KR880001474B1 - 치환된 피리미디논의 제조방법 - Google Patents

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치환된 피리미디논의 제조방법

본 발명은 히스타민 H2-길항 활성이 있는 치환된 피리미돈과 같은 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

광범위하게, 본 발명은 2,4-이치환된 피리미딘과 헤테로아릴알데히드와의 축합반응으로 출발하여 여러 화학반응과 중간체를 거쳐 히스타민 H2-길항제로서의 활성을 갖는 것으로 공지된 여러가지의 2-치환된 아미노-5-헤테로아릴메틸-4-(1H)-피리미돈을 제조하는 합성 경로를 포함한다.

반응 연쇄의 첫단계는 5 또는 6-위치에 비치환된 2,4-이치환 피리미딘의 5-위치에서 염기성 헤테로아릴알데히드와 축합시키는 것이다.

2번째 단계는 2-치환된 아미노-5-헤테로아릴메틸-피리미딘에 있어 4위치에서 가수분해나 촉매적 수소화에 의해 에테르기를 제거하는 것이다.

본 발명의 공정 및 중간체는 높은 수율로 치환체 피리미디논을 제공한다. 또한, 본 발명 공정의 반응 연쇄는 목적산물을 제조하는 공정에 대해 환경적인 견지에서의 기술적인 진보이다. 예를 들면, 머캅탄이 생성될 필요가 없으며 니트로 구아니딘이 사용되지 않는다.

2,4-이치환된 피리미딘이 전기음성도가 높지 않은 어떤 치환체로 치환된 벤즈알데히드 또는 벤즈알데히드와 축합될 때 아릴-비스(피리미딘-5-일)메탄이 부산물이란 것을 발견하긴 했지만, 이 반응연쇄가 성공적이란 것은 놀라운 일이다. 또한 티에닐알데히드나 푸르푸랄데히드와 같은 헤테로시클릭알데히드는 2,4-이치환된 피리미딘과 반응하지 않고 분해되거나 비스화합물을 생성한다. 산에 안정한 염기성 N-함유된 헤테로시클릭 알데히드, 특히 니코틴알데히드 같은 포르밀피리딘은 비스부산물을 최고한 형성하면서 목적의 축합생성물을 높은 수율로 생성시킨다는 것을 알았다.

이 반응연쇄에서 첫번째 단계는 하기와 같다 :

상기식에서, R은 히드록시, 머캅토 또는 메틸티오이며, het는 적어도 하나의 질소를 환구성원소로 가지면서 임의치환된 산에 안정한 5 또는 6-원 헤테로아릴환이다.

더 정확히 "het"는 적어도 하나의 질소 헤테로원자를 가진 5 또는 6원의 염기성 헤테로아릴환이다. 헤테로환은, 예를 들어, 저급알킬 또는 저급알콕시, 예를 들어, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 임의치환된다. 환과 치환체는 본 발명중의 개개 화학 반응단계의 반응조건하에서 화학적으로 불활성이거나, 기술한 반응연쇄시에 히드록시로 분해되는 저급알콕시 치환체를 가질 때는 조절된 또는 선택된 방법에서 반응적이어야 한다.

저급알킬, 저급알콕시 또는 다른 치환체는 헤테로시클릭환의 탄소원자에 부착되어 있다

특히 het 환은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 2-피리미딜 또는 2-피라질이다.

바람직한 het기는 3-피리딜 또는 6-메틸-3-피리딜과 같은 메틸기로 임의치환된 피리딜이다.

바람직하게는 R이 히드록시인 일반식(I)의 피리미딘이 출발물질로서 사용된다. 그러한 화합물은 우라실의 토오토머형인 2,4-디히드록시피리미딘이다.

첫번째-단계인 축합반응 A는 통상 두 출발물질을 등몰량이나 알데히드를 약간 과량 사용하여 반응시킨다. 매질은 반응물이 충분히 용해되는 어떤 산용매라도 좋다. 수성 무기산 매질은 포르밀 피리딘에 가장 유용하다. pH 5까지 유용하다. 사용될 수 있는 무기산의 예는 인산, 황산, 48% 브롬화수소산, 47% 요오드화수소산, 특히 농염산이다. 아세트산도 사용할 수 있다.

반응이 충분히 완결될 때까지 주위온도 내지 환류온도에서 실시한다. 바람직하게는 농염산중에서 4 내지 10시간 동안 환류온도에서 실시한다.

기타 반응 A의 변형을 이 분야의 숙련가들이 곧 알수 있다는 것을 주목해야 한다. 예를 들어, 2,4-디메톡시피리미딘은 산축합 매질에서 메톡시기를 가수분해시키기 때문에, 반응에서 우라실 대신에 사용하여 동일한 생성물을 생성시킨다.

일반식(Ⅲ)의 α-히드록시 산물이 하기 반응식으로 동일 반응계에서 분리되거나 사용된다.

상기식에서, R 및 het는 상기 정의한 바와 같다.

일반식(Ⅲ)의 α-히드록시 화합물은 벤질 또는 알릴 알콜의 가수소분해에 공지된 조건(예를 들어, 전이금속촉매. 바람직하게는 팔라듐 촉매와의 촉매적 수소화, 47% 요오드화수소산-무수 아세트산-아세트산, 아연-아세트산 또는 포름산-트리에틸아민)을 사용하여 가수소분해시킨다. "가수소분해"란 α-위치에서 치환또는 환원반응에 의해 0-C 결합이 깨어지고 결과적으로 H-C 결합이 되는 어떤 화학 반응을 뜻한다.

요오드화수소산 반응은 반응 A 및 B가 합쳐서 높은 수율로 데스히드록시 생성물(Ⅳ)을 생성시키므로 특히 중요하다. 여기에서 출발물질인 피리미딘과 알데히드는 빙초산-무구 아세트산(1 : 1)혼합물중에서 실제로 등몰량 반응한다. 다음에 과량의 47% 요오드화 수소산을 가해 α-아세톡시기를 제거한다. 단시간 환류시킨 후에 혼합물을 나트륨 비설파이트로 처리한다. 다음에 목적 생성물(Ⅳ)를 수득하기 위해 pH를 조정한다. 출발물질로 R이 머캅토 및 메틸티오인 일반식(1)은 반응연쇄에서 더 진행시키기 전에 먼저 우라실(Ⅳ, R=OH)로 전환시킨다. 예를 들면, 요오드화수소산의 바람직한 상술된 조건하에서 3-포르밀피리딘과 환류온도에서 가열시키면 2-머캅토 또는 2-메틸티오-4-히드록시피리미딘은 5-헤테로아릴메틸-2,4-디히드록시 피리미딘(Ⅳ)을 생성한다. 요오드화수소산 대신에 아연-빙초산을 사용하여 2,4-디히드록시 화합물을 또한 수득한다. 대신에 반응 A와 B의 분리된 두 단계가 사용될 수 있다.

반응 C에서 het는 전술한 바와 같고, Z는 het1-CH2-Y-(CH2)2- 또는 R3R4NCH2-페닐-O-CH2CH2CH2-이고, Y는 CH2 또는 S 이며, X는 브로모, 바람직하게는 클로로이며, R2는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 벤질, 알릴, 페닐, 2-메톡시에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸(R2기는 따로 언급하지 않는 한, 알콜시 또는 알콕사이드란 말에 모두 포함된다)이며, R3 및 R4는 저급알킬 또는 이둘이 부착된 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노기를 형성하며, het1는 임의치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴환이다.

특히, het1은 저급알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시메틸로 임의치환된 2- 또는 4-이미다졸릴기, 저급알킬. 저급알콕시, 할로겐, 아미노 또는 히드록시기 하나 이상(서로 같거나 다를 수 있다)임의치환된 2-피리딜기, 4-R3R4NCH2-2-피리딜기, 2-티아졸릴기, 임의치환된 3-이소티아졸릴기, 염소 또는 브롬으로 임의치환된 3-(1,2,5)-티아디아졸릴기, 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸릴)기, 5위치에서 R3R4NCH2_로 임의치환된 2-푸라닐 또는 2-티에닐기를 나타낸다. 서브제네릭(Subgeneric)그룹의 화합물은 het1이 R3R4NCH-로 5위치에서 임의치환된 2-푸라닐 또는 2-티에닐 ; 메틸 또는 브롬으로 5위치에서 임의치환된 4-이미다졸릴 ; 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아미노 또는 히드록시로 3위치에서 임의치환된 2-피리딜 ; 4-R3R4NCH2-2-피리딜, 2-티아졸릴 또는 2-구아니디노-4-티아졸릴이고, Z가 3-(R3R4NCH2)페녹시프로필인 화합물이다. 여기에서 사용한 "저급알킬" 및 "저급알콕시"는 탄소수 1 내지 3을 가진기로 바람직하게는 메틸 또는 메톡시를 나타낸다 할로겐은 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.

반응 C에서, 일반식(Ⅳ)의 5-헤테로아릴메틸우라실은 할로에스테르화제, 즉 반응성 히드록시기를 할로로 전환시키는 공지의 시약(예를 들면, 과량의 티오닐 클로라이드, 옥사릴 클로라이드, 포스겐, 티오닐 브로마이드, 포스포러스 트리브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드 및 특히 포스포러스 옥시클로라이드)을 사용하여 2,4-디할로피리미딘으로 전환시킨다. 이 분야에 공지된 기타의 할로겐화제도 또한 사용할 수 있다.

5-헤테로아릴메틸-2,4-디할로피리미딘(V)를 통상의 용매중의 하나 또는 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 기타의 알콜과 같은 용매이면 과량의 알콜과 같은 불활성 유기 용매중에서 등몰량의 알칼리금속 알콕사이드, 특히 용이하게 치환될 수 있는 알콕시기(예를 들면, 칼륨 또는 나트륨 벤질레이트 또는 알릴레이트)가 함유된 알콕사이드와 반응시킨다 혼합물을 약 30℃ 내지 환류온도에서 반응이 완결될 때까지 반응시킨다. 알칼리금속 알콕사이드는 반응성이 다르다.

결과의 5-헤테로아릴메틸-2-할로-4-알콕시피리미딘(Ⅵ)을 액체 3급-아민과 같은 저 친핵성 염기과량의 존재하에서 2-할로-4-알콕시 화합물(Ⅵ)을 약간 과량의 아민으로 반응시키므로서 가장 간편히 Z-NH2와 축합시킨다. 100 내지 120℃에서 과량의 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 루티딘 또는 N,N-디메틸 아닐린이 용매로서 뿐만 아니라 산결합 3급-아민으로서 편리하게 사용한다. 트리에틸아민은 특히 그것의 반응을 증강시키는 효과에 유용하다. 또한 아민(Z-NH2)을 화학적으로 불활성인 유기 용매중에서 (예를 들면, 알콜, 예를 들어, 1-헥산을 또는 2옥탄올 또는 벤젠노이드 용매, 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔)유기 또는 유기염기 존재하에서(예를 들면, 탄산칼륨, 수산화칼륨 또는 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0)운데크-7-엔)60 내지 185℃ 바람직하게는 100 내지 160℃에서 상전이촉매 (예를 들면, 18크라운 6)존재 또는 부재하에 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킨다. 몇 경우에서 과량의 아민 반응물이 용매를 가하지 않고도 산 결합제로서 작용할 수 있다. 반응이 완결될 때까지 용매로서 트리에틸아민중에서 75 내지 120℃의 온도로 가열한다. 4-탈알킬화와 2-축합단계는 순서를 바꿀 수 있으나 기술한 순서가 바람직하다.

대안적 경로로서 2-위치에서 치환가능한 2-할로기를 제 2의 치환가능한 기로 치환시키고 바람직하게는 4-알콕시기를 분해시킨 후에 아민(Z-NH2)와 차례로 반응시킨다 그러한 제 2의 기중의 하나는 탄소구 1 내지 5의 저급알콕시기(예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 부톡시)이다. 다른 하나는 저급알킬티오 또는 벤질티오기이나 티오가 함유된 그룹은 치환되는 능력이 낮거나 주위사정 때문에 덜 바람직하다.

어떤 상태하에서 작용성이 적은 치환가능기가 피리미딘의 2위치에 있는 것이 바람직할 경우, 알콕시가 클로로 또는 브로모 치환체보다 더 바람직하게 사용될 수 있다.

사용되는 2-알콕시피리미디논은 하기 일반식의 화합물이다.

상기식에서, het 및 R2는 전술한 바와 같고, R5는 메톡시, 에톡시 또는 부톡시와 같은 탄소수 1 내지 5의 알콕시이다.

2-알콕시 치환체의 존재에서 쉽게 분해되는 피리미딘중의 4-알콕시기는 촉매 수소화로 분해되는 4-벤질옥시이다. Z가 R3R4NCH2-페닐-O-CH2CH2CH2-이면 촉매 수소화로 용이하게 분해되는 4-알콕시기가 페녹시 프로필기의 분해를 방지하기 위해 사용되어야 한다.

반응 C에서 4-알콕시화합물(Ⅶ)을 가수분해제와 반응시키거나, 촉매적 수소화에 의해 목적하는 최종 생성물(Ⅷ)의 4-(1H)-피리미디논 부위를 생성한다. 예를 들어, 비치환 저급알콕시와 같은 비교적 안정한 4-알콕시기가 존재하면 요오드화수소산 또는 브롬화수소산중에서 환류온도로 가열하고 냉각시켜 보론 트리브로마이드로 처리하는 것이 효과적이다. 벤질옥시 또는 알릴옥시와 같은 더 용이하게 치환되는 알콕시가 존재하면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올중의 10% 염산에서 환류온도로 가열하면 히스타민 H2-길항 활성을 가진 목적 화합물(Ⅷ)이 생성된다. 또한 4-벤질옥시 또는 알릴옥시기는 팔라듐/탄소와 같은 귀금속 촉매상에서 수소화에 의해 분해된다. 어떤 조건하에서 저급알콕시와 같은 헤테로시클릭환상의 어떤 치환체는, 예를 들어, 요오드화수소산 또는 브롬화수소산으로 처리하는 동안 또한 분해될 수 있다.

요약하면, 4-알콕시화합물에 적응시키는 탈알킬화는 가수분해, 촉매 수소화 또는 4-알콕시 치환체의 반응성에 따라 공지된 어떤 에테르 제거반응을 의미한다.

다른 바람직한 구조적 변형이 전술한 필수 반응단계에 삽입될 수 있다는 것은 이 분야의 숙련가들에게 자명한 사실이다. 예를 들어, het1이 2-푸릴 부위이면, 디메틸아미노메틸기를 4-알콕시피리미디논 중간체(Ⅶ)가 탈알킬화되기 전에 표준 만니히 반응조건하에서 비스(디메틸아미노)메탄이나 포름알데히드 디메틸아민으로 처리하여 푸릴환의 5위치에 삽입시킨다. 다음에, 전술한 바와 같이 목적하는 최종산물을 제조하기 위해 탈알킬화 반응을 수행한다. 이 단계적 공정은 탈알킬화 반응조건에 대해 푸란환이 불안정하기 때문에 중요하다. 만니히 부위에 의해 반응조건에 대해 푸릴환에 예측치 못한 안정화 효과가 있었다. 상기한 바와 같이 기술된 단계의 전도가 또한 개개의 최종산물을 제조하는데 유용하다.

본 발명의 주요 중간체는 하기 일반식 화합물이다 :

상기식에서, het는 전술한 바와 같고, R3는 클로로, 브로모, 탄소구 1 내지 5의 저급알콕시, 벤질옥시, 알릴옥시, 페녹시, 2-메톡시에톡시 또는 2.2,2-트리클로로에톡시이고, X는 브로모 또는 클로로이거나 R3가 브로모 또는 클로로 이외이면 탄소수 1 내지 5의 저급알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시이다. 이러한 화합물중에 주로 유용되는 서브제네릭그룹은 X가 클로로이고, R3가 클로로, 벤질옥시 또는 알릴옥시이며. het가 전술한 바와 같지만 특히 3-피리딜 또는 6-메틸-3-피리딜인 화합물이다.

일반식 (Ⅸ)의 중간체로는 2,4-디클로로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘, 4-벤질옥시-2-클로로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘, 4-벤질옥시-2-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘 또는 4-알릴옥시-2-클로로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘이 포함된다.

또한 본 발명에서 하기 일반식의 중간체가 포함된다.

상기식에서, R 및 het는 전술한 바와 같다. 특히 유용한 이러한 화합물중의 서브제네릭그룹은 R이 히드록시이고 het가 3-피리딜 또는 6-메틸-3-피리딜인 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 그룹이 다. 주요 화합물은 5-[(6-메틸-3-피리딜)히드록시메틸]-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온이다.

본 발명의 다른 중간체 그룹은 하기 일반식의 화합물이다.

상기식에서, R2, Y, het 및 het1는 전술한 바와 같다. 이러한 화합물중에 서브제네릭그룹은 het1이 2-푸릴 또는 5-디메틸아미노메틸-2-푸릴이고 Y는-S-이며 het는 피리딜 또는 6-메틸-3-피리딜인 화합물이다. 특히 유용되는 화합물은 R2가 벤질 또는 알릴이고 het가 6-메틸-3-피리딜인 서브제네릭그룹의 화합물이다.

전술한 중간체의 염기가 주로 사용되는 반면, 화학적 합성공정에 유용한 산과의 산부가염이 대신 제조될 수 있다. 구조상에 하나 이상의 염기성 센터가 존재하면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 옥살산, 포름산, 에탄디설폰산, 메탄설폰산과의 염을 제조할 수 있다. 예를 들어, 이러한 염들은 알콜성 용액중에서 과량의 산으로 표준반응에 의해 제조할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명 및 그의 가능한 변형을 설명해주며, 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다. 실시예에서 사용된 약자는 하기와 같다 : IR, 적외스펙트컵 ; NMR, 핵자기공명 ; MS, 질량 스펙트럼 : TLC, 박층크로마토그래피 ; CDCl3 듀테로클로로포름 ; 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

우라실(224g, 2몰)을 진한 염산(1.4ℓ)에 가하고 슬러리를 60˚로 가온한다. 이 따뜻한 현탁액에 2-메틸-5-포르밀피리딘(270g, 2.2몰)을 가한다. 이어서, 현탁액을 가열하여 8시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 냉각된 용액을 여과하고 잔사는 버린다. 여액을 10N 수산화나트륨 용액으로 pH 8 내지 8.5로 염기화시키면 고체 생성물이 침전한다. 생성물을 진공 여과로 분리하고 아세톤(300㎖)으로 세척한다. 60˚에서 건조시켜 융점이 312 내지 316˚(분해)인 생성물 5-[(6-메틸-3-피리딜)하이드록시메틸]-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온(325g, 69.7%)을 수득한다 ;

원소분석(C11 H11 N3 O3)

계산치 : C 56.65 ; H 4.75 ; N 18.02

실측치 : C 57 03 ; H 4.88 ; N 18.00

상기에서 제조한 하이드록시 화합물(1㎏, 4.3몰)을 아세트산(16ℓ)에 현탁시키고 5% 팔라듐/탄소 촉매(50중량%. 0.382g)를 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 5ℓ들이 오토클레이브에 넣고 60˚에서 40psi(2.068kps)로 6시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 반응 용액을 여과하고 농축시켜 오일(1.5ℓ)을 수득한다. 오일을 물(3ℓ)에 용해시키고, 냉각시키지 않으면서, 용액의 pH를 50% 수산화나트륨으로 7.5로 조정한다. 이어서, 따뜻한 알칼리성 용액을 15˚로 냉각시킨 후 여과한다. 생성물을 물로 세척하고 스팀 캐비넷(Steam Cabinet)에서 건조시켜, 5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온(726g, 82%)을 수득한다. 또한, 기타의 귀금속 촉매도 적합하다.

상기에서 제조한 탈하이드록시화 화합물 (700g, 3.23몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드(2.1ℓ)를 혼합하고 가열하여 온화하게 환류시킨다. 3시간 후, 암갈색 용액을 실온으로 냉각시킨다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공하에 제거하여, 고체물질을 수득한다. 고체를 증기욕상에서 가열하고 생성된 액체를 클로로포름(2.5ℓ)으로 슬러리화시킨다. 온도를 17˚ 이하로 유지하면서 슬러리를 빙수(2.5ℓ)에 서서히 부어넣는다. 온도를 25˚ 이하로 유지하면서, 냉각된 혼합물을 pH를 20% 수산화나트륨 용액으로 8로 염기화시킨다. 유기층을 제거하고 수성층을 클로로포름(2×2ℓ)으로 추출한다. 혼합된 클로로포름 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여, 암갈색 고체 2,4-디클로로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(778.76g, 95%)를 수득한다.

1H NMR(CDCI3), δ2.65(3H, s), 4.15(2H, s), 6.6(1H, s), 6.9(1H, d), 7(1H, dd), 7.8(1H, s)

원소분석(C11 H9 Cl2 N3)

계산치 : C 51.99 ; H 3.57 ; N 16.54 ; Cl 27.90

실측치 : C 51.91 ; H 3.58 ; N 16.71 ; Cl 27.07

또한, 하기의 반응공정에서 피리딘중의 3브롬화인을 사용하여 2,4-디클로로 화합물 대신에 사용할 수 있는 2,4-디브로모 동종화합물을 형성한다.

나트륨 금속(0.23g, 0.01g 원자)을 무수 메탄올(10㎖)에 용해시킨다. 5˚에서 메탄올성 나트륨 메톡사이드 용액을 상기에서 제조한 메탄올(15㎖)중의 2,4-디클로로 화합물(2.53g, 0.01몰)용액에 적가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켜, 수득한 진한 오일을 메틸렌 클로라이드(30㎖)에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 여과하고 증발시켜, 융점이 86 내지 88˚인 2-클로로-4-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(2.3g, 93%)을 수득한다 :

원소분석(C12 H12 CIN3O)

계산치 : C 57.72 ; H 4.84 ; N 16.83

실측치 : C 57.74 ; H 4.76 : N 16.90

2-클로로-4-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(2.5g, 0.01몰) 및 α-푸릴메틸티오에틸아민(3.2g, 0.02몰)을 탄산칼륨(2.78g)의 존재하에 100˚에서 4시간 동안 가열한다. 반응물을 실온에서 냉각시키고 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시킨다. 유기 용액을 물(2×20㎖)로 추출하고 농축시켜, 수득한 오일을 고압 액체 크로마토그래피(실리카 겔 ; 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올)로 정제한다. 2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-4-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(2.7g, 0.014몰, 72%)을 오일로서 수득한다 ; MS(m/e)370. 1H NMR(CDCI3)δ2.48(3H, s), 2.7(2H, m), 3.5(2H, m), 3.7(2H, s), 3.8(3H, s), 6.65(2H, m), 6.9(1H, d), 7.2(2H, d), 7.35(1H, m), 7.8(1H, s), 8.3(1H, s).

2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-4-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(0.2g, 0.05몰)을 아세트산(2㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 비스(디메틸아미노)메탄(0 15g, 0.15몰)을 가한다. 용액을 밤새 교반한 다음, 농축시켜 수득한 오일을 물(2㎖)에 용해시킨다. 수용액의 pH를 탄산칼륨으로 8 내지 9로 염기화시킨다. 수용액으로부터 분리한 물질을 에틸 아세테이트(2×5㎖)로 추출한다. 이 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 2-[[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴]메틸]티오]에틸)아미노]-4-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(0.2g, 0.045몰, 90%)을 오일로서 수득한다 ; MS(m/e)427.

2-[[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]아미노]-4-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(0.1g, 0.023몰)을 빙초산(2㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 옥화수소산(48%, 1㎖) 및 적인(0.5g)을 가한다. 혼합물을 105˚로 가열한다 1시간 후, 반응물을 냉각시키고 농축시켜, 수득한 오일을 물(5㎖)에 용해시킨다. 수용액을 염기화시키고 에틸 아세테이트(2×5㎖)로 추출한다. 유기상을 건조시키고 농축시켜, 2-[[2-[[[5-[(디메틸 아미노)메틸)-2-푸릴]메틸]티오]에틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-(1H)-피리미디논(0.05g, 0.012몰, 50 %)을 수득한다 ; MS(m/e) 414(M+H). 염기를 과량의 에탄올성 염화수소와 반응시켜, 형성된 트리하이드로클로라이드 염의 융점은 224 내지 227˚이다.

[실시예 2]

기계교반기, 딘 스타크-트랩(Dean Stark-trap), 환류 냉각기 및 온도계가 구비된 2ℓ들이 환저 플라스크에 있는 포름산(95 내지 97%, 465.75g, 10.125몰)에 트리에틸아민(390g, 3.866몰)을 가한다. 5-[(6-메틸-3-피리딜)하이드록시메틸]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(400g, 1.716몰)을 가하고, 혼합물을 160˚에서 20시간 동안 가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물(500㎖)로 희석시키고 pH를 수산화암모늄으로 8 내지 9로 조정한다. 여과하고 건조시킨 후, 융점이 256 내지 260˚인 5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(318g, 85.8%)을 수득한다 ;

원소분석(C11H11N3O2)

계산치 : C 60.82 ; H 5.10 ; N l9.34

실측치 ; C 60.70 ; H 4.91 ; N 19.53

[실시예 3]

우라실(5g, 0.045몰) 및 2-메틸-5-포르밀피리딘(7.09g, 0.045몰)을 아세트산(20㎖)과 무수 아세트산(20㎖)과의 혼합물에 용해시킨다. 옥화수소산(47%,25㎖,0.138몰)을 10분에 걸쳐 적가한다. 용액을 15분 동안 냉각시킨 다음 가열하여 5시간 동안 환류시킨다.

반응 혼합물을 냉각시키고 중아황산나트륨(21.2g)을 가한다. 갈색 용액이 담황색으로 변하면 용액의 pH를 40% 수산화나트륨으로 7.2로 조정한다. 백색 침전물이 형성되면 여과하여 수거한다. 생성물을 진공중에 60˚에서 건조시켜, 실시예 1에서 두 화학직 단계에 의해 수득한 것과 동일한 5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(5.88g,57.8%)을 수득한다.

이 물질을 실시예 1에 기술한 바와 같은 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜, 2,4-디클로로 생성물을 수득한다. 벤질 알콜 (123g,1.14몰) 및 나트륨 이소프로폭사이드(46.7g,0.57몰)를 테트라하이드로푸란 (250㎖)중에서 0.5시간 동안 125˚로 가열한다. 이어서 냉각시킨 용액을 -30˚에서 디메틸포름아미드(400㎖)중의 2,4-디클로로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(132.0g,0.52몰)에 1시간에 걸쳐 적가한다. 고압 액체 크로마토그래피(7 : 3 메탄올 : 0.01몰 인산제1나트륨,역상 컬럼,2540Mu,1㎖/min)는 1.5시간 후에 반응이 완결하는 것으로 나타낸다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수(2.5ℓ)에 부어넣고 밤새 방치해 둔다. 형성된 고체를 여과 제거하여. 융점이 80˚(조생성물), 참조(95.5 내지 96.5˚)이고(외부 표준을 사용하여) 2.2%의 역 추가 이성체를 함유하는 고체 생성물 2-클로로-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(157.8g,0.485몰,93%)을 수득한다 ; IR(순수) 1550, 1440, 1320, 1230, 1000, 940, 740, 690 ; 1H NMR(CDCI3), δ2.5(s,3H, pyr-CH3), 3.8(,s,2H,-CH2-피리딜), 5.4(s,2H,-0-CH2-ph), 6.9-7.4 (m,7H,Ar), 8.1 (s, 1H,6-피리미딜), 8.35(s,1H,6-피리딜)

원소분석 (C18H16CIN3O)

계산치 : C 66.36 ; H 4.95 ; N 12.90

실측치 : C 66.12 ; H 4.89 ; N 12.85

2-클로로-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(9.18g,0.0282몰) 및 α-푸릴메틸티오에틸아민 (5.43g,0.0346몰)은 용매로서 3당량의 트리에틸아민(10.48g)으로 110˚에서 16시간 동안 가열한다. 침전된 염을 용해시키는 반응과정 도중에 추가의 트리에틸아민(3g)을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 에테르층을 포화 염화암모늄 용액으로 수회 추출한다. 에테르층을 10% 염산으로 추출하고 유기층을 버린차. 수성층은 10% 수산화나트륨을 사용하여 pH를 6.0 내지 6.5로 염기화하고 에테르로 세척한다. 마지막 추출도중에 극성 불순물이 수성층에 잔류한다. 에테르층을 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물 2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-4-벤질옥시-5-[(6-메틸)-3-피리딜)메틸]피리미딘(12.0g,0.2687몰,87% 조생성물)을 수득한다. 염기의 융점은 66 내지 67˚이고, 옥살레이트 염의 융점은 91 내지 94˚이다.

원소분석 (C25H26N4O2S)

계산치 : C 67.24 ; H 5.87 ; N 12.55

실측치 : C 67.15 ; H 5.78 ; N 12.63

상기에서 제조한 생성물(12.0g,0.02687몰)을 아세트산(50㎖)에 용해시킨다. 비스(디메틸아미노) 메탄(18g,0.176몰)을 가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 교반이 끝날 때. 용매를 제거하고 잔사를 10% 염산(100㎖)에 용해시켜 탄산칼륨 용액으로 염기화시킨다. 이어서, 수용액을 에테르로 수회 추출한다. 혼합하고 건조시킨 에테르 추출물을 농축 건조시켜 오일 2-[[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴]메틸]티오]에틸]아미노]-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(14.5g)을 수득한다 ; IR(순수) 3300(N-H), 1000(-O-CH2)cm-1 ; 1H NMR (C DCI3) δ2.25(s,6H), 2.5(s,3H), 2.6-3.4(m,4H), 3.4(m,2H), 3.75(m,2H), 5.35 (s,2H), 6.1 (s,2H), 6.9-7.4(m,7H)., 7.9(d,1H), 8.4(d,1H).

원고분석(C28 H33 N5 O2S H2O)

계산치 : C 64.47 ; H 6.71 ; N 13.42

실측치 : C 64.40 ; H 6.71 ; N 13.16

또한, 만니히 생성물은 푸릴 화합물을 이소프로판올중의 1당량의 디메틸아민 및 파라포름알데히드와 16시간 동안 환류에서 가열시켜 제조한다.

상기에서 제조한 만니히 생성물[2.1g(조생성물),0.0417몰)]을 이소프로판올(30㎖)에 용해시키고 10% 염산을 가한다. 용액을 환류하(85˚)에 6시간 동안 가열한 다음 냉각시킨다. 용매를 제거하고 수득한 잔사를 에테르로 세척한 다음, l0% 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고 클로로포름으로 추출한다. 혼합하고 건조시킨 유기 추출물을 농축시켜, 아세톤/에테르로부터 결정화시킬 융점이 112˚인 오일 2-[[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴)메틸]티오]에틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸)-4-(1H)-피리미디논(1.5g,0.0363몰,87%)을 수득한다 ; TLC 및 MS(m/e) 414(M+H)는 만족스럽다.

[실시예 4]

실시예 1에서와 같이 10˚에서 에탄올(200㎖)중의 제조한 2,4-디클로로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(81g,32밀리몰)의 교반된 용액에 에탄올(100㎖)중의 나트륨 금속(0.8g,35㎎ 원자)용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시켜 생성된 오일을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과시키고 농축시켜, 2-클로로-4-에톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(7.6g,0.0288밀리몰,90%)을 수득한다 ; MS(FD)m/e 263분자이온.

이 화합물(각 실시에서 1g)을 실시예 1의 공정으로 과량의 4-(3-메톡시-2-피리딜)부틸아민, 2-[(5-메틸-4-이미다졸릴메틸)티오]에틸아민 또는 2-[(2-티아졸릴메틸)티오]에틸아민과 반응시켜 4-에톡시-4-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-[[4-(3-메톡시-2-피리딜)부틸]아미노]피리미딘, 4-에 톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-[[2-[(5-메틸-4-이미다졸릴메틸)티오]에틸]아미노]피리미딘 및 4-에톡시-2-[[2-(2-티아졸릴메틸)티오]에틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘을 수득하고 3브롬화붕소를 차가운 에틸렌 클로라이드중에서 사용하여 에테르를 제거한 다음, 그의 상당하는 4-(1H)-피리미디논 최종 생성물을 수득한다.

[실시예 5]

페놀(1.1g,0.0118몰)을 테트라하이드로푸란 (50㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.284g,0.0118몰)을 다량씩 가한다. 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실시예 1의 2,4-디클로로 화합물(3.0g,0.0118몰)의 냉각시킨(0˚) 테트라하이드로푸란 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, l0% 염산으로 냉각시킨다. 수성층을 에테르로 세척한 다음 10% 수산화나트륨으로 염기화시키고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 건조시키고 농축시켜 오일상 고체 2-클로로-4-페녹시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘 (3.8g)을 수득한다 ; 1H NMR (CDCL3) δ2.5 (s,3H), 3.9(s,2H), 6.9 내지 7.5(m,7H), 8.2(s,1H), 8.4(s,1H).

원소분석 (C17 H14 CIN3O)

계산치 : C 65.50 ; H 4.53 ; N 13.48

실측치 : C 65.43 ; H 4.25 ; N 13.40

이 화합물(2g)을 과량의 2-[(2-(1,3,4)-티아디아졸릴메틸)티오]에틸아민과 축합시켜 2-[[2-[[(1,3,4)-티아디아졸릴메틸]티오]에틸)아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-페녹시피리미딘을 수득하고, 페녹시그룹을 실시예 3(의 마지막 절)에 기술한 공정으로 가수분해한 다음 그의 4-(1H)-피리미디논을 수득한다.

[실시예 6]

실시예 1로부터 수득한 2,4-디클로로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(44.6g,0.176몰)의 0 내지 5˚에서 2-메톡시에탄올(300㎖)중에서 교반시킨 용액에 2-메톡시에탄올(250㎖)중의 나트륨금속(4.25g,0.177g 원자) 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. 용액을 5˚에서 30분 동안 교반하고 농축시켜 생성된 오일을 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜, 융점이 50 내지 52˚인(40.4g,0.137몰,78%) 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘을 수득한다 :

원소분석 : (C14H16CIN3O2)

계산치 : C 57.24 ; H 5.49 ; N 14.30

실측치 : C 56.95 ; H 5.53 ; N 14.49

2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-5-[2-(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘 (24.8g,0.084몰) 및 2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸아민(27.2g,0.173몰)을 질소하 110˚에서 3시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각키키고 물(100㎖)로 처리한 다음 약간의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하여 물로 세척하고 20% 수성 암모늄 클로라이드로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여, 2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-4-(2-메톡시에톡시)-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(30.0g,86%)을 오일로서 수득한다 ; IR(KBr)2850, 1605, 11525cm-1 ; 1H NMR(CDCI3) δ2,48(s,3H), 2.70(t,2H), 3.35(s,3H), 3.60(m,4H), 3.70(s,2H), 4.38(t,2H), 6.10(d,1H), 6.24(d,1H), 7.0(d,1H), 7.35(m,2H), 7.85(s,1H), 8.37(d,1H) ; MS(FD)m/e(M+H).

2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-4-(2-메톡시에톡시)-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(34.2g,0.083몰) 및 비스(디메틸아미노)메탄(25.3g,0.25몰)을 빙초산(200㎖)에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 농축시키고 10% 수성 탄산칼륨으로 염기화시킨 다음, 약간의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 2-[[2-[[[2-[5-(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴]메틸]티오1에틸]아미노]-4-(2-메톡시에톡시)-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(36.3g,0.77몰,93%)을 조악한 오일로서 수득한다 ; IR(순수) 2850, 1605, 1570, 1555cm-1 ; 1H NMR(CDCI3) δ2.25(s,6H), 2.5(s,3H), 2.80(m,4H), 3.35(s,3H), 3.42(s,2H), 3.70(겹친 s,6H), 4.30(m,4H), 6.10(bs,2H), 7.0(d,1H), 7.40(d,1H), 7.85(d,1H), 8.35(m,1H).

이 오일상 물질(10g)을 실시예 3에 기술한 바와 같이 가수분해 하여, 목적하는 4-(1H)-피리미디논 생성물을 수득한다.

[실시예 7]

이소프로판올(25㎖)중의 나트륨 금속(1.38g.0.06g원자)용액은 금속이 완전히 용해될 때까지 가열하여 환류시킨다. 생성된 알콕사이드 용액을 -10˚로 냉각시키고 이소프로판올(60㎖)중의, 실시예 1에서와 같이 제조한, 2,4-디클로로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(15.0g,60밀리몰)용액으로 소량씩 처리한다. 생성된 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 농축시킨다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트로 용해시켜 여과하고 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 2-클로로-4-이소프로폭시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘 (14.5g,0.052몰,87%)을 수득한다. 에틸아세테이트 및 석유 에테르로부터 재결정화시켜, 융점이 38 내지 42˚인 황색 결정을 수득한다 ;

원소분석(C14 H16 CIN3O)

졔산치 : C 60.54 ; H 5.81 ; N 15.13

실측치 : C 60.55 ; H 5.57 ; N l5.14

트리에틸아민(200㎖)중의 2-클로로-4-이소프로폭시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸)피리미딘(65.0g,0.23몰)과 2-[(2-푸리메틸)티오]에틸아민(44.1g,0.28몰)과의 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물로 1회 세척하고 20% 수성 염화암모늄으로 수회 세척한다. 유기 용액을 항산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시켜 조 2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-4-이소프로폭시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(85.8g,92%)을 수득한다.

이 조물질(67.3g,0.169몰) 및 비스(디메틸아미노)메탄(68.9g,0.68몰)을 빙초산(500㎖)에 용해시키고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사를 과량의 10% 수산화나트륨 용액으로 처리한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고 농축시켜, 2-[[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴]메틸]티오]에틸]아미노]-4-이소프로폭시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(62g,63%)을 수득한다. 실리카 겔 (0.2㎖ 0.5㎖ : 9.3㎖/NH4OH, CH3OH, EtOAC)상에 크로마토그래피 하여 순수한 생성물을 수득한다 ; IR(순수) 2950, 2925, 1610, 1580cm-1 ; 1H NMR(CDCI3) δ8.25(d,1M), 7.80(s,1M), 7.35(dd,1M), 6.95(d,1H), 5.0(s,2H), 4.25(m,1H), 3.70(s,2H), 3.60(s,2H), 3.50(m,2H), 2.70(m,2H), 2.45(s,3H), 2.10(s,6H), 1.20(d,6M) ; MS(m/e) 455.

이 화합물을 실시예 3의 공정으로 가수분해하여, 4-(1H)-피리미디논을 수득한다.

[실시예 8]

실시예 1로부터 수득한 2,4-디클로로-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(118.0g,0.465몰)의 0 내지 5˚에서 알릴 알콜(200㎖) 및 테트라하이드로푸란(300㎖)중에서 교반시킨 용액에 알릴 알콜의 나트륨 염 용액[수소화나트륨(50% 오일 분산액,22.4g,0.465몰) 및 알릴 알콜(200㎖)로부터 생성됨]을 2시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 5˚에서 30분 동안 교반하고 실온으로 가온한 다음 농축시킨다. 생성된 오일을 메틸랜 클로라이드(1ℓ)에 용해시키고 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에 건조시키고 여과하고 농축시켜, 2-클로로-4-알릴옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(112.0g,0.0409몰,88%)을 결정체로서 수득한다 ; IR(누졸) 2850, 2650, 1655, 1580, 1560cm-1 ; H NMR(D6-DMSO/CDCl3) δ2.45(s,3H), 3.85(s,2H), 4.90 (dd,2H), 5.25(dd,1H), 5.34(dd,1H), 6.00(m,1H), 7.10(d,1H), 7.48(dd, 1H), 8.30(s,1H), 8.35(d,1H).

2-클로로-4-(2-알릴옥시)-5-[2-(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(44.0g,0.16몰) 및 2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸아민(50.1g,0.32몰)을 질소하에 110˚에서 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 메틸렌클로라이드(250㎖)에 용해시킨 다음, 물로 세척하고 20% 수성 염화암모늄으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여, 융점이 47 내지 48˚인 2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-4-(2-아릴옥시)-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(61.4g,97%)을 백색 침상으로 수득한다 ; IR(KBr)3100, 1615, 1525cm-1 ; 1H NMR(CDCI3/D6DMSO) δ8.25(d,1H), 2.80(s,1H), 7.35(m,2H), 7.00(d,1H), 6.25(d,1H), 6.10(d,1H), 5.80(m,1H), 5.25(m,2H), 4.75(dd,2H), 3.70(s,2H), 3.60(s,2H), 3.50(m,2H), 2.90(s,3H), 2.90(s,3H), 2.70(m,2H), 2.50(s,3H), MS(m/e) 396.

원소분석(C21 H24 N4O2 S)

계산치 : C 63.61 ; H 6.10 ; N 14.13

실측치 : C 63.36 ; H 6.11 ; N 13.91

빙초산 (100㎖)중의 2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-4-알릴옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘 (16.0g,0.04몰) 및 비스 (디메틸아미노)메탄(12.4g,0.12몰)을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 용액을 10˚로 냉각시키고 10N 수산화나트륨으로 중화(pH>8.0)시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기용액을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고 농축시켜, 조생성물(16.1g,89%)들 수득한다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 융점이 58 내지 60˚인 2-[[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴]메틸]티오]에틸]아미노]-4-아릴옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘을 백색 결정체로서 수득한다 ; IR(KBr) 2950, 1615. 1580, 1540cm-1, 1H NMR(D6-DMSO/CDCl3) δ8.38(d,1H), 7.85 (s,1H), 7.35(dd,1H), 7.0(d,1H), 5.8-6.5(m,3H), 5.20(dd,2H), 4.70(dd,2H), 3.70(s 2H), 3.60(s,2H), 3.50(m,2H), 3.25(s,3H), 2.75(m,2H), 2.50(s,2H), 2.10(s,3H), 1.90(s,3H) ; MS(m/e) 453.

원소분석(C24H31N5O2S)

계산치 : C 63.55 ; H 6.89 ; N l5.44

실측치 : C 63.90 ; H 6.97 ; N 15.12

이 화합물을 실시예 3의 공정으로 가수분해하여 4-(1H)-피리미디논을 수득한다.

[실시예 9]

진한 염산(75㎖)중의 2-메틸티오-4-하이드록시피리미딘(10. 0g,0.07몰)과 2-메틸-5-포르밀피리미딘 하이드로클로라이드(12.4g,0.079몰)와의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열한다. 실시에 1에서와 같이 후처리한 후, 수득한 오일을 메틸렌 클로라이드-메탄올 중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 융점이 140˚인 4-하이드록시-5-[(6-메틸-3-피 리딜)하이드록시메틸]-2-메틸티오피리미딘 (9.3g,50%)을 수득한다.

이 화합물(0.5g)을 빙초산(25㎖) 및 아연분말(0.12g)과 혼합한 다음, 환류에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 아세트산을 진공중에 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고 l0% 수산화나트륨 용액으로 처리하여 융점이 280˚인 5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(0.34g)을 분리한다 ; MS(m/e) 217+218. 이어서, 이 화합물을 실시예 1에 기술한 바와 같이 추가의 단계로 반응시킨다.

[실시예 10]

2-메틸-5-포르밀피리미딘(5g,0.04몰), 2-티오우라실(5.29g,0.04몰) 및 진한 염산(50㎖)혼합물을 밤새 가열한다. 용액을 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 생성된 침전물중의 유기 물질을 메탄올로 용해시킨 다음, 증발시켜 4-하이드록시-2-머캅토-5-[(6-메틸-3-피리딜)하이드록시메틸)피리미딘(4.53g,45%)을 수득한다 ; [MS (m/e)250]. 이 화합물(2g)을 실시예 9에서와 같이 아연-아세트산으로 처리하여, 동일한 최종 생성물을 수득한다.

[실시예 11]

4-(3-메톡시-2-피리딜)부틸아민, (0.72g,0.0044몰), 실시예 1에서 제조된 2-클로로-4-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(1. 0g,0.004몰), 무수 탄산나트륨(0.47g,0.0044몰) 및 이소프로판올(15㎖)혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 여과한 다음, 여액을 증발시켜, 갈색 오일을 수득한다. 생성물을 pH 6.5에서 물과 클로로포름 사이에서 분배시킨다. 클로로포름을 물로 세척하고 건조시킨다. 증발시켜, 오일(1.5g)을 수득한다. 이 물질을 클로로포름 및 메탄올/클로로포름 용출액을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 분리된 생성물 분획을 혼합하고 증발시킨 다음, 수성 에탄올로 적정하여 융점이 111 내지 112˚(메탄올/에탄올로부터의 융점은 112 내지 113˚)인 4-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2-[[4-(3-메톡시-2-피리딜)부틸]아미노]피리미딘 (0.86g)을 무색 고체로서 수득한다.

원소분석 (C22H27N5O2)

계산치 : C 67.15 ; H 6.92 ; N 17.80

실측치 : C 57.01 ; H 6.96 ; Nl 7.85

이 물질(0.1g)을 실시예 1의 마지막 절에서와 같이 요오드화수소산으로 처리하여, 2-[[4-(3-하이드록시-2-피리딜)부틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-(1H)-피리미디논 디하이드로클로라이드를 수득한다. 4-(3-메틸-2-피리딜)부틸아민 및 4-(3-클로로-2-피리딜)부틸아민을 상기 반응공정으로 치환하여, 2-[[4-(3-메틸-2-피리딜)부틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-피리미디논 및 2-[[4-(3-클로로-2-피리딜)부틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-피리 미 디논을 수득한다.

[실시예 12]

메탄올중의 25% 나트륨 메톡사이드(13.25㎖,0.0581몰)용액을 실시예 3에서 제조한 2-클로로-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘(20g,0.063몰)과 톨루엔 (250㎖)과의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 세척하고 증발시킨다. 잔류하는 2-메톡시-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘인 오일을 에탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소(0.6g)상에서 수소화시킨다. 수소 흡수 후에 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜, 수득한 오일을 메틸렌 디클로라이드로 용해시킨다. 에테르를 가하여 융점이 145 내지 147˚인 2-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-(1H)-피리미디논(8.4g,59%)을 수득한다 ;

원소분석 (C12H13N3O2)

계산치 : C 62.32 ; H 5.65 ; N 18.17

실측치 : C 62.11 ; H 5.60 ; N 17.99

2-메톡시피리미디논(18g,0.0779몰), α-푸릴메틸티오에틸아민 (12.23g, 0.0779몰) 및 톨루엔 (50㎖)과의 혼합물을 환류에서 12시간 동안 가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물에 톨루엔(100㎖)을 가한다. 분리시킨 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜, 2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-(1H)-피리미디논(20.69g,74%)을 수득한다.

이소프로판올-물로부터 재결정하여, 융점이 147 내지 152˚인 정제된 화합물(14.51g,52%)을 수득한다 ;

원소분석(C18H20N4O2S)

계산치 : C 60.25 ; H 5.65 ; N 15.71 ; S 8.99

실측치 : C 60.29 ; H 5.33 ; N 15.43 ; S 8.50

이 화합물을 실시예 3에 기술된 공정으로 비스(디메틸아미노)메탄과 추가로 반응시켜, 실시예 3에서와 동일한 최종 생성물을 수득한다.

상기한 반응에서 칼륨 에톡사이드 또는 나트륨 펜톡사이드로 치환시켜, 2-에톡시 또는 2-펜틸옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-(1H)-피리미디논을 수득한 다음, 이를 피리미돈의 2위치에서 각종 헤테로사이클릴메틸티오에틸아민 또는 헤테로사이클릴부틸아민으로 임의 축합시켜, 생물학적 활성을 갖는 공지된 최종 생성물을 수득할 수 있다.

전술한 바와 같이 제조한 2-메톡시피리미디논(1g)을 메탄올 및 트리에틸아민중에서 등몰량의 2-구아니디노-4-[(2-아미노에틸)티오메틸]티아졸과 반응시켜 2-[[2-[(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸)티오)에틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-(1H)-피리미딘논을 수득한다.

[실시예 13]

실시예 3으로부터 수득한 2-클로로-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸)피리미딘(0.1몰)을 톨루엔중에서 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 2-메톡시 화합물(80%)을 수득한다. 이 화합물을 실시예 3에서와 같이 가수분해하여 2-메톡시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4(1H)-피리미디논을 수득한 다음, 환류에서 7시간 동안 톨루엔중에서 가열하여 α-푸릴메틸티오에틸아민과 축합시켜, 2-[[2-[(2-푸릴메틸)티오]에틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-(1H)-피리미디논(62%)을 수득한다. 이 화합물을 실시예 3에서와 같이 비스(디메틸아미노)메탄과 반응시켜, 실시예 3에서와 동일한 최종 생성물을 수득한다. 잔기를 함유하는 기타의 헤테로사이클릭은 4-피리미디논의 2 및 5위치에서 유사하게 삽입된다.

[실시예 14]

(실시예 3에서와 같이 제조한) 2-클로로-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘을 실시예, 3의 공정으로 3-[3-(3-디메틸아미노메틸)페녹시)프로필아민과 반응시켜 2-[3-(3-디메틸아미노메틸)페녹시)프로필아미노]-4-벤질옥시-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)피리미딘을 수득한다.

벤질옥시 그룹은 실시예 12에 기술한 공정으로 10% 팔라듐/탄소상에서 수소화시켜 분해하여 2-[3-(3-디메틸아미노메틸)페녹시)프로필아미노]-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-(1H)-피리미디논을 수득한다.

[실시예 15]

2-구아니디노-4-[(2-아미노에틸)티오메틸]티아졸을 실시예 3의 공정으로 2-클로로-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘과 반응시켜 , 생성된 2-[[2-[(2-구아디니노티아졸-4-일메틸)티오]에틸]아미노]-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]피리미딘을 85˚에서 1시간 동안 이소프로판올 및 10% 염산중에서 가열하여 실시예 3에서와 같이 후처리한 후, 2-[[2-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸)티오]에틸]아미노]-5-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-4-(1H)-피리미디논을 수득한다.

[실시예 16]

2-(4-디메틸아미노메틸-2-피리딜메틸티오)에틸아민을 실시예 3의 공정으로 2-클로로-4-벤질옥시-5-[(6-메틸-3- 피리딜)메틸]피리미딘과 반응시킨다. 생성된 2-[2-(4- 디메틸아미노메틸-2-피리딜메틸티오)에틸아미노]-4-벤질옥시-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)피리미딘을 실시예 3의 공정으로 이소프로판올 및 l0% 염산중에서 가열하여, 2-[2-(4-디메틸아미노메틸-2-피리딜메틸티오)에틸아미노]-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-(1H)-피리미디논을 수득한다.

Claims (6)

1. 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 가수분해제와 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, het는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 C-치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-타아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-이미다졸, 2-피리미딜 또는 2-피라질이고, Z는 R3R4NCH2-페닐-O-CH2CH2-CH2-(여기서, R3 및 R4는 저급알킬이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹을 형성한다)이며, R2는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 벤질, 알릴, 페닐, 2-메톡시에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸이다.
2. 제1항에 있어서, 반응을 무기산 용액중에서 수행하는 방법.
3. R2가 벤질 또는 알릴인 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 귀금속 촉매상에서 촉매적 수소화시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, het는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 C-치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜. 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-이미다졸, 2-피리미딜 또는 2-피라질이고, Z는 R3R4NCH2-페닐-O-CH2CH2-CH2-(여기서, R3 및 R4는 저급알킬이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹을 형성한다)이다.
4. 제3항에 있어서, 출발물질이 R2가 벤질인 일반식(Ⅶ)의 화합물이며, 반응을 귀금속 촉매상에서 저압 촉매적 수소화시켜 수행하는 방법.
5. 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 이의 산 부가염.

   

   상기식에서, R2는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 벤질, 알릴, 페닐, 2-메톡시에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸이며 ; het는 Cl-3알킬 또는 C1-3알콕시에 의해 임의로 치환된 2-피리elf, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고 ; Z는R3R4NCH2-페닐-O-CH2CH2CH2-(여기서, R3 및 R4는 독립적으로 Cl-3알킬이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹을 형성한다)이다.
6. 제3항에 있어서, 반응을 무기산 용액중에서 수행하는 방법.