Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny wykazujacych aktyw¬ nosc farmakologiczna. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja czynnosc przeciwhistamino- wa typu H2 i typu Hi. Zwiazki te sa trwale tylko w postaci kwasnych soli addycyjnych, jednakze dla jasnosci w opisie bedzie sie stosowac nazwe zwiazku macierzystego. Antygen histaminy H2 mozna zdefiniowac jako zwiazek blokujacy receptory histaminy typu H2. Mepyramina i typowe srodki przeciwhistamiriowe (czyli antygeny receptorów histaminy typu Hi) nie blokuja receptorów histaminy typu H2 natomiast blokuje je burymamid (N-(4-imidazolilo-4-butylo)-N-metylotiomocznik) porównaj: Black i inni, Nature 236, 285 (1972).Przydatnosc antygenów histaminy H2 wynika zdzialania hamujacego wydzielanie soków zoladkowych, dzialania przeciwzapalnego oraz z oddzialywania na uklad sercowo-naczyniowy.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Het' oznacza rodnik 2- lub 4-imidazolilowy podstawiony w dowolnym miejscu przez nizszy alkil, korzystnie metylowy, chlorowiec, korzystnie chlor lub brom, grupe trójfluorometyIowa lub hydroksymetylowa, albo pierscien 2-pirydylowy podstawiony w dowolnej pozycji nizszym alkilem korzystnie metylem lub nizsza grupa alkoksylowa korzystnie metoksylowa, chlorowcem, korzystnie chlorem lub bromem lub grupe aminowa albo hydroksylowa, albo pierscien 2-tiazolilowy, albo 3-izotiazolilowy podstawiony chlorem lub bromem, albo pierscien 3-(l,2,5-tiadiazoli- lowy podstawiony w dowolnej pozycji przez chlor lub brom, albo pierscien 2-(5-amino-l,3,4-)-tiadiazolilowy, Z oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, X oznacza atom tlenu, W oznacza grupe metylenowa, atom tlenu lub siarki, m i n sa liczbami, których suma wynosi od 1 do 4 gdy Wjest atomem tlenu lub siarki, lub których suma wynosi od 0 do 4, W oznacza grupe metylenowa, A oznacza pierscien 1- lub 2-naftylowy, pierscien 2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylowy lub 1,3-benzodioksolilowy, pierscien fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma nizszymi grupami alkilowymi, alkoksylowymi, atomami chlorowca, grupami aryloalkoksylowymi, hydroksylowymi, alkoksyalkoksylowymi, trójfluorometylowymi, dwualkiloaminowymi, fenoksylowymi, haloge- nofenoksylowymi, alkoksyfenoksylowymi, fenylowymi, halogenofenylowymi lub alkoksyfenylowymi i w przy-2 105 828 padku, gdy -(CH2 )mW(CH2)n — nie oznacza grupy metylenowej, A moze równiez oznaczac grupe fenylowa, Y3 oznacza atcm wodoru lub nizszy rodnik alkilowy.W szczególnosci Het* moze oznaczac pierscien 2-tiazolilowy, 5-metylo4-imidazolilowy, 5-bromo-4-imidazo- lilowy, 3-bromo-2-pirydylowy, 3-chloro-2-pirydylowy, 3-metoksy-2-pirydylowy lub 3-hydroksy-2-pirydylowy.Korzystnie Z oznacza atom siarki.Korzystnie Y3 oznacza atom wodoru.Korzystnie A oznacza grupe fenylowa podstawiona jedna lub kilkoma nizszymi grupami alkoksylowymi albo oznacza pierscien, 2,3-dwuwodoro-l ,4-benzodioksynylowy lub 1,3-benzodioksolilowy, gdyz zwiazki odpo¬ wiadajace wzorowi 1, w którym A oznacza jeden z tych podstawników, charakteryzuje dobra rozpuszczalnosc.Nalezy podkreslic, ze bez wzgledu na znaczenie podstawnika Het' wszystkie zwiazki o wzorze 1 wykazuja czynnosc przeciwhistaminowa.Do szczególnie zalecanej grupy zwiazków zalicza sie te, w których m in sa zerem, zas W oznacza grupe metylenowa. Inna nie mniej pozyteczna grupe stanowia zwiazki, w których m jest zerem, n wynosi 1, zas W ozna: cza atom tlenu.Wzór 1 przedstawia zwiazki opisane tu jako 4-keto i 4-tio pochodne, które wystepuja w równowadze z odpowiednimi postaciami tautomerycznymi 6-keto i6-tio pochodnych. Zwiazki takie wystepuja równiez, chociaz w mniejszym stopniu, w takich formach tautomerycznych jak merkapto i hydroksy tautomery. Mozliwe przemiany tautomeryczne pierscienia pirymidynowego przedstawia zalaczony schemat 1.Het' moze równiez wystepowac w licznych formach tautomerycznych i wszystnie postacie tautomeryczne mieszcza sie w zakresie wynalazku.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje aminy o wzorze 2, w którym Het' i Z ma wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X, Y3,m, W, n i A maja wyzej podane znaczenie a Q oznacza nizsza grupe alkilotio, benzylotio, chlorowcowa lub inna reaktywna grupe, która mozna z latwoscia wymienic na amine. Korzystnie reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika w tempera¬ turze okolo 150°C lub w rozpuszczalniku, którym moze byc np. wrzaca pirydyna. Pólprodukty o wzorze 3, w którym W oznacza grupe metylenowa, Y3 oznacza atom wodoru, a Q oznacza nizsza grupe alkilotio (jak pokazano we wzorze 6), otrzymuje sie zgodnie ze schematem 2 w którym A ma wyzej podane znaczenie, a oznacza liczbe od 0 do 4, Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy. Estry o wzorze 4, w którym a wynosi 0, wytwarza sie przez kondensacje podstawionego aldehydu benzoesowego z kwasem malonowym, po czym pro¬ dukt uwodornia sie i estryfikuje.Pólprodukty o wzorze 3 w którym W oznacza grupe metylenowa, Y3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Q oznacza grupe alkilotio o nizszym rodniku (jak przedstawiono we wzorze 7) wytwarza sie zgodnie ze schematem 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a oznacza liczbe od 0 do 4, Hal oznacza atom chloru lub bromu, Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy.Pólprodukty o wzorze 3, w którym Q oznacza chlorowiec (jak przedstawiono we wzorze 9) wytwarza sie zgodnie ze schematem 4, w którym symbole A i Y3 maja wyzej podane znaczenie, a oznacza liczbe od 0 do 4, Hal oznacza atom chloru lub bromu. Pochodne o wzorze 8 w którym Y3 oznacza atom wodoru wytwarza sie ze zwiazku o wzorze 4 mrówczan sodu i etylu. Natomiast pochodne, w których Y3 oznacza nizsza grupe alkilowa, zgodnie ze schematem 3.Pólprodukty o wzorze 3 w którym W oznacza atom tlenu lub siarki wytwarza sie zgodnie ze schematem (gdy m = 0) lub zgodnie ze schematem 6 (gdy m = 1) lub alternatywnie z 4-benzylohydroksymaslanu etylu, lub podobnie zabezpieczonej pochodnej 4-hydroksymaslanu etylu, postepujac analogicznie do procesu przedstawio¬ nego schematem 2, nastepnie usuwa sie grupe ochronna, dziala chlorkiem tionylu i zadaje sola sodowa zwiazku A(CH2)2 0H lub A(CH2,)nSH, albo zgodnie ze schematem 7 (gdy m = 2-4).Aktywnosc przeciwhistaminowa typu H zwiazków o wzorze 1 przejawia sie w hamowaniu wydzielania kwasu zoladkowego, które stymuluje histamina z uszkodzonej tkanki zoladków szczurów znieczulonych ureta- nem. Hamowanie nastepuje po podaniu tych zwiazków dozylnie w dawkach 0,5 do 16 mikromoli na kilogram.Liczne zwiazki otrzymywane wedlug niniejszego wynalazku daja w takiej próbie co najmniej 50% hamowanie w dawkach od 1 do 10 mikromoli na kilogram.Wiele zwiazków przedstawionych wzorem 1 wstrzymuje skurcze kretnicy u swinek morskich wywolane histamina w dawkach od 10"5 molowych (oznacza to jednoczesna aktywnosc przeciwhistaminowa typu Hi).Kompozycje farmaceutyczne o dzialaniu przeciwhistaminowym typu H2 lub lacznie Hi i H2 wytwarza sie przez mieszanie zwiazków o wzorze 1, badz w postaci wolnej zasady, badz tez w postaci soli addycyjnej z odpo¬ wiednim kwasem dopuszczanym w lekach, z nosnikiem lub rozcienczaczem dopuszczalnym w praktyce farmace¬ utycznej.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Temperature podano w stopniach Celsjusza.105 828 3 Przyklad I. 2-[2-(5-Metylo4-imidazolUimetylotio)etyloamino]- 5-(4-chlorobenzylo)- 4-ketopirymi- dyna (i) Roztwór skladajacy sie z 50,5 g 5-(4-chlorobenzylo)-2-tiouracylu, 28,4 g jodku metylu, 8,2 g wodoro¬ tlenku sodu, 200 ml wody i 400 ml etanolu miesza sie w 60° przez 30 minut po czym odstawia sie zeby ostygl.Wykrystalizowany produkt odsacza sie, przemywa woda. Otrzymana 5-(4-chlorobenzylo)-2- metylotio4-keto- pirymidyna w ilosci 48,6 g topi sie w 193-194° (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i etanolu). (ii) Mieszanine z 17,7 g 5-(4-chlorobenzylo)-2-metylotio-4-keto-pirymidyny i 11,4 g 2-(5-metylo4-imida- zolilometylotio)-etyloaminy ogrzewano przez 5 godzin w 145—150°. Po ochlodzeniu mieszanine roztarto z woda aby oddzielila sie wolna zasada, która zdekantowano i przekrystalizowano z metanolu, otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 204,5—206°.Przyklad II. Dwuchlorowodorek 2-[(5-metylo4-imidazolilometylotio) etyloamino]-5- (2-etylofenylo)- 4-ketopirymidyny. 1,8 g 5-(2-etylofenylo)-2-tiouracylu przeprowadza sie w 5-etylofenylo-2-metylotio4-ketopiiymidyne (tem¬ peratura topnienia 160-161° z etanolu) metoda opisana w przykladzie I(i). Reakcja 1,55 g tej ketopirymidyny z 1,1 g 2-(5-metylo4-imidazolflometylotio)etyloamina przeprowadzona wedlug jej opisu w przykladzie I(ii) dala oleisty produkt, który rozpuszczono w 2 n kwasie solnym, roztwór odparowano do sucha i pozostalosc przekry¬ stalizowano z metanolu. Otrzymano zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 214—218°.Przyklad III. Dwuchlorowodorek2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-/4-metyloben- zylo/4-ketopirymidyny 4,65 g5-/4-metylobenzylo/-2- tiouracyl przeprowadzono metoda opisana w przykladzie I(i) w 5-(4-metylobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne (temperatura topnienia 208,5-211° po krystalizacji z mieszaniny metanolu i etanolu). Otrzymane 1,6 g ketopirymidyny poddano reakcji z 2-(5-metylo4-imidazolilo- metylotio)etyloamina w ilosci 1,2 g w sposób opisany w przykladzie I(ii). Otrzymana mieszanine zakwaszono rozcienczonym roztworem chlorowodoru w etanolu, nastepnie odparowano do sucha i przekrystalizowano z eta¬ nolu. Otrzymany produkt o nazwie podanej w tytule topil sie w 198-198,5°.Przyklad IV. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)-etyloamino]- 5-(3-chloroben- zylo)4-ketopirymidyny. (i) 39,3 g 3-(3-chlorofenylo)propionianu etylu i 14,9 g mrówczanu etylu dodano w ciagu 6 godzin do 110 ml energicznie mieszanego eteru do którego wrzucono 4,25 g drutu sodowego, i chlodzono mieszanina soli kuchennej z lodem. Mieszanina reakcyjna mieszano przez dalsze 18 godzin w temperaturze pokojowej i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc rozprowadzono w 100 ml etanolu dodano 14,05 g tiomocznika i gotowano pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin. Nastepnie mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Powstaly roztwór zakwaszono kwasem octowym do pH 4. Stracony bialy osad 5-(3-chlorobenzylo)-2- -tiouracylu odsaczono i przemyto. Po krystalizacji z etanolu produkt ten topil sie w 192—195°. (ii) 3,1 g 5-(3-chlorobenzylo)-2-tiouracylu przeprowadzono w 5-(3-chlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopiry- midyne o punkcie topnienia 178,5—180,5° (z etanolu) wedlug metody opisanej w przykladzie I(i). 1,8 g otrzy¬ manej ketopirymidyny poddano reakcji z 1,14 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio) etyloaminy w sposób po¬ dany w przykladzie I(ii). Oddzielona warstwe surowego produktu zadano etanolowym roztworem chlorowodoru.Otrzymana sól zwiazku wymienionego w tytule topila sie w 212,5 — 216° (z etanolu).Przyklad V. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazololometylotio)etyloamino]-5-(3,4- dwuchlo- robenzylo)4-ketopirymidyny (i) 3-(3,4-dwuchlorofenylo)propionian etylu w ilosci 48,9 g przeprowadzono metoda opisana w przykladzie IV(i) w 5-(3,4-dwuchlorobenzylo)-2-tiouracyl o temperaturze topnienia 232,5—233,5° (po krystalizacji z miesza¬ niny metanolu i etanolu). (ii) 5,7 g 5-(3,4-dwuchlorobenzylo)-2- tiouracylu przeprowadzono wedlug przepisu podanego w przykla¬ dzie I(i) w5-(3,4-dwuchlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne topiaca sie w 216—218° (po przekrystali- zowaniu z kwasu octowego). (iii) 2,1 g 5-(3,4-dwuchlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano reakcji z 1,2 g 2-(5-metylo4- -imidazolilometylotio)etyloamina wedlug przepisu podanego w przykladzie III. Otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny wody i metanolu topil sie w 235,5—238,5°.Przyklad VI. Jednochlorowodorek 2-[2-(2-tiazolilometylotio)-etyloamino]-5- (4-chlorobcnzylo)4-ke- topirymidyny.Mieszanine sporzadzona z 1,36 g 5-(4-chlorobenzylo)2-metylotio4-ketopirymidyny i 0,9 g 2-(2-tiazolilo- metylotio)etyloaminy ogrzewano w 130—135° przez trzy i pól godziny. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zadano 2 n kwasem solnym. Odparowanie do sucha i przekrystalizowanie pozostalosci z mieszaniny izopropanolu i metanolu daje produkt wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 172,5-174,5°.Przyklad VII. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5- (4-metoksy- benzylo)4-ketopirymidyny.4 105 828 Mieszanine zawierajaca 3,0 g 5-(4-metoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny i 1,95 g 2-(5-metylo4- -imidazolilometylotio)etyloaminy ogrzewano czesto mieszajac przez 6 godzin w temperaturze 135—140°. Miesza¬ nine reakcyjna po schlodzeniu roztarto z goraco woda, przesaczono, przemyto suchym eterem i rozpuszczono w izopropanolu. Otrzymano roztwór zakwaszono rozcienczonym roztworem chlorowodoru w etanolu, odparo¬ wano do sucha i pozostalosc przekrystalizowano z etanolu otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule o tempe¬ raturze topnienia 198—200°. .Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-(4-chlorobe- nzylo) -6-metylo4-ketopirymidyny. (i) 5-(4-chlorobenzylo)-6-metylo-2-tiouracyl zmetylowano jodkiem metylu w sposób opisany w przykladzie I(i) otrzymujac 5-(4-chlorobenzylo)-6-metylo-2-metylotio4-ketopirymidyne (temperatura topnienia 248-251°); Znaleziono: C55,6; H4,7; N 10,0; S 11,4; C13H13C1N20S zawiera: C55,3; H4,6; N9,9; SI 1,4% (ii) 1,95 g 5-(4-chlorobenzylo)-6-metylo-2-metylotio4-ketopirymidyny reaguje w warunkach opisanych w przykladzie I(ii) z 1,19 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamina dajac produkt wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 203—206,5(po krystalizacji z etanolu).Przyklad IX. Jednochlorowodorek 2-[2-(3-bromo-2-pirydylometylotio)etyloamino]-5- (4-chloroben- zylo)4-ketopirymidyny l,2g 5-(4-chlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny reaguje z 1,1 g 2-(3-bromo-2-pirydylometylotio)- -etyloaminy w warunkach podanych w przykladzie U. Nastepnie mieszanine reakcyjna zakwaszono rozcienczo¬ nym roztworem chlorowodoru w metanolu, odparowano do sucha i pozostalosc przekrystalizowano z mieszani¬ ny etanolu i wody otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule topiacy sie w 215-218° (z rozkladem).Przykla,d X. 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5- (2-fenyloetylo)-6-metylo4- keto- pirymidyna (1) 23,4 g q-(fenyloetylo)acetylooctanu etylu i 10,65 g tiomocznika dodano do roztworu etanolami sodu, sporzadzonego przez rozpuszczenie 4,6 g metalicznego sodu w 100 ml etanolu. Mieszanine przez 5 i pól godziny gotowano pod chlodnica zwrotna i nastepnie odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i za¬ kwaszono kwasem octowym do pH 4. Stracony, bialy osad odsaczono i przekrystalizowano z etanolu otrzymujac *(2-fenyloetylo)-6-metylo-2-tiouracyl topiacy sie w granicach 210-214°. (2) Uzycie 5-(2-fenyloetylo)-6-metylo-2-tiouracylu zamiast 5-(4-chlorobenzylo)-2-tiouracylu w procesie opisanym w calym przykladzie I dalo zwiazek wymieniony w tytule topiacy sie w 222,5—224,5°(metanol).Przyklad XI. Dwuchlorowodorek2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-benzyloksy4- -ketopirymidyny. (i) 60,0 g benzyloksyoctanu etylu przeprowadzono zgodnie z przepisem podanym w przykladzie IV(i) w 5-benzyloksy-2-tiouracyl, który po krystalizacji z mieszaniny acetonitrylu i octanu etylu (1:1) topil sie w 240-241°. (ii) 10,0 g 5-benzyloksy-2-tiouracylu przerobiono wedlug przepisu podanego w przykladzie I(i) w 5-benzy- loksy-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z metanolu topila sie w 184—185°. (iii) 4,10 g 5-benzyloksy-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano reakcji z 2,83 g 2-(5-metylo4-imidazolilo- )etyloaminy zgodnie z przepisem podanym w przykladzie III. Otrzymany produkt, wymieniony w tytule, po krystalizacji z etanolu mial punkt topnienia 161—162°.Przyklad XII. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)-etyloamino]-3-metoksyben- zylo)-4-ketopirymidyny 16,1 g 5-(3-metoksybenzylo)-2-tiouracylu przeprowadzono wedlug procedury podanej w przykladzie I(i) w -(3-metoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyna o punkcie topnienia 143—144° (z etanolu). 3,0 g 5-(metoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano reakcji z 2,1 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylo- tioetyloaminy w sposób opisany w przykladzie I(ii), otrzymujac pozostalosc, która po zadaniu roztworem chlo¬ rowodoru w etanolu przechodzi w zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 173-175° (etanol).Przyklad XIII. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-(2-chlorobe- nzylo) 4-ketopirymidyny (i) 48,4 g 3-(2-chlo IV(i) w 5-(2-chlorobenz *o)-2-tiouracyl o punkcie topnienia 223-224° (z metanolu) (ii) 5,05 g 5-(2-chlorobenzylo)-2-tiouracylu przeprowadzono wedlug przepisu opisanego w przykladzie I(i) w -(2-chlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne topiaca sie w 171-173° (z etanolu). Nastepnie 1,6 g -(2-chlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano w warunkach zgodnych z przepisem podanym w przykladzie I(ii) reakcji z 1,03 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamina. Otrzymana mase zadano ro¬ zcienczonym roztworem chlorowodoru w etanolu, osad przekrystalizowano z mieszaniny metanol-etanol i otrzy¬ many zwiazek wymieniony w tytule topil sie w temperaturze 215-219°.105 828 5 Przyklad XIV. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-(4-fenylobu- tyleno) 4-ketopirymidyny (i) 43,5 g 6-fenylokapronianu etylu przeprowadzono w 5-(4-fenylobutyleno)-2-tiouracyl postepujac wedlug przepisu podanego w przykladzie IV(i). Po krystalizacji z metanolu rozcienczonego woda zwiazek ten topil sie w tempeiaturze 177,5-181°. (ii) Z 3,05 5-(fenylobutyleno)-2-tiouracylu sporzadzono zgodnie z przepisem przykladu I(i) 5-(4-fenylobu- tyleno)-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z etanolu topila sie w temperaturze 146—149°. 1,89 g 5-(4-fenylobutyleno)-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano reakcji z 1,18 g 2-(5-metylo4-imida- zolflometylotio)etyloamina w warunkach podanych w przykladzie I(ii). Surowy produkt zadano rozcienczonym roztworem chlorowodoru w etanolu i po krystalizacji z etanolu otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który topil sie w temperaturze 207—209,5°.Przyklad XV. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio) etyloamino]-5-[5-(l,3-: ben- zodioksolilo)metylo]4-ketopirymidyny (i) 17,5 g 3-(5*(l,3-benzodioksalilo)propionianu etylu przeprowadzono wedlug przepisu podanego w przykladzie IV(i) w 5-[5-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-2-tiouracyl, który topil sie w temperaturze 158-159° (z mieszaniny etanol-metanol, 1 :1). (ii) Stosowanie do przepisu podanego w przykladzie I(i) z 2,9 g 5-[5-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-2-tioura^ cylu sporzadzono 5-[5-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji zace- tonitrylu topila sie w temperaturze 197—198°i. l,2g 545-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-2-metylotio4-ketopirymidyny i 0,77 g 2-(5-metylo4-imidazolilo- metylotio)etyloaminy poddano reakcji zgodnie z warunkami przykladu I(ii). Z surowego produktu zadanego etanolowym roztworem chlorowodoru otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po krystalizacji z etanolu topil sie w temperaturze 230—232°.Przyklad XVI. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]- 5-(3-etoksy- benzylo)4-ketopirymidyny Zgodnie z przepisem podanym w przykladzie I(i) z5,0g 5-(3-etoksybenzyloj-2-tiouracylu sporzadzono -(3-etoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z acetonitrylu topila sie w tempera¬ turze 136-138°. Nastepnie 2,0 g 5-(3-etoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny i 1^25 g 2-(5-metylo4-imi- dazolilometylotio)etyloaminy poddano reakcji w warunkach opisanych w przykladzie I(ii). Z surowego produktu zadanego etanolowym roztworem chlorowodoru otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po krystalizacji z etanolu topil sie w temperaturze 176—178°.Przyklad XVII. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidizolilometylotio)etyloamino]-5- (3-benzylo- ksybenzylo)4-ketopirymidyny Stosownie do przepisu podanego w przykladzie I(i) z4,6g 5-(3-benzylooksybenzylo)-2-tiouracylu sporza¬ dzono 5-(3-benzyloksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z octanu etylu topila sie w temperaturze 176-178°. Nastepnie 2,0 g 5-(3-benzyloksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny i 1,0 g 2-(5-metylo4- imidazolilometylotio)etyloaminy poddano reakcji w warunkach opisanych w przykladzie I(ii).Z surowego produktu potraktowanego etanolowym roztworem chlorowodoru otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po krystalizacji z mieszaniny metanolu i etanolu topil sie w temperaturze 193—194°.Przyklad XVIII. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5- (1-naftylo- metylo)4-ketopirymidyny Zgodnie z przepisem podanym w przykladzie I(i) z6,7g 5-(l-naftylometylo)-2-tiouracylu sporzadzono -(l-naftylometylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z metanolu topila sie w 178-180°.Nastepnie 0,4 g 5-(l-naftylometylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny i 0,25 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)- etyloaminy poddano reakcji w warunkach opisanych w przykladzie I(ii). Z surowego produktu zadanego etano¬ lowym roztworem chlorowodoru otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po krystalizacji z etanolu topil sie w temperaturze 228—230°C.Przyklad XIX. Uzycie 3-(3-chlorofenylo)propionianu etylu zamiast 3-(3,4,5-trójmetoksyfenylo)pro- pionianu etylu w procesie opisanym w calym przykladzie IV prowadzi do otrzymania 2-[2-(5-metylo4-imidazo- lilometylotio) etyloamino]5-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)4-ketopirymidyny o temperaturze topnienia 170-174°C.Przyklad XX. Uzycie 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloaminy zamiast 4-(4-imidazolilo)butylo- aminy w procesie opisanym w przykladzie VII prowadzi do otrzymania 2-[4-(4-imidazoUlo)butyJoarnino]-5-(4-m- etoksybenzylo)4-ketopirymidyny o temperaturze topnienia 193—194°.6 105 828 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL