBpielBxeiae Äthanol, Aceton, DinethylfonMUsiA und dgl. hergeatellt_f wobei sich das SaIa direkt abaoheidat oder e8 kann duroh Konzentrieren der Löeuag erhalten werden.

Wenn auoh pharraazeutiBoh verträgliche Salse berorsugt sind« liegen alle Säureadditionatala· i« Bahnen der rorliegenden Erfindung. Alle Säureaddltionaaalse aind ala Auagangaatoff· für die frei« Basenform brauchbar« auoh wenn daβ epealelle Salz an alch nicht ala Endprodukt erwünacht iat, beiapleleweiee wenn daβ Salz sum Sweok der Reinigung oder Identifiaierung hergeeteilt wird, oder wenn ea als Zwiachenprodukt bei der Hera teilung eines pharBaseutlaoh Terträglichen SaI- > sea verwendet wird.

Die Molekületrukturen der erfindungageaäßen Verbindungen werden auf der Grundlage der Unterauohung ihrer Heretellungaart und Infrarotapektren festgelegt und durch die Ubereinxstimmung Ton berechneten und gefunden Werten bei Elementaranalyaen repräaentätiTer Beiapiele bewiesen.

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Die vorliegende Erfindung betrifft auoh eine antiinflEjeatorische Zusammensetzung, die ale wesentlichenBeetandteil eine therapeutische Menge von 7-Chlor-4-2^-(^²*¹¹^!^^*¹*^¹"-amino)-i-methylbutylamino/-oninolin und einen pharmazeutischen Träger enthält. Die therapeutische Menge iat die Menge, die nötig ist, um eine Entzündung zu unterdrücken. Sie variiert in Abhängigkeit von den Entzündungβzustand, dem Lebewesen» dem sie verabreicht wird, und dem Verabrtlchungsweg.

Die antiinflainmatoriechen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise als feste Zusammensetzungen für die oral« Verabreichung wie Kapseln,Tabletten, Drageea und Pillen, die eine geeignete Menge 7-0hlor-4-^-(2-hydroxyäthylamino)-1-methylbutylaming7-chinolin und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Sale davon pro Dosierungseinheit enthalten. Die festen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können von etwa 25 bis 500 mg 7-Cnlor-4-^i-(2-hydro3cyätnylamino)-1-methylbutylamingZ-chinolin und/oder einem Salz davon pro Dosierungseinheit enthalten. Sie flüssigen Zubereitungen für die orale Anwendung werden ebenfalls auf solche _ Art hergestellt, daß jede Dosierungseinheit, wie ein Teelöffel oder eine gegebene Anzahl Milliliter, von etwa 23 bis 500 mg 7-Chlor-4-^-(2-hydroxyäthylamino)-1-methylbutylaminoj-chlnolin und/odereinem Salz davon enthält.

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Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutischer Träger¹¹ bedeutet einen Peetetoff uücr eine Flüssigkeit ohne bedeutende antiinilammatorisehe Aktivität, die aus einer einzelnen Substanz oder einer Anzahl von Substanzen zusammengesetzt 1st, die Feststoffe, Flüssigkeiten oder eine Kombination von Feststoffen oder Flüssigkeiten sein können, wovon jede weniger tozisoh als die gleiche Gewichtemenge 7-0hlor-4-/l-(2-hydroxyäthylamino)-1-methylbutylamino/-chinolin oder ein Salz davon 1st, das in der Zusammensetzung anwesend ist, bei der Bestimmung bei dem gleichen Wirtetier unter Verwendung des gleichen Verabreiohungsverfahrens, Vehloulums und dgl. Sie Zusammensetzungen können In Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln (entweder flüssig oder trocken gefüllt), Dragees, Pillen, Pulvern und wässrigen und nichtwässrigen Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmazeutische Träger in den erfindungsgemäeen Zusammensetzungen dienen können, sind ftlatinekapseln, Zucker wie Lactose und Saccharose, Stärke ul9 Kornstärke und Kartoffelstärke, Zellulosederivate, wie Hatriumcarboxymethylzellulose, Äthylzelluloee, Nethylzellulose, Zelluloseacetatphthalat, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Baumwollsaatöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobroraaöl, Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Polyäthylenglykol/ Wasser, Agar, Alginsäure, isotonische Salzlösung und Phosphatpuffer ebenso wie andere nichttoxische verträgliche Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.

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Die erfindungegemäßen Zusammensetzungen,können zusätzlich zu den 7^ßlor^-2^(2-hydroxyäthylamino)^1-methylbutylaminq/-ohlnolin und/oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz daron und einen pharnazeutisohen Träger Färbemittel, Oeechmaokaeittel und/oder 3ohuts«toffe enthalten. Die ae Stoffe werden in relativ geringen Mensen yerv endet, die niofet be deutend eu der Toxizität der luftpiaa—enge t zungen beitragen. Die Zueanasenaetzungen können fegebenenfalle auch andere aedi zinißche Subatanzen enthalten, beiapielaweiae andere antiinflammatorieohe Kittel wie die Oortiooeteroide, beiepieleweiee Frednieon, Prednisolon, 0ortieon, Hytlrooortiaon und die 9- oder 12-Halogeno-0ortiooeteroide, oder liohtateroide, beiapielBweiee Acetylaalioylaäure, Salicylamid, Aminopyrin, ChIoDiuine und Hydroxychloroquine.

Die folgendenBeispiele«ollen die Torliegende Erfindung weiter Teraneohaulichen, ohne aie zu beaohränken.

Beiapiel 1

nolin. - - - - . - ■:-"...-'■■ - - ■■"■" . -.■" ^: ■-■':■■ Zu einer Mischung τ on 1200 ml 48jtiger HBr und 275 ml konzen trierter Schwefelsäure werden 500 g 7-ChIOr-*-U-hydroxy-1-methylbutylamino)-rchinolin gegeben. Die eich ergebende Mischung wird schnell auf einer Heizplatte zum äückflud er-

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hitzt und etwa 3 Hinuten am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsini schung wird geringfügig gekühlt und auf dae gleiche Volumen Eis gegossen. Die wässrige Miechung wird «it Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms konzentriert. Zu dem Rüokstand werden 1200 g 2-Hydroxyäthylamin gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Tage stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf einem Dampfbad zur Entfernung von etwa 700 ml des überschüssigen 2-Hydroxyäthylamin8 erhitzt. Das zurückbleibende Material wird mit Wasser- behandelt« mit 35^iger wässriger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und Bit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms konzentriert. Der Rückstand wird mit 1200 ml Essigsäure! sopropyleet er am RüokfluB erhitzt, unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Haoht gerührt. Das Produkt scheidet sich zuerst als Ol ab und verfestigt sich dann längsam. Der Niederschlag wird gesammelt und auf 1200 ml Methyllaobutylketon unter Verwendung von Entfärbungekohle umkristallisiert, wobei sich I79 g 7-ChIOr^-/?-(2-hydroxyäthylamino)-1-methyibutylamino/-chinolin mit einem P. =» 125 bis 128⁰C ergeben,,

Das gleiche Produkt wird durch Umsetzung von 2-Hydroxyäthylamin mit 7-Chlor-4-(4-chlor-i-methylbutylamino)-chinolin

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erhalten, das durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 7-Chlor-4-(4-hydro3cy-1-inetl^lbutylainino)-chinoliri gebildet wird.

Anstelle die Umsetzung bei Raumtemperatur wie oben ben durchzuführen, kann die ReaktioiismiaQhUBg auf 80 bis 150°c erhitzt werden, dann ist die Umsetzungin nur ein paar Stunden vollständig.

Beispiel 2

l-Ohlor-A-A- (2*hydroxyäthylamino) -1 «-methylbutylanino/'-ohinglin»

diozalat .

Zu einer Mischung, die 250 ml 48&LgerHBr und 50 ml kon*«n-·

trierter Schwefelsäure enthält, werden 83 g i iy-i-methylbutylaminoJ-chinolin gegeben. Die Nisohung wird etwa 2 1/2 Minuten am Rückfluß erhitzt« Die Reaktionemieehuef wird gekühlt und zu 300 ml Wasser gegeben· Die wässrige Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Ealsiumeulfat getrocknet und das Chloroform win* im Vakuum abdestilliert. Der HUokatand wird langsam su 370 f 2-Bydroxyäthylsfflin unter Kühlen gegeben und die eioh ergebende Reaktionsmisohung wird bei Raumtemperatur 120 Stunden ■*·- hengelaesen. Zu der Heaktionsmischung wird Wasser gegeben, worauf sich ein gummiartigerNiederschlag abscheidet* Der li«- derschlag wird durch Abgießen der wässrigen Flüssigkeit abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird dann in Äthanol gelöst und zu einer heißen Lösung von 50 gOxal-

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säure in Äthanol gegeben, die eich ergebende Miaohung wird 5 Tage stehengelassen. Der Niederschlag wird gesammelt,, mJt Äthanol verrieben, aus Waseer/Iaopropanol unter Verwendung von Entfärbungskohle umkriatallisiert und 16 Stunden bei 60⁰C im Vakuum getrocknet, wobei eich 44 g 7-Chlor-4-2$~(2-hydroxyäthyl amino)-1-methylbutylaminq/-chinolin-dioxalat mit einem P. * 138,8 bis 142,0⁰O (korr.) ergeben.

Analyse: O₁₆H₂₂ClNxO.2O₂ H₂ O₄

Ber.: C 49,23 $> H 5,37 * H_Ap 5,74*01 7,27 * Gef.: 49,47 5,38 5,74 7,39

Es wurde gefunden, daß 7-Chlor-4-^-(2-bydroxyäthylamino)-1~ methylbutylaminö7-chinolin-dioialat Endotoxin-idur.ierte Lungenentsündung bei Mäusen inhibiert, wenn es oral bei einer Doeißkonsentration von 200 mgAe verabreicht wird.

Beispiel 3

7-Qhlor-4-/4- (2-»hydroxyäth.vlamino)»1 -me thylbutylaalno/'-chinolin-2.2' -dihydroxy-f. 1' -dinapfathylmethan-3.3' -dioarboxylat. Eine Löeung, die 4,87 g 7-Chlor-4-*^4-(2-hydroxyäthylamino)-^>imethylbutylamino/«chinolin-dioxalat in Waβ3er enthält, wird mit wässriger Kaliumhydroxydlösung basjajh gemacht und die alkalische Iitteung wird i&it Jithylendicnlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels erhitzt,

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Der Ölige Sttoketand wird in 125 «1 Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung wird eine Lösung τοη 3,88 g 2,2'-Dihydroxy-1,1·-d inaphthylinethan-3>3'-dlcarbonetture in 125 Ql Dirne thylfornamid gegeben. Zu der Lösung werden 250 ml Wasser hinzugefügt, worauf eich lengeani ein Hiederechlfif abioheidet. Der liedereohlag wird gesaBmelt, nacheinander alt «beolutea Äthanol und Äther gewaeohen und 16 Stunden bei 80*0 la Taicuu» getrooknet, wobei eich 6,2 g 7-Ohlor-4-/i-(2-hydrosy»thyl-•mino) -".-me thylbutylaelno7-ohinolin-2,2 · -dihydroxy-1,1 ^f-4inaplithylaiethan-3,3'-dioarboxylat «it eine· K « 275_t4 bis 276,8°0 (sit Zeraeteung) ergeben.

Ber.i ßl. 5,09Ji If 6,04 ^ Oef.i 5^13 6,01

Qemäg den_vin den Beispielen 2^ und 3 für die Herttellun« dei Dioxalate und de« 2,2^l*Bihydroxy-1,1^l^lnaphtnylnethan-3f3*- dioarbon8äuresal«ee beschriebenen Verfahren und bei Verwendung Ton entsprechenden molaren äquiralenten Mengen geeigneter Säuren ansteile τοη Oxaleäure oder 2,2'-Dihydroxy-1,1 ·- dinaphthylmethan-3,3'-dicärboneäure, beiepieleweiee bei der Verwendung τοη Phoephoreäure, Schwefelsäure, Methaneulfoneäurej 3*Hydroxy-2-naphthalin8äure, 1,5-HaphthalindieulfOn^ eäure, Salicylsäure, Sohleimsäure und Mukonaäure, werden dl« entsprechenden Säureadditionssalee des T-Chlori^-^-^Z-hy--'" droxyäthylaiBino)--1-inethyl^:butylaniing/-ohinolinB,^-.-wilsJ das Dlphosphat. Sulfat, Di*(niethan8ulfonat), Di-C3-hydroxy-2-naph-

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thoat), 1,5-Iaphthalindiaulfonat, DlMlloylet, Schleiiasäuresals und Mukona Verhalten.

Beispiel 4

Si« Heratellur der Verbindung τοη Beispiel 1 duroh Umsetzung Ton 7-^hlor-4-(4-ohlor-1-M«thjllsutylamino)-ohinolin-'ait 2-Hydro«yäthylaaln bei einer höheren Temperatur wird wie folgt veranschaulichts

Sine Mlsohung, die 32 g 7-0hlor-4-(4-hydroacy-1-«ethylbutylaBdno)-ohinolin mid 65 al 2-Qydroxyäthylamin enthält, wird unter Rühren 2 Stunden bei 100 bis 11O⁰O erhitzt. Die Beaktlcnunieohung wird auf Raunteaperatur gekühlt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei aioh 24 g 7-Ohlor-4-/4-(2-hydrozyMthylaalno)-1'@ethylbutylai&ino/-ehinolln alt eines f. «· 130⁰O naoh Umkristallisieren aus einer Ieopropanol/ Vaeeermisohung 3/2 ergeben.

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Claims (1)

-.13 ■· 16 204 8 S Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 7«Chlor»4-^i<=>(2-hydroxy-' äthylamino)-1—methyll)utylamlnö7-oh±nolin oder einem Säure» additionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 7->Chlor-4-(4"halogenO" I-methylbutylamino )-chinolin mit 2-Hydroxyäthylamin umsetzt und daß man gegebenenfalls eine erhaltene freie Base mit einer Säure umsetzt, un ein Säure« additionssalz zu erhalten» .

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennaselchnel, daß der 4-HalogenosulJatituent Brom oder Chlor ist»

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