FI61701C - Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61701C FI61701C FI762803A FI762803A FI61701C FI 61701 C FI61701 C FI 61701C FI 762803 A FI762803 A FI 762803A FI 762803 A FI762803 A FI 762803A FI 61701 C FI61701 C FI 61701C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrimidone
- methyl
- ethanol
- imidazolylmethylthio
- methylthio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
r6l KUULUTUSJULKAISU t A η f) A
ygar· l»j <11> UTLÄCCN1N<SSSKRIPT 6 i /u i c Patentti -ny inc·tty 10 09 1932 <49 Patent meddelat ^ (51) Kv.ik.Vci.3 C 07 D 403/12, 401/12, 417/12, 405/14 SUOMI—FINLAND pi) 762803 (22) HtkwnlspUvt — AmMcnlngitag 01.10.76 ^ (23) AlkuplWt—CiMghaodai 01.10.76 (41) Tullut |ulklMlui — Mlvlt offwttlig 03. Ok.77
Patentti- ja rekisterihallitus (44) NihavlMpwen |« ku.i4uik.toun ^ - 310582
Patent· och ragistaratyratsan AmMcm utltgd och ucUkrMMo pubiicurad (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikMt^tegM pHo<tt«t 02.10.75
Englanti-England(GB) U03^1/75 (71) Smith Kline & French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Englanti -England(GB) (72) Thomas Henry Brown, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Graham John Durant, Welwyn Garden City, Hertfordshire, John Colin Emmett, Codicote,
Hertfordshire, Charon Robin Ganellin, Welwyn Garden City, Hertfordshire,
Engl anti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä H2-histamiiniantagonististen 2-amino-U-pyrimidoni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av Hg-histaminantagonistiska 2-amino-^-pyrimidonderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 2-araino-U-pyrimidonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditic-suolojen valmistamiseksi,
W(CHjA
ΗΝ^γ" 2 ”
Het' -CH ZCH CH ^0 jossa Het' on mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu k-imidatsolyyli-ryhmä, mahdollisesti alemmalla alkoksilla tai halogeenilla substituoitu 2-pyridyyliryhmä tai 2-tiatsolyylirybmä, Z on rikki tai metyleeni, W on metyleeni ,h 2 61 701 tai happi, n on O tai, kun W on happi, n voi olla 1, ja A on 2,3-dihydrc-l,U-bentsodioksinyyli- tai 1,3-bentsodioksolyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkoksilla, halogeenilla, aryylioksilla, tai trifluorimetyylillä, tai, kun W on happi, A voi olla fenyyli. Näillä yhdisteillä on Hg-histamiinivastavaikutus.
Histamiini Hgin vasta-aineet voidaan määritellä yhdisteiksi, jotka estävät histamiini Hg-reseptoreita. Mepyramiini ja tyypilliset "antihistamiinit (histamiini H^-reseptorien vasta-aineet) eivät estä histamiini Hg~ reseptoreita mutta burimamidi estää niitä (ks. Black etal. Nature, 236, 3Ö5 (1972)). Histamiini Hgin vasta-aineet ovat käyttökelpoisia estämään mahahapon eritystä, tulehdusta ehkäisevinä aineina ja sydänverisuonijärjestelmään vaikuttavina aineina. Hg-histamiiniantagonisteja on kuvattu FI-patenttihakemuk-sissa 580/72 ja 1261/7^· Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisia ominaisuuksia niihin verrattuna. Uusilla yhdisteillä ei ole sivuvaikutuksia ja niiden toksisuus on pienempi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet on osoitettu olevan H-oni-johdannaisia, jotka ovat tasapainossa vastaavien β-oni-tautomeerien kanssa. Pienemmässä määrin nämä yhdisteet ovat myös hydroksitautomeereinä ja pyrimidiinirengas voi myös olla seuraavissa tautomeerisissä muodoissa: ΗΝ^^ϊτ 1 ] ^ T 1 ^ I 1
-N^*^ N OH -N<si#*SsN/>Ss0H
H H
Het' voi myös olla eri tautameerisinä muotoina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että amiini, jonka kaava on
Het’-CH2ZCH2CH2NH2 II
jossa Het' ja Z merkitsevät samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
! J
,Α,Α,, »* 3 61 701 jossa n, W ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on alempi alkyylitio, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi. Reaktio suoritetaan edullisesti ilman liuotinta lämpötilassa n. 150°C tai liuottimen, esim. palautuslämpötilassa olevan pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan III mukaiset välituotteet, joissa W on metyleeni, voidaan valmistaa kaavion 1 mukaan.
Kaavio 1
CH -A
A-CHgCHgCOgEt 1) Na, HCOgEt
Kaava IV 2) tiourea H
Kaava V
alkyylihalogenidi tai -sulfaatti
Y
AlkS-^^N^^O Kaava VI
Kaavan IV mukaiset esterit voidaan valmistaa kondensoimalla substi-tuoitu bentsaldehydi malonihapolla ja hydraamalla ja esteröimällä tuote.
Kaavan III mukaiset välituotteet, joissa W on happi, voidaan valmistaa kaavion 2 mukaan.
W(CH_) A
A^CH2^nWCH2C02Et ^ HC02Et, Ha i ^ AlkS 0 2) tiourea 3) alkyylihalogenidi W on happi tai tai -sulfaatti rikki
Kaavan II mukaisia amiineja voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esimerkiksi brittiläisissä patenttijulkaisuissa GB 13055^7 ja GB 1338169 kuvatulla tavalla.
61 701 u
Kaavan I mukaisten yhdisteiden histamiini H^-vastavaikutus voidaan osoittaa histamiinilla stimuloidun mahahapon erityksen estymisen perusteella vatsaonteloperfuusion avulla uretaanilla nukutetuissa rotissa annoksen ollessa 0,5 - 16 mikromoolia/kg i.v. Tässä kokeessa monet kaavan I mukaisista yhdisteistä aiheuttavat vähintään 50 % eston annoksen ollessa 1-10 mikromoolia/kg.
Uusien yhdisteiden Hg-histamiiniantagonistiset aktiivisuudet ilmenevät taulukosta 1. Histamiinilla stimuloidun mahahapon erityksen estyminen määritettiin vatsaonteloperfuusion avulla uretaanilla nukutetuissa rotissa käyttäen modifioitua Ghosh'in ja Schild'in menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Brit. J. Pharm. Chemother. 13 51* (1950).
’ * *.!* 5 61701
VO
OJ
O O CVJ LA LA
Q Q O O LA
H W co cvj ro cvi on la oo pp o
ia co pt HOO CVJ O CVJ
H H VO t— CV) CO pj" OJ C~ > e
O ·Η Ö :G
•H m M Ov
-P to 3 OJ
•P <D H
O G G H ro VO H
IA G ·Η O " I O O HO ·> ·> q i oo t— t— voiiiiroio i m c- 3 3 Λ 3. σ\ ίο cvj iacvj cvioj to <vj > G G G o <υ <u ·η ft tn g G G χ ·η to Μ
OjG^äcnjKjVOtOLA CVJ CO 0Ο Ov O O (O LA OO VO LA OvLAiO LA
LA G -P S-η NIACVJJl-4tAJ O OHPtCVJCOCVltOO VO H H1 CVJ CO
00·Η-Ρ·ΡΗ ·» 1 1 Λ 1> 1 1 "I «··>"""·1·>" 1> " ·> 1 WGGtnOOOOOtOOVOOO OOOOOOOO O O H H ro S <u ω ο e
CO
Pt
.H '“'LA
•H H ·Η I
H 1P t»> H ·Ρ H
|>s »P H P"> S H (\J
>» H S, G >?
H iö ρ> ·Η 4> H
H O G H ft I O w CVJ
H n fl Φ h ·Η W+5
S ·Ρ 3 4) ft >» H ** ·Ρ 3 ö G
·Η ·Ρ I—I O ft ·Η ·Η G I—I 1 I Ή ·Ρ O uJ CO
•H 1P G Ή H 1P H b"> ·Η ·Ρ ·Ρ to H O t i>> H 1H H ·Η Ö 1H
H H H 4> H !>» H ^SOHMAjSft+JOi^i^Hf^OlaS
b>,t>»ftb,&>!>> ^01O>13Ok-H4>GGi>>>>b°u''3
O b !>» ·Η b G >ΐ G -p M >»0+5 G tn SO-hC !>> G tn l H
3 G G G G G G 4JG-pG-P4)G3T4>>cn4)G4>-p ,—iG
3 ο a> o a> ft 4) ft<uGtuH0ftOG,G3ft4jftc ο·ό
G ft ft O ft ·Ρ ft ·Ρ Π 0) ft f>> ·Ρ ·Ρ Η Ο ·Ρ Ο ·Ρ ft ·Ρ G (3 W
H < ·Η "H H ·Η to ·Η to .ρ ,α ·η S G tn g G τί ·ρ to ·ρ tn ,α ·ρ G
G GG3G3G-P3Glcntn-p3 0Hi'G3G3l00
G OO.pOOOHOOC03-PIO'PftCOOOOOCOGO
E-Ι OOtJO-POS-PO «> O G la -p t3 ·ρ «tn-pG-P " ·ρ 3
HH I H G H t>» 0> H H -P G ·> G I GCV1-P G H G H H G
3 3 pf 3 S3 G 0 3^ G 3 Pt 0 Pt -P —' G 0ft 0·—· >>Ä li » I I I tu I t I I I « I · I I α> I ι l i >» pj- to (o j p p ft cocvi lAcncorocorotovoHropj· to la -p w
G O
o >
GO HO -HD
G -P -P
-P ·Η0) CO ι—' ·Η
•H CVJ CVJ >j'G
Ό M « >»3
3 !S Ο Ο Ο -P S
* § G
G CVJ CVJ CVJ .p +5
0) K W S3 Η -P
a n w ow οο^,ο
•H ?"» G
G H G
3 O G
G ·Η ·Ρ ·Ρ ·Ρ Ή CO 1Ρ 0 Η Η Η Η Η -ρ
Η £ g Κ 5 £ -G.H
Η Η Η Η Η ·Ρ ·Ρ ·Ρ G O OO Ο Ο Η Η Β Ο G tn tn ·ρ tn cn toi»j^.pro > -P -P H -P -P +2 S I ·Η
G G G >» G G GOHptS
G - TJ 1G P> 10 Ό ·Ρ ·Η ι .p
Ui -P ·ρ ·Η tG ·ρ .p .p .p G G .p G
a>s 0.p0 r1» « h >, W ·Ρ ·Η ·Ρ G ·Η >> 1P ·Ρ H ft ft b·^ ft I Hl>»l ?>l Hillui pt f>»PtftPi HpP bi Pt tVI CLI pp
I E-, I I I O I = = klllaJI
Η Η ·Η CVJ ·Ρ W ·Ρ Η ·Ρ ·Η ·Ρ 0 ·Ρ
H OHIH -PH O H to tn I H
S i ϊ: 1 s S ϊ; Sii-g-gos +j aJoO-P -d-P G-PO-Plo
<V >H 4) G 4) 0¾ 1d G « 4} CVJ G
0 -P030 ·Ρ 0 -P000 I—I g 1 I I I I II I I I I I ι
LA CVJ LA (O LA PtLA CVJLAtOrO CVJ VO
•P
3 I 3 •H G
JO <V ^ H CVJ fO -P LA VO b— OO Ον O H CVJ (O -P" LA VO C— COOVOH
W>.0.;i r1· HHHHHHHH H H CVJ CVJ
6 61 701
Farmaseuttisia koostumuksia, joita voidaan käyttää histamiini H^-vasta-aineina voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan T mukaista yhdistettä, emäsmuodossa tai happoadditiosuolana farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa, farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentunen tai kantajan kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 2-/2-(5-metyyli-i-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5“(^-kloori- bentsyyli) -U-pyrimidoni_ _ I) Liuosta, jossa oli 50,5 g 5~(l+-klooribentsyyli)-2-tiourasiilia, 28,li g metyylijodidia ja 8,2 g natriumhydroksidia 200 ml:ssa vettä ja 1+00 ulissa etanolia sekoitettiin 30 minuuttia 60°C:ssa ja annettiin sitten jäähtyä. Kiteinen tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1+8,6 g 5-(l+-kloorihentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidonia, 193°-19l+C0 (metanoli-etanoli).
II) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 17,7 g 5-(l+-klooribentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidonia ja 11,1+ g 2-(5^etyyli-l+-imidatsolyylimetyyli-tio)-etyyliamiinia kuumennettiin viisi tuntia lämpötilassa ll+5° - 150°C. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta hierrettiin vedessä vapaan emäksen saamiseksi, joka eristettiin dekantoimalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 20l+,5° - 206°C.
Esimerkki 2 2-/2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-(3-kloori- bentsyyli)-l+-pyrimidonidihydrokloridi__ I) Lisättiin kuuden tunnin aikana 39,3 g etyyli-3-(3-kloorifenyyli)-propionaattia ja ll+,9 g etyyliformiaattia sekoitettuun, jää-suolahauteessa jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 1+,25 g natriumlankaa ja 110 ml kuivaa eetteriä. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä, ll+,05 g tioureaa ja 100 ml etanolia kuumennettiin pysty-jäähdyttäen seitsemän tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen. Lisättiin etikkahappoa, kunnes seoksen pH oli U. Valkoinen sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin, jolloin saatiin 5-(3-kloori-bentsyyli)-2-tiourasiili, sp. 192° - 195°C (etanolista).
II) Muutettiin 3,1 g 5-(3-klooribentsyyli)-2-tiourasiilia 5-(3-kloori-bentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidoniksi (sp. 178,5° - l80,5°C etanolista) esimerkissä 1 I) kuvatun menetelmän avulla ja annettiin reag oida 1,8 g tätä jälkimmäistä yhdistettä ja l,lU g 2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)- 1 ' i » , 61 701 7 etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatun menetelmän avulla jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikkoyhdiste, sp.
212,5° “ 2l6°C (etanolista).
Esimerkki 3 2-/2-(5-metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminoy-5-(3,^-di-klooribentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridl_ I) Muutettiin U8,9 g etyyli-3-(3,k-dikloorifenyyli)-propionaattia 5_(3,^~diklooribentsyyli)-2-tiourasiiliksi, sp. 232,5° - 233,5°C (metanoli-etanolista) esimerkissä 2 i) kuvatun menetelmän avulla.
II) Muutettiin 5»7 g 5-(3,k-diklooribentsyyli)-2-tiourasiilia 5-(3,^-diklooribentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. 2l6° - 2l8°C (etikkahaposta) esimerkissä 1 I) kuvatun menetelmän avulla.
III) Annettiin reagoida 2,1 g 5~(3,i+-diklooribentsyyli)-2-metyyli-tio-U-pyrimidonia ja 1,2 g 2-( 5-metyyli-U-imi dat solyylimetyylitio)-etyyli amiini a esimerkissä 1 kuvatun menetelmän avulla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 235»5° - 238,5°C (vesi-metanolista).
Esimerkki 1 2-/2-(2-tioatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-(l-klooribentsyyli)- 1- pyrimidonimonohydrokloridi_
Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 1,36 g 5~(i+-klooribentsyyli)-2- metyylitio-L-pyrimidonia ja 0,9 g 2-(2-tiatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia kuumennettiin 2,5 tuntia 130° - 135°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin 2-n kloorivetyhapolla. Haihduttamalla kuiviin ja kiteyttämällä uudelleen isopropanoli-metanolista saatiin otsikkoyhdiste, sp. 172,5° - 17^,5°C. Esimerkki 5 2- /2-( 5-metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio )-etyyliamin27~5-(^-metoksi- bentsyylj)-U-pyrimidonidihydrokloridi_
Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 3,0 g 5-(^-metoksibentsyyli)-2- metyylitio-H-pyrimidonia ja 1,95 g 2-(5-metyyli-1+-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia kuumennettiin kuusi tuntia 135° - 1^0°C:ssa silloin tällöin sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta hierrettiin kuumassa vedessä, suodatettiin, pestiin kuivalla eetterillä ja liuotettiin propan-2-oliin. Liuos hapotettiin laimealla vetykloridietanoliliuoksella, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 198° - 200°C.
8 61701
Esimerkki 6 2-/2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-etyyliamino7-5~(^-kloori- bentsyyli)-U-pyrimidonimonohydrokloridi_
Annettiin reagoida 1,2 g 5-(^-kloorib entsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimi-donia ja 1,1 g 2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkin 1 menetelmän mukaan. Reaktioseos hapotettiin laimealla vetykloridietanoliliuoksella, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 215° - 2l8°C (hajoaa).
Esimerkki 7 2-/2-(5-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamincL7-5-bentsyyli- oksi-^-pyrimidonidihydrokloridi_________ I) Muutettiin 60,0 g etyylibentsyylioksiasetaattia 5-bentsyylioksi-2-tiourasiiliksi, sp. 2^0° - 2Πΐ°0 (asetonitriili-etyyliasetaatista 1:1) esimerkin 2 I) menetelmän mukaan.
Tl) Muutettiin 10,0 g 5~bentsyylioksi-2-ti®urasiilia 5-bentsyyli-oksi-2-metyylitio-l+-pyrimidoniksi, sp. l8U° - 185°®' (metanolista) esimerkin 1 I) menetelmän mukaan.
ITI) Annettiin reagoida U,10 g 5-bentsyylioksi-2-metyylitio-l»-pyr-imidonia ja 2,83 g 2-(metyyli-^-imidatsolyyli)-etyyliamiinia esimerkin 1 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. l6l° - l62°C (etanolista). Esimerkki 8 2-/2-(5~metyyli-l-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino/-5~(3-metoksi- bentsyyli)-H-pyrimidonidihydrokloridi_
Muutettiin 16,1 g 5“(3_metoksibentsyyli)-2-tiourasiilia 5~(3-metoksi-bentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. ll3° - lkU°C (etanolista) esimerkin 1 I) menetelmän mukaan.
Annettiin reagoida 3,0 g 5~(3-metoksibentsyyii)-2-metyylitio-l-pyr-imidonia ja 2,1 g 2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikkoyhdiste, sp. 173° - 175°C (etanolista).
Esimerkki 9 2-/2-(5-metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminQ7-5-(2-kloori- bentsyyli )-k-pyrimidonidihydrokloridi___ I) Muutettiin U8,U g etyyli-3“(2-kloorifenyyli)-propionaattia 5-(2-klooribentsyyli)-2-tiourasiiliksi, sp. 223° - 22U°C (metanolista) esimerkissä 2 i) kuvatun menetelmän mukaan.
61701 9 II) Muutettiin 5,05 g 5“(2-klooribentsyyli)-2-tiourasiilia 5-(2-klooribentsyyli)-2-metyylitio-^-pyrimidoniksi, sp. 171° - 173°C (etanolista) esimerkin 1 I) menetelmän mukaan. Annettiin reagoida 1,6 g 5-(2-klooribentsyyli- 2-metyylitio-it-pyrimidonia ja 1,03 g 2-(5"metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla jäännökseksi, josta käsittelemällä laimealla vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikkoyhdiste, sp.
215° - 219°C (metanoli-etanolista)
Esimerkki 10 2-/2-( 5-metyyli-U-imi dat solyylimetyylitio )-etyyliaminq7-5_(l ,3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-U-pyrimidonihydrokloridi_ I) Muutettiin 17,5 g etyyli-3-(5~(l,3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-propionaattia 5~(5-(l,3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-2-tiourasiiliksi, sp.
158° - 159°C (etanoli-metanolista 1:1) esimerkissä 2 I) kuvatun menetelmän mukaan.
II) Muutettiin 2,9 g 5“(5~(l»3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. 197° ~ 198°C (asetonitriilistä) esimerkissä 1 I) kuvatun menetelmän mukaan.
Annettiin reagoida 1,2 g 5~(5“(l,3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidonia ja 0,77 g 2-(5-metyyli-i+-imidatsolyylirnetyylitio)-etyyliamiinia jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikkoyhdiste, sp. 230° - 232°C (etanolista).
Esimerkki 11 2-/2-(5-metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio)-etyylisminQ7-5-(3-etoksi- bentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi_
Muutettiin 5,0 g 5-(3-etoksibentsyyli)-2-tiourasiilia 5~(3_etoksi-bentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. 136° - 138°C (asetonitriilistä) esimerkin 1 I) menetelmän mukaan. Annettiin reagoida 2,0 g 5-(3-etoksibentsyyli)- 2-me tyyli ti o-^-pyrimidoni a ja 1,25 g 2-(5-metyyli-k-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saattiin otsikkoyhdiste, sp. 176° - 178°C (etanolista).
Esimerkki 12 2-Z2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-( 3-bentsyyli- oksibentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi______
Muutettiin k ,6 g 5-(3-bentsyylioksibentsyyli)-2-tiourasiilia 5-(3-bentsyylioksibentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. 176° - 178°C (etyyliasetaatista) esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla. Annettiin reagoida 2,0 g 5-(3-bentsyylioksibentsyyli)-2-metyylitio-i+-pyrimidonia ja 1,0 g 2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla :<·. .*!/ V>‘-· ' 61 701 ίο jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikko-yhdiste, sp. 193° - 19^°C (metanoli-etanolista).
Esimerkki 13 2-/2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminQ/~5-(3,*+ ,5~ trimetoksibentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi_ I) Esimerkissä 2 I) kuvatulla menetelmällä muutettiin etyyli-3-(3,^,5-trimetoksifenyyli)-propionaatti (82,U g) 5-(3,^,5-trimetoksibentsyyli)-2-tio-urasiiliksi, s.p. 2lU-215°C (etanolista) .
II) Esimerkissä 1 I) kuvatulla menetelmällä muutettiin 5-(3,^,5-tri-metoksibentsyyli)-2-tiourasiili (12,9 g) 5~(3,^,5-trimetoksibentsyyli)-2-metyyli-tio-U-pyrimidoniksi, s.p. 158-159°C (etanolista).
III) Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatettiin 5~(3,^,5~trimetoksi-bentsyyli)-2-metyylitio-i+-pyrimidoni (2,39 g) reagoimaan 2-5~metyyli-U-imidatsolyy-litio)etyyliamiinin (l,3T g) kanssa, jolloin saatiin 2-/2-(5-metyyli-U-imidatsolyy-limetyylitio)-etyyliamin27_5_(3,^,5-trimetoksibentsyyli)-U-pyrimidonihydrokloridi, s.p. 17Q-17^°C (etanolista).
Esimerkki lU
2-/^-(l*-imidatsolyyli )-butyyliamino7-5~(3-metoksibentsyyli )-U- pyrimidoni___
Esimerkki 8 toistettiin, jolloin 2-(5-Tnetyyli-U-imidatsolyylimetyyli-tio)etyyliamiini korvattiin U-(i+-imidatsolyyli)butyyliamiinilla. Tällöin saatiin 2-/^-(U-imidatsolyyli)-butyyliaminQ7-5~(3-metoksibentsyyli)-i+-pyrimidoni, sp. 193-19^°C.
Esimerkki 15 2-/2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-5~(3,^-di-metoksibentsyyli)-^-pyrimidonidihydrokloridi___ I) Esimerkissä 21) kuvatulla menetelmällä muutettiin etyyli-3-(3,*+-dimetoksifenyyli)propionaatti (37,5 g) 5~(3,U-dimetoksibentsyyli)-2-tiourasiiliksi, s.p. 236-237°C (etanolista).
II) Esimerkissä 1 i) kuvatulla menetelmällä muutettiin 5-(3,^-dimetoksi-bentsyyli)-2-tiourasiili (7,3 g) 5-(3,1+-dimetoksibentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidoniksi, s.p. 199~200°C (etanolista).
III) Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatettiin 5-(3,^-dimetoksi-bentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoni (1,3 g) reagoimaan 2-(5~metyyli—h-imidatso-lyylimetyylitio)etyyliamiinin (0,76 g) kanssa, jolloin saatiin 2-/2-(5~nietyyli-lt-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(3,U-dimetoksibentsyyli)-U-pyrimidoni-dihydrokloridi, s.p. 226-230°C (etanolista).
: .'t , f \ . r·f'· 11 61 701
Esimerkki l6 2-/2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminq7-5-(3-trifluori- metyylibentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi_ I) Esimerkissä 2 I) kuvatulla menetelmällä muutettiin etyyli-3-(3-tri-fluorimetyylifenyyli)-propionaatti (90,0 g) 5-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-2-tio-urasiiliksi, s.p. 217-219°C (etanolimetanolista).
II) Esimerkissä 1 I) kuvatulla menetelmällä muutettiin 5~(3-tri-fluorimetyylibentsyyli)-2-tiourasiili (/0,13 g) 5-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidoniksi, s.p. l87-l89°C (etanolista).
III) Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatettiin 5-(3-trifluorimetyyli-bentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidoni (2,5 g) reagoimaan 2-( 5-metyyli-U-imidatso-lyylimetyylitio)etyyliamiinin (l,U3 g) kanssa, jolloin saatiin 2-/5-(5~metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamin27-5-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi, s.p. 17^-176°C (2-propanolista).
Esimerkki 17 2-/2-( 5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)etyyliaminQ7-5“/6-(2,3- dihydro-l,k-bentsodioksinyyli)metyyli7-U-pyrimidonidihydrobromidi I) Valmistettiin etyyli-3-/6-(2,3-dihydro-l,U-bentsodioksinyyli//-propionaatti esteröimällä 3-/5-(2,3-dihydro-l,U-bentsodioksinyylil/-prop-2-eenihap-po etanolilla tolueenin ja rikkihapon läsnäollessa ja hydrogenoitiin tuote käyttämällä palladium/hiili-katalysaattoria.
II) Esimerkissä 2 i) kuvatulla menetelmällä muutettiin 3-/6-(2,3-dihydro-1,Ji-bentsodioksinyyli)7propionaatti 5-/6-(2,3-dihydro-l,U-bentsodioksi-nyyli)metyyli,7-2-tiourasiiliksi s.p. 29^-296°C (metoksietanoli-etanolista, 2:1), ja saatu yhdiste muutettiin esimerkissä 1 I) kuvatulla tavalla 5-/6-(2,3-dihydro-l ,U-bentsodioksinyyli)metyyli/-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, s.p..
200-201°C (metanolista).
III) Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatettiin 5-/6-(2,3-dihydro-l,1*-bentsodioksinyyli)metyyli7-2-metyylitio-/-pyrimidoni (l,50 g) reagoimaan 2-(5-metyyli-it-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamiinin (0,9^ g) kanssa, jolloin saatiin 2-/2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)etyyliaminq7-5_/6-(2,3-dihydro-l,H-bentsodioksinyyli)-etyyli7-l+-pyrimidoni, joka liuotettiin laimeaan bromivety-happoon dihydrobromidin saamiseksi, s.p. 210-2lU°C (metanolista).
Esimerkki 18 2-/2-(2-tiatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-(3-metoksibentsyyli)- U-pyrimidonihemihydrokloridi_
Esimerkissä H kuvatulla tavalla saatettiin 5-(3-metoksibentsyyli)-2-metyylitio-ii-pyrimidoni (2,79 g) reagoimaan 2-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliamiinin (l,86 g) kanssa, jolloin saatiin 2-/2-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliamino/-5- 12 61701 (3-metoksibentsyyli)-U-pyrimidonihemihydrokloridi, s.p. 10U-106°C (2-propanolista).
Esimerkki 19 2-/2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)etyyliaminoy-S-^-fluori- bentsyyli) -^-pyrimidonidihydrokloridi__ I) Etyyli-3-(l+-fluorifenyyli)propionaatti saatettiin reagoimaan etyyliformiaatin ja natriumhydridin kanssa dimetoksietaanista 2-fenyyli-3-(h-fluorifenyyli)-propionaatin (öljy) saamiseksi, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen tiourean ja natriumetoksidin kanssa etanolissa, jolloin saatiin 5-(H-fluorihentsyyli)tiourasiili, s.p. 22H-226°C.
II) 5~(l+-fluoribentsyyli)tiourasiili saatettiin reagoimaan metyyli-jodidin ja natriumhydroksidin kanssa vesipitoisessa etanolissa, jolloin saatiin 2-metyylitio-5“(^-fluoribentsyyli)-i4-pyrimidoni, s.p. 159~l60°C.
Ui) Ekvimolaariset määrät 2-(5-nietyyli-!+-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia ja 2-mietyylitio-5-(U-fluoribentsyyli)-U-pyrimidonia sulatettiin yhdessä l60°C:ssa (hauteen lämpötila) 1+ tuntia ja jäännös puhdistettiin käsittelemällä kloorivedyllä etanolissa ja kiteyttämällä etanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5“nietyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamina/-5-(U-fluoribentsyyli)-U-pyrimidonihydrokloridi, s.p. 191-19^°C.
Esimerkki 20 2-/]i-(3-metoksi-2--pyridyyli)bentsyyliamino7-5-( 3-metoksibentsyyli)- 1-pyrimidoni_
Saattamalla 2-kloori-3-nitropyridiini reagoimaan 2-(2-syanoetyyli)-malonihapon dietyyliesterin ja natriumhydridin kanssa tetrahydrofuraanissa saatiin l-(3-nitro-2-pyridyyli/-l,l-bis-(karbetoksi)-butyronitriili, s.p. 93,1+-91+»5°C, ja alkalisen hydrolyysin ja hapotuksen jälkeen saatiin 2-(3-syanopropyyli)-3-nitropyridiinihydrokloridi, s.p. lU2-ll+5,5°C. Pelkistämällä vedyllä ja palladium-hiilellä saatiin 3-amino-2-(3-syanopropyyli)pyridiini ja käsittelemällä tätä yhdistettä natriumnitriilillä ja rikkihapolla ja sen jälkeen kuumentamalla saatiin 2-(3-syanopropyyli)-3-hydroksipyridiini. Metyloimalla metyylijodidilla ja natriummetoksidilla dimetyylisulfoksidissa ja pelkistämällä litiumalumiinihydridillä saatiin h-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamiini.
Il) l+-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamiinin (1,1 g) ja 2-metyylitio- 5-(3-metoksibentsyyli)-U-pyrimidonin (1,1+5 g) seos sulatettiin typpiatmosfäärissä l60°C :ssa 5,5 tuntia. Jäännös puhdistettiin eluoimalla piigeelikolonnissa 10 ί:sella metanoli-kloroformilla ja uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin 2-/^-( 3-metoksi-2-pyridyyli )-butyyliaminci/-5-( 3-metoksibentsyyli )-l+-pyrirai doni, s.p. 135-136°C.
Γ.; ί · It V.
61 701 13
Esimerkki 21 2-/%-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamino7-5-/5-(1,3-bentsodioksolyyyli7- U-pyrimidonidihydrokloridi_____.____ U-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamiinin (l,0 g) ja 2-metyylitio-5-/5-(l,3-bentsodioksolyyli)metyyli7-i*-pyrimidonin (l,39 g) seos sulatettiin typpi-atmosfäärissä lHo°C:ssa U tuntia. Jäännös puhdistettiin eluoimalla piigeeli-kolonnissa 10 %:sella metanoli-kloroformilla, jolloin saatiin 2-/5+-(3-metoksi- 2-pyridyyli)butyyliamino7-5-/5-(1,3-bentsodioksolyyli)metyyli7-i+-pyrimid.oni, jota käsiteltiin kloorivedyllä etanolissa dihydrokloridin saamiseksi, s.p.
19^-195,5°C.
i « • v .· * -
Claims (2)
1. Menetelmä Hg-histamiiniantagonististen kaavan I mukaisten 2-amino-U-pyrimidonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi I 7 Het ’ -CH2ZCH2CH2-NH'/^N'''^0 jossa Het' on mahdollisesti alemmalla alkyylillä suhstituoitu U-imidatsolyyli-ryhmä,mahdollisesti alemmalla alkoksilla tai halogeenilla suhstituoitu 2-pyri-dyyliryhmä tai 2-tiatsolyyliryhmä, Z on rikki (-S-) tai metyleeni (-CH2~), W on metyleeni tai happi (-0-), n on 0 tai, kun W on happi, n voi olla 1, ja A on 2,3-dihydro-1 ,U-bentsodioksinyyli- tai 1,3-bentsodioksolyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on suhstituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkoksilla, halogeenilla, aryylialkoksilla tai trifluorimetyylilla tai, kun W on happi, A voi olla fenyyli, tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on Het'-CH2ZCH2CH2NH2 II jossa Het' ja Z merkitsevät samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on I T III jossa n, W ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on alempi alkyylitio, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ett ä valmi stetaan 2-[2-(5-metyyli-i*-imidat solyy lime tyylit io)-etyyli aminoJ-5-(1,3-bentsodioksolyyli )-metyyli )-I*-pyrimidonia. > Λ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4034175 | 1975-10-02 | ||
| GB4034175 | 1975-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762803A FI762803A (fi) | 1977-04-03 |
| FI61701B FI61701B (fi) | 1982-05-31 |
| FI61701C true FI61701C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=10414412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762803A FI61701C (fi) | 1975-10-02 | 1976-10-01 | Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5246087A (fi) |
| AR (1) | AR221682A1 (fi) |
| AT (1) | AT358045B (fi) |
| AU (1) | AU504897B2 (fi) |
| BE (1) | BE846452A (fi) |
| BG (1) | BG25224A3 (fi) |
| CA (1) | CA1067076A (fi) |
| CH (1) | CH625801A5 (fi) |
| CS (1) | CS203003B2 (fi) |
| DD (1) | DD126563A5 (fi) |
| DE (1) | DE2643670C2 (fi) |
| DK (1) | DK442476A (fi) |
| ES (1) | ES452060A1 (fi) |
| FI (1) | FI61701C (fi) |
| FR (1) | FR2326192A1 (fi) |
| GR (1) | GR61307B (fi) |
| HU (1) | HU175537B (fi) |
| IE (1) | IE44845B1 (fi) |
| IL (1) | IL50503A (fi) |
| IN (1) | IN146736B (fi) |
| IT (2) | IT1070839B (fi) |
| LU (1) | LU75922A1 (fi) |
| MW (1) | MW3476A1 (fi) |
| MX (1) | MX4614E (fi) |
| NL (1) | NL7609917A (fi) |
| NO (1) | NO145792C (fi) |
| NZ (1) | NZ181959A (fi) |
| OA (1) | OA05445A (fi) |
| PH (1) | PH13921A (fi) |
| PL (1) | PL105828B1 (fi) |
| PT (1) | PT65590B (fi) |
| RO (1) | RO73511A (fi) |
| SE (1) | SE431872B (fi) |
| YU (1) | YU237276A (fi) |
| ZA (1) | ZA765498B (fi) |
| ZM (1) | ZM12176A1 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
| NZ186511A (en) | 1977-03-19 | 1980-11-14 | Smith Kline French Lab | 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones |
| US4165378A (en) | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| NO781300L (no) | 1977-04-20 | 1978-10-23 | Ici Ltd | Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater |
| JPS54104816A (en) * | 1978-01-27 | 1979-08-17 | Memorex Corp | Magnetic recorder tape reel |
| IN151188B (fi) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| AU527202B2 (en) * | 1978-04-11 | 1983-02-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-aminopyrimidones |
| ZA792608B (en) * | 1978-05-30 | 1980-06-25 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds |
| ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US4374836A (en) | 1978-10-16 | 1983-02-22 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
| CA1155842A (en) * | 1980-03-29 | 1983-10-25 | Thomas H. Brown | Compounds |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| IE53068B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-05-25 | Merck & Co Inc | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors |
| PT75074B (en) * | 1981-06-27 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them |
| NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS5993074A (ja) * | 1982-10-01 | 1984-05-29 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド | ピリミドン誘導体 |
| DE8309239U1 (de) * | 1983-03-29 | 1983-09-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bandspule, insbesondere fuer magnetbaender |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
-
1976
- 1976-09-06 IN IN1633/CAL/76A patent/IN146736B/en unknown
- 1976-09-07 NL NL7609917A patent/NL7609917A/xx unknown
- 1976-09-07 NZ NZ181959A patent/NZ181959A/xx unknown
- 1976-09-10 MW MW34/76A patent/MW3476A1/xx unknown
- 1976-09-14 PT PT65590A patent/PT65590B/pt unknown
- 1976-09-14 ZA ZA765498A patent/ZA765498B/xx unknown
- 1976-09-14 IT IT27192/76A patent/IT1070839B/it active
- 1976-09-16 IL IL50503A patent/IL50503A/xx unknown
- 1976-09-20 SE SE7610409A patent/SE431872B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 BE BE170830A patent/BE846452A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-24 PH PH18943A patent/PH13921A/en unknown
- 1976-09-24 FR FR7628824A patent/FR2326192A1/fr active Granted
- 1976-09-24 AT AT711976A patent/AT358045B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-27 CS CS766222A patent/CS203003B2/cs unknown
- 1976-09-28 YU YU02372/76A patent/YU237276A/xx unknown
- 1976-09-28 DE DE2643670A patent/DE2643670C2/de not_active Expired
- 1976-09-28 CA CA262,162A patent/CA1067076A/en not_active Expired
- 1976-09-28 GR GR51794A patent/GR61307B/el unknown
- 1976-09-29 IE IE2154/76A patent/IE44845B1/en unknown
- 1976-09-29 OA OA55946A patent/OA05445A/xx unknown
- 1976-09-30 DD DD195067A patent/DD126563A5/xx unknown
- 1976-09-30 AU AU18295/76A patent/AU504897B2/en not_active Expired
- 1976-09-30 AR AR264926A patent/AR221682A1/es active
- 1976-10-01 ZM ZM121/76A patent/ZM12176A1/xx unknown
- 1976-10-01 MX MX764951U patent/MX4614E/es unknown
- 1976-10-01 LU LU75922A patent/LU75922A1/xx unknown
- 1976-10-01 FI FI762803A patent/FI61701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 NO NO763371A patent/NO145792C/no unknown
- 1976-10-01 HU HU76SI1543A patent/HU175537B/hu unknown
- 1976-10-01 PL PL1976192809A patent/PL105828B1/pl unknown
- 1976-10-01 DK DK442476A patent/DK442476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-01 BG BG034338A patent/BG25224A3/xx unknown
- 1976-10-01 CH CH1248276A patent/CH625801A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 ES ES452060A patent/ES452060A1/es not_active Expired
- 1976-10-01 JP JP51118904A patent/JPS5246087A/ja active Granted
- 1976-10-02 RO RO7687887A patent/RO73511A/ro unknown
-
1978
- 1978-12-11 IT IT7830708A patent/IT7830708A0/it unknown
-
1980
- 1980-12-09 JP JP55174447A patent/JPS609755B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61701C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| US4208521A (en) | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones | |
| DE69624010T2 (de) | Sulfonamide Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE69600221T2 (de) | Naphthalinderivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür, und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CZ99693A3 (en) | Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups | |
| FI62668C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av h1- och h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| EP0019811A1 (de) | Pyrimidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| DE69713255T2 (de) | Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür | |
| JP2753659B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| SU944504A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминопиримидона | |
| US4227000A (en) | Intermediates in the process for making histamine antagonists | |
| US4436913A (en) | 1H- and 2H- indazole derivatives | |
| DE2165056A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen | |
| AU683569B2 (en) | Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative | |
| SU627752A3 (ru) | Способ получени стереооднородных цис- или транс-5,6-алкилен-5,6-дигидропиримидин-4(3н)онов | |
| EP0796251B1 (de) | Uracilderivate | |
| DE69928610T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Carbamoyl-Pyridinen | |
| US3268529A (en) | 3-cyanoalkyl substituted 4-(3h)-quinazolinones | |
| DE1935671B2 (de) | 2-Aminomethylindole und ihre Salze | |
| US3591589A (en) | 6-dialkylaminoalkoxy - 2-aryl-4-chloropyrimidines and 6-dialkylaminoalkylthio-2-aryl-4-chloropyrimidines | |
| DE2162327B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,4 Dihydro-2(1 H)-chlnazolinonen | |
| CA1133481A (en) | Process for making histamine antagonists | |
| SU504492A3 (ru) | Способ получени производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4",3:4,5)-тиено-(2,3-д)-пиримидина | |
| JPS6241231B2 (fi) | ||
| SU332630A1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES |