JPS5925374A - 新規ケトン、それらの製造方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１強心活性１．２−ジヒドロ−６−（低級アル
キル）−２−オキノー５−（ピリジニル）ニコチノニト
リル類、ニコチンアミド類の製法。
キル）−２−オキノー５−（ピリジニル）ニコチノニト
リル類、ニコチンアミド類の製法。
それに使う中間体に関する。
アメリカ特許４５１３９５１号公報にはとりわけ。
まずピリジニルメチル低級アルキルケトンをジメチルホ
ルムアミドジ（低級アルキル）アセタールと反応させて
１−（ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エチニル
低級アルキルケトンを生成し、ついて該ケトンをシアノ
アセトアミドと反応させ。
ルムアミドジ（低級アルキル）アセタールと反応させて
１−（ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エチニル
低級アルキルケトンを生成し、ついて該ケトンをシアノ
アセトアミドと反応させ。
反応混合物を酸性化することによる１、２−ジヒドロ−
６−（低級アルキル）−２−オキソ−５−（ピリジニル
）ニコチノニトリルの製法が開示されている。これと同
一方法がアメリカ特許４２７６２９３号公報に開示され
ている。
６−（低級アルキル）−２−オキソ−５−（ピリジニル
）ニコチノニトリルの製法が開示されている。これと同
一方法がアメリカ特許４２７６２９３号公報に開示され
ている。
アメリカ特許４２２３１４９号公報には、低級アルカノ
ール中でα−（ピリジニル）−β−〔ジ（低級アルキル
）アミンシーアクロレインとマロンニトリルとを反応さ
せることによる１、２−ジヒドロ−２−オキノー５−（
ピリジニル）ニコチノニトリルの製法が開示されている
。
ール中でα−（ピリジニル）−β−〔ジ（低級アルキル
）アミンシーアクロレインとマロンニトリルとを反応さ
せることによる１、２−ジヒドロ−２−オキノー５−（
ピリジニル）ニコチノニトリルの製法が開示されている
。
アメリカ特許２８２４１２１号公報には、触媒として弱
酸化合物５例えば塩化亜鉛、を使う、′オキジアルキリ
デン化合物”の改良製法が開示されており、この方法は
、無水酢酸と触媒量の塩化亜鉛との存在下でのジエチル
マロネートとトリエチルオルトホルメートとの反応によ
るエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルの製造で
特に役立つ。
酸化合物５例えば塩化亜鉛、を使う、′オキジアルキリ
デン化合物”の改良製法が開示されており、この方法は
、無水酢酸と触媒量の塩化亜鉛との存在下でのジエチル
マロネートとトリエチルオルトホルメートとの反応によ
るエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルの製造で
特に役立つ。
Ｍｅｚｈｅｒｉｔｓｋｉ ｉ等の、Ｒｕ５ｓｉａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＲｒ：ｖｉｅｗｓ ４２（５１，５９
２，６９９〜４０２Ｎ、４１０頁（１９７３年）の”
Ｔｈｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ０ｒｔｈｏｅｓ
−ｒｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎｓ ｉｎ ＯｉｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ ’
″ という論文ぼけ’ ＶＩＩＩ 、 Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓｏｆ ０ｒｔｈｏｅｓｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ５ｕｂ
ｓｔａｎｃｅｓ ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＡｎ Ａｃｔｉ
ｖｅＭｅｔｈｙｌｅｎｅＧｒｏｕｐ″ という項（６９
９〜４０２臼）がある。特に示されているのは、過剰の
無水酢酸の存在下での加熱によるジエチルマロネートと
トリエチルオルトホルメートとの反応によるジエチルエ
トキシメチレンマロネートの生成である。
ｈｅｍｉｃａｌＲｒ：ｖｉｅｗｓ ４２（５１，５９
２，６９９〜４０２Ｎ、４１０頁（１９７３年）の”
Ｔｈｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ０ｒｔｈｏｅｓ
−ｒｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎｓ ｉｎ ＯｉｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ ’
″ という論文ぼけ’ ＶＩＩＩ 、 Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓｏｆ ０ｒｔｈｏｅｓｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ５ｕｂ
ｓｔａｎｃｅｓ ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＡｎ Ａｃｔｉ
ｖｅＭｅｔｈｙｌｅｎｅＧｒｏｕｐ″ という項（６９
９〜４０２臼）がある。特に示されているのは、過剰の
無水酢酸の存在下での加熱によるジエチルマロネートと
トリエチルオルトホルメートとの反応によるジエチルエ
トキシメチレンマロネートの生成である。
アメリカ特許４６４７３６３号公報には、ピリジニルメ
チルメチルケトンとエトキシメチレンマロノニトリルと
の反応による１、２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（ピリジニル）ニコチノニトリルの製法が開示
されている。
チルメチルケトンとエトキシメチレンマロノニトリルと
の反応による１、２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（ピリジニル）ニコチノニトリルの製法が開示
されている。
本発明は、まずピリジニルメチル低級アルキルケトンと
トリ（低級アルキル）オルトポルメート、無水酢酸、酢
酸との反応で２−（低級アルコキシ）−１−（ピリジニ
ル）エチニル低級アルキルケトンを生成し、該ケトンを
ｆｉｌ塩基性縮合剤の存在下でシアノアセトアミド又は
マロンアミドと反応させて反応混合物を中和するか、（
２）低級アルカノール中でマロンニトリルと反応させる
ことによる。
トリ（低級アルキル）オルトポルメート、無水酢酸、酢
酸との反応で２−（低級アルコキシ）−１−（ピリジニ
ル）エチニル低級アルキルケトンを生成し、該ケトンを
ｆｉｌ塩基性縮合剤の存在下でシアノアセトアミド又は
マロンアミドと反応させて反応混合物を中和するか、（
２）低級アルカノール中でマロンニトリルと反応させる
ことによる。
強心活性１．２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２
−オキンー５−（ピリジニル）ニコチノニトリル類又ハ
１，２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オキソ
−５−（ピリジニル）ニコチンアミド類の製法にある。
−オキンー５−（ピリジニル）ニコチノニトリル類又ハ
１，２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オキソ
−５−（ピリジニル）ニコチンアミド類の製法にある。
上述の如くして生成されろ置換ニコチノニトリルとニコ
チンアミド及びそれらの強心作用は前記アメリカ特許４
３１３９５１号公報に開示されている。
チンアミド及びそれらの強心作用は前記アメリカ特許４
３１３９５１号公報に開示されている。
本発明には１式： ｐｙ−ｃＨ２−４−Ｒのピリジニル
メチル、低級アルキルケトンと１１）トリ（低級アルキ
ル）オルトホルメート、無水酢酸、酢酸との反応による
式１１： ％式％ （１１） の２−（低級アルコキシ）−１−（ピリジニル）−エチ
ニル低級アルキルケトンの生成、該ケト／（旧と（１１
塩基性縮合剤存在下でのシアノアセトアミド又はマロン
アミドとの反応、反応混合物の中和、或ｔｄ、（２＋低
級アルカノール中でのマロノニトリルとの反応による弐
■： （ＲとＲ′ハ各々低級アルキルであり、ＰＹ［４−又は
６−ピリジニル又（１１〜２個の低級アルキルで置換さ
れた４−又は６−ビリシニルテあり。
メチル、低級アルキルケトンと１１）トリ（低級アルキ
ル）オルトホルメート、無水酢酸、酢酸との反応による
式１１： ％式％ （１１） の２−（低級アルコキシ）−１−（ピリジニル）−エチ
ニル低級アルキルケトンの生成、該ケト／（旧と（１１
塩基性縮合剤存在下でのシアノアセトアミド又はマロン
アミドとの反応、反応混合物の中和、或ｔｄ、（２＋低
級アルカノール中でのマロノニトリルとの反応による弐
■： （ＲとＲ′ハ各々低級アルキルであり、ＰＹ［４−又は
６−ピリジニル又（１１〜２個の低級アルキルで置換さ
れた４−又は６−ビリシニルテあり。
Ｑは＋１）シアノ又はカルバミル、又Ｕ、（２）シアノ
である） の１，２−ジヒドロ−６−Ｒ−２−オキソ−３−ＰＹ−
ニコチノニトリル又ハ１，２−ジヒドロ−６−Ｒ−２−
オキソ−５−ＰＹ−ニコチンアミドの生成からなる三工
程法が含まれろ。好ましい態様では４（又はろ）−ピリ
ジニルメチルメチルケトンをまずトリエチル又はトリメ
チルオルトホルメート。
である） の１，２−ジヒドロ−６−Ｒ−２−オキソ−３−ＰＹ−
ニコチノニトリル又ハ１，２−ジヒドロ−６−Ｒ−２−
オキソ−５−ＰＹ−ニコチンアミドの生成からなる三工
程法が含まれろ。好ましい態様では４（又はろ）−ピリ
ジニルメチルメチルケトンをまずトリエチル又はトリメ
チルオルトホルメート。
無水酢酸、酢酸と反応させて２−エトキシ（又はメトキ
シ）−１−（４−又はろ−ビリジニル）エチニルメチル
（又はエチル）ケトンを生成し、ついでこれを、低級ア
ルカノール中でシアノアセトアミド１モル当たり少くと
も１モルのアルカリ金属水酸化物の存在下でシアノアセ
トアミドと反応させ、ついで反応混合物を中和して１．
２−ジヒド０−６−メｆル（又Ｕエチル）−２−オキソ
−５−［４（又は５）−ピリジニル〕ニコチノニトリル
を生成する。特に好ましい態様では４−ピリジニルメチ
ルメチルケト／をまずトリエチルオルトホルメート、無
水酢酸、酢酸と反応させて２−エトキシ−１−（４−ピ
リジニル）エチニルメチルケトンを生成し、ついでこれ
をメタノール中でシアノアセトアミド１モル当たり少く
とも１モルのＮａ Ｏ）］の存在下でシアノアセトアミ
ドと反応させ、反応混合物を中和して１．２−ジヒドロ
−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）
＝ コーｙ−ノニトリルを生成する。
シ）−１−（４−又はろ−ビリジニル）エチニルメチル
（又はエチル）ケトンを生成し、ついでこれを、低級ア
ルカノール中でシアノアセトアミド１モル当たり少くと
も１モルのアルカリ金属水酸化物の存在下でシアノアセ
トアミドと反応させ、ついで反応混合物を中和して１．
２−ジヒド０−６−メｆル（又Ｕエチル）−２−オキソ
−５−［４（又は５）−ピリジニル〕ニコチノニトリル
を生成する。特に好ましい態様では４−ピリジニルメチ
ルメチルケト／をまずトリエチルオルトホルメート、無
水酢酸、酢酸と反応させて２−エトキシ−１−（４−ピ
リジニル）エチニルメチルケトンを生成し、ついでこれ
をメタノール中でシアノアセトアミド１モル当たり少く
とも１モルのＮａ Ｏ）］の存在下でシアノアセトアミ
ドと反応させ、反応混合物を中和して１．２−ジヒドロ
−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）
＝ コーｙ−ノニトリルを生成する。
本発明には前記式１（Ｒ，Ｒ’は各々低級アルキル、Ｐ
Ｙは４−又は６−ピリジニル）の２−（低級アルコキシ
）−１−（ピリジニル）エチニル低級アルキルケトンと
その酸付加塩も含まれるうそのうちで好ましいのはＲが
メチルがエチル、Ｒ′がエチルかメチル、ＰＹが４−ピ
リジニルか３−ピリジニルであるものである。特に好ま
しいのはＲがメチル、Ｒ′がエチ／ｌ／、ＰＹが４−ピ
リジニルであるケトン１ｌｌ）である。
Ｙは４−又は６−ピリジニル）の２−（低級アルコキシ
）−１−（ピリジニル）エチニル低級アルキルケトンと
その酸付加塩も含まれるうそのうちで好ましいのはＲが
メチルがエチル、Ｒ′がエチルかメチル、ＰＹが４−ピ
リジニルか３−ピリジニルであるものである。特に好ま
しいのはＲがメチル、Ｒ′がエチ／ｌ／、ＰＹが４−ピ
リジニルであるケトン１ｌｌ）である。
本明細書で例えば式１．ＩＩ 、ＩＩＩのＲ１式ｎのＲ
′５４−又は６−ピリジニルの置換基の定義に使用され
ている用語“低級アルキル″は、直鎖でも分枝鎖でもよ
く、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ
−ブチル、２−ブチル、イソブチルで例示されるＧ、−
４アルキル基である。
′５４−又は６−ピリジニルの置換基の定義に使用され
ている用語“低級アルキル″は、直鎖でも分枝鎖でもよ
く、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ
−ブチル、２−ブチル、イソブチルで例示されるＧ、−
４アルキル基である。
本明細書で用語゛低級アルカノール”は、直鎖でも分枝
鎖でもよく、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツー
ル、２−プロパツール、ｎ−ブタノール、２−ブタノー
ル、２−メチル−〇−グロバノールで例示されるＣ１−
４アルカノールである。
鎖でもよく、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツー
ル、２−プロパツール、ｎ−ブタノール、２−ブタノー
ル、２−メチル−〇−グロバノールで例示されるＣ１−
４アルカノールである。
本明細書で用語“ＰＹ”は、４−又は６−ピリジニル又
は１〜２個の１低級アルキル”で置換された４−又は６
−ピリジニルを意味し、２−メチル−４−ピリジニル、
６−メチル−４−ピリジニル。
は１〜２個の１低級アルキル”で置換された４−又は６
−ピリジニルを意味し、２−メチル−４−ピリジニル、
６−メチル−４−ピリジニル。
２−メチル−６−ピリジニル、２．６−シメチルー４−
ピリジニル、６−メチル−６−ピリジニル（別名２−メ
チル−５−ピリジニル）、２．６−シメチルー４−ピリ
ジニル、２−エチル−４−ピリジニル、２−イソプロピ
ル−４−ヒリジニル％２−ｎ−７’ｆルー４−ピリジニ
ル％２．６−ジエチル−４−ピリジニル、２．６−ジイ
ソプロビル−４−ピリジニル等で例示される。
ピリジニル、６−メチル−６−ピリジニル（別名２−メ
チル−５−ピリジニル）、２．６−シメチルー４−ピリ
ジニル、２−エチル−４−ピリジニル、２−イソプロピ
ル−４−ヒリジニル％２−ｎ−７’ｆルー４−ピリジニ
ル％２．６−ジエチル−４−ピリジニル、２．６−ジイ
ソプロビル−４−ピリジニル等で例示される。
式ＩＩの本発明化合物は遊離塩基、酸付加塩の形で有用
であり、共に本発明の範囲内にある。酸付加塩の方が使
用に便利である。実際には、塩の使用は本来的に塩基体
の使用になる。酸付加塩の生成に使用できろ酸は、遊離
塩基との組合せで薬学的に許容されろ塩を生成するもの
が好ましい。本発明の実施においては遊離塩基体かその
酢酸塩の使用が好ましい。しかし、塩酸、硫酸、リン酸
、スルファミノ酸等の鉱酸：酢酸、乳酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−）ルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、キナ酸１等から誘導されろものも本発明の範囲内
の適当な薬学的に許容されろ塩である。これらはそれぞ
れ塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−）ルエン
スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ
酸塩となる。
であり、共に本発明の範囲内にある。酸付加塩の方が使
用に便利である。実際には、塩の使用は本来的に塩基体
の使用になる。酸付加塩の生成に使用できろ酸は、遊離
塩基との組合せで薬学的に許容されろ塩を生成するもの
が好ましい。本発明の実施においては遊離塩基体かその
酢酸塩の使用が好ましい。しかし、塩酸、硫酸、リン酸
、スルファミノ酸等の鉱酸：酢酸、乳酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−）ルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、キナ酸１等から誘導されろものも本発明の範囲内
の適当な薬学的に許容されろ塩である。これらはそれぞ
れ塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−）ルエン
スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ
酸塩となる。
弐〇の化合物の酸付加塩は、適当な酸含む水溶液、水−
アルコール溶液その他の適当な溶媒に遊離塩基を溶かし
、溶液蒸発で塩を単離するが、有機溶媒中で遊離塩基と
酸を反応させる（塩は直接分離するか、溶液濃縮により
得ろことできる）ことにより製造する。
アルコール溶液その他の適当な溶媒に遊離塩基を溶かし
、溶液蒸発で塩を単離するが、有機溶媒中で遊離塩基と
酸を反応させる（塩は直接分離するか、溶液濃縮により
得ろことできる）ことにより製造する。
式１の化合物の薬学的に許容される塩が好ましいが、全
ての酸付加塩が本発明の範囲内にある。
ての酸付加塩が本発明の範囲内にある。
特定塩は例えば、精製や確認の目的のみに形成される中
間体として、或はイオン交換法での薬学的に許容される
塩の製造での中間体としてのみ望まれろことはあるにし
ても、全酸付加塩が遊離塩基体源として役立つ。
間体として、或はイオン交換法での薬学的に許容される
塩の製造での中間体としてのみ望まれろことはあるにし
ても、全酸付加塩が遊離塩基体源として役立つ。
本発明の方法で生成された生成物の分子構造はＩＲ，Ｎ
ＭＲ，質量のスペクトルにより、クロマトグラフィーで
の挙動により、又１代表サンプルでの元素分析における
計算値と測定値との対応により提供される証拠に基づい
て示した。
ＭＲ，質量のスペクトルにより、クロマトグラフィーで
の挙動により、又１代表サンプルでの元素分析における
計算値と測定値との対応により提供される証拠に基づい
て示した。
以下に本発明の実施方法を当業者が容易に実施できる様
に記載する。
に記載する。
本発明の方法はトリー（低級アルキル）オルトホルメー
ト、好ましくはトリエチル又はトリメチルオルトホルメ
ート、を溶媒としての酢酸中で（ピリジニル）メチル低
級アルキルケトン（１）及び無水酢酸と混合することに
より実施する。発熱反応停止後に反応完了（ｔｌｃ分析
による）迄反応混合物を周囲温度で攪拌して１−（低級
アルコキシ）−２−（ピリジニル）エチニル低級アルキ
ルケトン印を生成する。
ト、好ましくはトリエチル又はトリメチルオルトホルメ
ート、を溶媒としての酢酸中で（ピリジニル）メチル低
級アルキルケトン（１）及び無水酢酸と混合することに
より実施する。発熱反応停止後に反応完了（ｔｌｃ分析
による）迄反応混合物を周囲温度で攪拌して１−（低級
アルコキシ）−２−（ピリジニル）エチニル低級アルキ
ルケトン印を生成する。
明細書の浄書（内容に変更なし）”＄古ｈａ−＞”区ｆ
〜本反応は各々過剰のトリ（低級アルキル）オルトホル
メート（好ましくはケント１モル当たり約１ろ〜１．７
モル）と無水酢酸（好ましくはケント１モル当たり約２
．０−３．０モル）を使い行う。生成中間ケ゛ドシ（Ｉ
Ｉ）は更に精製することなく次工程で使用でき、或は、
所望ならば単離し、更に精製できる。化合物（ｎ）とシ
アノアセトアミド又はマロンアミドゝとの反応による１
、２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オキソ−
５−（ピリジニル）ニコチノニトリル（ｍ、Ｑ＝ＣＮ）
又は１，２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オ
キソ−５−（ピ１１＞ニル）ニコチンアミド（ｍ、Ｑ＝
ＣＯＮＨ２）の生成は、シアノアセトアミド又はマロフ
ッ６１１モル当たり少（とも１モルの塩基性縮合剤の存
在下で適当な溶媒中で反応体をカミ熱し、ついで反応混
合物を中和することにより実施する。シアノアセトアミ
ド使用の反応は、塩基性縮合剤としてアルカリ金属水酸
化物、好ましくはＮａＯＨ，ｉ固形か濃厚水溶液として
低級アルカノール、好ましくはメタノール、中で使って
実施す特開昭５９−２５３７４ （５） ると好ましい。マロンアミド使用の時は反応を溶媒とし
ての低級アルカノール（好ましくはメタノールかエタノ
ール）と、塩基性縮合剤としてのアルカリ金属低級アル
コキシド″（好ましくはナトリウムのメトキシドかエト
キシド）ヲ使い実施するのが任意ではあるが好ましい。
〜本反応は各々過剰のトリ（低級アルキル）オルトホル
メート（好ましくはケント１モル当たり約１ろ〜１．７
モル）と無水酢酸（好ましくはケント１モル当たり約２
．０−３．０モル）を使い行う。生成中間ケ゛ドシ（Ｉ
Ｉ）は更に精製することなく次工程で使用でき、或は、
所望ならば単離し、更に精製できる。化合物（ｎ）とシ
アノアセトアミド又はマロンアミドゝとの反応による１
、２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オキソ−
５−（ピリジニル）ニコチノニトリル（ｍ、Ｑ＝ＣＮ）
又は１，２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オ
キソ−５−（ピ１１＞ニル）ニコチンアミド（ｍ、Ｑ＝
ＣＯＮＨ２）の生成は、シアノアセトアミド又はマロフ
ッ６１１モル当たり少（とも１モルの塩基性縮合剤の存
在下で適当な溶媒中で反応体をカミ熱し、ついで反応混
合物を中和することにより実施する。シアノアセトアミ
ド使用の反応は、塩基性縮合剤としてアルカリ金属水酸
化物、好ましくはＮａＯＨ，ｉ固形か濃厚水溶液として
低級アルカノール、好ましくはメタノール、中で使って
実施す特開昭５９−２５３７４ （５） ると好ましい。マロンアミド使用の時は反応を溶媒とし
ての低級アルカノール（好ましくはメタノールかエタノ
ール）と、塩基性縮合剤としてのアルカリ金属低級アル
コキシド″（好ましくはナトリウムのメトキシドかエト
キシド）ヲ使い実施するのが任意ではあるが好ましい。
使用できる他塩基性縮合剤はアルカリ金属カーボネート
、例えばＮａ又はＫのカーボネート、トリ（低級アルキ
ル）アミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン
）。
、例えばＮａ又はＫのカーボネート、トリ（低級アルキ
ル）アミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン
）。
−＜ ７ ）ルシ（低級アルキル）アミン（例、ベンシ
ルジメチルアミン）等の低級ｔ−アミンであり、水性低
級アルカノール中での使用が好ましい！更に別の塩基性
縮合剤は水素化Ｎａ、ジエチルアミドＬｌ、ジイソプロ
ピルアミド’ Ｌ ｉ 等であり、これらは中性溶媒、
例えばアセトニトリル、ベンゼン、エーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等、中で使用される。中和工程
は適当な酸（例、酢酸）をアルカリ性反応混合物に加え
、好ましくはｐＨ全約６〜８とすることにより実施する
。
ルジメチルアミン）等の低級ｔ−アミンであり、水性低
級アルカノール中での使用が好ましい！更に別の塩基性
縮合剤は水素化Ｎａ、ジエチルアミドＬｌ、ジイソプロ
ピルアミド’ Ｌ ｉ 等であり、これらは中性溶媒、
例えばアセトニトリル、ベンゼン、エーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等、中で使用される。中和工程
は適当な酸（例、酢酸）をアルカリ性反応混合物に加え
、好ましくはｐＨ全約６〜８とすることにより実施する
。
１．２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−５−（ピリ
ジニル）ニコチノニトリルと対応置換ニコチンアミド？
全製造するためのＬｅｓｈｅｒとＰｈ１ｌｉｏｎの従来
法にまさる本方法の利点は安価で入手容易の原料の使用
、薬学的に純粋な生成が容易に生成できる点にある。例
えば、トリエチルオルトホルメートはジメチルホルムア
ミドゝジメチルアセタールよりはるかに安（、大規模即
ち商業的の生産に必要な大量全はるかに容易に入手でき
る。更に、１−（低級アルコキシ）−２−（４−ピリジ
ニ２し）エチニル低級アルキルケトン（ＩＩ）の使用に
帰因する、従来の中間体である１−ジメチルアミノ−２
−（４−ピリジニル）エチニル低級アルキルケトンの使
用にまさる予想外の利点は、シアノアセトアミドが１−
（低級アルコキ′／）−２−（４−１リジニル）エチニ
ル低級アルキルケトンに付加する際の部位選択度が高い
ことである。即ち、従来の中間体１−ジメチルアミノ−
２−（４−ピリジニル）エチニルメチルケトンの代わり
に１−エトキシ−２−（４−ヒ０リジニル）エチニルメ
チルケトン全シアノアセトアミドゝと反応させて１．２
−ジヒトゝロー６−メチルー２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）ニコチノニトリルを製造すると異性体副生物
１．２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−５−（４
−ピリジニル）ニコチンアミドの形成が少な（なり、薬
学的に純粋な化合物の生成に必要な精製が簡単になる。
ジニル）ニコチノニトリルと対応置換ニコチンアミド？
全製造するためのＬｅｓｈｅｒとＰｈ１ｌｉｏｎの従来
法にまさる本方法の利点は安価で入手容易の原料の使用
、薬学的に純粋な生成が容易に生成できる点にある。例
えば、トリエチルオルトホルメートはジメチルホルムア
ミドゝジメチルアセタールよりはるかに安（、大規模即
ち商業的の生産に必要な大量全はるかに容易に入手でき
る。更に、１−（低級アルコキシ）−２−（４−ピリジ
ニ２し）エチニル低級アルキルケトン（ＩＩ）の使用に
帰因する、従来の中間体である１−ジメチルアミノ−２
−（４−ピリジニル）エチニル低級アルキルケトンの使
用にまさる予想外の利点は、シアノアセトアミドが１−
（低級アルコキ′／）−２−（４−１リジニル）エチニ
ル低級アルキルケトンに付加する際の部位選択度が高い
ことである。即ち、従来の中間体１−ジメチルアミノ−
２−（４−ピリジニル）エチニルメチルケトンの代わり
に１−エトキシ−２−（４−ヒ０リジニル）エチニルメ
チルケトン全シアノアセトアミドゝと反応させて１．２
−ジヒトゝロー６−メチルー２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）ニコチノニトリルを製造すると異性体副生物
１．２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−５−（４
−ピリジニル）ニコチンアミドの形成が少な（なり、薬
学的に純粋な化合物の生成に必要な精製が簡単になる。
更に別の利点は、第１工程で４−ヒ°リジニルメチルメ
チルケトンから出発して１−（４−ヒ°リジニル）エチ
ニルメチルケトンを生成し、ついで第２工程で該ケトン
をシアノアセトアミド及び少くとも等モル量のＮａ０Ｉ
−１（固形か濃厚水溶液）とメタノール中で反応させて
該ニコチノニ） ＩＩルを生成する２工程法による１、
２−ジヒドロ−６−メチル−２−、ｔキソ＝５−（４−
ヒ０リジニル）ニコチノニトリルの特に好ましい製法に
より提供される。
チルケトンから出発して１−（４−ヒ°リジニル）エチ
ニルメチルケトンを生成し、ついで第２工程で該ケトン
をシアノアセトアミド及び少くとも等モル量のＮａ０Ｉ
−１（固形か濃厚水溶液）とメタノール中で反応させて
該ニコチノニ） ＩＩルを生成する２工程法による１、
２−ジヒドロ−６−メチル−２−、ｔキソ＝５−（４−
ヒ０リジニル）ニコチノニトリルの特に好ましい製法に
より提供される。
即ち、この２工程法は中間の１−（４−ピリジニル）エ
チニルメチルケトンを単離することなくワンポットで実
施できるので便利である。更に、縮合剤として安いＮａ
０Ｈｉ使う点で経済的である。
チニルメチルケトンを単離することなくワンポットで実
施できるので便利である。更に、縮合剤として安いＮａ
０Ｈｉ使う点で経済的である。
又、該最終生成物ニコチノニトＩＪルをジメチルホルム
アミドから再結晶する必要がな（なる。即ち、最終生成
物１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（
４−ピリジニル）ニコチノニトリルはより純粋な形で、
より高収率で得られる。
アミドから再結晶する必要がな（なる。即ち、最終生成
物１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（
４−ピリジニル）ニコチノニトリルはより純粋な形で、
より高収率で得られる。
次実施例は本発明の例示であり、限定ではない。
（４−ｅ ’） シニル）−３−ブテン−２−オン）１
３５ｇ部（１ｍ）の１−（４−ピリジニル）プロパン−
２−オｙｅ２４９ｍｌ（１，５ｍ）のトリエチルオルト
ホルメートと２５９ｍ１６２．７５ｍ）の無水酢酸（３
頚２１フラスコ中の２５０ ｍｌの酢酸中）に加えた。
３５ｇ部（１ｍ）の１−（４−ピリジニル）プロパン−
２−オｙｅ２４９ｍｌ（１，５ｍ）のトリエチルオルト
ホルメートと２５９ｍ１６２．７５ｍ）の無水酢酸（３
頚２１フラスコ中の２５０ ｍｌの酢酸中）に加えた。
緩和な発熱により温度は２１°Ｃから３０分後には５６
℃のヒ０−りに達した。室温で約１２〜１５時間即ち、
クロロホルム／メタノール（３：１混合物）を移動相と
するシリカゲルｔｌｃで測定して反応光子に充分な時間
攪拌した。
℃のヒ０−りに達した。室温で約１２〜１５時間即ち、
クロロホルム／メタノール（３：１混合物）を移動相と
するシリカゲルｔｌｃで測定して反応光子に充分な時間
攪拌した。
８０°Ｃのポット温度を使い揮発物を減圧（水流ポンプ
）留去した。エタノール（２００ｍ０ｆ加え、ついで９
５°Ｃのポット温度に迄に真空蒸留して過剰無水酢酸を
除いた（エタノールの代わりにメタノールも使用できた
）。主として１−エトキン−２−（４−ピリジニル）エ
チニルメチルケトンからなる残渣（１７７，８，！７の
深赤色油状物）を更に精製することなく次工程（実施例
Ｂ−１）でそのまま使った。
）留去した。エタノール（２００ｍ０ｆ加え、ついで９
５°Ｃのポット温度に迄に真空蒸留して過剰無水酢酸を
除いた（エタノールの代わりにメタノールも使用できた
）。主として１−エトキン−２−（４−ピリジニル）エ
チニルメチルケトンからなる残渣（１７７，８，！７の
深赤色油状物）を更に精製することなく次工程（実施例
Ｂ−１）でそのまま使った。
１０４．５ ｇ部（０，７７ｍ１）の１−（４−ヒ°リ
ジニル）ゾロパン−２−オンに１４１ｍ１Ｃ０，８５ｍ
）のトリエチルオルトホルメート、１７５ ｍｌ （１
，８６ｍ）の無水酢酸、２ＤＯｍｌの酢酸を順次加えた
ら発熱反応により反応温度は２ろ°Ｃから３０分後には
４９℃になった。周囲温度で約１６時間攪拌し、真空加
熱して揮発物を除いた。残渣を酢酸エチルに溶かし、発
泡が止む迄飽和重炭酸Ｎａ溶液で処理した。壱機層を分
離し、無水硫酸Ｎａで乾燥し、脱色炭で処理し、ｒ過し
た。ｆ液を真空加熱して溶媒を除き、残渣を約３００ｍ
１のエーテルと共に約５分間攪拌したら晶出した。水浴
中で攪拌し、分離固体を集め、冷エーテルで洗い、４５
℃で乾燥して７８．５ｇの橙色固体を得た。この固体を
脱色炭（！Ｍ）’！に使用しながら２００７７１１の酢
酸イソプロピルから再結晶した。脱色炭除去後に得たＰ
液を冷却したら固体が分離した。固体を集め、冷エーテ
ルで洗い、４５℃の真空オープン内で一夜乾燥して６６
ｇの１−二重キシー２−（４−ピリジニル）エチニルメ
チルケトン、ｍｐ８４〜８８℃、全得た。
ジニル）ゾロパン−２−オンに１４１ｍ１Ｃ０，８５ｍ
）のトリエチルオルトホルメート、１７５ ｍｌ （１
，８６ｍ）の無水酢酸、２ＤＯｍｌの酢酸を順次加えた
ら発熱反応により反応温度は２ろ°Ｃから３０分後には
４９℃になった。周囲温度で約１６時間攪拌し、真空加
熱して揮発物を除いた。残渣を酢酸エチルに溶かし、発
泡が止む迄飽和重炭酸Ｎａ溶液で処理した。壱機層を分
離し、無水硫酸Ｎａで乾燥し、脱色炭で処理し、ｒ過し
た。ｆ液を真空加熱して溶媒を除き、残渣を約３００ｍ
１のエーテルと共に約５分間攪拌したら晶出した。水浴
中で攪拌し、分離固体を集め、冷エーテルで洗い、４５
℃で乾燥して７８．５ｇの橙色固体を得た。この固体を
脱色炭（！Ｍ）’！に使用しながら２００７７１１の酢
酸イソプロピルから再結晶した。脱色炭除去後に得たＰ
液を冷却したら固体が分離した。固体を集め、冷エーテ
ルで洗い、４５℃の真空オープン内で一夜乾燥して６６
ｇの１−二重キシー２−（４−ピリジニル）エチニルメ
チルケトン、ｍｐ８４〜８８℃、全得た。
１−−ｒｌキシ−２−（４−ピ！Ｊジニル）エチニルメ
チルケトンの酸付加塩は便宜上、約２Ｑｍｌのメタノー
ル中の１ｇの１−エトキシ−２−（４−ヒ０リジニル）
エチニルメチルケトンに適当な酸、例えば塩酸、メタン
スルホン酸、濃硫酸、濃リン酸ｅｐＨが約２〜乙になる
迄加え、部分蒸発後に冷却し、沈澱塩、例えば塩酸塩、
メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、を集めること
により製造した。
チルケトンの酸付加塩は便宜上、約２Ｑｍｌのメタノー
ル中の１ｇの１−エトキシ−２−（４−ヒ０リジニル）
エチニルメチルケトンに適当な酸、例えば塩酸、メタン
スルホン酸、濃硫酸、濃リン酸ｅｐＨが約２〜乙になる
迄加え、部分蒸発後に冷却し、沈澱塩、例えば塩酸塩、
メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、を集めること
により製造した。
実施例Ａ−２でトリエチルオル］・ポルメートの代わり
に等モル量のトリメチルオルトホルメ−１・かトリｎ−
プロビルオルトホルン−）ｋ使い実施例Ａ−３，Ａ−４
の化合物全製造できた。
に等モル量のトリメチルオルトホルメ−１・かトリｎ−
プロビルオルトホルン−）ｋ使い実施例Ａ−３，Ａ−４
の化合物全製造できた。
Ａ−３，１−メトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニ
ルメチルケトン Ａ、−４，１−ｎ−プロポキシ−２−（４−ヒ°リジニ
ル）エチニルメチルケトン。
ルメチルケトン Ａ、−４，１−ｎ−プロポキシ−２−（４−ヒ°リジニ
ル）エチニルメチルケトン。
実施例Ａ−２で１−（４−ヒ°リジニル）プロパン−２
−オンの代わりに等モル量の適当な（ピリジニル）メチ
ル低級アルキルケトンを使い実施例Ａ−５〜Ａ−１０の
対応１−エトキシ−２−（ピリジニル）エチニル低級ア
ルキルケトンを得た。
−オンの代わりに等モル量の適当な（ピリジニル）メチ
ル低級アルキルケトンを使い実施例Ａ−５〜Ａ−１０の
対応１−エトキシ−２−（ピリジニル）エチニル低級ア
ルキルケトンを得た。
Ａ−５，１−エトキシ−２−（ろ−ビリジニル）エチニ
ルメチルケトン〔１−（ろ−ピリジニル）プロ・ξノー
２−オン使用〕 Ａ−６１−エトキシ−２−（２−メチル−４−ヒＩＪ
シニル）エチニルメチルケトン［１−（１−メチル−４
−ピリジニル）プロパン−２−オン使用〕 Ａ−７１−エトキシ−２−（２−エチル−４−ピリジニ
ル）エチニルメチルケトン〔１〜（２−エチル−４−ヒ
６１７ ）ニル）フロパン−２−オン使用〕 Ａ−８，１−エトキシ−２−（２，６−シメチルー４−
ヒＩＪ シニル）エチニルメチルケトン［１−（２，
６−シメチルー４−ピリジニル）プロパン−２−オン使
用〕 Ａ−９１−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニル
エチルケトン［１−（４−ピリジニル）ブタン−２−オ
ン使用〕 Ａ−１０，１−エトキシ−２＝（４−ピリジニル）エチ
ニルｎ−プロピルケトンＣ７−（４−ｅ９ジニル）ペン
タン−２−オ・ン使用〕 実施例Ａ−１で７４．５ｇの１−（４−ピリジニル）ブ
タン−２−オン、１２５ｍＪのトリエチルオルトホルメ
ート、１３０ ｍ１ｔＤ無水酢酸、１２５ｍ１の氷酢酸
を使い、主として該ケトンからなる１１６ｙの暗赤色油
状物を製造した。生成物は更に精製することなく次工程
（実施例Ｃ−８）で使った。
ルメチルケトン〔１−（ろ−ピリジニル）プロ・ξノー
２−オン使用〕 Ａ−６１−エトキシ−２−（２−メチル−４−ヒＩＪ
シニル）エチニルメチルケトン［１−（１−メチル−４
−ピリジニル）プロパン−２−オン使用〕 Ａ−７１−エトキシ−２−（２−エチル−４−ピリジニ
ル）エチニルメチルケトン〔１〜（２−エチル−４−ヒ
６１７ ）ニル）フロパン−２−オン使用〕 Ａ−８，１−エトキシ−２−（２，６−シメチルー４−
ヒＩＪ シニル）エチニルメチルケトン［１−（２，
６−シメチルー４−ピリジニル）プロパン−２−オン使
用〕 Ａ−９１−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニル
エチルケトン［１−（４−ピリジニル）ブタン−２−オ
ン使用〕 Ａ−１０，１−エトキシ−２＝（４−ピリジニル）エチ
ニルｎ−プロピルケトンＣ７−（４−ｅ９ジニル）ペン
タン−２−オ・ン使用〕 実施例Ａ−１で７４．５ｇの１−（４−ピリジニル）ブ
タン−２−オン、１２５ｍＪのトリエチルオルトホルメ
ート、１３０ ｍ１ｔＤ無水酢酸、１２５ｍ１の氷酢酸
を使い、主として該ケトンからなる１１６ｙの暗赤色油
状物を製造した。生成物は更に精製することなく次工程
（実施例Ｃ−８）で使った。
６９、５．９部の１−エトキシ−２−（４−ピリジニル
）エチニルメチルケトン（実施例Ａ−１）ｋ３００ｍ６
のエタノールに溶かし、１３２ｇのマロノニトリルを加
えた。５時間還流したら、約３０分の還流後に結晶が分
離し始めた。放冷して室温とし、微針晶沈澱物ｔＰ取し
、エタノールで洗い９０℃で真空オーブン乾燥して２５
．４．Ｆの１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−５−（４−ピリジニル）−ニコチノニトリル、ｍｐ）
３００°Ｃを得た。母液の濃縮で更に２．１ｇの生成物
、ｍｐ〉ろｏｏ’ｃを得た。
）エチニルメチルケトン（実施例Ａ−１）ｋ３００ｍ６
のエタノールに溶かし、１３２ｇのマロノニトリルを加
えた。５時間還流したら、約３０分の還流後に結晶が分
離し始めた。放冷して室温とし、微針晶沈澱物ｔＰ取し
、エタノールで洗い９０℃で真空オーブン乾燥して２５
．４．Ｆの１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−５−（４−ピリジニル）−ニコチノニトリル、ｍｐ）
３００°Ｃを得た。母液の濃縮で更に２．１ｇの生成物
、ｍｐ〉ろｏｏ’ｃを得た。
ｍｐ＞３００°Ｃ９
実施例Ｂ−１で６４．５．！９の１−メトキシ−２−（
４−ピリジニル）エチニルメチルケトン（実施例Ａ−２
）、 １３，２．ｊｉ＋ツマｏ／＝） リル、３ Ｄ
Ｏｍｌのエタノールを使い製造した。母液を回転エバ
ポｖ −ｐ テ濃ｍ乾燥し、残渣をエタノールかう晶出
させて更に６．２ｇの生成物を得た。ｍｐ＞３００’Ｇ
。
４−ピリジニル）エチニルメチルケトン（実施例Ａ−２
）、 １３，２．ｊｉ＋ツマｏ／＝） リル、３ Ｄ
Ｏｍｌのエタノールを使い製造した。母液を回転エバ
ポｖ −ｐ テ濃ｍ乾燥し、残渣をエタノールかう晶出
させて更に６．２ｇの生成物を得た。ｍｐ＞３００’Ｇ
。
実施例Ｂ−１の方法で１−エトキン−２−（４−ヒ０リ
ジニル）エチニルメチルケトンの代わりに等モル量の適
当な１−アルコキシ−２−（ピリジニル）エチニル低級
アルキルケトンを使い実施例Ｂ−３〜Ｂ−３の対応１，
２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オキソ−５
−（ピリジニル）ニコチノニトリルを得た。
ジニル）エチニルメチルケトンの代わりに等モル量の適
当な１−アルコキシ−２−（ピリジニル）エチニル低級
アルキルケトンを使い実施例Ｂ−３〜Ｂ−３の対応１，
２−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オキソ−５
−（ピリジニル）ニコチノニトリルを得た。
Ｂ−３，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（３−ヒ０リジニル）ニコチノニトリル〔１−エト
キシ−２−（６−ピリジニル） ｘ ７ ＝ルメチルケ
トン使用〕 Ｂ −４，１，２−−ジヒドロ−６−メチル−５−（２
−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソニコチノニト
リル〔１−エトキシ−２−（２−メチル−４−ヒ°リシ
ニル）エチニルメチルケトン使用〕Ｂ−５，５−（２−
エチル−４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキンニコチノニトリル〔１−エトキシ−２
−（２−エチル−４−ピリジニル）エチニルメチルケト
ン使用〕［−６，１，２〜ジヒドロ−６−メチル−５−
＜ ２゜６−シメチルー４−ピリジニル）−２−オキソ
ニコチノニトリル〔１−エトキシ−２〜（２，６−シメ
チルー４−ピリジニル）エチニルメチルケトン使用〕 Ｂ−７，６−エチル−１，２−ジヒドロ−５−（４−ピ
リジニル）−２−オキンニコチノニトリル〔１−エトキ
ノ−２−（４−ピリジニル）エチニルエチルケトン使用
〕 Ｂ−８，１，２−ジヒト’０−６−０−プロピル−５−
（４−ピリジニル）−２−オキソニコチノニトリル〔１
−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルｎ−プロ
ピルケトン使用〕 又は１，２−ジヒトゝロー６−（低級アルキル）−２Ｎ
ａメチレート（１８９ｇ、３．５ｍ）’＆２１．７）乾
燥メタノール（６０’Ｃ）に加えた；１０５！ｊ（１，
２５ｍ）のシアノアセトアミドを１度に加え、直ちに１
−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルメチルケ
トンＣＩ ７７．８．９ （約ｉｍ）、実Ｍ例Ａ −１
、：ｊノメタ／−ル（５Ｑ ｏｍｌ）溶ｉｋできるだけ
す早く加えた（５５℃）６反応油合物を還流させた〔こ
の間に生成物は分離（まずほぼ攪拌不能のゲルとして）
し始めたが、還流に達したら生成物が晶出して容易に攪
拌できるが濃稠なスラリーとなった〕。５５℃に迄冷却
し、１５０ｍ１（２，６２ｍ）の氷酢酸（６３°Ｃ）で
５分間注意深く処理した。大気圧で２１のメタノールを
留去して濃稠ペースｌｆ得た。このイーストに２１の冷
水を加え、ｉＱｍｌの酢酸でｐＨを６．５〜７０に調整
した。〈５°Ｃに冷却した。固体ｗＰ斗上に集め、２×
５００ｍｌの冷水で洗い、圧縮乾燥し、６５°Ｃの真空
室で一夜乾燥を続けて１４７．５ 、！？のピンクがか
ったタン皮包の固体を得た。４２．２ｇ部のこの固体を
室温で１００ｍ１のＮａＯＨ８％水溶液に加えた。溶解
する迄（５分）攪拌し、４ｇの脱色炭で処理し、更に５
分攪拌した。微細沢過助剤、例えばセルロースペース沢
過助剤（５ＯＬＫＡ ＦＬＯＣ（登録商標）〕かケイツ
ク土で沢過した。沢塊を２×２５ｍ１の水で洗い、Ｐ液
をあわせた。ｐ液を１２ｍ１の氷酢酸で処理してｐＨ（
＜６．５〜７．０とした。生成濃稠スラリー全攪拌下１
５分９０°Ｃで加熱して蒸解した（任意工程）。＜１０
’Ｃに冷却し、沢過し、２ Ｘ ５ Ｑ ｍｌの水で洗
い薄いピンク色の固体を得た。６５°Ｃで一夜真空乾燥
して４Ｌ９の薄いピンク色の固体を得た（収率９７％）
。３７．５ｇ部のこの固体を２００ｍ１のジメチルホル
ムアミドとの加熱で溶かし、攪拌下放冷して室温とし、
水中で冷却し、生成物全沢過し、２×１００ｍ１の酢酸
エチルで洗い、６５°Ｃで一夜真空乾燥して灰白色固体
として３４１（収率９１％）の１．２− ）ヒトゝロー
６−メチルー２−オキソ−５−（４−ピＩＪ ）ニル）
ニコチノニトリル、ｍｐ＞３００℃を得た。
５−（３−ヒ０リジニル）ニコチノニトリル〔１−エト
キシ−２−（６−ピリジニル） ｘ ７ ＝ルメチルケ
トン使用〕 Ｂ −４，１，２−−ジヒドロ−６−メチル−５−（２
−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソニコチノニト
リル〔１−エトキシ−２−（２−メチル−４−ヒ°リシ
ニル）エチニルメチルケトン使用〕Ｂ−５，５−（２−
エチル−４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキンニコチノニトリル〔１−エトキシ−２
−（２−エチル−４−ピリジニル）エチニルメチルケト
ン使用〕［−６，１，２〜ジヒドロ−６−メチル−５−
＜ ２゜６−シメチルー４−ピリジニル）−２−オキソ
ニコチノニトリル〔１−エトキシ−２〜（２，６−シメ
チルー４−ピリジニル）エチニルメチルケトン使用〕 Ｂ−７，６−エチル−１，２−ジヒドロ−５−（４−ピ
リジニル）−２−オキンニコチノニトリル〔１−エトキ
ノ−２−（４−ピリジニル）エチニルエチルケトン使用
〕 Ｂ−８，１，２−ジヒト’０−６−０−プロピル−５−
（４−ピリジニル）−２−オキソニコチノニトリル〔１
−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルｎ−プロ
ピルケトン使用〕 又は１，２−ジヒトゝロー６−（低級アルキル）−２Ｎ
ａメチレート（１８９ｇ、３．５ｍ）’＆２１．７）乾
燥メタノール（６０’Ｃ）に加えた；１０５！ｊ（１，
２５ｍ）のシアノアセトアミドを１度に加え、直ちに１
−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルメチルケ
トンＣＩ ７７．８．９ （約ｉｍ）、実Ｍ例Ａ −１
、：ｊノメタ／−ル（５Ｑ ｏｍｌ）溶ｉｋできるだけ
す早く加えた（５５℃）６反応油合物を還流させた〔こ
の間に生成物は分離（まずほぼ攪拌不能のゲルとして）
し始めたが、還流に達したら生成物が晶出して容易に攪
拌できるが濃稠なスラリーとなった〕。５５℃に迄冷却
し、１５０ｍ１（２，６２ｍ）の氷酢酸（６３°Ｃ）で
５分間注意深く処理した。大気圧で２１のメタノールを
留去して濃稠ペースｌｆ得た。このイーストに２１の冷
水を加え、ｉＱｍｌの酢酸でｐＨを６．５〜７０に調整
した。〈５°Ｃに冷却した。固体ｗＰ斗上に集め、２×
５００ｍｌの冷水で洗い、圧縮乾燥し、６５°Ｃの真空
室で一夜乾燥を続けて１４７．５ 、！？のピンクがか
ったタン皮包の固体を得た。４２．２ｇ部のこの固体を
室温で１００ｍ１のＮａＯＨ８％水溶液に加えた。溶解
する迄（５分）攪拌し、４ｇの脱色炭で処理し、更に５
分攪拌した。微細沢過助剤、例えばセルロースペース沢
過助剤（５ＯＬＫＡ ＦＬＯＣ（登録商標）〕かケイツ
ク土で沢過した。沢塊を２×２５ｍ１の水で洗い、Ｐ液
をあわせた。ｐ液を１２ｍ１の氷酢酸で処理してｐＨ（
＜６．５〜７．０とした。生成濃稠スラリー全攪拌下１
５分９０°Ｃで加熱して蒸解した（任意工程）。＜１０
’Ｃに冷却し、沢過し、２ Ｘ ５ Ｑ ｍｌの水で洗
い薄いピンク色の固体を得た。６５°Ｃで一夜真空乾燥
して４Ｌ９の薄いピンク色の固体を得た（収率９７％）
。３７．５ｇ部のこの固体を２００ｍ１のジメチルホル
ムアミドとの加熱で溶かし、攪拌下放冷して室温とし、
水中で冷却し、生成物全沢過し、２×１００ｍ１の酢酸
エチルで洗い、６５°Ｃで一夜真空乾燥して灰白色固体
として３４１（収率９１％）の１．２− ）ヒトゝロー
６−メチルー２−オキソ−５−（４−ピＩＪ ）ニル）
ニコチノニトリル、ｍｐ＞３００℃を得た。
実施例Ｃ−１で１−エトキシ−２−（４−ピリジニル）
エチニルメチルケトンの代わりに等モル量の適当な１−
アルコキシ−２−（ピリジニル）エチニル低級アルキル
ケトンを使い実施例ｃ−２−〇−７の対応１，２−ジヒ
トゝロー６−（低級アルキル）−２−オキソ−５−（ピ
ｌＪジニル）−ニコチノニトリルを得た。
エチニルメチルケトンの代わりに等モル量の適当な１−
アルコキシ−２−（ピリジニル）エチニル低級アルキル
ケトンを使い実施例ｃ−２−〇−７の対応１，２−ジヒ
トゝロー６−（低級アルキル）−２−オキソ−５−（ピ
ｌＪジニル）−ニコチノニトリルを得た。
Ｃ−２，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（３−ヒ°リジニル）−ニコチノニトリル〔１−エ
トキシ−２−（３−ピリジニル）エチニルメチルケトン
使用〕 Ｃ−３，１，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−メ
チル−４−ピリジニル）−２−オキソニコチノニトリル
〔１−エトキシ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）
エチニルメチルケトン使用〕Ｃ−４，５−（２−エチル
−４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキンニコチノニトリル〔１−エトキシ−２−（２
−エチル−４−ピリジニル）エチニルメチルケトン使用
〕Ｃ−５，１，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２゜
６−シメチルー４−ピリジニル）−２−オキソニコチノ
ニトリル〔１−エトキシ−２−（２，６−シメチルー４
−ピリジニル）エチニルメチルケトン使用〕 Ｃ−６，１，２−ジヒドｏ −、（５−ｎ−プロピル−
５＝（４−ピリジニル）−２−オキンニコチノニトリル
〔１−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルｎ−
プロピルケトン使用〕 Ｃ−７，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルＣＩ −）
トキシー’２− （４−ピリジニル）エチニルメチルケ
トンか１−（ｎ−プロポキシ）−２−（４−ピリジニル
）エチニルメチルケトン使用〕９２ｇ、ｍｐ＞３００°
Ｃ 実施例ｃ−１で９５．！ｉ’（１，７５ｍ）のＮａ ）
トキシド、１１の乾燥メタノール、５２．５ｇ（０゜
６２５ｍ）のシアノアセトアミド、１１６ｇ（０，５ｍ
）の１−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルエ
チルケトンを使い、還流時間を１時間とし、７５ｍ１の
氷酢酸を温反応混合物に加え、１１のメタノールを留去
し、１１の水を加え、酢酸添加でｐＨｋ６．５に調整し
、水浴中で冷却し、沈澱生成物を集め、少量のエタノー
ルついでエーテルで順次洗い、６５°Ｃの真空室で乾燥
した。
５−（３−ヒ°リジニル）−ニコチノニトリル〔１−エ
トキシ−２−（３−ピリジニル）エチニルメチルケトン
使用〕 Ｃ−３，１，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−メ
チル−４−ピリジニル）−２−オキソニコチノニトリル
〔１−エトキシ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）
エチニルメチルケトン使用〕Ｃ−４，５−（２−エチル
−４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキンニコチノニトリル〔１−エトキシ−２−（２
−エチル−４−ピリジニル）エチニルメチルケトン使用
〕Ｃ−５，１，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２゜
６−シメチルー４−ピリジニル）−２−オキソニコチノ
ニトリル〔１−エトキシ−２−（２，６−シメチルー４
−ピリジニル）エチニルメチルケトン使用〕 Ｃ−６，１，２−ジヒドｏ −、（５−ｎ−プロピル−
５＝（４−ピリジニル）−２−オキンニコチノニトリル
〔１−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルｎ−
プロピルケトン使用〕 Ｃ−７，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルＣＩ −）
トキシー’２− （４−ピリジニル）エチニルメチルケ
トンか１−（ｎ−プロポキシ）−２−（４−ピリジニル
）エチニルメチルケトン使用〕９２ｇ、ｍｐ＞３００°
Ｃ 実施例ｃ−１で９５．！ｉ’（１，７５ｍ）のＮａ ）
トキシド、１１の乾燥メタノール、５２．５ｇ（０゜
６２５ｍ）のシアノアセトアミド、１１６ｇ（０，５ｍ
）の１−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルエ
チルケトンを使い、還流時間を１時間とし、７５ｍ１の
氷酢酸を温反応混合物に加え、１１のメタノールを留去
し、１１の水を加え、酢酸添加でｐＨｋ６．５に調整し
、水浴中で冷却し、沈澱生成物を集め、少量のエタノー
ルついでエーテルで順次洗い、６５°Ｃの真空室で乾燥
した。
実施例Ｃ−１でシアノアセトアミドの代わりに等モル量
のマロンアミ）”ｋ、１−エトキシ−２−２−（４−ピ
リジニル）エチニルメチルケトンの代わりに等モル量の
適当な１−アルコキシ−２−（ピリジニル）エチニル低
級アルキルケトンを使うか該ケトンを使い実施例Ｃ−９
〜Ｃ−１２の対応１．２−ジヒドロ−６−（低級アルキ
ル）−２−オキソ−５−（ピリジニル）ニコチンアミド
ヲ得た。
のマロンアミ）”ｋ、１−エトキシ−２−２−（４−ピ
リジニル）エチニルメチルケトンの代わりに等モル量の
適当な１−アルコキシ−２−（ピリジニル）エチニル低
級アルキルケトンを使うか該ケトンを使い実施例Ｃ−９
〜Ｃ−１２の対応１．２−ジヒドロ−６−（低級アルキ
ル）−２−オキソ−５−（ピリジニル）ニコチンアミド
ヲ得た。
Ｃ−９，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド〔１−ニトキシ
ー２−（４・ピリジニル）エチニルメチルケトン使用〕 Ｃ−１０，１，２−ジヒトゝロー６−ニチルー２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド〔１−エト
キシ−２−（４−ヒ０リジニル）エチニルエチルケトン
使用〕 Ｃ−１１，１，２−ジヒト８０−６−メチルー２−弄キ
ソー５−（３−ピリジニル）−ニコチンアミド〔１−エ
トキシ−２−（３−ｅ ＩＪ シニル）エチニルメチル
ケトン使用〕 Ｃ−１２，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−５−＜２−メチル−４−ｅ ＩＪ−）ニル）ニコチン
アミドゝ〔１−エトキシ−２−（２−メチル−４・ピリ
ジニル）エチニルメチルケトン使用〕３０ガロン入りの
ガラスライニングされた容器） に攪拌下、１１．２ｋｇ（１８６，４ｍ）の酢酸、１２
゜３ｋｇ（１２０，６ｍ）の無水酢酸、７．３２ ｋｇ
（４９，５モル）のトリエチルオルトホルメートヲ入れ
１９°Ｃの澄明無色溶液を得た。攪拌下、５．２４ ｋ
ｌ？ （３８，０ｍ）の１−（４−ピリジニル）−２−
プロパノンを加え、緩和な発熱を監視した。１．５時間
後に非常におだやかに冷却して、発熱停止前（１５時間
）５０℃の最高温度を維持した。周囲温度で１７時間攪
拌して赤橙色溶液（終温２６°Ｃ）ｋ得た。これを、約
１１〜１２１に減量する迄（２時間要した）容器ジャケ
ット中で６０〜７０℃の水を使い真空濃縮した。酢酸塩
の形の１−（４−ピリジニル）エチニルメチルケトンを
溶解含有する濃縮物を２０℃に迄冷却しなから５２１の
メタノールで注意深（希釈した。２−シアノアセトアミ
）’（４゜４８に１ｉ’、５３．３モ＃）ついで６．１
１のＮａＯＨ３５％水溶液を加えてｐＨ１２とした。４
．４２１のＮａＯＨ６５％水溶液（５３，３ｍ）−ｅ追
加し、１時間加熱還流した（ポット温度７０°Ｃ）。５
０℃に迄冷却後に４．６１の酢酸を加えてｐＨを６．０
〜６．３に調整した。１５分間冷却して０℃とし、直径
２８“のセラミック真空フィルターで沢過した。沢塊を
７、６ Ａの冷メタノールついで１９１の脱イオン水で
洗った。６０°Ｃで真空乾燥し、ピンク色粉末として６
．３８ ｋｇの１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリル（収率
７９４％）を得た。ｔｌｃによればこの生成物の純度は
９９０〜９９５％だった。ｆ液を真空濃縮して約半量と
し、水で希釈して原量と３２１（４％）の生成物を追加
収集した。上記６．３８ｋｇのピンク色粉末のうちの６
．３６ｋｇＫ＝次の如く更に精製した。６０ガロン入り
のガラスライニングされた容器に１７．５１の脱イオン
水と２８１１のＮａＯＨ３５％水溶液を入れた。該６．
３６ｋｇを加え、６７０ｇの炭と共に周囲温度で１５分
処理した。微細１過助剤、例えばセルロースペースの沢
過助剤（ＳＯｌ、、ＫＡ ＦＬＯＣ（登録商標）〕又は
ケイソウ士を使い１８“セラミック真空フィルターで炭
＋Ｐ去し、ｒ塊ｋ ７．６５ ｌの脱イオン水で洗った
。ｒ液と抗水をあわせ、酢酸（２，１６１必要）だ。周
囲温度で４５分攪拌後に生成物ヲ２８“セラミンクフィ
ルターに集め、１５１の脱イオン水で洗った。６０℃で
一夜真空乾燥して６．２２に９の灰白色生成物、１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキンー５−（４−ピリ
ジニル）ニコチノニトリル、ｍｐ＞３００℃、（６，２
２／６．３６ ＝９７．８％収率）を得た。
５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド〔１−ニトキシ
ー２−（４・ピリジニル）エチニルメチルケトン使用〕 Ｃ−１０，１，２−ジヒトゝロー６−ニチルー２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド〔１−エト
キシ−２−（４−ヒ０リジニル）エチニルエチルケトン
使用〕 Ｃ−１１，１，２−ジヒト８０−６−メチルー２−弄キ
ソー５−（３−ピリジニル）−ニコチンアミド〔１−エ
トキシ−２−（３−ｅ ＩＪ シニル）エチニルメチル
ケトン使用〕 Ｃ−１２，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−５−＜２−メチル−４−ｅ ＩＪ−）ニル）ニコチン
アミドゝ〔１−エトキシ−２−（２−メチル−４・ピリ
ジニル）エチニルメチルケトン使用〕３０ガロン入りの
ガラスライニングされた容器） に攪拌下、１１．２ｋｇ（１８６，４ｍ）の酢酸、１２
゜３ｋｇ（１２０，６ｍ）の無水酢酸、７．３２ ｋｇ
（４９，５モル）のトリエチルオルトホルメートヲ入れ
１９°Ｃの澄明無色溶液を得た。攪拌下、５．２４ ｋ
ｌ？ （３８，０ｍ）の１−（４−ピリジニル）−２−
プロパノンを加え、緩和な発熱を監視した。１．５時間
後に非常におだやかに冷却して、発熱停止前（１５時間
）５０℃の最高温度を維持した。周囲温度で１７時間攪
拌して赤橙色溶液（終温２６°Ｃ）ｋ得た。これを、約
１１〜１２１に減量する迄（２時間要した）容器ジャケ
ット中で６０〜７０℃の水を使い真空濃縮した。酢酸塩
の形の１−（４−ピリジニル）エチニルメチルケトンを
溶解含有する濃縮物を２０℃に迄冷却しなから５２１の
メタノールで注意深（希釈した。２−シアノアセトアミ
）’（４゜４８に１ｉ’、５３．３モ＃）ついで６．１
１のＮａＯＨ３５％水溶液を加えてｐＨ１２とした。４
．４２１のＮａＯＨ６５％水溶液（５３，３ｍ）−ｅ追
加し、１時間加熱還流した（ポット温度７０°Ｃ）。５
０℃に迄冷却後に４．６１の酢酸を加えてｐＨを６．０
〜６．３に調整した。１５分間冷却して０℃とし、直径
２８“のセラミック真空フィルターで沢過した。沢塊を
７、６ Ａの冷メタノールついで１９１の脱イオン水で
洗った。６０°Ｃで真空乾燥し、ピンク色粉末として６
．３８ ｋｇの１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリル（収率
７９４％）を得た。ｔｌｃによればこの生成物の純度は
９９０〜９９５％だった。ｆ液を真空濃縮して約半量と
し、水で希釈して原量と３２１（４％）の生成物を追加
収集した。上記６．３８ｋｇのピンク色粉末のうちの６
．３６ｋｇＫ＝次の如く更に精製した。６０ガロン入り
のガラスライニングされた容器に１７．５１の脱イオン
水と２８１１のＮａＯＨ３５％水溶液を入れた。該６．
３６ｋｇを加え、６７０ｇの炭と共に周囲温度で１５分
処理した。微細１過助剤、例えばセルロースペースの沢
過助剤（ＳＯｌ、、ＫＡ ＦＬＯＣ（登録商標）〕又は
ケイソウ士を使い１８“セラミック真空フィルターで炭
＋Ｐ去し、ｒ塊ｋ ７．６５ ｌの脱イオン水で洗った
。ｒ液と抗水をあわせ、酢酸（２，１６１必要）だ。周
囲温度で４５分攪拌後に生成物ヲ２８“セラミンクフィ
ルターに集め、１５１の脱イオン水で洗った。６０℃で
一夜真空乾燥して６．２２に９の灰白色生成物、１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキンー５−（４−ピリ
ジニル）ニコチノニトリル、ｍｐ＞３００℃、（６，２
２／６．３６ ＝９７．８％収率）を得た。
２．６ｇのＮａ０Ｈ−Ｅ’レットｆ：４１ｍ１のメタノ
ールに溶かし、攪拌下２．５ｇのシアノアセトアミド″
′を加えた。溶解完了（約５分）後に１−（４−ピリジ
ニル）−エチニルメチルケトン（５，０，ｌのメタノー
ル（ＩＥｌｌ）溶液音訓え、１時間加熱還流し、５０℃
に迄冷却し、４．２ｍｌの酢酸で処理した。
ールに溶かし、攪拌下２．５ｇのシアノアセトアミド″
′を加えた。溶解完了（約５分）後に１−（４−ピリジ
ニル）−エチニルメチルケトン（５，０，ｌのメタノー
ル（ＩＥｌｌ）溶液音訓え、１時間加熱還流し、５０℃
に迄冷却し、４．２ｍｌの酢酸で処理した。
大気圧でメタノールを留去し、残渣に５５ｍ１の水で処
理した。ｐＨが６．０になったらもはや調整不要だった
。５℃に迄冷却し、分離固体を集め、各５３ｍ１の冷水
、エタノール、エーテルで順次洗い、風乾して４．７
ｇ（８５，５％収率）の１．２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリ
ル、ｍｐ＞３００℃、ヲ得た。
理した。ｐＨが６．０になったらもはや調整不要だった
。５℃に迄冷却し、分離固体を集め、各５３ｍ１の冷水
、エタノール、エーテルで順次洗い、風乾して４．７
ｇ（８５，５％収率）の１．２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリ
ル、ｍｐ＞３００℃、ヲ得た。
実施例Ｃ−１４で１−エトキシ−２−（４−ピリジニル
）エチニルメチルケトンの代わりに等モル量の適当な１
−アルコキシ−２−（ピリジニル）エチニル低級アルキ
ルケトンを使い実施例Ｃ−１５〜Ｃ−２０の対応１．２
−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オキソ−５−
（ピリジニル）−ニコチノニトリルを得た。
）エチニルメチルケトンの代わりに等モル量の適当な１
−アルコキシ−２−（ピリジニル）エチニル低級アルキ
ルケトンを使い実施例Ｃ−１５〜Ｃ−２０の対応１．２
−ジヒドロ−６−（低級アルキル）−２−オキソ−５−
（ピリジニル）−ニコチノニトリルを得た。
Ｃ−１５，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−５１３−ピリジニル）−ニコテノニトリル〔１−エト
キシ−２１５−ピリジニル）エチニルメチルケトン使用
〕 Ｃ−１７，５−（２−エチル−４−ピリジニル）−１，
２−シヒトゝロー６−メチルー２−オキソニコチノニト
リル〔１−エトキシ−２−（２−エチル−４−ピリジニ
ル）エチニルメチルケトン使用〕Ｃ−１８，１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−５−（２，６−シメチルー４−ピ
リジニル）−２−オヤノニコチノニトリル〔１−エトキ
シ−１−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）エチニ
ルメチルケトン使用〕 Ｃ−１９，１，２−ジヒ）”ｏ−６−ｎ−プロピル−５
−（４−ヒ０リジニル）−２−オキソニコチノニトリル
〔１−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルｎ−
プロピルケトン使用〕 Ｃ−２０、１，２−ジヒトゝロー６−メチルー２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）−ニコチノニトリル〔１−
メトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルメチルケト
ンか１−（ｎ−ズロポキシ）−２−（４−ピリジニル）
エチニルメチルケトン使用〕特許出願人 スターリン
グ・ドラッグ・（外４名） 手続補正書（方式） 昭和よと年７月３日 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和にど年 びｌ詩願第 １ｇ３３２ 号３補正を
する者 事件との関係 出 願 人 住所 久＊、ｈ スター＋＋ ＞”／” Ｉ−”う、γ、
インｌ−ホ゛し−テ、Ｌ１４、代理人
−５１３−ピリジニル）−ニコテノニトリル〔１−エト
キシ−２１５−ピリジニル）エチニルメチルケトン使用
〕 Ｃ−１７，５−（２−エチル−４−ピリジニル）−１，
２−シヒトゝロー６−メチルー２−オキソニコチノニト
リル〔１−エトキシ−２−（２−エチル−４−ピリジニ
ル）エチニルメチルケトン使用〕Ｃ−１８，１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−５−（２，６−シメチルー４−ピ
リジニル）−２−オヤノニコチノニトリル〔１−エトキ
シ−１−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）エチニ
ルメチルケトン使用〕 Ｃ−１９，１，２−ジヒ）”ｏ−６−ｎ−プロピル−５
−（４−ヒ０リジニル）−２−オキソニコチノニトリル
〔１−エトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルｎ−
プロピルケトン使用〕 Ｃ−２０、１，２−ジヒトゝロー６−メチルー２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）−ニコチノニトリル〔１−
メトキシ−２−（４−ピリジニル）エチニルメチルケト
ンか１−（ｎ−ズロポキシ）−２−（４−ピリジニル）
エチニルメチルケトン使用〕特許出願人 スターリン
グ・ドラッグ・（外４名） 手続補正書（方式） 昭和よと年７月３日 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和にど年 びｌ詩願第 １ｇ３３２ 号３補正を
する者 事件との関係 出 願 人 住所 久＊、ｈ スター＋＋ ＞”／” Ｉ−”う、γ、
インｌ−ホ゛し−テ、Ｌ１４、代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 第１項 次式ｌで示される２−（低級アルコキシ）−１−（ピリ
ジニル）エチニル低級アルキルケトンとその酸付加塩 ＰＹ ＩＩ Ｉ Ｒ−Ｃ−Ｃ：＝Ｃ）ＩＯＲ’ （ＩＩ）（
ＲとＲ′は各々低級アルキルであり、ＰＹは４−又はろ
−ピリジニル又は、１〜２個の低級アルキル基で置換さ
れている４−又はろ−ビリジニルである） 第２項 Ｒがメチルかエチル、Ｒ′がエチルかメチル、ＰＹが４
−又はろ−ピリジニルである、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 第６項 ２−エトキシ−１−（４−ピリジニル）エチニルメチル
ケトンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 第４項 ２−エトキシ−１−（４−ピリジニル）エチニルエチル
ケトンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 第５項 弐〇 ○ ＰＹ １１ Ｒ−Ｃ−Ｃ＝ＣＨＯＲ／ （［１）
（ＲとＲ′は各々低級アルキルであり、ＰＹは４−又は
ろ−ピリジニル又は、１〜２個の低級アルキル基で置換
されている４−又はろ−ピリジニルである） で示されろ化合物の製造方法において。 式１： ％式％（１） （Ｒ，）（’、ＰＹは前記定義通りである）のピリジニ
ルメチル低級アルキルケトンヲトリ（低級アルキル）オ
ルトホルメート、無水酢酸及び酢酸と反応させることか
らなる方法。 第６項 該ケトンとオルトホルメートの低級アルキルがメチルか
エチルである、特許請求の範囲第５項記載の方法。 第７項 弐ｍ： （ＲとＲ′は各々低級アルキルであり； ＰＹｆｉ４−
又はろ−ピリジニル又は、１〜２個の低級アルキルで置
換された４−又はろ−ピリジニルであり；Ｑはシアンか
カルバミルである） で示される化合物の製造方法において、式■： ○ ＰＹ １１ Ｒ−Ｃ，−Ｃ＝Ｃ）ＩＯＦ（’ （ＩＩ
）（Ｒ・Ｒ／、ＰＹは前記定義通りである）で示されろ
化合物を（１）塩基性縮合剤の存在下でシアノアセトア
ミド又はマロンアミドと反応させ、反応混合物を中和す
るか、（２）低級アルカノール中でマロノニトリルと反
応させて弐ｍでＱが（１）シアンかカルバミル、又ｉ−
ｊ、（２］シアノである化合物を生成することからなる
方法。 第８項 該塩基性縮合剤が低級アルカノール、例えばメタノール
、中のアルカリ金属ヒドロキシドである、特許請求の範
囲第７項記載の方法。 第９項 シアノアセトアミド１モル当り少くとも１モルのアルカ
リ金属ヒトキシドが存在する、特許請求の範囲第８項記
載の方法。 第１０項 （２）における該低級アルカノールがエタノールである
、特許請求の範囲第７項記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US381062 | 1982-05-24 | ||
| US381162 | 1982-05-24 | ||
| US06/381,062 US4413127A (en) | 1982-05-24 | 1982-05-24 | Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
| US471961 | 1983-03-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5925374A true JPS5925374A (ja) | 1984-02-09 |
| JPH0127064B2 JPH0127064B2 (ja) | 1989-05-26 |
Family
ID=23503512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58088338A Granted JPS5925374A (ja) | 1982-05-24 | 1983-05-19 | 新規ケトン、それらの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4413127A (ja) |
| JP (1) | JPS5925374A (ja) |
| CA (1) | CA1183138A (ja) |
| ES (1) | ES8601896A1 (ja) |
| MX (1) | MX5918A (ja) |
| PH (1) | PH19017A (ja) |
| ZA (1) | ZA833246B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4469871A (en) * | 1982-05-24 | 1984-09-04 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones |
| EP0200024B1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-01 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| US4681944A (en) * | 1985-06-11 | 1987-07-21 | Ippolito Robert M | Process for preparing certain 1-lower alkanoyl or benzoyl-4-(lower alkanoyl or benzoyl-methylidene)-1,4-dihydropyridines or acid addition salts thereof |
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| CN111377858B (zh) * | 2018-12-30 | 2023-04-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米力农的制备方法 |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
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| US4313951A (en) * | 1979-11-26 | 1982-02-02 | Sterling Drug Inc. | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor |
| NZ196573A (en) * | 1980-03-28 | 1984-03-16 | Sterling Drug Inc | 6-pyrid-(3 or 4)-yl-(1h or 3h)-imidazo (4,5-b)pyridines |
-
1982
- 1982-05-24 US US06/381,062 patent/US4413127A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-06 ZA ZA833246A patent/ZA833246B/xx unknown
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- 1983-05-19 PH PH28936A patent/PH19017A/en unknown
- 1983-05-19 JP JP58088338A patent/JPS5925374A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-01 ES ES540882A patent/ES8601896A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-06 MX MX591887A patent/MX5918A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| PH19017A (en) | 1985-12-03 |
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