NO834436L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridon-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridon-derivater

Info

Publication number
NO834436L
NO834436L NO834436A NO834436A NO834436L NO 834436 L NO834436 L NO 834436L NO 834436 A NO834436 A NO 834436A NO 834436 A NO834436 A NO 834436A NO 834436 L NO834436 L NO 834436L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compound
amino
alkyl
Prior art date
Application number
NO834436A
Other languages
English (en)
Inventor
George Sidney Sach
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838322346A external-priority patent/GB8322346D0/en
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO834436L publication Critical patent/NO834436L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av visse pyridon-derivater som er anvendelige som histamin H^-antagonister.
Histamin, en fysiologisk aktiv endogen forbindelse i pattedyr, utøver sin virkning ved interaksjon med bestemte seter som kalles reseptorer. En reseptortype er kjent som histamin H^-reseptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427), og virkningene av histamin via disse reseptorer inhiberes av medikamenter som vanligvis omtales som "anti-histaminer" (histamin -antagonister), hvorav mepyramin er et kjent eksempel. En annen type histaminreseptorer er kjent som H2~reseptorer (Black et al., Nature 1972, 236, 385). Histaminvirkningen på disse reseptorer inhiberes ikke av mepyramin, men inhiberes av burimamid. Forbindelser som inhiberer virkningen av histamin på histamin I^-reseptorer kalles histamin I^-antagonister.
Europeisk patentpublikasjon nr. 0017680 beskriver forbindelser med formel (1):
hvor blant annet
Het er en 2-pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere (like eller forskjellige) lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), lavere alkoksy (fortrinnsvis metoksy), halogen (fortrinnsvis klor eller brom),
amino eller hydroksygrupper;
Y er 1 metylen; Z er hy"*drogen; A er -CH_- og
Het er en pyridylgruppe substituert med hydroksy.
Disse forbindelser er anvendelige som histamin H2~antagonister.
Det er nå oppdaget en gruppe av forbindelser hvor for-holdet mellom H^- og H2~antagonistvirkningen er høyere. Disse' forbindelsene er nyttige som histamin -antagonister, for eksempel for behandling av sykdommer som astmabronkitt, rhinitt, høyfeber og allergiske eksem, hvor symptomene følger virkningen av histamin på -reseptorer.
Gjennom foreliggende oppfinnelse har man funnet frem til en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (2) :
og farmasøytisk akseptable salter derav; hvor
R<1>er halogen, nitro, amino (eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av aminogruppen som kan omdannes til amino in vivo) eller C^_^alkyl;
R 2 er halogen, nitro, amino (eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av aminogruppen som kan omdannes til amino in vivo), C^alkyl eller C^^alkoksy;
R"^ er en^alkylengruppe; og
R 4 er en pyridongruppe, hvor nitrogenatomet eventuelt er substituert med en gruppe R 5 , hvor R 5 er C1_4alkyl, hydroksy-C^_4alkyl, ^alkoksy-Cj _4alkyl eller eventuelt substituert fenyl-C^_4alkyl eller er en 2- eller 4- C^_^-alkoksypyridylgruppe.
1 2
R og R kan bety et hvilket som helst av halogenene, fluor, klor, brom eller jod.
Fortrinnsvis er R halogen, spesielt brom.
1 2
R og R kan bety amino eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som kan omdannes til amino in vivo, dvs. derivater som in vivo hydrolyseres eller metaboliseres til en fri aminogruppe. Eksempler er Cj _4alkylamino, spesielt metyl-amino, og C..alkanoylamino, spesielt azetamido.
o 12
Eksempler på _4alkylgrupper for R og R er metyl, etyl,
n-propyl, isopropyl, n-butyl og t-butyl.
Eksempler på C.j_4alkoksygrupper for R 2 er n-propoksy og n-butoksy.
Fortrinnsvis er R 2 enten C ^alkyl, spesielt metyl, eller amino.
R 3 kan for eksempel være metylen, 1,2-etandiyl eller 1,3-propandiyl.
Pyridongruppen R 4har en rekke isomerer (a) til (f):
hvor R er hydrogen eller en gruppe R"* med betydning som angitt i forbindelse med formel (2). Når det er tale om pyridon er det derfor underforstått at disse isomerene skal inkluderes om dette ikke strider mot sammenhengen.
Når R^ er hydrogen, kan pyridongruppen også foreligge som en enol-tautomer. Denne keto-enol tautomerisme angis med følgende del-struktur:
Eksempelvis kan isomer (d) foreligge i følgende to tautomere former:
Det er underforstått at alle disse tautomere former om-fattes av foreliggende oppfinnelse.
Fortrinnsvis er R 4-gruppen en isomer med formel (d), hvilket vil si 2-oksopyrid-4-yl.
4
Forbindelser med formel (2), hvor R er en 2- eller 4-Cj _4alkoksypyridylgruppe er i seg selv anvendelige som histamin -antagonister eller som mellomprodukter for fremstilling av de korresponderende pyridoner.
Eksempler på slike _4alkoksygrupper er metoksy, etoksy og propoksy, fortrinnsvis metoksy.
Eksempler på _^alkylgrupper for R^ er metyl, etyl, propyl og butyl, spesielt metyl eller n-butyl.
Eksempler på hydroksy-C^_4alkylgrupper for R 5 er 2-hydroksyetyl og 3-hydroksypropyl.
Eksempler på _4alkoksy-C^_4alkylgrupper for R er met-oksyetyl, etoksyetyl og metoksypropyl.
Eksempler på eventuelle substituenter i fenyldelen av den eventuelt substituerte fenyl-C^_4alkylgruppe som R"* representerer, er hydroksy, halogen, C^_4alkoksy og Cj_4alkyl. Fortrinnsvis sitter substituenten i fenyldelen i 4-stilling (dvs. para) i forhold til tilknytningspunktet av fenyldelen til C..alkylgruppen. Eksempler på eventuelt substituerte fenyl-Cj _4alkylgrupper for R 5er benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenyl-propyl, 4-hydroksybenzyl, 2-(4-hydroksyfenyl)etyl, 3-(4-hydroksyfenyl)propyl, 4-metoksybenzyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, 3- (4-metoksyfenyl)propyl, 4-klorbenzyl, 2-(4-klorfenyl)etyl, 4- metylbenzyl, 2-(4-metylfenyl)etyl og 3-(4-metylfenyl)propyl, spesielt 2-(4-hydroksyfenyl)-etyl eller 2-(4-metoksyfenyl) etyl.
Eksempler på forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er: 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-[1-metyl-2-oksopyrid-4-ylmetyl]-4-pyrimidon;
2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-[1-[H]-2-oksopyrid-4-ylmetyl]-4-pyrimidon;
2-[4-(5-brom-3-aminopyrid-2-yl)butylamino]-5-[1-n-butyl-2-oksopyrid-4-ylmetyl]-4-pyrimidon;
2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-[1-benzyl-2-oksopyrid-4-ylmetyl]-4-pyrimidon;
2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-[1 -(2-fenyletyl)-2-oksopyrid-4-ylmetyl]-4-pyrimidon;
2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-[1-(2-(4-hydroksyfenyl)etyl)-2-oksopyrid-4-ylmetyl]-4-pyrimidon;
og deres farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsene med formel (2) er vist og omtalt som 4-pyrimidoner som foreligger i likevekt med de korresponderende 6-on tautomerer. I noe mindre grad foreligger forbindelsene også som hydroksy-tautomerene, og pyrimidinringen kan også foreligge i følgende tautomere former:
Det er underforstått at alle disse tautomere former ligger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (2) danner farmasøytisk akseptable salter med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på sådanne syrer er saltsyre, svovelsyre, hydrogenbromidsyre, fosforsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, melkesyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, metansulfonsyre, toluen-4-sulfonsyre, etandisulfonsyre, etansulfonsyre og kamfersulfonsyre.
Forbindelsene med formel (2) kan fremstilles etter en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (3):
7 1 eller et salt derav, hvor R er en gruppe R eller en beskyttet aminogruppe, R 8 er en gruppe R 2 eller en beskyttet aminogruppe og R 3 er som angitt ovenfor i forbindelse med formel (2), med en forbindelse med formel (4):
9 10
hvor R er en gruppe som er utskiftbar med amin, og R er pyridyl substituert i 2- eller 4-stillingen med en beskyttet hydroksygruppe eller en pyridongruppe, hvor nitrogenatomet er substituert med en gruppe R 5 som angitt i forbindelse med formel (2), hvoretter beskyttelsesgruppene for eventuelt beskyttede aminogrupper fjernes fra det oppnådde produkt; idet eventuelle aminogrupper i det resulterende produkt eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt derivat som lar seg omdanne til amino in vivo; hvor R 1 0 er pyridyl substituert med en beskyttet hydroksygruppe som er forskjellig fra Cj_4alkyl, (og eventuelt, når beskyttelsesgruppen er C^_4alkyl), fjerning av den beskyttende gruppe, hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (2) eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
I de beskyttede aminogruppene R 7 eller R 8, kan beskyttelsesgruppen være enhver vanlig aminobeskyttelsesgruppe som er stabil under reaksjonsbetingelsene. Eksempelvis kan den være _4alkanoyl, benzyl eller benzoyl.
Beskyttelsesgruppene kan innføres og fjernes etter standardmetoder.
Dersom beskyttelsesgruppen ikke er farmasøytisk akseptabel eller ikke lar seg omdanne til amino in vivo, blir den fjernet. Lar beskyttelsesgruppen seg omdanne til amino in vivo, behøver den ikke fjernes uten at det er behov for den frie amino-forbindelse. Eventuelt kan enhver fri aminogruppe omdannes til et derivat som kan omdannes til :en fri aminogruppe in vivo. Denne omdannelse kan foretas etter standardmetoder, for eksempel acylering eller alkylering.
Eksempler på R 9-grupper er C^_4alkyltio (spesielt metyltio), benzyltio, klor, brom og nitroamino. Fortrinnsvis er R nitroamino.
Reaksjonen kan utføres uten oppløsningsmiddel, for eksempel ved 80-170°C, fortrinnsvis 120-140°C, eller i et oppløsningsmiddel ved oppvarming, for eksempel til reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur. Valget av oppløsnings-middel er avhengig av løseligheten av reaktantene og R 9-gruppens natur. Fortrinnsvis er oppløsningsmidlet pyridin, et pikolin eller en blanding av pikoliner, en C^_4alkanol, fortrinnsvis etanol eller 1-propanol, 1,2-etandiol, et keton,
for eksempel aceton eller 2-butanon, en høytkokende alkoksy-aryleter, for eksempel anisol, eller et polart aprotisk opp-løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, dimetylacet-amid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid, sulfolan, acetonitril eller nitrometan.
Bruken av beskyttende grupper for beskyttelse av hydroksy er behandlet i J. F. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 1973, Plenum Press, IBSN 0-306-30717-0.
Eksempler på hydroksy-beskyttelsesgrupper er metoksymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, arylmetyl, for eksempel benzyl, C^^alkyl, for eksempel metyl, og alkanoyl, for eksempel formyl eller acetyl.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes etter standardmetoder, for eksempel, når beskyttelsesgruppen er alkanoyl eller C^^alkyl, ved sur hydrolyse.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med
formel (2) kan fremstilles etter standardmetoder, for eksempel
ved å omsette en oppløsning av forbindelsen med formel (2) med en oppløsning av syren.
Forbindelser med formel (3) kan fremstilles som beskrevet eller analogt med fremgangsmåter beskrevet, i Europeisk patentpublikasjon 82303310.5 og 82303311.3. 1 2 Forbindelser med formel (3), hvor en av R og R er amino, men ingen nitro, kan også fremstilles som beskrevet i U.K. patentsøknad 8309481 på følgende måte:
En forbindelse med formel (5) eller (6):
hvor W er halogen, Cj_^alkyl eller C^^alkoksy og X er halogen eller C^_4alkyl, omsettes med hydrazin og en over-gangs-metall katalysator til en forbindelse med formel (7) eller (8):
hvor R 3, W og X er som angitt i forbindelse med formlene (5) og (6), hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (7) eller (8) omsettes med mer hydrazin og Raney-nikkel.
Reaksjonen utføres ved moderat temperatur, for eksempel fra 5°C til ca 70°C, fortrinnsvis fra ca 10°C til romtemperatur .
Den første reduksjon med hydrazin for å oppnå forbindelser med formel (7) og (8) kan utføres ved bruk av svakere hydrogeneringskatalysatorer enn Raney-nikkel.
Et eksempel på en svak katalysator for dette trinn er palladium på et inert bærermateriale (spesielt palladium-på-kull). Omsetningstemperaturen avhenger av katalysatoren. Ved anvendelse av en svak katalysator, kan høyere temperaturer,
for eksempel 55-70°C, benyttes. Ved bruk av en kraftigere katalysator, for eksempel Raney-nikkel, overskrider temperaturen i praksis ikke 55°C.
Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved temperaturer i området fra 5°C til romtemperatur uavhengig av hvilken katalysator som benyttes.
Etter at første trinn er utført, kan forbindelsen med formel (7) eller (8) isoleres ved å fjerne katalysatoren (for eksempel ved filtrering) og fordampe oppløsningsmidlet. Det neste trinn kan deretter utføres ved å løse den oppnådde forbindelse med formel (7) eller (8) opp igjen i det samme eller et annet oppløsningsmiddel og deretter foreta omsetning med Raney-nikkel og mer hydrazin.
Fortrinnsvis utføres imidlertid reaksjonen som en sammenhengende prosess ved at forbindelsen med formel (5) eller (6) omsettes med tilstrekkelig hydrazin og en katalysator under dannelse av en forbindelse med formel (7) eller (8)
in situ, hvor katalysatoren for det første trinnet ikke er Raney-nikkel, hvorpå katalysatoren fjernes (f.eks. ved filtrering) og det tilsettes Raney-nikkel og tilstrekkelig hydrazin til å omdanne forbindelsen med formel (7) eller (8) til den korresponderende forbindelse med formel (3).
Det første og annet reaksjonstrinn kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel som ikke er av avgjørende betydning, forutsatt at det i det vesentlige er inert overfor reagensene og produktet. Eksempler på egnede oppløsningsmidler er C.1 —b alkanoler, spesielt metanol og etanol.
Valget av reaksjonstid i hvert av trinnene avhenger av reagensenes natur, av temperaturen under omsetningen og, i det første trinn av katalysatoren. Utviklingen av reaksjonen kan følges ved standardteknikker, som for eksempel tynnskikt-kromatografi, og når reaksjonen er avsluttet, kan produktet isoleres ved hjelp av vanlig teknikk, som for eksempel fra-filtrering av katalysatoren og fordampning av oppløsnings-midlet.
Forbindelsene med formel (5) og (6) kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel (4), hvor R er pyridyl substituert med en beskyttet hydroksygruppe, er beskrevet i Europeisk patentskrift nr. 0017680. Forbindelser med
formel (4), hvor R^ er et 2-pyridon, hvor nitrogenatomet er substituert med en R<5->gruppe, kan fremstilles på analog måte.
Forbindelsene med formel (4), hvor R 9er nitroamino, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (9):
hvor R 1 0 er som angitt i forbindelse med definisjonen av
11
formel (4) og R er C1 .alkyl, med nitroguanidin.
Forbindelsen med formel (4), hvor R 9 er Cj^alkyltio eller benzyltio, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (9) med tiourea, etterfulgt av alkylering eller benzylering.
9
Forbindelsene med formel (4), hvor R er klor eller brom, kan fremstilles' ved omsetning av en forbindelse med formel (9) med guanidin, etterfulgt av diazotering i saltsyre i nærvær av kobber(I)klorid og kobber, eller ved diazotering i hydrogenbromidsyre i nærvær av kobber(I)bromid og kobber.
Fortrinnsvis foretas omsetningene av forbindelse (9) med nitroguanidin, tiourea og guanidin i nærvær av en base, for eksempel et alkalimetallC^_4alkoksyd, fortrinnsvis natrium-metoksyd eller natriumetoksyd, et alkalimetallkarbonat eller hydroksyd, fortrinnsvis kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd, natriumhydrid eller et kvartært ammoniumhydroksyd, for eksempel benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved noe høyere temperatur, for eksempel ved oppløsningsmidlets kokepunkt. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis en Cj _4alkanol, for eksempel etanol, en vandig Cj _4alkanol, et keton, for eksempel 2-butanon, eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid. Forbindelsen med formel (9) kan også benyttes i form av et hemiacetal, for eksempel av en C .alkanol.
Forbindelser med formel (4) med andre R 9-betydninger, kan fremstilles på konvensjonell måte.
Forbindelsene med formel (9) kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel analogt med fremgangsmåtene beskrevet i Britisk patentskrift 1582527.
Forbindelsene med formel (9) kan også fremstilles ved for eksempel å omsette en forbindelse med formel (10):
10 11
hvor R og R er som angitt under definisjonen av formel (9), med et formylerende middel, for eksempel et _^alkylformiat, spesielt etylformiat, i nærvær av en sterk base. Som base kan hensiktsmessig benyttes natriumhydrid i 1,2-dimetoksy-etan eller i tetrahydrofuran. En alternativ base kan være natrium i eter.
Forbindelsene med formel (2) kan også fremstilles ved å omsette et guanidin med formel (11):
12 3 hvor R , R og R er som angitt under definisjonen av formel (2) med en forbindelse med formel (12):
hvor R 4 er som angitt under definisjonen av formel (2) og R 1 2 er C.j_4alkyl (spesielt etyl) benzyl eller fenyl.
Reaksjonen kan utføres ved å oppvarme guanidinet (11)
med forbindelse (12), eventuelt i et oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol'som korresponderer med esterfunksjonen i forbindelse (12), dvs. R 1 2OH, fortrinnsvis i nærvær av en base, spesielt det natriumalkoksyd, NaOR 1 2, som korresponderer med esterfunksjonen av forbindelse (12).
Guanidinene med formel (11) kan fremstilles ved å omsette et amin med formel (3) med en forbindelse med formel (13) ;
hvor R 1 3 er en utgående gruppe, for eksempel metyltio.
Histamin H^-antagonistvirkningen av forbindelsene med formel (2) kan demonstreres in vitro på marsvin tynntarm. Herunder festes en isolert del av marsvintynntarm under strekk (500 mg) mellom en forankring og en transducer i et 10 ml vevsbad nedsenket i magnesiumfri Tyrodeoppløsning under konstant lufting ved en temperatur på 30°C. Utgangssignalet fra transduceren forsterkes. Det forsterkede signal over-føres deretter til en skriver. Avmålte mengder histamin tilsettes til vevsbadet slik at histaminkonsentrasjonen øker trinnvis inntil kontraksjonskraften når et maksimum. Vevsbadet vaskes deretter ut og påfylles ny magnesiumfri Tyrode-oppløsning som inneholder testforbindelsen. Oppløsningen holdes i kontakt med vevet i 8 minutter, hvorpå avmålte mengder av histamin igjen tilsettes inntil registrering av maksimal kontraksjon. Forsøket gjentas med økende konsentrasjoner av testforbindelsen, og den histamindose som gir 50 % maksimal kontraksjon, noteres. Et dosis-forhold (DR) beregnes ved å sammenligne de histaminkonsentrasjoner som trengs for å gi 5 0 % av maksimalresponsen uten og med antagonist. Et diagram av log DR-1 mot log D (konsentrasjonen av testforbindelsen) konstrueres og snittpunktet med log (DR-1)ordinaten tas som mål for aktiviteten (pA2~verdi). Forbindelsene fra
eksempel 1 til 3 har pA2~verdier på mer enn 8.
Histamin H2~antagonistvirkningen av forbindelsene med formel (2) kan bestemmes in vitro i en test på marsvin-atrier.
I denne test festes en spontant bankende isolert del av et høyre atrium fra marsvin, under strekk (300 mg) mellom en forankring og en transducer i et 15 ml vevsbad og nedsenket i McEwens oppløsning ved 37°C under konstant lufttilførsel. Utgangssignalet fra transduceren forsterkes og overføres til
en skriver. Vevsbadet tilsettes avmålte histaminmengder slik at histaminkonsentrasjonen gradvis økes til bankerytmen når et maksimum. Deretter utvaskes vevsbadet og påfylles ny McEwens oppløsning som inneholder testforbindelsen. Oppløsningen holdes i kontakt med vevet i 60 minutter og tilsettes igjen avmålte histaminmengder inntil maksimal rytme registeres. Forsøket gjentas med økende konsentrasjoner av testforbindelse, og den histamindose som gir 50 % av maksimalrytmen noteres. Et doseforhold (DR) beregnes ved å sammenligne de histamin-konsentras joner som trengs for å oppnå 50 % maksimal respons uten og med antagonisten. Det fremstilles deretter et diagram av log DR-1 mot log D (konsentrasjonen av testforbindelsen), hvor skjæringspunktet av log (DR-1)-ordinaten tas som mål for aktiviteten (pA2~verdien). Forbindelsene fra eksempel 1-3
hadde pA2~verdier på mindre enn 5. Forskjellen i pA2~verdi er således større enn 3.
Virkningene av forbindelsene med formel (2) som histamin H^-antagonister, kan vises in vivo ved inhibering av histamin-indusert bronkokonstriksjon. Marsvin av begge kjønn anesteti-seres herunder ved intraperitoneal injeksjon av natriumpento-barbiton, 90 mg/kg. Trakea kanyliseres. Dyret gis kunstig respirasjon med et fast luftvolum, akkurat nok til oppblåsing av lungene. Det nødvendige trykk til formålet styres fra respirasjonssystemet av en lavtrykks transducer. Intravenøs injeksjon av histamin forårsaker doseavhengige økninger i det nødvendige trykk for lunge-oppblåsingen som avspeiler den bronkokonstriktoriske virkning av histamin. Histamin-responsen kan antagoniseres ved bruk av histamin H^-reseptor antagonister.
Dose-respons kurver for histamin ble fremstilt for 20,
40, 80, 160 og 320 nmol/kg. Antagonister ble deretter injisert
intravenøst og en ny histamin dose-respons kurve fastlagt 5 minutter senere ved økning av histamindosen etter behov. Antagonist-effekten kan beregnes ut fra forskyvningen mot høyre av histamin dose-respons kurven uttrykt som et doseforhold. En serie antagonistdoser kan gis hvert dyr, hvorved dose-forholdene for hver antagonistdose kan beregnes.
Virkningen av forbindelsene med formel (2) som histamin r^-antagonister, kan bestemmes in vivo ved inhibering av histamin-stimulert sekresjon av mavesaft fra lumen-perfuserte mavesekker fra uretan-anestetiserte rotter. Referanse til denne fremgangsmåte forekommer i Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. , 2_7, 247 (1966).
For å benytte de fremstilte forbindelser som histamin -antagonister, kan de tilberedes som farmasøytiske preparater i overensstemmelse med vanlig farmasøytisk praksis.
Farmasøytiske preparater omfatter en forbindelse med formel (2), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Forbindelser med formel (2) og deres farmasøytisk akseptable salter kan administreres topisk eller systemisk.
Preparater for topisk administrering på huden innbefatter lotions og kremer. Topiske preparater for administrasjon gjennom respirasjonstrakten innbefatter oppløsninger som gis via en forstøver eller som et aerosol eller et fint pulver av mikropartikler. Virkestoffet i sistnevnte pulvertype har en partikkelstørrelse på mindre enn 50 mikron, fortrinnsvis mindre enn 10 mikron. Virkestoffet kombineres med et fast bæremiddel, for eksempel laktose, med en partikkelstørrelse på mindre enn 50 mikron.
Systemisk administrering kan oppnås rektalt, peroralt eller parenteralt. Et typisk suppositoriepreparat omfatter virkestoffet og et binde- og/eller glattemiddel som for eksempel gelatin eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokser eller fett. Preparater for parenteral bruk består av en oppløsning eller suspensjon av virkestoffet i et sterilt vandig bæremiddel eller en parenteralt akseptabel olje.
Forbindelser med formel (2) som er peroralt virksomme,
kan tilberedes som sirup, tabletter, kapsler og pastiller.
Et sirup-preparat består i alminnelighet av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen i et flytende bæremiddel,
for eksempel etanol, glycerin eller vann, med et aroma- eller farvestoff. Når preparatet foreligger i form av kapsler, er faststoffet i granulert form, eventuelt med bindemiddel, innkapslet i et gelatinhylster. I tablettformede preparater kan ethvert egnet farmasøytisk bæremiddel for formålet benyttes. Eksempler på slike bæremidler er magnesiumstearat, stivelse, laktose, glykose, sukrose og cellulose. Preparatene fremstilles fortrinnsvis i form av enhets-doser som tabletter, kapsler eller avmålte aerosolporsjoner, slik at pasienten selv kan ta en enkeltdose.
Ved behov kan det inkluderes små mengder bronkodilatorer og anti-astmatika, for eksempel sympatomimetiske aminer, spesielt isoprenalin, isoetarin, salbutamol, fenylefrin og efedrin; xantin-derivater, spesielt teofyllin og aminofyllin, og kortikosteroider, spesielt prednisolon, og adrenalin-stimulerende midler, spesielt ACTH.
Hver enhetsdose for peroral administrering inneholder fortrinnsvis fra 5 til 200 mg av en forbindelse med formel (2) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som den fri base.
De farmasøytiske preparatene vil bli benyttet human-medisinsk for behandling av rhinitt, høyfeber, bronkial astma eller allergiske eksem. Til en voksen pasient vil det bli gitt en oral dose på mellom 15 mg og 400 mg, fortrinnsvis mellom 15 mg og 200 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 1 mg og 50 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 10 mg av en forbindelse med formel (2) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som fri base, gitt 1 til 4 ganger pr dag.
Eksempel 1
4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamin (0,445 g) og 2-nitroamino-5-(1-metyl-2-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,45 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (2 ml) i 9,5 timer. Pyridin ble fjernet under vakuum, residuet inndampet på nytt med n-propanol (2 x 20 ml) til en brun olje (1,01 g) som ble løst opp i etanol (40 ml) og oppvarmet med aktivkull (0,1 g) og etanolen fjernet under vakuum. Den resulterende gule olje ble omkrystallisert to ganger fra acetonitril-vann (9:1) og førte til 2-[ 4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino] -5-(1-metyl-2-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,38 g), smp. 203-204°C.
Eksempel 2 4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamin (0,71 g) og 2-nitroamino-5-(1-benzyl-2-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (1,0 g) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (3 ml) i 8 timer, hvorpå ytterligere 0,13 g av aminet ble tilsatt og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet i 5,5 timer til. Pyridinet ble fjernet under vakuum, residuet dampet inn igjen fra n-propanol (2 x 40 ml). Residuet ble løst opp varm etanol (10 ml), tilsatt eter, hvorpå det ved avkjøling ble oppnådd et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra acetonitril-vann (9:1) og ga 2-[4-(5-brom-3-metyl-pyrid-2-yl)butylamino]-5-(1-benzyl-2-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (1,18 g), smp. 140-144°C.
Eksempel 3
(a) En blanding av konsentrert svovelsyre (35 ml) og salpetersyre (35 ml) ble under omrøring dråpevis tilsatt til en avkjølt (5°C) oppløsning av 2-amino-5-brompyridin (50,3 g)
i konsentrert svovelsyre (240 ml), idet temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt ved 5-6°C under hele tilsetningen. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1,0 timer ved 5-8°C og deretter oppvarmet til 30°C og hensatt i ca 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter porsjonsvis og under omrøring tilsatt mer salpetersyre (35 ml), hvorunder temperaturen ble holdt ved 30-40°C. Endel (50 ml) av oppløsningen ble heilt over i varmt (ca 70°C) vann (100 ml) under hurtig omrøring og blandingen oppvarmet til 120°C som resulterte i gass-utvikling. Etter at gassutviklingen hadde stanset, ble nye porsjoner (75 ml) av reaksjonsblandingen tilsatt slik at temperaturen ble holdt ved 120°C. Etter fullført tilsetning, ble den oppnådde oppløsning heilt over i is (1 kg) og avkjølt i et salt/is-bad. Det dannede finkrystallinske, orange stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid/vann og ga 2-hydroksy-3-nitro-5-brompyridin (23,5 g),
smp. 240-243°C.
(b) En oppløsning av 2-hydroksy-3-nitro-5-brompyridin
(23,4 g) i fosforylklorid (16 ml) ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i is/vann og det resulterende brune faststoff frafiltrert. Faststoffet ble løst opp i kloroform, tørket (MgSO^) og avfarvet ved oppvarming med aktivkull i 3 0 min. Oppløsnings-midlet ble fordampet fra den avfarvede oppløsning og førte til et gult faststoff (24,0 g) som ble omkrystallisert fra eter/petroleter (40-60°C) og ga 2-klor-3-nitro-5-brompyridin (19,4 g), smp. 66-68°C. (c) En oppløsning av 2-(2-cyanoetyl)malonsyre-dietyl-ester (24,2 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (2,45 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 20°C under nitrogen. Blandingen ble deretter tilsatt 2-klor-3-nitro-5-brompyridin (22 g) og oppvarmet til 93-95°C.
Litt av tetrahydrofuranet fikk herunder anledning til å destillere av. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i vann og nøytralisert til pH 7 med konsentrert saltsyre. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform, tørket (MgSO^), avfarvet med aktivkull og filtrert gjennom en kiselgelsøyle. Kloroform-eluenten ble inndampet til en olje som langsomt krystalliserte. Krystallene ble vasket i petroleter (40-60°C) og tørket, hvorved 4-(5-brom-3-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis-(karbetoksy)butyronitril (28 g) ble oppnådd, smp. 58-62°C.
(d) 4-(5-brom-3-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis(karbetoksy)-butyronitril (21,8 g) ble tilsatt til en blanding av vandig natriumhydroksydoppløsning (1M, 263,6 ml) og metanol (635 ml). Den således oppnådde blanding ble omrørt i 18" timer. Blandingen ble surgjort til pH 1,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og oppvarmet til 50°C i 4,75 timer. Oppløsningen ble nøytral-isert til pH 7 med natriumhydroksydoppløsning og metanolen fjernet ved destillasjon. Den gjenværende, vandige oppløsning ble ekstrahert med kloroform og førte til en olje (11,2 g)
som ble kromatografert på en kiselgelsøyle med kloroform, og ga 5-brom-3-nitro-2-(3-cyanopropyl)-pyridin (9,6 g) som et gult faststoff, smp. 73-76°C.
(e) Raney-nikkel fuktet med etanol (34 g) ble tilsatt til en suspensjon av findelt 5-brom-3-nitro-2-(3-cyanopropyl)-pyridin (8,4 g) i etanol (350 ml) under nitrogen. Blandingen ble avkjølt (10°C) og en oppløsning av hydrazinhydrat (2,34 ml) i etanol (10 ml) ble tilsatt, hvorunder reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 12-15°C. Reaksjonsblandingen fikk deretter, under konstant omrøring, anta romtemperatur og ble tilsatt hydrazinhydrat (15,5 ml) i porsjoner (2,3 ml) i etanol (3 ml) med jevne mellomrom i løpet av 46 timer. Før hver tilsetning ble reaksjonsblandingen avkjølt til 15°C. Etter 23 timer ble mer Raney-nikkel (6 g) tilsatt. Reaksjonen ble stanset etter 4 7 timer. Katalysatoren ble fjernet ved å filtrere reaksjonsblandingen gjennom et lag kiselgur. Fordampning av oppløsnings-midlet førte til en olje (7,9 g) som ble kromatografert på
en kiselgelsøyle under eluering med etylacetat/etanol/0,880-ammoniumhydroksyd (15:10:2) og ga 3-amino-5-brom-2-(4-
aminobutyl)pyridin (4,0 g) som en olje.
(f) 4-(5-brom-3-aminopyrid-2-yl)butylamin (0,5 g)
og 2-nitroamino-5-(1-n-butyl-2-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,65 g) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (2 ml)
i 22 timer. Pyridinet ble fjernet under vakuum og residuet inndampet igjen med n-propanol (2 x 30 ml) til en olje (1,08 g). Oljen ble kromatografert på en kislegelsøyle som ble eluert med etylacetat/etanol/0,880 ammoniumhydroksyd (15:10:2) og førte til en brun olje (0,87 g) som ble krystallisert (2 x)
fra etanol/eter/vann og ga 2-[4-(5-brom-3-aminopyrid-2-yl)-butylamino]-5-(1-n-butyl-2-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,56 g), smp. 140-150°C, sammensintring 89-100°C (dehydrering).
Eksempel 4
4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamin (3,0 g) og 2-nitroamino-5-(2-metoksypyrid-4-ylmetyl-4-pyrimidon (3,0 g)
ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (10 ml) i 20 timer. Pyridinet ble fjernet under vakuum og residuet inndampet igjen med n-propanol (2 x 30 ml) til en olje (5,88 g) som ble krystallisert fra etanol/eter/vann og deretter fra etanol/eter og ga 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-'(2-metoksypyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (3,81 g) ,
smp. 120-212°C.
Eksempel 5
Omsetning av 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(2-metoksypyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (1,0 g) med etanolisk hydrogenkloridoppløsning under tilbakeløpskjøling i 27 timer, førte til en blekgul olje som krystalliserte ved henstand. Utgnidning med etanol og omkrystallisasjon (2 x)
fra en blanding av etanol/metanol inneholdende spor av hydrogenklorid, førte til 2-[-4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)-butylamino]-5-(1-H-2-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon som hydrokloridet (0,89 g), smp. 232-235°C.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (2) :
og farmasøytisk akseptable salter derav; hvor pJ er halogen, nitro, amino (eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av aminogruppen som kan omdannes til amino in vivo) eller C^ _^ alkyl; R 2 er halogen, nitro, amino (eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av aminogruppen som kan omdannes til amino in vivo) , C.j _4 alkyl eller C^^alkoksy; R 3 er en ^alkylengruppe; og R 4 er en pyridongruppe, hvor nitrogenatomet eventuelt er substituert med en gruppe R 5 , hvor R 5 er C^^ alkyl, hydroksy-C^ _4alkyl, ^alkoksy-C^ _4alkyl eller eventuelt substituert fenyl-C^ _4alkylyeller er en 2-eller _4alkoksypyridylgruppe, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel (3):
eller et salt derav, hvor R 7 er en gruppe R 1 eller en beskyttet aminogruppe, R 8 er en gruppe R 2 eller en beskyttet aminogruppe,og R 3 er som angitt ovenfor i forbindelse med formel (2), med en forbindelse med formel (4):
9 10 hvor R er en gruppe som er utskiftbar med amin, og R er pyridyl substituert i 2- eller 4-stillingen med en beskyttet hydroksygruppe, eller en pyridongruppe, hvor nitrogenatomet er substituert med en gruppe R 5 som angitt i forbindelse med formel (2), hvoretter beskyttelsesgruppene for eventuelt beskyttede aminogrupper fjernes fra det oppnådde produkt; idet eventuelle aminogrupper i det resulterende produkt eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt derivat som lar seg omdanne til amino in vivo; hvor R 10 er pyridyl substituert med en beskyttet hydroksygruppe som er forskjellig fra C1 _4 alkyl, (og eventuelt, når beskyttelsesgruppen er C.j^alkyl) , fjerning av den beskyttende gruppe, hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (2) eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt; eller ved omsetning av et guanidin med formel (11):
12 3 hvor R , R og R er som angitt under definisjonen av formél ( 2)/ med en forbindelse med formel (12) :
hvor R 4er som angitt under definisjonen av formel (2); og 1 2 R er Cj_4alkyl, benzyl eller fenyl; og deretter eventuelt omdanning av aminogruppen i det oppnådde produkt til et farmasøytisk akseptabelt derivat som lar seg omdanne til amino in vivo; og eventuelt omdanning av den oppnådde forbindelse med formel (2) til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formel (4) q hvor R er nitroamino.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R^ er brom.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at det fremstilles en 2 forbindelse hvor R er metyl eller amino.
5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at det fremstilles en 4 forbindelse hvor R er 2-oksopyrid-4-yl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R"* er hydrogen, metyl, butyl eller benzyl.
NO834436A 1982-12-03 1983-12-02 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridon-derivater NO834436L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8234513 1982-12-03
GB838322346A GB8322346D0 (en) 1983-08-19 1983-08-19 Pyridone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834436L true NO834436L (no) 1984-06-04

Family

ID=26284575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834436A NO834436L (no) 1982-12-03 1983-12-02 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridon-derivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4537890A (no)
EP (1) EP0115132B1 (no)
AU (1) AU2175183A (no)
DE (1) DE3369992D1 (no)
DK (1) DK556883A (no)
ES (1) ES8601969A1 (no)
FI (1) FI834409A (no)
GR (1) GR79022B (no)
IL (1) IL70340A0 (no)
JO (1) JO1274B1 (no)
NO (1) NO834436L (no)
PT (1) PT77756B (no)
ZW (1) ZW26183A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT78358B (en) * 1983-04-07 1986-05-30 Smith Kline French Lab Chemical process
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
GB8601816D0 (en) * 1986-01-25 1986-02-26 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
GB1595291A (en) * 1976-09-21 1981-08-12 Smith Kline French Lab Pyrimidone and thiopyrimidone derivatives
US4255428A (en) * 1979-03-24 1981-03-10 Smith Kline & French Laboratories Limited 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
AU531142B2 (en) * 1979-04-04 1983-08-11 Smith Kline & French Laboratories Limited 2 amino- pyimindones
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0115132B1 (en) 1987-03-04
AU2175183A (en) 1984-06-07
US4537890A (en) 1985-08-27
DE3369992D1 (de) 1987-04-09
GR79022B (no) 1984-10-02
FI834409A (fi) 1984-06-04
JO1274B1 (en) 1985-04-20
ES527738A0 (es) 1985-11-16
PT77756B (en) 1986-04-16
DK556883A (da) 1984-06-04
EP0115132A1 (en) 1984-08-08
PT77756A (en) 1983-12-01
FI834409A0 (fi) 1983-12-01
IL70340A0 (en) 1984-02-29
DK556883D0 (da) 1983-12-02
ES8601969A1 (es) 1985-11-16
ZW26183A1 (en) 1985-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8242127B2 (en) Derivatives of pyrimido[6,1-A]isoquinolin-4-one
NZ225163A (en) Aromatic benzopyran derivatives and medicaments
EP0395328A2 (en) Penylpyrimidone derivates and their use as therapeutic agents
KR20010032051A (ko) 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약
NO871879L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.
NO834778L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyridinderivater for anvendelse som histamin h1-antagonister
EP0112142B1 (en) Pyridine derivatives
EP0068834B1 (en) Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4652650A (en) Pyridylaminoalkylamine intermediates
NO834436L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridon-derivater
DD204924A5 (de) Verfahren zur herstellung n-substituierter 2-pyridylindole
NO842963L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidion-derivater med histamin h,-antagonist-virkning
EP0107914B1 (en) Aminopyrimidinone derivatives useful as histamine h1-antagonists
NO831642L (no) Kinazolinderivater.
US4863936A (en) 3,5-Substituted-2-pyridyl-alkylaminocyclobutenediones having histamine h1 -antagonist activity
NO860048L (no) Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning.
NO834777L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater
JPS59110693A (ja) ピリドン誘導体
JPS59118767A (ja) ピリジン誘導体
EP0206623B1 (en) Pyridine derivatives
JPS5993074A (ja) ピリミドン誘導体
NO163008B (no) 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater.
GB2101599A (en) Derivatives of 4-pyrimidone