JPH0557982B2

JPH0557982B2 -

Info

Publication number: JPH0557982B2
Application number: JP59195577A
Authority: JP
Inventors: Koshi Myamoto; Hiroshi Egawa; Junichi Matsumoto
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-09-18
Filing date: 1984-09-18
Publication date: 1993-08-25
Also published as: JPS6172753A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は優れた抗菌活性を有する化合物の製造
における価値ある中間体であるところの新規ピリ
ジルケトン誘導体に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は、下記一般式（式中、Ｘ，Ｙは同一または異なつてハロゲン
原子を意味し、Ｒは低級アルキル基またはアリー
ル基を意味し、R′は低級アルキルエトキシカル
ボニル基を意味する。）で表わされるピリジルケトン誘導体に関する。

一般式〔〕で表わされる化合物は、次式（式中、Ｘ，Ｙ，ＲおよびR′は前掲と同じ。）で表わされるエノール型として存在することもあ
り、このような互変異性体も本発明化合物に包含
される。

本明細書において、ハロゲン原子とは、フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素を意味し、低級アルキル
とは炭素数１ないし６個の直鎖状または分岐鎖状
のアルキルを意味し、アリールとはフエニルまた
は置換フエニル（例えばｐ−トリル等）を意味す
る。

従来、ナフチリジン系ピリドンカルボン酸の合
成に関して種々の製造法が例示されている（例え
ば、特開昭58−138000号）。しかしながら、本発
明のピリジルケトン誘導体を中間体とするピリド
ンカルボ酸の製造法はこれまで開示されていな
い。

本発明の化合物の製造法について以下に説明す
る。

一般式〔〕（式中、Ｘ，ＹおよびＲは前掲と同じ。）で表わされるカルボン酸誘導体にハロゲン化剤を
作用させて、下記一般式（式中、Halはフツ素、塩素または臭素を意味
し、Ｘ，ＹおよびＲは前掲と同じ。）で表わされるカルボン酸ハライドとし、さらにこ
れと下記一般式（式中、R″は水素原子または低級アルキルオ
キシカルボニル基を意味し、R′は前掲と同じ。）で表わされる化合物のエノレートアニオンとを反
応させ、必要ならば、さらに酸で処理することに
より製造することができる。

酸塩化物である化合物〔〕を生成させる場
合、化合物〔〕とクロル化剤（例えば、塩化チ
オニル、オキシ塩化リン、ホスゲン、三塩化リ
ン、五塩化リン等）を溶媒中または無溶媒下、10
〜150℃で20分〜５時間反応させることにより、
酸塩化物である化合物〔〕の溶媒としては、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン等が使用され
る。

ハロゲン化剤として、三臭化リンを用いると、
酸臭化物である化合物〔〕が得られる。

酸塩化物である化合物〔〕を、さらにフツ化
水素で処理すると、酸フツ化物である化合物
〔〕が生成する。

化合物〔〕と化合物〔〕のエノレートアニ
オンとの反応は、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の不活性溶媒中、０〜120℃で30分〜３時間撹
拌することに実施される。

化合物〔〕のエノレートアニオンは、化合物
〔〕にマグネシウムメトキシド、マグネシウム
エトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、トリフエニルメチルナトリウム、カリウムｔ
−ブトキシド等の試薬を作用させることにより調
製される。

上記の反応により、R″が低級アルキルオキシ
カルボニル基である化合物が得られた場合、該化
合物を水または水−エタノールなどの含水溶媒中
で、酸の存在下に30分〜６時間加熱還することに
より、加水分解脱炭酸を生じさせて、本発明の化
合物〔〕に変換することができる。酸として
は、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが
使用される。

原料化合物は参考例１〜３に記載の方法あるい
はこれに準じた方法で製造しうる。

かくして得られる化合物はいずれも新規化合物
であり、優れた抗菌活性を有するナフチリジン系
ピリドンカルボン酸誘導体製造の中間体として価
値あるものである。

一般式〔〕においてＸ，Ｙがフツ素原子、Ｒ
がｐ−トリルチオ基、R′がエトキシカルボニル
基である本発明の化合物を例にとり、ナフチリジ
ン系ピリドンカルボン酸誘導体への変換を図示す
ると次の通りである。

参考例１２，５−ジフルオロ−６−（ｐ−トリルチオ）
ニコチン酸 (1) 公知化合物２，６−ジクロロ−５−フルオロ
ニコチノニトリルをｐ−チオクレゾールのカリ
ウム塩と反応させて、２−クロロ−５−フルオ
ロ−６−（ｐ−トリルチオ）ニコチノニトリル
を得る。m.p.124−125℃ (2) この化合物にジメチルスルホキシド中無水フ
ツ化カリウムを作用させて、２，５−ジフルオ
ロ−６−（ｐ−トリルチオ）ニコチノニトリル
を得る。m.p.120−121℃ (3) この化合物を濃硫酸で加水分解して、２，５
−ジフルオロ−６−（ｐ−トリルチオ）ニコチ
ン酸アミドとする。m.p.152−153℃ さらにこれを無水エタノール中三フツ化ホウ
素の作用で、２，５−ジフルオロ−６−（ｐ−
トリルチオ）ニコチン酸エチルエステルとす
る。m.p.68−70℃ (4) 上記エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加
水分解して、２，５−ジフルオロ−６−（ｐ−
トリルチオ）ニコチン酸を得る。m.p.172−174
℃ 参考例２２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｐ−トリル
チオ）ニコチン酸２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｐ−トリル
チオ）ニコチノニトリルから参考例１(3)，(4)と同
様に処理して、２−クロロ−５−フルオロ−６−
（ｐ−トリルチオ）ニコチン酸を得る。m.p.185−
186℃ 実施例１２，５−ジフルオロ−６−（ｐ−トリルチオ）
ニコチノイル酢酸エチルエステル (1) ２，５−ジフルオロ−６−（ｐ−トリルチオ）
ニコチン酸15.8ｇ、チオニルクロリド20ml、ク
ロロホルム80mlの混合物を２時間加熱還流す
る。減圧下に濃臭乾固し、残渣をエーテル−ｎ
−ヘキサンから再結晶して、２，５−ジフルオ
ロ−（ｐ−トリルチオ）ニコチン酸クロリド
14.4ｇを得る。m.p.73−75℃ (2) 金属マグネシウム1.1ｇ、マロン酸ジエチル
エステル7.5ｇ、無水エタノール６mlから製造
したエトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエ
ステルの無水エーテル（60ml）溶液を氷冷し、
撹拌下これに上記のクロリド12.6ｇの無水エー
テル（50ml）溶液を滴下する。氷冷下に１時間
撹拌した後、水を加えて、有機層を分ける。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エーテル
を留去して、油状の２，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−トリルチオ）ニコチノイルマロン酸ジエ
チルエステル18ｇを得る。

IR ν：1755，1735，1690cm^-1 MSm／ｚ：423（M⁺） (3) このジエステル18ｇ、水50ml、少量のｐ−ト
ルエンスルホン酸の60mgの混合物を105〜115℃
で５時間加熱撹拌する。冷後、エーテルで抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
エーテルを留去し、得られる粗結晶をエーテル
−ｎ−ヘキサンから再結晶して、２，５−ジフ
ルオロ−６−（ｐ−トリルチオ）ニコチノイル
酢酸エチルエステル8.4ｇを得る。

m.p.94−95℃ 実施例２２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｐ−トリル
チオ）ニコチノイル酢酸エチルエステル２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｐ−トリル
チオ）ニコチン酸から実施例１と同様に処理し
て、２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｐ−トリ
ルチオ）ニコチノイル酢酸エチルエステルを得
る。m.p.55−56℃（エタノールから再結晶）。

参考例３７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸塩酸塩 (1) 実施例１で製造した２，５−ジフルオロ−６
−（ｐ−トリルチオ）ニコチノイル酢酸エチル
エステル3.51ｇをオルト蟻酸エチルと無水酢酸
で処理して、２−〔２，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−トリルチオ）ニコチノイル〕−３−エトキ
シアクリル酸エチルエステル3.9ｇを得る。

(2) 次いで、この化合物をエタノール中、シクロ
プロピルアミンと反応させて、油状の２−〔２，
５−ジフルオロ−６−（ｐ−トリルチオ）ニコ
チノイル〕−３−シクロプロピルアミノアクリ
ル酸エチルエステル3.68ｇを得る。

(3) 上記化合物3.5ｇを無水ジオキサン中、カリ
ウムｔ−ブトキシドと反応させて、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−７−（ｐ−トリルチ
オ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル3.2ｇを得る。m.p.186−187℃ (4) このエステル3.0ｇをクロロホルム中、２当
量のｍ−クロロ過安息香酸で酸化して、１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ−トル
エンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル2.85ｇを得る。m.p.216−218℃ (5) この化合物2.5ｇをアセトニトリル中、トリ
エチルアミンの存在下に３−アセチルアミノピ
ロリドンと反応させて、７−（３−アセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル1.84ｇを得る。m.p.246−248℃ (6) 上記化合物2.4ｇを20％塩酸で加水分解して、
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸塩酸塩1.95ｇを得る。m.p.275−280
℃（分解）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｘ，Ｙは同一または異なつてハロゲン
原子を意味し、Ｒは低級アルキル基またはアリー
ル基を意味し、R′は低級アルキルエトキシカル
ボニル基を意味する。）で表わされるピリジルケトン誘導体。