PL84545B1

PL84545B1 -

Info

Publication number: PL84545B1
Application number: PL16122870A
Authority: PL
Priority date: 1969-11-14
Filing date: 1970-02-24
Publication date: 1976-04-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych fenyloacetyloguanidyn^ o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chloru lub rodnik metylowy, R2 oznacza atom chloru lub rodnik metylowy a R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru albo zawierajacy do 6 atomów wegla rodnik alkilowy, hydroksyalki- lowy lub alkoksyalkilowy, przy czym R3, R4 i R5 nie oznaczaja równoczesnie atomu wodoru, albo podstawniki R3 i R4 tworza razem lancuch dwu- metylenowy lub trójmetylenowy, przy czym wów¬ czas R5 oznacza atom wodoru oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie traktujac kwasem zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R5 maja wyzej podane znaczenie, po czym tak otrzymane sole zwiazków o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w wolne zasady, a wolne zasady przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.Proces wedlug wynalazku mozna prowadzic na przyklad w sposób nastepujacy.Sporzadza sie zawiesine zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2 w kwasie, zwlaszcza w wodnym roztworze kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury w zakresie od 40°C do temperatury wrzenia w ciagu Va—6 godzin, korzystnie w ciagu 1—1V2 godzin.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wydziela sie nastepnie w znany sposób, na przyklad przez ekstrakcje, wy¬ tracenie, tworzenie soli itd., a nastepnie oczyszcza w znany sposób, na przyklad przez przekrystali- zowanie.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa w temperaturze pokojowej stalymi, zwlaszcza krystalicznymi zwiaz¬ kami zasadowymi, które mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami przez reakcje z odpo¬ wiednimi kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy itd. lub kwas Tolu- enosulfonowy, octowy, malonowy, bursztynowy, jablkowy, maleinowy, winowy itd.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki ó wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie na przyklad przez formylowanie fenyloacetonitryli o wzorze ogólnym 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, na przyklad za pomoca mrówczanu etylu w absolutnym etanolu, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym B.x i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym poddaje sie uzyskane zwiazki formylowe reakcji z pochod¬ na guanidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 i 5 sa znane lub mozna je wytwarzac w znany sposób.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie tak,, ze w przypadku wytwarzania 2-[2- ^(2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo] - 1 - metyloguani- 84 54584 545 dyny, a-(metyloguanidynometyleno)-2,6-dwuchloro- fenyloacetonitryl traktuje sie kwasem solnym, w przypadku wytwarzania 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)- -acetyloimino]-imidazolidyny, a-(2-imidazolidyno- -metylenoimino) - (2,6-dwuchlorofenylo)-acetonitryl 5 traktuje sie kwasem solnym, w przypadku wy¬ twarzania 2-[2-(2,6-dwWhlorofenylo)-acetyloimi- no]-szesciowodoropirymidyny, a-(2-szesciowodoro- pirymidynometylenoimino) - (2,6-dwuchlorofenylo)- -acetonitryl traktuje sie kwasem solnym, w przy- 10 padku wytwarzania 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)-ace- tylo]-l-etyloguanidyny, a-(etyloguanidynometyleno)- -(2,6-dwuchlorofenylo)-acetonitryl traktuje sie kwa¬ sem solnym, w przypadku wytwarzania 2-[2-(2,6- -dwuchlorofenylo)-acetylo] - 1 - propyloguanidy- 15 ny, a-(propyloguanidynometyleno)-(2,6-dwuchloro- fenylo)-acetonitryl traktuje sie kwasem solnym, w przypadku wytwarzania 2-[2,(2,6-dwuchlorofeny- lo)-acetylo]-1-izopropyloguanidyny, a-(izopropylo- guanidynometyleno) - (2,6-dwuchlonfenylo)-aceto- 20 nitryl traktuje sie kwasem solnym, w przypadku wytwarzania 2- [2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo]- -1,3-dwumetyloguanidyny, a-(l,3 - dwumetylogua- nidynometyleno) - (2,6 - dwuchlorofenylo)-acetoni- tryl traktuje sie kwasem solnym, w przypadku 25 wytwarzania 2- [2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo]- -l-(3-hydroksypropylo)-guanidyny, a - [(3 - hydro- ksypropylo)-guanidyny, a - [(3 - hydroksypropylo)- -guanidynometyleno] - (2,6 - dwuchlorofenylo)- -acetonitryl traktuje sie kwasem solnym. 30 Otrzymane w powyzszy sposób w postaci chlo¬ rowodorków zwiazki przeprowadza sie ewentualnie w wolne zasady, a wolne zasady przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwa¬ sami odznaczaja sie wyjatkowo korzystnymi wlas¬ ciwosciami farmakologicznymi, a zwlaszcza dzia¬ laniem powodujacym obnizenie cisnienia, totez 40 mozna je stosowac do leczenia nadcisnienia, a zwlaszcza — nadcisnienia samoistnego lub pocho¬ dzenia nerkowego.Dzialanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku powodujace obnizenie cisnienia 45 uzewnetrznia sie w próbach na zwierzetach przy podawaniu doustnym lub dozylnym w obnizeniu cisnienia krwi doswiadczalnych szczurów, u któ¬ rych wywolano nadcisnienie (Gross F. Loustalot P., Sulser F., Archiv fur exper. Pathologie und 50 Pharmakologie 229, 381—388 (1956)).Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja na¬ stepujace zwiazki: 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)-ace- tyloimino]-imidazolidyna, 2 - [2-(2,6-dwuchlorofe- 55 nylo) - acetyloimino] - szesciowodoropirymidyna, 2 - [2 - (2,6-dwuchlorofenylo) - acetylo] - 1 - me- tyloguanidyna, 2 - [2 - (2,6^dwuchlorofenylo)-ace- tylo] - 1 - etyloguanidyna, 2 - [2 - (2,6-dwuchlo¬ rofenylo) - acetylo] - 1 - propyloguanidyna, 2-[2- 6D -(2,6-dwuchlorofenylo) - acetylo] - 1 - izopropylo- guanidyna, 2 - [2 - (2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo]- -l,ldwumetyloguanidyna, 2 - [2 - (2,6 - dwuchlo¬ rofenylo) - acetylo] - 1,3 - dwumetyloguanidyna, 2 - [2 - (2,6-dwuchlorofenylo) - acetylo] - 1 - (3- 65 -hydroksypropylo) - guanidyna oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami.W ponizszym przykladzie, który wyjasnia sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu, podano nie korygowane wartosci temperatur.Przyklad. 2- [2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acety- lo]-l-metyloguanidyna. Sporzadza sie zawiesine -(metyloguanidyno-metyleno) - 2,6 - dwuchlorofe- nylo acetonitrylu, uzyskanego nizej opisanym spo¬ sobem, w 100 ml wody i zakwasza sie zawiesine ostroznie kwasem solnym do wartosci pH = 2, Na¬ stepnie wytrzasa sie mieszanine reakcyjna z ete¬ rem i ogrzewa faze wodna do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny. Pozostalosc uzy¬ skana po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej kry¬ stalizuje sie z izopropanolu po uprzednim odsacze¬ niu nierozpuszczalnych domieszek. Uzyskuje sie chlorowodorek 2 - [2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acety- lo] - 1 - metyloguanidyny o temperaturze topnienia 248—254°C.Stosowany w tym przykladzie zwiazek wyjscio¬ wy uzyskuje sie w nastepujacy sposób: 6,7 g do¬ kladnie sproszkowanego siarczanu metyloguanidy¬ ny dodaje sie do roztworu 0,061 mola etylanu so¬ du w 100 ml etanolu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu ,7 g a - formylo-2,6-dwuchlorofenylo-acetonitrylu miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny, pozostawia na noc i nastepnie ogrzewa w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna.Pozostalosc uzyskana po odparowaniu mieszani¬ ny reakcyjnej rozdziela sie pomiedzy 100 ml eteru i 100 ml wody, po czym faze eterowa suszy sie i odparowuje. Jako pozostalosc po odparowaniu uzyskuje sie obok niewielkiej ilosci niezmienionych substancji wyjsciowych', glównie a - (metyloguaai- dyno-metyleno) - 2,6 - dwuchlorofenylo - acetoni- tryl, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie bezposrednio w opisanej powyzej reakcji.Postepujac analogicznie, jak w powyzszym przy¬ kladzie i stosujac nizej wymienione substancje wyjsciowe, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: Stosujac a-(2-imidazoIidynometylenoimi- no)-(2,6-dwuchlorofenylo) - acetonitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo) - ace¬ tyloimino] - imidazolidyny o temperaturze topnie¬ nia 265—267°C, stosujac a-(2-szesciowodoro-piry- midynometylenoimino) - (2,6 - dwuchlorofenylo)- -acetonitryl, otrzymuje sie chlorowodorek 2 - [2- -(2,6-dwuchlorofenylo) - acetyloimino] - szesciowo- doropirymidyny o temperaturze topnienia 285— 287°C, stosujac a - (etyloguanidyno-metyleno)-(2,6- -dwuchlorofenylo)-acetonitryl otrzymuje sie chlo¬ rowodorek 2 - [2 - (2,6-dwuchlorofenylo) - acety¬ lo] - 1 - etylo-guanidyny o temperaturze topnie¬ nia 228—:231°C, stosujac a - (propyloguanidynome- tyleno) - (2,6-dwuchlorofenylo) - acetonitryl otrzy¬ muje sie chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)- -acetylo]-l-propyloguanidyny o temperaturze top¬ nienia 224—225°C, stosujac a-(izcpropyloguanidy- nometyleno) - (2,6 - dwuchlorofenylo) - acetonitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchloro- fenylo)-acetylo] - 1 - izopropyloguanidyny o tem¬ peraturze topnienia 236—238°C, stosujac a - (1,3-84 545 -dwumetyloguanidynometyleno) - (2,6 - dwuchlo- rofenylo) - acetonitryl otrzymuje sie chlorowodo¬ rek 2 - [2 - (2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo]-l,3- -dwumetyloguanidyny o temperaturze topnienia 247—249°C stosujac a-[(3-hydroksypropylo)-guani- dynometyleno] - (2,6 - dwuchlorofenylo) - aceto¬ nitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwu- chlorofenylo)-acetylo] - 1 - (3 - hydroksypropylo)- -guanidyny o temperaturze topnienia 164—166°C, stosujac a - [(2 - metoksyetylo) - guanidynomety- leno] - (2,6 - dwuchlorofenylo) - acetonitryl otrzy¬ muje sie siarczan 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acety- lo] - 1 - (2-metoksyetylo)-guanidyny o temperatu¬ rze topnienia 179—180°C, stosujac a-cyjano-a-(2,6- dwuchlorofenylo) - jS - (szesciowodoropirymideno- -2-imino)-etylen otrzymuje sie chlorowodorek 2- -[2-(2,6-dwuchlorofenylo) - acetyloimino] - szescio- wodoropirymidyny o temperaturze topnienia 283— 286°C, stosujac a-cyjano-a-(2,6-dwuchlorofenylo)- -^-(imidazolideno-2-imino)-etylen otrzymuje sie 2- -[2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acetyloimino] - imidazo- lidyne o temperaturze topnienia 234^236°C, sto¬ sujac a-cyjano-a-(2-chlorofenylo)-^-(imidazolideno- -2-imino)-etylen otrzymuje sie chlorowodorek 2- -[2-(2-chlorofenylo)-acetyloimino]-imidazolidyny o temperaturze topnienia 238—240°C (rozklad), sto¬ sujac a - (1,1 - dwumetyloguanidynometyleno)-2,6- -dwuchlorofenyloacetonitryl otrzymuje sie siarczan 2 - [2 - (2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo] - 1,1-dwu- metyloguanidyny o temperaturze topnienia 201— 204°C (rozklad), stosujac a-(l,l,3-trójmetyloguani- dynometyleno) - 2,6 - dwuchlorofenyloacetonitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchloro- fenylo)-acetylo] - 1,1,3-trójmetyloguanidyny o tem¬ peraturze topnienia 214—216°C, stosujac a-[l-(3- -mctcksypropylo)-guainidynometyleno] - 2,6 - dwu¬ chlorofenyloacetonitryl otrzymuje sie siarczan 2- -[2-(2,6-dwuchlorofenylo) - acetylo] - 1 - (3-meto- ksypropylo)-guanidyny o temperaturze topnienia 182—185°C, stosujac a-[l-(2-hydroksyetylo)-guanidy- nometyleno]-2,6-dwuchlorofenyloacetonitryl otrzy¬ muje sie siarczan 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acety- lo]-l-(2-hydroksyetylo)-guanidyny o temperatu¬ rze topnienia 178—180°C, stosujac a-(l-izobuty!o- guanidynometyleno) - 2,6-dwuchlorofenylo - aceto¬ nitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwu- chlorofenylo)-acetylo]-l-izobutyloguanidyny o tem¬ peraturze topnienia 236—238°C, stosujac a-(l-tauty- loguanidynometyleno) - 2,6 - dwuchlorofenyloace¬ tonitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2 - [2 - (2.6- -dwuchlorofenylo)-acetylo] - 1 - butyloguanidyny o temperaturze topnienia 208—209°C, stosujac a- -(1,3-dwuetyloguanidynometyleno) - 2,6 - dwuchlo¬ rofenyloacetonitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2- -[2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo] - 1,3 - dwuety- loguanidyny o temperaturze topnienia 200—202°C, stosujac a-[l-(2-hydroksypropylo)-guanidynomety- leno) - 2,6 - dwuchlorofenyloacetonitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)-ace- tylo]-l-(2-hydroksypropylo)-guanidyny o tempera¬ turze topnienia 178—180°C, stosujac a-[l-(4-hydro- ksybutylo)-guanidynometyleno] - 2,6 - dwuchloro¬ fenyloacetonitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2- -[2-(2,6-dwuchlorofenylo] - acetylo)-l-(4-hydroksy- butylo)-guanidyny o temperaturze topnienia 158— 160°C, stosujac a-[l-(6-hydroksyheksylo)-guanidy- no - metyleno] - 2,6 - dwuchlorofenyloacetonitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchloro- fenylo)-acetylo] - 1 - (6-hydroksyheksylo)-guani- dyny o temperaturze topnienia 152—153°C, stosujac a - [1 - (5-hydroksypentylo) - guanidynometyleno]- -2,6-dwuchlorofenyloacetonitryl otrzymuje sie chlo¬ rowodorek 2 - [2 - (2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo]- -1-(5-hydroksypentylo) - guanidyny o temperatu- rze topnienia 183—185°C. Otrzymane sole mozna przeprowadzic ewentualnie w wolne zasady, a wol¬ ne zasady mozna ewentualnie przeprowadzic w so¬ le addycyjne z kwasami. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych fenyloacetylogu- anidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, chloru lub rodnik metylowy, R2 20 oznacza atom chloru lub rodnik metylowy, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom' wodoru lub zawierajacy do 6 atomów wegla rod¬ nik alkilowy, hydrol; syalkilowy lub alkoksyalkilo- wy, przy czym R,, R4 i R5 nie oznaczaja równo- 25 czesnie atomów wodoru, albo R3 i R4 lacznie ozna¬ czaja lancuch dwuetylenowy lub trójmetylenowy i wówczas R5 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R:—R5 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie 30 kwasami i tak otrzymane sole zwiazków o ogól¬ nym wrorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w wolne zasady, a wolne zasady ewentualnie prze¬ prowadza w sole addycyjne z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwarzania .2-[2-(2,6-dwuchlorofe- nylo)-cCetylo] - 1 - rretyloguanidyny, a-(metylo- guanidynometyleno) - 2,6 - dwuchlorofenyloaceto¬ nitryl traktuje sie kwasem solnym i tak otrzyma¬ ny chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)-ace- 40 tylo]-l-metyloguanidyny przeprowadza sie ewen¬ tualnie w wolna zasade, a wolna zasade przepro¬ wadza ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-[2-(2,6-dwuchlorofe- 45 nylo)-acetyloimino]-imidazolidyny, a-(2-imidazoli- dyno-metylenoimino) - (2,6 -dwuchloróTenylo)-ace- tonitryl traktuje sie kwasem solnym i tak otrzy¬ many chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)- -acetyloiminoj-imidazolidyny przeprowadza sie 50 ewentualnie w wolna zasade, a wolna zasade prze¬ prowadza ewentualnie w sole addycyjne z kwa¬ sami.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2 - [2 - (2,6 - dwuchloro- 55 fenylo) - acetyloimino] - szesciowodoropirymidyny, a - (2 - szesciowodoropirymidynometylenoimino)- -(2,6 - dwuchlorofenylo) - acetonitryl traktuje sie kwasem solnym i tak otrzymany chlorowodorek 2 - [2 - (2,6 - dwuchlorofenylo) - acetyloimino]- 60 -szesciowodoropirymidyny przeprowadza sie ewen¬ tualnie w wolna zasade, a wolna zasade przepro¬ wadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwa¬ sami.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 w przypadku wytwarzania 2-[2-(2,6-dwuchlorofe-84 545 8 nylo)-acetylo] - 1 - etyloguanidyny, a-(etylogua- nidynymetyleno) - (2,6-dwuchlorofenylo)-acetonitryl traktuje sie kwasem solnym i tak otrzymany chlo¬ rowodorek 2 - [2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo]-l- etyloguanidyny przeprowadza sie ewentualnie w wolna zasade, a wolna zasade przeprowadza ewen¬ tualnie w sole addycyjne z kwasami.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-[2-(2,6-dwuchlorofe- nylo)-acetylo] - 1 - propyloguanidyny, a-(propy- loguanidynometyleno)-(2,6-dwuchlbrofenylo) - ace- tonitryl traktuje sie kwasem solnym i tak otrzy¬ many chlorowodorek 2 - [2 - (2,6-dwuchlorofenylo)- -acetylo] - 1 - propyloguanidyny przeprowadza sie ewentualnie w wolna zasade, a wolna zasade przeprowadza ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-[2-(2,6-dwuchlorofe- nylo)-acetylo] - 1 - izopropyloguanidyny, a-(izo- propyloguanidynometyleno) - (2,6 - dwuchlorofeny- lo)-acetonitryl traktuje sie kwasem solnym i tak otrzymany chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchlorofeny- lo)-acetylo] - 1 - izopropyloguanidyny przeprowa¬ dza sie ewentualnie w wolna zasade, a wolna za¬ sade ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-[2-(2,6-dwuchlorofe- nylo)-acetylo] - 1,3 - dwumetyloguanidyny, a - (1,3- -dwumetyloguanidynometylerio) - (2,6 - dwucnio- rofenylo)-acetonitryl traktuje sie kwasem solnym i tak otrzymany chlorowodorek 2-[2^(2,6-dwuchlo- rofenylo) - acetylo] - 1,3 - dwumetyloguanidyny przeprowadza sie ewentualnie w wolna zasade, a wolna zasade przeprowadza ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-[2-(2,6-dwuchlorofe- nylo)-acetylo] - 1 - (3-hydroksypropylo)-guanidy- ny, a- [(3-hydroksypropylo)-guanidynometyleno]- -(2,6 - dwuchlorofenylo) - acetonitryl traktuje sie kwasem solnym i tak otrzymany chlorowodorek 2-[2-(2,6-dwuchlorofenylo)-acetylo] - 1 - (3-hydro- ksypropylo) - guanidyny przeprowadza sie ewen¬ tualnie w wolna zasade, a wolna zasade przepro¬ wadza ewentualnie w sole addycyjne z kwasami. ^-{ /NH-r3 { VCH2-C0-N=CC R R, l\ R, WZdR 1 Ri /Vc=CH-N=Cc -NH-R, \ CN R, •n; -R, U WZdR 2 WZdR 4 ^N-R3 H2N-C<^ /R, N\ ^R5 WZdR 5 CH2-CN WZdR 3 LZG, Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1131-76, nakl. 105+20 egz. Cena 10 zl PL