PL93115B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL93115B1
PL93115B1 PL1974173567A PL17356774A PL93115B1 PL 93115 B1 PL93115 B1 PL 93115B1 PL 1974173567 A PL1974173567 A PL 1974173567A PL 17356774 A PL17356774 A PL 17356774A PL 93115 B1 PL93115 B1 PL 93115B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
nitro
piperazine
product
oxidothiomorpholino
compound
Prior art date
Application number
PL1974173567A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19732341925 external-priority patent/DE2341925A1/de
Priority claimed from DE2430644A external-priority patent/DE2430644A1/de
Application filed filed Critical
Publication of PL93115B1 publication Critical patent/PL93115B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, igrupe morfolinowa, tiomorfolinowa, 1-oksy- dotiomorfolinowa lub 1,1-dwuoksydotiomorfolinowa albo grupe piperazynowa, która w polozeniu 4 mo¬ ze zawierac grupe alkanoilowa o 2^4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa metoksylo- wa, karboksylowa lufo acetylowa, albo grupe ami- nokarfoonylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub rodnikiem metoksymetylowym, albo w tym polozeniu zawiera grupe pirydynoilowa, sali- cyloilowa lub furanoilowa albo grupe alkilosulfo- nylowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe morfolinowa, tiomoflfolinowa, 1-oksydotiomorfolino- wa lub 1,1-dwuoksydotiomorfolinowa, albo grupe piperazynowa, ewentualnie podstawiona w poloze¬ niu 4 grupa alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe acetylowa, R3 ozna¬ cza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe nitro¬ wa, cyjanowa, formylowa lub acetylowa, a R4 ozna¬ cza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe cyja¬ nowa lub grupe aminowa, podstawiona rodnikiem cykloheksylowym, rodnikiem pirydylowym lub rod¬ nikiem fenylowym, który ewentualnie jest podsta¬ wiony atomem chloru, grupa karboksylowa lub grupa karbometoksylowa, albo tez R4 oznacza grupe karfooalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualnie pod- stawiony 1 lub 2 grupami karlboalkokisylowymi o 2—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa lub mer¬ kapto, ewentualnie podstawiona rodnikiem allilo¬ wym lub rodnikiem alkilowym o 1—'6 atomach wegla, albo tez oznacza grupe l-oksydotiomorfold- nowa, jak równiez fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami nieor¬ ganicznymi luib organicznymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciwdzialaja zakrzepicy, czesciowo nie wplywa¬ jac na cisnienie krwi, a mianowicie zwlaszcza te zwiazku, które sa acylowane przy atomie azotu pierscienia piperazynowego, nie maja wplywu na cisnienie krwi.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rs ma wyzej podane znaczenie, jeden lub dwa podstawniki X i Y i/lub Z oznaczaja przeksztalcalna grupe, taka jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupa merkapto lub reszta kwasu sulfonowego, podstawiona grupa alkilowa, aralkilowa lub arylowa grupa hydroksy¬ lowa, merkapto, sulfinylowa lub sulfonylowa, a po¬ zostale podstawniki X, Y i/lub Z maja znaczenie podane wyzej dla Rlt R2 i R4, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym A ma znaczenie podane wyzej dla Rl9 Rg i/lub R4.Wspomniana wyzej grupe ulegajaca odszczepie- 9311593 115 3 4 niu stanowi zwlaszcza atom chlorowca, taki jak atom chloru lub bromu, grupa hydroksylowa, gru¬ pa merkapto lub grupa kwasu sulfonowego, grupa hydroksylowa, sulfinylowa lub sulfonylowa, pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym, aralkilowym lub aryIowym, taka jak grupa metoksylowa, etoksyIo¬ wa, fenoksylowa, metylotio, benzylotio, metylosul- finylowa, metylosulfonylowa lub etylosulfonylowa.W zaleznosci od zdolnosci reagowania grupy ule¬ gajacej wymianie lub grupy odszczepianej reakcje prowadzi sie w temperaturze —20°C do 250°C, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas i korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dioksan, aceton, eter dwumetylowy glikolu, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwornietylu lub etanol, alibo w nadmiarze uzytej aminy o ogólnym wzorze 3. Mozna jednak prowadzic te reakcje tak¬ ze bez rozpuszczalnika.Przy wytwarzaniu zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym < R2 i/lub R4 oznaczaja wolna w polozeniu 4 grupe piperazynowa, korzystne jest podczas reakcji ochranianie grupy iminowej w zwiazku o ogólnym wzorze 2 i/lub imdnowa w od¬ powiednio podstawionej aminie o ogólnym wzorze 3 w znany sposób, nip. za pomoca grupa acylowej, takieg jak ,grupa karboetoksylowa, formylowa, ace- tylowa lub benzoilowa. Te grupe ochronna mozna nastepnie ponownie odszczepiac, np. hydrolitycznie w obecnosci ikwasu lub zasady, w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika lub nizszej. Od- szczepianie grupy acylowej w zwiazkach S-oksydo- wych prowadzi sie jednak korzystnie na dirodze hydrolizy w obecnosci zasady, np. wodorotlenku potasowego.Jezeli sposobem wedlug wynalazku otrzymano zwiazek o ogólnym wzorze 1 zawierajacy grupe tiomorfolinowa, to przez utlenianie mozna ten zwia¬ zek przeprowadzic w odpowiadajacy mu S-tlenek lub S,S-dwutlenek, a jezeli otrzymany zwiazek o agiólnym wzorze 1 zawiera grupe piperazynowa, której grupa iminowa jest podstawiona grupa acy- lowa lulb aminokarbonylowa, to droga hydrolizy mozna go przeprowadzic w odpowiadajacy mu zwia¬ zek piperazynowy o ogólnym wzorze 1 nie podsta¬ wiony w pozycji 4. Jezeli zas otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 zawiera wolna grupe imino- wa, to przez acylowanie lub karbamoilowanie moz¬ na go przeprowadzic w odpowiadajacy mu zwiazek o ogólnym wzorze 1, a jezeli otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 zawiera w pozycji 5 atom wo¬ doru, to przez nitrowanie zwiazek ten mozna prze¬ prowadzic w odpowiadajacy mu zwiazek nitrowy o wzorze 1.Stosowany w razie potrzeby proces utleniania prowadzi sie korzystnie za pomoca zwyklych srod¬ ków utleniajacych, takich jak nadtlenek wodoru, kwas nadoctowy, nadjodan sodowy lub nadmanga¬ nian potasowy, korzystnie w rozpuszczalniku, np. w kwasie octowym, zwlaszcza w temperaturze 0°— —80°C. Jezeli utlenia sie np. za pomoca nadtlenku wodoru, kwasu nadoctowego lub nadjodanu sodo¬ wego, to otrzymuje sie korzystnie zwiazek S-oksy- dowy o ogólnym wzorze 1, ale jezeli utlenia sie za pomoca nadmanganianu potasowego, to korzystnie otrzymuje sie zwiazek S,S-dwuoksydowy o wzo¬ rze 1.Stosowana w razie potrzeby hydrolize prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, albo kwasu, takiego jak kwas solny, korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak woda, etanol, izopropanol lub etanol z woda i ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia uzytego (rozpusz¬ czalnika, np. w temperaturze 80—10O°C.Stosowane ewentualnie acylowanie prowadzi sie korzystnie za pomoca odpowiedniego kwasu karbo- ksylowego w obecnosci srodka odciagajacego wode, takiego jak np. N,N-dwucykloheksylokarbodwuimid lub chlorek tionyiu, albo za pomoca zdolnej do reakcji pochodnej kwasu karboksylowego, np. za pomoca "halogenku, bezwodnika, estru lub miesza¬ nego bezwodnika, ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak weglan sodowy, trójetyloamina lub pi¬ rydyna, korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak eter, dioksan, benzen lub pirydyna i w tempera¬ turze 0°—100°C.Ewentualne nitrowanie otrzymanego zwiazku pro¬ wadzi sie za pomoca srodka nitrujacego, takiego jak kwas azotowy z kwasem siarkowym lub sam kwas azotowy, w temperaturze podwyzszonej, nip. 50^80°C.Zwiazki o wzorze 2, stosowane jako produkty wyjsciowe, sa czesciowo znane z literatury lub mo¬ ga byc wytwarzane znanymi sposobami /patrz przy¬ klady/. Mozna przy tym ze wstepnego produktu wyjsciowego, majacego w pierscieniu pdrymidyno- wym kilka grup dajacych sie wymieniac przez re¬ akcje ze zwiazkiem o wzorze 3, wytwarzac zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 zawierajacy tylko jedna albo dwie grupy dajace sie wymieniac. Z drugiej zas strony mozna tez w zwiazku o ogólnym wzorze 2 przeksztalcac dodatkowo takie grupy X, Y i/lub Z, które nie sa (grupami dajacymi sie wymieniac, np. grupe tiomorfolinopirymidynowa mozna dodat¬ kowo utleniac, grupe formylopiperazynowa dodat¬ kowo odacylowywac lub grupe tio alkilowac. Rów¬ niez wymiana grupy dajacej sie wymieniac na grupe o jeszcze wiekszej zdolnosci reagowania u- mozliwia wytwarzanie zwiazków wyjsciowych o wzorze 2.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w razie potrzeby przeprowadzac w sole z fizjologicz¬ nie dopuszczalnymi 'kwasami, np. takimi jak kwas solny, ibromowodorowy, siarkowy, fosforowy, fu¬ marowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, wino¬ wa lub maleinowy.Jak wspomniano na wstepnie, zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku imtajja cenne Wlas¬ ciwosci farmakologiczne, a w szczególnosci bardzo silnie hamuja powstawanie skupien plytek krwi i ich zdolnosc przylegania. Zdolnosc przeciwdzialania skupianiu sie plytek krwi mozna wykazac np. me¬ toda Borna i Crossa i[J. Pnysiol. 170, 397 /1964/] lub metoda K. Breddina {Schweiz. Med. Wschr. 95, 655—600 /1965/], a wplyw na zdolnosc przylegania ¦ okresla sie za pomoca tak zwanej próby wstrzy¬ mywania np. metoda Morrisa /E. Deutsch, E. Ger¬ lach i K. Moser: 1. Interndbionales Symposiura liber Stoffwedhsel und Mernbranpermeabilitat von 40 45 50 55 605 93 115 6 Erythrozyten und Thrombozyten, Wieden 1969, wyd.Georg Thieme, Stuttgart/.Metoda Borna i Morrisa badano np. nastepujace zwiazki: A=6-metylo^5-nitro-2'-piperazyno-4-/l-oksy dotio- morfolino/-pirymidyna, B= 6Hiietylo-5-nitro-2^piperazyno-4-tiomorfolino- pirymidyna, C=nitryl kwasu 5-cMoro-2-piperazyno-4-/l-oksydo- •tiomorfolino/-6-pirymidynokarboksylowego, D=6-etcksy-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/-2-pi- perazynopirymidyna, E=5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/-2-piperazyno- -6-izcpropoksypdrymidyna, * F=6-II-rzed.ibutoksy-4-/l ,1-dwuoksydotiomorfoli- no/-5-nitro-2-»piper.azynopirymadyna, G=6-metylotio-5-niltro-4-/l-o:ksydotiomoitfolino/-2- -formylopiperazynopirymidyna i H=6-metylo-5-ndtro-4-/l-oksydotiomorfolino/-2- -acetoacetylopiperazynopirymidyna. 1. Oznaczanie skupienia sie plytek krwi metoda Morrisa. W celu oznaczenia zdolnosci badanych sub¬ stancji przeciwdzialania powstaniu zlepien plytek krwi, do malych probówek odmierza sie pipeta po 1 ml ludzkiej krwi i dodaje .badana substancje w ilosci takiej, aby ostatecznie stezenie jej wynosilo • 10~5 mola/litr lub 1 • 10~5 mola/litr. Probówki poddaje sie hodowli w temperaturze 37°C w ciagu minut, po czym do polowy probówek dodaje sie po 1 g szklanych perel /perly szklane do chroma¬ tografii gazowej firmy BDH Poole, Wielka Bry¬ tania/ i nastepnie zamkniete probówki umocowuje sie na tarczy obracajacej sie dookola poziomej osi i obraca tarcze w ciagu 1 minuty, powodujac do¬ bre zetkniecie sie szklanych perel z krwia. Nastep¬ nie (pozostawia sie krew w tych samych probówkach na okres dalszej godziny w temperaturze pokojo¬ wej, przy czym nastepuje zadowalajace osadzanie sie czerwonych cialek krwi. Z plazmy stanowia¬ cej górna warstwe pobiera sie próbki po 0,01 ml, rozciencza roztworem do badan celoskopowych w stosunku 1:8000 i liczy plytki za pomoca celeskopu, okreslajac procentowe obnizenie przyczepnosci pod wplywem badanej substancji, w porównaniu z wy¬ nikami ustalonymi dla probówek 'bez szklanych pe¬ rel. Przecietne wyniki z 4—6 prób podano w tabli¬ cy. 2. Oznaczanie skupienia sie plytek (krwi metoda Borna i Grossa.Mierzy sie stopien skupienia plytek w plazmie krwi zdrowych osób zawierajacej znaczna ilosc tych plytek, przy czym mierzy sie fotometrycznie i rejestruje przebieg zmniejszania sie optycznej ge¬ stosci po dodaniu dwufosforanu adenozyny. Z kata nachylenia krzywej gestosci okresla sie predkosc skupiania sie plytek, przy czym ten punkt na krzy¬ wej, który odpowiada najwiekszej przepuszczalnos¬ ci swiatla, sluzy do obliczenia „optycznej gestosci".Dawki dwufosforanu adenozyny stosuje sie mozli¬ wie male, ale takie ,aby powodowaly nieodwracal¬ ne skupianie sie. Przed dodaniem dwufosforanu adenozyny poddaje sie próbki plazmy hodowli w temperaturze 37°C w ciagu W minut, z dodatkiem * róznych ilosci badanych substancji. 3. Ostra toksycznosc badanych zwiazków okresla sie na myszach, prowadzac obserwacje w ciagu 14 dni, czesciowo jako próby orientacyjne, albo tez okresla sie LD50 na podstawie procentowej liczby zwierzat, które po otrzymaniu róznych dawek umie¬ raja w czasie dokonywania obserwacji {patrz J.Pharmacol. exper. 96, 99 /1949/]. Wyniki podano równiez w tablicy.Tablica Badana substan¬ cja A B C D £ F G 1 H Próba Mor¬ risa % ha¬ mowania przy steze¬ niu 10 mili- moli/litr 92 66 92 100 69 61 2 11+ Próba Borna z dwufosforanem adenozyny EC50 1,2X10-8 3X10~« 1,3X10-7 2,5X10-8 2X10-7 ,8,5X10-7 5X10-6 io-4 LD50 mg/kg do¬ zylnie 160 70 101 150 170 150 do¬ ustnie 600 620 836 600 500 1500 1000 1000 */ Stezenie 30 milimoli/litr.W próbie Borna EC50 oznacza takze stezenie w molach/litr, przy którym uzyskuje sie 50°/o zmiane „optycznej gestosci".Do celów farmakologicznych zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole .mozna stosowac razem z in¬ nymi substancjami czynnymi, w postaci preparatów, takich jak drazetki, tabletki, czopki lub roztwory, przy czym preparaty te wytwarza sie znanymi spo¬ sobami. Pojedyncza dawka tych zwiazków dla do¬ roslych wynosi 10—500 mg, korzystnie 20-^150 mg.Wynalazek zilustrowano w nizej podanych przy¬ kladach, przy czym przyklady oznaczone literami opisuja sposoby wytwarzania produktów wyjscio¬ wych, zas przyklady oznaczone rzymskimi liczba¬ mi opisuja proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku.Przyklad A. 2-,karboetoksypiperazyno-4-chlo- ro-6-amino-pirymidyna. 29,0 jg 2,4-dwuchloro-6-aminopirymidyny £H. Bret- sehneider i inni Monatsh. f. Ohemie 92, 132 /1961/] miesza sie z 150 ml dioksanu, otrzymana zawiesine ogrzewa do temperatury 80°C i traktuje 60,2 g N-karboetoksypiperazyny, po czym pozostawia na okres 40 minut w tej temperaturze. Nastepnie mie¬ szanine wlewa sie do 500 ml wody imieszajac chlo¬ dzi w kapieli lodowej. Produkt wytwarzajacy sie poczatkowo o konsystencji oleistej krystalizuje po uplywie okolo 150 minut. Odsacza sie go i krysta¬ lizuje z 300 ml -metanolu, otrzymujac 28,8 g 2-kar- boetoksy-4-chlJoro-6-aniinopirymidyny o temperatu¬ rze 163—1'66°C, co stanowi 57,3% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad B. 2-kanboetoksypiperazyno-4,6- -dwuchloropirymidyna. 79,0 g kwasu 2-metylotiobarbiturowego [Koppel, Springer i Robins, J. Org. Chem. 26, 792—803 /1961/] i 94 g karboetoksypiperazyny w 1100 mil dwu- metyloformamidiu ogrzewa sie w temperaturze 120°C w ciagu 3 'godzin, przy czyim ulatnia sie 40 45 50 55 6093115 7 8 merkaptan metylu. Nastepnie chlodzi gie, rozciencza woda i miesza az do otrzymania krysztalów 2-kar- bo€lt^ksytpiiperazyno-4,6^wuhydrolkBypirymidyny. O - trzymuje sie 68,6 g produktu, co stanowi 51,4% wydajnosci teoretycznej. il3,4 g otrzymanego surowego produktu utrzymuje sie w stanie wrzenia z 92 ml tlenochlorku fosforu w ciagu 1,5 godziny, po czym odparowuje do su¬ cha. Pozostalosc miesza sie z lodem, odsacza osad i utrzymuje go -w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z etanolem w ciagu 4 godzin, w celu cal¬ kowitego przeprowadzenia wytworzonej równoczes¬ nie 2-chlorokaTibonylopiperazyno-4,6-dwuchloropiry- mddyny w 2-karfooetoksypiperazyno-4,6-dwuchloro- pirymddyne, przy czym przebieg reakcji kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej na plytce z zelu krzemionkowego, eluujac n-pentanem/ /octanem etylu 7:3. Po odparowaniu alkoholowego roztworu otrzymuje sie produkt w postaci kryszta¬ lów o barwie bialej. Otrzymuje sie 37,9 g produk¬ tu o temperaturze topnienia 136—143°C, co stanowi 49y9*/« wydajnosci teoretycznej.P r z y k l a d C. 4-tiomorfodino-2,6- rymidyna. 271$ g 2,4,6-trójchloTopirymidyny rozpuszcza sie w 1,8 litra acetonu i .mieszajac wlewa powoli do mie¬ szaniny 250,3 g trójetyloaminy i 170,5 g tiomonfo- liny w 0,7 litra acetonu tak, aby temperatura mie¬ szaniny nie wzrosla ponad 40°C. Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 46 minut, przy czym tempera¬ tura opada ponownie do 30°C. Wytracony chloro¬ wodorek trójetyloaminy odsacza sie, przemywa ace¬ tonem, a przesacz odparowuje w wyparce obroto¬ wej. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 2,3 litra etanolu, otrzymujac 222,7 g 2,6-dwuchloro-4-tiomor- folinopirymidyny w postaci krysztalów o barwie bialej. Produkt przekrystalizowuje sie ponownie z 2,2f litra etanolu, otrzymujac jako pierwsza frakcje 196,15 g krysztalów o barwie czystobialej. Po za¬ geszczeniu lugu macierzystego otrzymuje sie do¬ datkowo 17,9 g produktu, a wiec lacznie otrzymuje sie 214,4 g produktu, co stanowi 57,l°/o wydajnosci teoretycznej. Produkt topnieje w temperaturze 118—121,5°C.Przyklad D. 2-tiomorfolino-4,6-dwuchloropi- rymidyna. iZ lugu macierzystego, otrzymanego po pierwszej krystalizacji w procesie opisanym w przykladzie C otrzymuje sie ilosciowo powstala równoczesnie 2- -tiomorfolino-4,6-dwuchloropirymidyne. W tym celu lug macierzysty odparowuje sie i pozostalosc chro¬ matografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego o ziarnach 0,2—0,5 mm /Woemy, eluujac toluenem, przy stosunku substancji do zelu krzemionkowe¬ go 1:10. Pierwsze frakcje zawieraja cala ilosc pro¬ duktu. Wydajnosc 79,0 g stanowi 21,0t/o wydajnosci teoretycznej. Produkt topnieje w temperaturze 79,5—81,5°C.Przyklad B. 2-fonnylopiperazyiK*4Vl-oksy- dotiomorfolino/-5-nitro-6-chloTopiTymidyna. 100 g 2-formylopiipeffazyTio-4-tiomorf61ino-6-chlo- ropirymidyny o temperaturze topnienia 195^-1Q&°C dodaje sie porcjami mieszajac do 570 ml stezonego kwasu siarkowego, przy czym chlodzac dorywczo utrzymuje sie temperature mieszaniny okolo 20°€.Nastepnie miesza sie az do calkowitego rozpuszcze¬ nia sie substancji wyjsciowej, co trwa okolo 30— —10 minut, po czym chlodzi do temperatury 0°C I do roztworu wkrapla powoli 115 ml dymiacego kwasu azotowego, utrzymujac przez dobre chlodze¬ nie lodem temperature okolo 5°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie dodatkowo w ciagu 20 mi¬ nut i otrzymany zimny roztwór o barwie zóltej miesza z okolo 3 litrami rozdrobnionego lodu, przy czym wytraca sie mazisty produkt o barwie zóltej.Produkt ekstrahuje sie 1,2 litra chloroformu i na¬ stepnie 2 porcjami po 0,7 litra chloroformu, pola¬ czone wyciagi suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje w wyparce obrotowej. Zywicowata pozo¬ stalosc o barwie zóltej rozpuszcza sie w 1,1 litra goracego etanolu, chlodzi powoli do temperatury —30°C i zaszczepia krysztalami. Miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym chlodzi lodowata woda az do zakonczenia krystalizacji. Po uplywie 20 minut odsacza sie pro¬ dukt majacy temperature okolo 5qC, osad przemy¬ wa zimnym etanolem i suszy w eksykatorze nad kwasem siarkowym. Otrzymuje sie 104 g produktu o temperaturze topnienia 176^178°C, co stanowi 87,74°/o wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób, z 6-etoksy-2-piperazyno- -4-tiomorfolinopirymidyny i stezonego kwasu siar¬ kowego ze stezonym kwasem azotowym, otrzymuje sie 6-etoksy-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/-2-pi- peratzynopirymidyne. Przed ekstrakcja chlorofor¬ mem nastawia sie wartosc pH mieszaniny za po¬ moca wodorotlenku sodowego na 9. Produkt prze- krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 223—224°C.Przyklad F. 2-»metylomerkapto-4-tiomorfoli- no-5-nitro-6-cykloheksyloaminopirymidyna. 14,0 g 2-metylomer'kapto-4,6-dwuchloro-5-nitropi- rymidyny /Brown i Jacobsen, Soc. 1963, 3776/ roz¬ puszcza sie w 200 ml metanolu, chlodzi do tempe¬ ratury —60°C i traktuje 6,0 g trójetyloaminy, po czyim w ciagu 1 godziny wkrapla mieszajac 4,0 g cykloheksyloaminy tak, aby temperatura mieszani¬ ny nie byla wyzsza niz —60°C. Nastepnie oddesty- lowuje sie metanol, pozostalosc rozpuszcza w chlo¬ roformie i pieciokrotnie przemywa woda, po czym oddestylowuje sie chloroform i pozostalosc przekry¬ stalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 11,2 g 2-me- tylomerkapto-4-chloro-5-nitro^6-cyJkloiieksyloamiino- pirymidyny, co stanowi 62% wydajnosci teoretycz¬ nej. Produifct topnieje w temperaturze 98—104°C. 3,0 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w ml acetonu, dodaje roztwór 1,38 g weglanu po¬ tasowego w 1,5 ml wody i traktuje roztworem 1,2 g tiomorfoliny w 10 ml acetonu. Nastepnie mie¬ sza sie dokladnie w temperaturze pokojowej, przy czym po uplywie krótkiego czasu wytrajca sie kry¬ staliczny osad o duzej objetosci, wzrastajacej po dodaniu wody. Produkt ten odsacza sie i przekry¬ stalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 2,3 g /G2°/e wydajnosci teoretycznej/ 2-metylomerkapto-4-tio- mo(rfoHno-5-nitro-6-cykloheksyldaminopirymidyny o temperaturze topnienia 145—146°C.Przyklad G. 2-/1-oksydotiomorfoiino/-4-for- mylopiperazyno-5-nitro-6^chloropirymidyna.ZWigzek ten wytwarza sie w sposób analogiczny 40 45 5093115 do opisanego w przykladzie E, z 2-tiomorfolino-4- -foimylopiperazyno^-chloropirymldyny i mieszani¬ ny dymiacego kwasu azotowego ze stezonym kwa¬ sem siarkowym. Produkt topnieje w temperaturze 110-^L3&0C9 a wydajnosc procesu wynosi 89,4% wy¬ dajnosci teoretycznej.•Przyklad H. 2-tiomorfolino-4-chloropirymi- dyna i 4-tiomorfoHno-2-chloropirymidyna.Do roztworu 8,0 g /0,054 mola/ 2,4-diwuchloro- pirymidyny w 1330 ml acetonu wkrapla sie mie¬ szajac w temperaturze —35°C roztwór 6,1 g /0/059 mola/ tiomorfoliny w 15 ml wody i roztwór 8,1 g /O,059 mola/ weglanu potasowego w 15 ml wody, po czym miesza sie w ciagu 2,5 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, odparowuje aceton pod zmniejszo¬ nym . cisnieniem, pozostalosc plucze woda, suszy i ohromatograifuje na 250 g zelu krzemionkowego o I stopniu aktywnosci i o ziarnach wielkosci 0,05— —0,2 mm, eluujac benzenem i octanem etylu 5:1.Substancja o wysokiej wartosci RF jest 2-tiomor- folinopiTymidyna, która po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 64—65°C.Otrzymuje s^e 0,7 g produiktu, co stanowi 6% wy¬ dajnosci teoretycznej. Substancja o niskiej wartosci RF jest 4-tiomorfolino-2-chloropirymidyna, która po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 106-^108°C. Otrzymuje sie 8,9 g tego zwiazku, co stanowi 77% wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiaz-ki: a/ 5-cyjano-2,6-diwucMoro-4-tiomorfoline o tem¬ peraturze topnienia 180°C, z wydajnoscia wynosza¬ ca 41,7% wydajnosci teoretycznej, -cyjanoj4,6-dwuchiloro-2-tiomorfolinoipirymidyne o temperaturze topnienia 99°C, z wydajnoscia wy¬ noszaca 4,5% wydajnosci teoretycznej, przy czym jako produkty wyjsciowe stosuje sie 5-cyjano-2,4,6- -trójjchloropirymidyne i tiomorfoline oraz b/ 5-cyjano-2,4-dwuchloro^-metoksypirymidyne o temperaturze topnienia 1T7°C, z wydajnoscia 29,4% wydajnosci teoretycznej i 5-cyjano-4,6-dwuchloro- -2-metoksypirymidyne o temperaturze topnienia 156°C, z wydajnoscia wynoszaca 10% wydajnosci teoretycznej, jezeli jako produkty wyjsciowe sto¬ suje sie 5-cyjano^2,4,6^trójoMoropirym;idyne i meta¬ nol i reakcje prowadzi w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze 65°C, bez dodatku weglanu potasowego.Przyklad I. 6-etoksy-4-chloro-2-metylotio- -5 -nitropirymidyna. 24 g /0,1 mola/ 4,6-dwuchloro-2-metylotio-5-ni- tropirymidyny /sposób wytwarzania patrz Brown, Jacobsen, J. Chem. Soc. 1965, 3776/ miesza sie z 200 ml etanolu w temperaturze 0°C i do otrzyma¬ nej zawiesiny wkrapla sie mieszajac w temperatu¬ rze 0°C w ciagu 20 minut roztwór etanolami sodo¬ wego, otrzymany z 2,35 g /0,102 gramoatomu/ sodu i 80 ml etanolu, po czym miesza sie nadal w ciagu 45 minut w temperaturze 0°C. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna wlewa sie do 700 g rozdrobnionego lodu, odsacza wydzielone krysztaly o barwie zóltej, suszy i przekrystalizowuje z benzyny o temperatu¬ rze wrzenia 60-^100°C. Otrzymuje sie 20,8 g /&3,5% wydajnosci teoretycznej/ 6-etoksy-4-chloro-2-mety- lotio-^-nitro-pirymidyny o temperaturze topnienia 83—65,6°C.W analogiczny sposób, przez reakcje 4,6-dwuchlo- ro-2-metylotio-5-nJtropirymidyny z odpowiednim alkoholanem sodu, wytwarza sie nastepujace zwiaz¬ ki: s a/ 4-chloro-6-me'toksy-2-metylotio-5-niiitropirymi- dyne, która po przekrystalizowaniu z benzyny top¬ nieje w temperaturze 77,5—79,5°C, b/ 4-chloro-2-metylotio-5-nitro^6-n-propoksypiry- midyne o konsystencji oleistej, RF=0,4, oczyszczo- io na na zelu krzemionkowym przez eluowanie ben¬ zenem z benzyna 1:1, c/ 4-chloro-6-izopTopoksy-2^metyiloitio-5-nitropi- rymidyne, która przekrystalizowana z benzyny top¬ nieje w temperaturze 55—57°C, d/ 6-alliloksy-4-chloro-2-metylotóo-6-nitropirymi- dyne o temperaturze topnienia SI—52°C i tempe¬ raturze wrzenia 145^1489C/0,2 mim Hg, e/ 6-n4utofesy-4-chlbro-j2-metylotio-5-niJtropiry- rnidyne o konsystencji oleistej, RF=0,45 po oczysz- czeniu na zelu krzemionkowym przez eluowanie benzenem z benzyna 1:1, tj 6-II-rzedJbutoksy-4-cMoxo^-metylotio-5-n5tro- pirymidyne o konsystencji oleistej, RF=0,45 po chromatografowaniu na zelu krzemionkowym, przy uzyciu benzyny i octanu etylu 1:1 i g/ 4-c1iloro-2-metyaotio^-neopentyiloksy-5-niitro- pirymidyne o temperaturze wrzenia 98—103°C/0,01 mm Hg.Przyklad J. 6-etoksy-2-metylbtiio-4-/l-oksy- dotiomorfolino/-5-nitropirymidyna. g /0,O6 mola/ 6-etoksy-4-cMoro-2-metyloiJio-5- -nitropirymidyny i 5 g weglami potasowego mie¬ sza sie z 150 ml etanolu i do otrzymanej zawiesiny dodaje roztwór 7,8 g /O,066 mola/ 1-oksydotiomor- foliny w 100 ml etanolu, po czym mieszanine ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze 0O°C w ciagu 4 godzin. Nastepnie wlewa sie mie¬ szanine do wody z lodem, odsacza krysztaly o bar¬ wie zóltej, suszy je i przekrystalizowuje z octanu 40 etylu, dodajac wegla aktywowanego. Otrzymuje sie 17,7 g /88,5% wydajnosci teoretycznej/ 6-etoksy-2- -metylotio-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-nitropirymi- dyny o temperaturze 160—162°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nizej podane 45 zwiazki: a/ z 6-etoksy-4-chloro-2-metylotio-5-niltropirymi- dyny i tiomorfoliny otrzymuje sie 6-etoksy-2-me- tylotio-4-tiomoitfolino^5-nitropirymidyne, która prze¬ krystalizowana z octanu etylu/benzyny topnieje w temperaturze 117,5—0il9y5°C, b/ z 6-etoksy-4-chloro-2-metylotio-5-nitropirymi- dyny i l.l^wuoksydotiomorfoliny otrzymuje sie 6- -etoksy^-metylotio-5-niitro-4/l,1-dwuoksydotiomor- folino/-pirymidyne o temperaturze topnienia 100— tó -^163°C /z octanu etylu/, c/ z 6^oksy-4-chloro-2-metylotio^5-nitropirymi- dyny i morfoliny otrzymuje sie 6-etoksy-2-metylo- tio-4^orfolino-5-nitropirymidyne o temperaturze topnienia 114,5^1160C /z etanolu/, 60 d/ z 4-chloro-6-metoksy-2-me'tylotio-,5-nitropiry- midyny i 1-oksydotiomorfoliny, na drodze reakcji w temperaturze 20°C w ciagu 15 godzin, otrzymuje sie 6-mefcoksy-fl-metylotio-5-nitro-4-/l-oksydo&- morfolino/-pirymidyne o temperaturze topnienia «, 175^177,5°C /z etanolu/, 5093115 11 e/ z 6-allilokSy-4-chloro-2-metylo1;io-5-nitropiry- midyny i tiomorfoliny, na drodze reakcji w tempe¬ raturze 20°C w ciagu 2 godzin, otrzymuje sie 6- -alldloksy-2--metylo,tio-5-nitro-4-tiomorfolinopiryimi- dyne o temperaturze topnienia 89—90J5°C /z benzy¬ ny o temperaturze wrzenia 60—80°C/, f/ z 6-alliloJksy-4-chloro^2-metylotio-5-nitropiry- midyny i 1,1-dwuoksydotiomorfoliny, na drodze re¬ akcji w temperaturze 20°C w ciagu 2 godzin, o- trzymuje sie 6-aUiloksy-4-/l,l-dwuoksydotiomorfo- lino/-2-metylotio-5-nitrcpirymidyne o temperaturze topnienia 147^149°C /z benzyny o temperaturze wrzenia 60—$0°C zmieszanej z octanem etylu w stosunku 2:3/, %l z 4-chloro-2-metylotio-5-nitro-6-n-propoksypi- rymidyny i 1,1-dwuoksydotiomorfoliny otrzymuje sie 4-/l,l-dWiUoksydotiomorfoh'no/-2-metylotio-5-ni- tro-tf^n-propokisypirymddyne o temperaturze topnie¬ nia 160—'l"fl2°C /z izopropanolu/, h/ z 4-chloro-2-metylotio-i5-ni'tro-6-n-propoksypi- rymidyny i 1-oksydotiomorfoliny otrzymuje sie 2- -metylo1;io-5-ni:tro-4-/l-oksydo tiomorfolino/^6-n- -propoksypiryttifdyne o temperaturze topnienia 146_^i48aC /z izopropanolu/, i/ z 4-chloro-2^metylotio^5-nitro-6-n-propoksypi- rymMyny i tiomorfoliny otrzymuje sie 2-metylotio- ^-ndiTo-^-n-propoksy^-tiomorfolinopirymidyne o temperaturze topnienia 76—78,5°C /z etanolu/, i/ z 4-chloro-2-metylotio-5-nitro-6-n-propoksypi- rymidyny i morfoliny otrzymuje sie 2-metylotio-4- -morfolino-5-nitro-i6-n-pixpoksypirymidyne o tem¬ peraturze wrzenia 89—90°C /z izopropanolu/, k/ z 4-chloro-2-metylotio-5-nitro-6-izopropcksypi- rymidyny i 1,1-dwuoksydotiomorfoliny otrzymuje sie 4-/l,l^dwuolkisydotiomorfolmo/-2-metylo,tio-5-ni- tro-6-izopropoksypirymidyne o temperaturze topnie¬ nia 168—170°C /z izopropanolu/, , 1/ z 4-cMoro-2-metylotio-5-nitro-6-izopropoksypi- rymidyny i l^ksydotiiomorfoliny otrzymuje sie 2- -metylotio-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/-6-izo- propoksypirymidyne o temperaturze topnienia 127— —129°C /z izopropanolu/, m/ z 4-chloro^2-metylotio-5-riitro-6-izopropoksy- pirymidyny i tiomorfoliny otrzymuje sie 2-metylo- tio-5-ni'tro-6-izopropoksy-4-tiomorfolmopirymidy- ne o temperaturze topnienia 97—98,5°C /z -benzy¬ ny/, n/ z 4-chloro-2-metylotio-5-nitro^6-izopropoksypi- rymidyny i morfoliny otrzymuje sie 2-metylotio-4- -morfolino-5-nitro-6-izopropoksypirymidyne o tem¬ peraturze topnienia 80—81 °C /z benzyny/, o/ z 6-n-butoksy-4-chloro-2-metylotio-5-nitropi- rymidyny i 1,1-dwuoksydotiomorfoliny otrzymuje sie 6-n-butoksy-4-/l,l-dwuoksydotiomorfolino/-2- -metylotio-5-nitropirymidyne o temperaturze top¬ nienia 128—130°C ,/z etanolu/, p/ z e-n-butoksy^-ohloro^-metyibtio-S-nitropiry- midyny i 1-okJsydotiomorifoliny otrzymuje sie 6-n- -butoksy-2-metylotio-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfoli- no/-piry —130,5°C /z etanolu/, q/ z 6-n-lbutoksy-4-chloro-2-metylotio-5-nitropi- rymidyny i tiomorfoliny otrzymuje sie 6-n-ibuto»ksy- -2-metylotio-5-nitro-4-tiomorfolinopirymlidyne o lfr temperaturze topnienia 107—109,5°C /z cykloheksa¬ nu/, r/ z 6-n-butoksy-4-chloron2-metylotio-5-nitropiry- midyny i morfoliny otrzymuje sie 6-nnbutoksy-2- -metylotio-4-morfolino-5-iiitropirymidyne o tempe¬ raturze topnienia 98—il'00°C /z cykloheksanu/, s/ z 6-II-rzed.butoksy-4-chloro-2-metylotio-5-ni- tropirymidyny i 1,1-dwuoksydotiomorfoliny otrzy¬ muje sie 6-II-rzed.butoksy-4-/l,l-dwuoksydotiomor- folino/-2-metylotio-5-nitropirymidyne o temperatu¬ rze topnienia 1162,5—lfl4,5°C /z etanolu/, t/ z 6-II-rzed.toutoksy-4-cbloro-2-metylótio-5-ni- tropirymidyny i l-oksydotiomorfoliny otrzymuje sie 6-II-rzedjbuitoksy-2-metylotio-§-nitroj4-/l-oksydo- tiomortfolino/-pirymidyne o temperaturze topnienia .121,5—123°C /z etanolu/, u/ z 6-II-rzed.ibutoksy-4-chloro-2-metylotio-5-ni- tropirymidyny i tiomorfoliny otrzymuje sie 6-II- -rzed.butoksy^-metylótio^S-riitro^-tiomorfolttnopi- rymidyne o temperaturze topnienia 87,5^89,5°C. /z cykloheksanu/, v/ z 4-chloro-2-metylotio-6-neopentoksy-5-nitro- pirymidyny i 1-oksy dotiomorfoliny otrzymuje sie 2-metylotio-6-neopentoksy-5-nrtro-4-/l-olksydotio- 2B morfolino/-pirymddyne o temperaturze topnienia 125—il27°C /z eteru dlwuizopropylowego/ i w/ z 4-chloro-2-matylofcio-6-neopentoksy-5-niltro- pirymidyny i tiomorfoliny otrzymuje sie 2-mety'lo- tio-6-neopentoksy-5-nitro-4-tiomorfolinopirymidyne^ o temperaturze topnlienda 102—104°C /z etanolu/.Przyklad K. e-chloro-E-metylotio-S-nitro -4- /1-oksydotiomorfolino/ipirymidyna. 36 g /0,15 mola/ 4,6-dwuchloro-2-me)tylotio-5- -nitropirymidyny rozpuszccza sie w 100 ml acetonu i do roztworu, po ochlodzeniu do temperatury —50°C, wkrapla mieszajac 35,7 g /0,3 mola/ 1-oksy¬ dotiomorfoliny, po czym miesza dalej w ciagu 1 godziny i nastepnie wlewa do lodu, odsacza utwo¬ rzony osad, suszy go i przekrystalizowuje z octanu 40 etylu, otrzymujac 6-chloro-2-me'tylotio-5^niltro-4-/l- -oksydbtiomorfolino/-pirymidyne o temperaturze topnienia 160—102°C. Wydajnosc procesu wynosi 80,4% wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace 45 zwiazki: a/ z 4,6-dwuchloro-2-metyilotio-5-nitropirymidyny i tiomorfoliny, na drodze reakcji w temperaturze —50^C w ciagu 80 minut, otrzymuje sie 6-chloro- -2-metylotio-5-njitro-4-tiomorfollinopdrymidyne o 50 temperaturze topnienia 138—140°C /z mieszaniny benzyny i octanu etylu 2:3/ i b/ z 4,6-dwiUchloro-2-mety|lotio-5-nitropirymidyny i stezonego amoniaku otrzymuje sie 4-amino-6- -chloro-2-metylotio-5-ndtropirymidyne o temperatu- g5 rze topnienia 176—177,5°C /z czterochlorku wegla/.Przyklad L. 6-amino-<2-me!tylotio-5-nitro-4- /1-oksydotiomorfolino/^ptirymidyna. 3,08 g /0,014 mola/ 4-chloro^-amino-2-metylot|o- -5-nitropirymidyny rozpuszcza sie w 50 ml acetonu 60 i do roztworu wkrapla mieszajac w temperaturze pokojowej roztwór 3,2 g /0,'027 mola/ 1-oksydotio- morfoldny w 20 ml acetonu, po czym miesza sie w ciagu 1,5 godziny i nastepnie do mieszaniny do¬ daje lodu. Wytracony osad odsacza sie i przekry- 05 stalizowuje z etanolu, otrzymujac 6-amino-'2-mety-13 lotio-<5-nitro-4-/l-oksydotiomorfOlino/-pirym-idyne o temperaturze topnienia 239^242°C, z wydajnoscia wynoszaca 7(8*2% wydajnosci (teoretycznej.Przyklad M. 2-/N-karboetoksyp4rperazyno/- -4,6-dwuihydrok!syH5-nitroipiryniidyna. 100 g /0,493 mola/ 2,4-dwiuhydroksy-2-metylotio- -5-riitrapirymidyny /wytworzonej metoda Brown, Jacobsen, J. Chem. Sec. 1965, 3776/ wraz z 156 g /0,986 mola/ N-karboetoksypiperazyny ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 120°C w ciagu 30 minut, po czym stwardniala na stala mase mieszanine po¬ reakcyjna przekrystalizowuje sie Ibez dalszej ob¬ róbki z etanolu, otrzymujac 140,5 g /91,l°/o wydaj¬ nosci [teoretycznej/ 2^/N-karboetoiksypiperazyno/-4,6- -dwuhydroksy-5-nitropirymidyny o temperaturze topnienia 220-^2!24oC.W analogiczny sposóib, z 4,6-dwuhydroksy-2-me- tylotio-5-nitropirymidyny i tiomorfoliny otrzymuje sie 4^6-dwuhydroksy-5-nitro-2^tiomorfolinopirymi- dyne o temperaturze topnienia ,220—223°C.Przyklad N. 4-i6-dwuchloro-5-nitro-2-tiomor- folinopirymidyna.Do mieszaniny 1100 mi tlenochlorku fosforu i 190 mi dwuetyloaniliny dodaje sie porcjami 19.0 g /0,735 mola/ 2J4-dwuhydrcksy-5-nitro-2-tiomorfoli- nopirymidyny, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do 60°C. Nastepnie utrzymuje sie mieszani¬ ne w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciaigu 3 godzin, po czym oddestylowuje sie 600 ,ml tleno¬ chlorku fosforu i pozostalosc wlewa ostroznie do lodu. Faze wodna ekstrahuje sie chloroformem, wy¬ ciag suszy nad siarczanem sodowym, traktuje we¬ glem aktywowanym i odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie z ben¬ zenu/benzyny, otrzymujac 44 g /2K),4% wydajnosci teoretycznej/ 4,6-dwuchloro-5nnitro-2Jtiomorfolino- pirymidyny o temperaturze tqpnienia 164—105°C.W analogiczny sposób, z 2-/N-karboetoksyipipera- zyno/-4;6-dwuhydroksy-5-nitropirymidyny i tleno¬ chlorku fosforu otrzymuje sie 2-/N- perazyno/^^-dwuchloro^-nitTopirymidyne o tem¬ peraturze topnienia 120—I121,5^C /z benzyny/.Przyklad O. '6-etoksy-4-chloro-5-nitro-2-tio- morfoMnopirymidyna. 14,6 g /0,05 .mola/ 4,6^dwuohaoro-5-nitro-2f-tio- morfolinopirymidyny rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml acetonu i 200 ml dioksanu, roztwór chlodzi do temperatury —20°C i mieszajac w tej tempera¬ turze wkrapla do roztworu roztwór etanolanu so¬ dowego, otrzymany z 1,15 ig /0,05 mola/ sodu i 100 ml etanolu. Nastepnie miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciajgu 1 godziny, po czym wle¬ wa do lodu, odsacza osad i przekrystalizowuje go z izopropanolu, otrzymujac 10,3 g /67,5% wydajnos¬ ci teoretycznej/ 6-etoksy-4-chloro-5-nitro-2-tiomor- folinopirymidyny o temperaturze topnienia 149— 150°C.Przyklad P. 2-/N-kariboetoksypiperazyno/- -6-cMoro^jtiomorfolinopirymidyna. 7,0 g /0,02 mola/ 2-/N-karboetoksypiperazyno/-4,€- -dwuchloro-5-nitropirymidyny rozpuszcza sie w 100 ml acetonu, po czym do roztworu w tempera¬ turze —40°C wkrapla sie roztwór 5 g weglanu po¬ tasowego i nastepnie, mieszajac, roztwór 2,1 g /0,02 mola/ tiomorfoliny w 30 mi acetonu. Nastepnie mie- U15 14 sza sie w temperaturze —40°C w ciagu 2 godzni, po czym dodatkowo w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny, wlewa do lodu, odsacza otrzyma¬ ny osad, suszy go i przekrystalizowuje z benzyny/ /octanu etylu, otrzymujac 5,3 g /64,7°/o wydajnosci teoretycznej/ 2-/N-karboetoksypiperazyno/-6-chloro- -4-tiomorfolinopirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 134,5^1&6,5°C.Przyklad Q. 6-etoksy-2npiperazyno-4-tio,mor- folinopirymidyna. 9 g /0,03 mola/ 6-chloro-2-/N-formylopiperazyno/- -4-tiomorfolinopirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 196—201°C dodaje sie do roztworu etanolanu sodowego, wytworzonego z 2,3 g /0,1 mola/ sodu i 150 ml etanolu, po czym ogrzewa mieszanine w autoklawie w ciagu 2 godzin w temperaturze 220°C.Po ochlodzeniu mieszanine wlewa sie do wody, ekstrahuje chloroformem, wyciag suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozosta¬ je losc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krze¬ mionkowym 0,2*—0,5 mm firmy Merck, eluirjac mie¬ szanine chloroformu z metanolem 9:1. Jednolite frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 6,8 g /72,7°/o wydajnosci teoretycznej/ 6-etoksy-2-pipera- zyno-4-tiomorfolinopirymidyny.Przyklad R. 5-karbamoilo-2,4,6-tróljhydroksy- pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie metoda H. C. Scar- borough, W. A. Gould, J. Org. Chem. 26, 3720 /1961/ M z kwasu barbiturowego i mocznifika /3 godziny w temperaturze 160°C/. Produkt o temperaturze top¬ nienia 350°C otrzymuje sie z wydajnoscia wyno¬ szaca 87,7% wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób, z kwasu tiobarfoiturowego i mocznika /3 godziny w temperaturze 170°C/ otrzymuje sie 5-karbamoilo-4,6-dwuhydroksy-2-tio- pirymidyne o temperaturze topnienia 350°C.Przyklad S. 54carbamoilo-4,6-dwuhydrofcsy- -2-metylotio-pirydyna.^ Do roztworu 4,2 g /O,105 mola/ wodorotlenku so¬ dowego w 150 ml wody dodaje sie 5,6 g /0,03 mola/ -karibamoiilo-4y6-dwuhydroiksy-2-tiopiryinidyny, po czym mieszajac w temperaturze pokojowej dodaje sie 4,7 g /0,03)3 mola/ jodku metylu i nastepnie 45 miesza w ciagu 3 godzin. Otrzymana •mieszanine zakwasza sie, odsacza wytracona 5-karfbamoilo-4,6- -dwuhydroksy-2-metylotiopirymidyne i przekrysta¬ lizowuje z dioksanu. Otrzymuje sie 1 g /16,6% wy¬ dajnosci teoretycznej/ produktu topniejacego w M temperaturze 360°C.Przyklad T. 5-cyjano-2,4,6-trój chloropirymi- dyna. • Zwiazek ten wytwarza sie z 5-karbamodlo-2,4,6- trójhydroksypirymidyny, tlenochlorku fosforu, przez reakcje w temperaturze 100°C w ciagu 18 godzin [patrz C. A. 62, 7775 /1965/]. Produkt przekrystali- zowany z benzyny o temperaturze wrzenia 100— —140°C topnieje w temperaturze 123°C, a wydaj¬ nosc reakcji wynosi 65% wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób, z 5-karbamoilo-4,6-dwuhy- droksy-2-metylotiopirymidyny, tlenochlorku fosforu i dwuetyloaniliny, przez utrzymywanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymuje sie 5- -cyjaiio-4,6-dwucMoro-2-metylotiopirymidyne o M temperaturze topnienia 107°C /z benzyny/.15 93 115 16 Przyklad U. 4,6-dwuhydroksy-5nfor.mylo-2- -metylotiopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie przez mieszanie w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze 0°C 4,6-dwuhydroksy- -5-formylo-2-fciopirymidyny z jodkiem metylu w wodnytn roztworze. Produkt topnieje w tempera¬ turze 250°C, a wydajnosc wynosi 97,8% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad V. 4,6-dwuchloro-5-dwuchlorome- tylo-2-metylotiopirymidyna. 121 g /0,58 mola/ 4,6-dwuhydroksy-5-formylo-2- -mdtylotiopirymddyny traktuje sie ostroznie 600 ml tlenochlorku fosforu i po ustaniu burzliwej reakcji dodaje sie 80 jnl dwuetyloaniliny. Mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym oddestylowuje nadmiar tlenochlorku fosforu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc traktuje ostroznie lodem i ekstrahuje chloroformem. Wyciag plucze sie woda, suszy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z benzyny z do¬ datkiem wegla aktywowanego, otrzymujac 70 g /43,3°/o wydajnosci teoretycznej/ 4,6-dwuchloro-5- -dwuchlorometylo-2-metylotiopirymidyny o tempe¬ raturze topnienia 66^C.Przyklad W. 6-etoksy^5-for.mylo-2-metylo- tdo-4-tiomortfolinopirymddyna.Do roztworu 11,4 g /0,041 mola/ 4,6-dwuchloro- -5-dwucWorometylo-2-metylotiopirymidyny w 100 ml etanolu wkrapla sie mieszajac i chlodzac lodem roztlwór etanolanu sodowego, otrzymany z 0,95 g /0,041 mola/ sodu i 50 ml etanolu. Nastepnie miesza sde w ciagu 1 godziny, po czym dodaje wody d ekstrahuje mieszanine chloroformem. Z wyciagu odparowuje sde chloroform, pozostalosc rozpuszcza w dioksanie i mieszajac i chlodzac dodaje 31 g /0,3 mola/ tiomorfoliny i pozostawia mieszanine na noc w temperaturze 20°C. Nastepnie rozciencza sie mieszanine woda, ekstrahuje chloroformem, wyciag plucze woda, suszy i odparowuje chloroform .Pozo¬ stalosc oczyszcza sie chromatograficznie na kolum¬ nie z zelu krzemionkowego firmy Merck, 0,2—0,5 mm, eluujac mieszanine benzyny z octanem etylu :1. Jednolite frakcje odparowuje sie do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z benzyny, otrzymu¬ jac 5,6 g /45,6°/o wydajnosci teoretycznej/ 6-eto'ksy- ^-fonnylo-2-metylotio-4-tdomorfoHnopirymddyny.Analiza produktu. Wzór C12H17N^OgS2» ciezar czasteczkowy 299,42.OWiczono: 48,14% C, 5,72% H, 14,03% N.Znalezoono: 48,45% C, 5,82% H, 13,78% N.W analogiczny sposób, z 4,6-dwuchloro-5-dwu- chlorometylo-2-metylotiopirymidyny, etanolanu so¬ dowego i 1-oksy dotiomorfoliny otrzymuje sie 6- -etoksy-5-formylo-2-metylotio-4-/l-oksydotiomorfo- Iino/-pirymidyne, która przekrystalizowana z octa¬ nu etylu z dioksanem topnieje w temperaturze ltfa0*:.Przyklad X. 5-karboetoksy-2,4-dwuhydroksy- pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie z estru etoksymetyle- nowego kwasu malonowego i mocznika. Produkt topnieje w temperaturze 241—243°C.,W analogiczny sposflb wytwarza sie nastepujace zwiazki: a/ z estru etoksymetylenowego kwasu malonowe¬ go i morfolinoguanidyny wytwarza s»ie 5-karboeto- ksy-4-hydroksy-2-morfolinopirymidyne, która prze¬ krystalizowana z etanolu topnieje w temperaturze 164—li66°C, b/ z estru etoksymetylenomalonowego i tiomor- folinoguanidyny otrzymuje sie 5-karboetoksy-4-hy- droksy-2-tiomorfolinopirymidyne, która po prze- krystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 133^165°C.Przyklad Y. 5-kanboetoksy-2-chloro-4-tio- morfolinopdrymidyna. 4 g /0,018 mola/ S-karboetoksy-E^-dwuchloropi- rymidyny, otrzymanej metoda A. Dornów, G. 13 Petsch [Diebigs Ann. Chem. 588, 45-^61 /1954/] roz¬ puszcza sie w 70 ml lodowato zimnego etanolu i mieszajac w temperaturze 0°C traktuje roztworem 4,1 g /0,036 mola/ tiomorfoliny. Powstajaca przy tym gesta mase krystaliczna miesza sie w ciagu 15 minut, po czym wlewa do 150 ml wody, odsacza krysztaly i przemywa je woda. Otrzymuje sde 4,8 g /92,3°/o wydajnosci teoretycznej/ 5-karboetoksy-2- -chloro-4Htiomo.rfolinopirymddyny o temperaturze topnienia 7K)u-i710C.Analiza produktu. Wzór C11H1^ClN3OS, ciezar czasteczkowy 287,75.Obliczono: 45,91% C, 4,90% H, 14^60% N.Znaleziono: 46,10% C, 5,06% H, 14,66% N.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a/ z 5-karboetoksy-2,4-dwuchlloropirymidyny i 1,1-dwuoksydotiomorfoliny otrzymuje sie 5-karbo- etoksy-2-Chloro-4-/14-dwuoksydot)iomorfolino/-pi- rymidyne o temperaturze topnienia 143—147°C /z benzyny z octanem etylowym/, b/ z 5-karboetoksy^2,4-dwuchloropirymidyny i 1-oksydotiomorfoliny otrzymuje sie 5-kartboetoksy- -2-chloro-4-/l-oksydotio.morfolino/-pirymidyne o temperaturze topnienia 123—126°C /z butanolu z 40 cykloheksanem/ i c/ z 5-karboetoksy-2,4-dwuchloro-6-metylopdrymi- dyny, wytworzonej metoda analogiczna do opisanej przez A. Dornów, G. PetsCh, Liebigs Ann. Chem. 588, 45^61 /1954/ z 5-karboetoksy-2,4-dwuhydroksy- 45 -6-metylopirymidyny i tlenochlorku fosforu z pie- ciochlorkiem fosforu [R. W. Lamon, J. Het. Chem. 6, 2611—264 /1969/], przez reakcje z 1,1-dwuoksydo- tiomorfolina otrzymuje sie 54Larboetoksy-2-chloro- -4-/l,l-dwuoksydotiomortfolino/J6-metylopirymidyne 50 o temperaturze topnienia 145—148°C.Przyklad Z. 5Jkarboetoksy-4-chloro-2-mor- foMnopirymidyna. 14,4 g /0,057 mola/ 5-karboksy-4-hydroksy-2-mor- folinopirymidyny dodaje sie do mieszaniny 100 ml 55 tlenochlorku fosforu i pdeciocMorku fosforu i u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut, przy czym powstaje klarowny roztwór. Z roztworu tego oddestylowuje sie nad¬ miar tlenochlorku fosforu, pozostalosc traktuje sie 00 ostroznie lodowata woda i slabo alkalizuje za po¬ moca wodoroweglanu sodu, po czym odsacza otrzy¬ mane krysztaly i przekrystalizowuje z* etanolu, o- trzymujac 5-karboetoksy-4-cMoro-2-morfo!inopiry- midyne o temperaturze topnienia 79—60,5°C. 65 W analogiczny sposób, z S^arboetoksy^-hydro-17 to 115 18 ksy-2-tiomorfoilmopirymidyny i -tlenochlorku fosfo¬ ru z pieciochlorkiem fosforu, wytwarza sie Snkartoo- etoksy-4-cMoro-2-tiomo.rfoMno:pirymidyne o tempe¬ raturze 'topnienia 81—83°C /z etanolu/.Sposób wedlug wynalazku jest zilustrowany w nastepujacych przykladach.Przyklad I. 6-metylo-4-morfolino-5-nitro-2- ^piperazynoipdrymidyna.Do ochlodzonego do temperatury okolo 5°C roz¬ tworu 19,4 g /0,1 mola/ szesciowodzianu piperazyny w 300 ml mieszaniny acetonu z dioksanem 1:1 wkrapla sie mieszajac i chlodzac roztwór 2,6 g /0,01 mola/ otrzymanej z 2,4-dwuchloro-6-matylo-5- ni- tropdrymidyny i morfoliny 2-cMoro-6-metylo-4-mor- folino-5-nitropirymidyny /temperatura topnienia 127—1290|C/ w 100 ml mieszaniny acetonu z diok¬ sanem 1:1. Po uplywie okolo 1 godziny oddestylo- wuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc miesza z okolo 100 ml wody, od¬ sacza osad, przemywa woda d suszy, otrzymujac 3,0 g /97p/o wydajnosci teoretycznej/ 6-metylo-4- -morfolino-5-nitro-2-piperazynopirymidyny. Po po¬ wtórnym wytraceniu za pomoca 2n wodorotlenku amonu z roztworu w okolo 0,2 n kwasie solnym produkt topnieje w temperaturze 143—!l45°C.Analiza: Wzór C^HaoNgOg /308,3/.Obliczono: 50,65% C, 6,55% H, 27,21% N.Znaleziono: 50,70% C, 6,74% H, 27,55% N.Przyklad II. 6-metylo-5-ndtro-2-piperazyno- -4-tiomorfolinopirymddyna. / ^ Zwiazek ten wytwarza sde w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, z 2-cMoro-6-metylo- -5-nitro-4-tiomorfolinopirymidyny /temperatura topnienia 106—108°C/ i piperazyny. Przekrystalizo- wany z octanu etylu produkt topndeje w tempera¬ turze 141^143°C.Przyklad III. 6-metylo-5-nitro-'2!-piperazyno- -4-/l-oksydotiomorfolino/-pirymddyna.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicz¬ nym do podanego w przykladzie I, z 2-chloro-6- -metylo-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/-pirymidy- ny /temperatura topnienia 1471—150°C/ i piperazy¬ ny. Produkt topnieje w temperaturze 17i6^178°C /z octanu etylu/.Przyklad IV. 5-nitro-2-piperazyno-4-/l-oksy- dotdomorfolino/-pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza. sie sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie I, z 2-chloro-5- -nitro-4-/l-oksydotiomorfoldno/-pirymidyny /tempe¬ ratura topnienia 155—157aC/ i pdperazyny. Produkt topnieje w temperaturze 135—»145°C.Przyklad V. 6-etylo-4-imorfolino-5-nitro-2- -piperazynopirymidyna.Zwiazek ten otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, z 6-etylo-2-chloro- -4-morfolino-5-nitropdrymidyny /temperatura top¬ nienia 87—88°C/ i piperazyny. Produkt topnieje w temperaturze 107—<109°C.Przyklad VI. 6-etylo-5-nitro-2-piperazyno- -4-tiomorfolinopirymidyna.' Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie I, z 6-etylo-2- -chloro-5-nitro-4-tdomorfoiinopH'ymidynyi /tempera¬ tura topnienia 12—73°C/ i piperazyny. Produkt top¬ nieje w temperaturze 111—113°C Przyklad VII. 6-etylo-5-nitro-2-piperazyno- -4-/l-oksydotiomorfoldno/^pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, z 6-etylo-2-chlo- • ro-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfol'ino/-pirymidyny /temperatura topnienia 137—138°C/' i piperazyny.Produkt topnieje w temperaturze 176—178°C.Przyklad VIII. 5-nitro-2-piperazyno-6-pro- pylo-4-tiomorfoldnopirymidyna. . 10 Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie I, z 2-chloro-5-nitro- -6-propylo-4-tiomorfolinopirymidyny, o konsysten¬ cji zywicy d piperazyny. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 140^-a42°C.Przyklad IX. 5-nitro-2 -piperazyno-6-propy- lo-4-/l-oksydotiomorfoliino/^piry,midyna.Zwiazek ten otrzymuje sie sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie I, z 2-cihloro-5- -nitro-6-propylo-4-/l-oksydotiomorfolino/-p!irymi- dyny /temperatura topnienia 108—111°C/ i'pipera¬ zyny. Produkt topnieje w temperaturze 208—210°C /z metanolu/.Przyklad X. 6-izopropylo-5-nitro-i2-pipera^ zyno-4-/l-oksydotdomorfolino/-pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do podanego w przykladzie I, z 2-chloro-6^izopro- pylo-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/-pirymidyny /temperatura topnienia 140-h142°C/ i piperazyny.Produkt topnieje w temperaturze 175—178°C /z me- tanolu/.Przyklad XI. 6-III-rzed.butylo-5-nitro-2-pi- perazyno-4-/l-oksydotiomorfolino/-pdrymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, z 6-III-rzed.butylo- -2-chloro-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/^pirymi- dyny /temperatura topnienia 155—U57°C/ d pipera¬ zyny. Produkt topnieje w temperaturze 185—ISfl^C /z metanolu/.Pr z y k l a d XII. 2-/N-karfboetoksypiperazyno/r 40 -6-metylo-5-nitro^-Zl-ofk^sydotiomonfolino/^pirymi- dyna.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie I, z 2-chloro-6-metylo- -5-niitro-4-/l-oksydotiomoTfolino/Hpirymidyny /tem- 45 peratura topnienia 147—150°C/ i 'N-karboetoksypi- perazyny. Produkt topnieje w temperaturze 150— . —152°C /z octanu etylu/.Przyklad XIII. 2-/N-formylopdperazyno/-6- -metyloj5-nitro-4-/l-oksydotiomorfoldno/-piryrnidy-. 90 na.Zwiazek ten otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, z 2-chloro-6jmetylo- -5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/-pirymidyny /tem¬ peratura topnienia 147—150°C/ i N-formylopipeTa- 55 zyny. Produkt topnieje w temperaturze 202—2l04oC /z octanu etylu/.Przyklad XIV. 4-/N-formylopiperazyno/-6- -metylo-6-nitro-2-/l-oksydotiomorfolino/^pirymidy- na. 60 Zwiazek fen wytwarza sie sposobem t analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie I, z 2-chloro-4- /NHfo;rm^ylopiperazyno/-6-metylo-5-nitropixymidyny /temperatura topnienia 163—165°C/ i 1-oksydotk)- monfoldny. Produkt przekrystalizowany z wody top- 65 nieje w temperaturze 155—158°C.93 115 19 Przyklad XV. 6-metylo-5-nitro-4-piperazy- noJ2-/l-oksydotiomorfolino/-pirymidyna.¦Zwiazek ten wytwarza sie z 4^/N-formylopipera- zyno/^6-!metyio-5^nitro-2-/l-oksydotiomortfólino /-pi¬ rymidyny /temperatura topnienia 155—158°C/ przez utrzymywanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z wodorotlenkiem sodowym w metanolu w ciagu kilku godzin. Produkt topnieje w .tempe¬ raturze 1?7—180°C /z wody/.-Przyklad XVI. Ester .metylowy kwasu 5-ni- -tro-2-piperazyno-4-/l-otesydotiomorfqlino/^6-pirymi- dynokarboksylowego.Ester ten wytwarza sie w spos6b analogiczny do opisanego w przykladzie I, z estru metylowego kwasu 2-chloro-5-nitro-4-/l-olksydotiomorfoldno/-6- -pirymidynokaTiboksylowego /temperatura topnienia ¦'¦•.z 164-t—165°C/ i piperazyny. Produkt przekrystalizo- w-wany z metanolu topnieje z objamawi rozikladu w < temperaturze 196—1&80C.. Przyklad XVII. Ester etylowy kwasu 5-ni- tron2-pijperazyno-4-/l-<)iksydotiomorfolino/^6Lpiry- midynokatfboksylowego. , _ Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 1,1 z estru etylowego . kwasu 2-chlloro^5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/-6- -pirymidynokarboksylowego /temperatura topnienia 128-^130°C/ i piperazyny. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 173—175°C. - ? Przyklad XVIII. Nitryl 'kwasu 5-chloro-2- -piperazyno-4-/1-oksydotiomorfolino/-6-pirymidy- nokarboksylowego.Do roztworu 19,4 g /0,1 mola/ szesciowodzianu piperazyny w 100 ml dioksanu dodaje sie powoli ,8 g /0,02 mola; nitrylu 'kwasu 2,5-dwucihloro-4- /l-oksydotiomor!foilino/-6Hpirymidyiio!kariboksylowe- . go o temperaturze topnienia 145—147°C, otrzyma¬ nego z nitrylu kwasu 2,4,5-trójchloro-4-pirymidyno- karboksylowego i 1-oksydotiomorfoliny. Podczas do¬ dawania mieszanina ogrzewa sie nieco i szybko wytwarza sie roztwór. Po krótkim odstawaniu mie- - szanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem prawie do sucha i pozostalosc miesza z okolo 100 ml wody. Osad o slabym zóltawym zabarwie¬ niu odsacza sie, plucze woda i suszy, otrzymujac 6,4 ig /94% wydajnosci teoretycznej/ nitrylu kwasu -ch|loro-2-piperazyno-4-/l-oksydotiomorfolino/-6- '-pirymidynokarboksylowego o temperaturze tppnie- nia 203—205°C. Produkt wytracony ponownie amo- - niakiem z rozfworu w okolo 0,2 n kwasie solnym topnieje w temperaturze 206^208°C.Analiza produktu: Wzór C13H17NdOSCl /340,8/.Obliczono: 45,81% C, 5,03% H, 9,41% S, 10,40% Cl.Znaleziono: 45,50% C, 5,04% H, 0 45% S, 10,60% Cl.Taki ,sam zwiazek wytwarza sie z chlorowodorku nitrylu 'kwasu 5-chloro-2-piperazyno-4-tiomorffoli- no-6Hpirymidynokarlboksylowego /topnieje . z:vobja- wami rozkladu w temperaturze 297—299°C/ przez utlenianie metanadjodanem sodowym w srodowisku wodnym.' *"'¦•¦ Przyklad XIX. Nitryl kwasu 5-cMoro-2^pi- perazyno-4-tiomorfolino^6^pirymidynokaTiboksylo- wego. .-..,....Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny 40 43 50 55 60 do opisanego w przykladzie I, z nitrylu kwasu 2,5-dwuchloro-4-tiomorfolino-!6-pirymidynokarbo- ksylowego /temperatura topnienia 126—127°C/ i pi¬ perazyny. Produkt topnieje w temperaturze 137— —140°C. Przez przekrystalizowanie nitrylu z 0,1 n kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek tego nitrylu o temperaturze topnienia 2S97-h299°C /roz¬ klad/.Przyklad XX. Nitryl kwasu 5^chloro-2-pi- perazyno-4-/l,l-dwuoksydotiomorfolino/-6-pirymi- dynokariboksylowego.Do roztworu 2fi g /0,03 mola/ piperazyny w 50 ml dioksanu dodaje sie powoli 1,8 g /0,005 mola/ nitry¬ lu kwasu 2-etylosuilfonylo-5-chloro-4-/l,l-dwuoksy- dotiomorifolino/-6-pirymidynokaribc^ksylowego o tem¬ peraturze topnienia 234—237°C, otrzymanego z ni¬ trylu kwasu 2-etylotio-5-ohloro-4-tiomorfolino-6- -pirymidynokartooksylowego przez utlenianie za po¬ moca nadmanganianu potasowego w rozcienczonym kwasie solnym. Po krótkim odstawaniu roztwór odparowuje sie prawie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc miesza z okolo 50 ml wody, po czym odsacza osad, przemywa go woda I suszy.Otrzymuje sie 1,4 g /78% wydajnosci teoretycznej/ nitrylu kwasu 5-chiloro-2-piperazyno-4-/l,ldwuoksy- dotiomorfolino/-6^pirymidynokarboksylowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z dioksanem 9:1 topnieje w temperaturze 235—237°C.Analiza produktu: Wzór C13HirN602SOi /356,8/.Obliczono: 43,76% C, 4/80% H, 23,55% N, 9,94% Cl, Znaleziono: 43,90% C, 4,83% H, (23,40% N, 10,00% Cl.Taki sarn zwiazek otrzymuje sie równiez z nitry¬ lu kwasu 2,5-dwuchloro-4-/l,l-dwuoksydotiomorfo- lino/-i6^pirymidynokarboksylowego /temperatura topnienia 198—199°C/ przez reakcje z piperazyna, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII.Przyklad XXI. Chlorowodorek nitrylu kwa¬ su 5-chloro-2-piperazyno-4-tiomortfoiino-6-pirymidy^ nokatfbokijylowego. 1,0 g /0,003 mola/ nitrylu kwasu 5-chloro-2-fe- noksy-4-tLomorfolino-6^pirymidynokarlboksylowego o temperaturze topnienia 112—1140C, otrzymanego z nitrylu kwasu 2,5-dwuchloro-4-tiomorfolino-6-pi-~ rymidynckarboksylowego i fenolanu sodowego w fenolu,.ogrzewa sie wraz z 1,3 g /0,015 mola/ pi¬ perazyny w 50 ml dioksanu w temperaturze okolo 50°C w ciagu 4 igodzin, po'czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci i po¬ zostalosc 'miesza z okolo 40 ml wody, odsacza wy¬ dzielony osad, przemywa go woda i suszyc Otrzy¬ muje Sie 0/7 ig chlorowodorku nitrylu 5^cihloro-2- -piperazyno^-tiomorfolino-C-pirymidynoikarboksy- lowego, co stanowi 72% wydajnosci teoretycznej.Po przekrystalizowaniu z 0,1 n kwasu solnego pro¬ dukt topnieje z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 2B7^299°C.Analiza produktu: Wzór C13H17Ne9Cl. HC1 /361,3/.Obliczono: 23,26% N, Znaleziono: 23,62% N.Taki sato produkt otrzymuje sie w sposób ana¬ logiczny z nifrylu (kwasu 2-etylotio-6-chloro-4-tio- morfolino-6-piirymidynokarlbaksylowego /temperatu-93 115 . 21 ra topnienia 114—117°C/ przez utrzymywanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z pipera¬ zyna w dioksanie w ciagu okolo 8 godzin.Przyklad XXII. Nitryl kwasu i5-chloro-2- -piperazyno-4-/l-oks^do tiomorfolino/-6^piry midy- nokariboksylowego. '0,3 g /0,001 mola/ nitrylu kwasu 5-chloro-4-fe- noksy-2-piperazyno-6-pirymidynokarlboksylowego o temperaturze topnienia 126—128°'C, otrzymanego przez reakcje nitrylu kwasu 2,5-dwuchloro-4-fe- noksy-eHpirymidynokarboksylowego z piperazyna w srodowisku ochlodzonej mieszaniny acetonu z diok¬ sanem 1:1, ogrzewa siie z 2,4 g /0,02 mola/ 1-olksy- dotiomonfoliny w temperaturze okolo 140°C w cia¬ gu 90 minut, po czym otrzymany stop o ciemnym zabarwieniu miesza sie z mala iloscia wody i wy¬ tracony surowy produkt oczyszcza na zelu krze¬ mionkowym, eluujac mieszanine metanolu ze ste¬ zonym wodorotlenkiem amonu 8:1. Czysty produkt wytraca sie amoniakiem z roztworu w 0,2 n kwa¬ sie solnym, otrzymujac nitryl kwasu 5-chloro-2- -piperazyno-4-/l-oksydotiomorfolino/j6-pirymidyno- karboksylowego o temperaturze topnienia 206— -^208°C.Przyklad XXIII. Chlorowodorek nitrylu kwasu 5-bromo-2-piperazyno-4-tiomorfolino-6-piry- midynokarlboksylowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposólb analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII z nitrylu kwasu "bromo-5-chloro-4-tiomorfolinoj6Hpirymidynokar- boksylowego /temperatura topnienia 138—142°C/ i pirydyny. Przez rozpuszczenie tego nitrylu w ace¬ tonie i zakwaszenie alkoholowym roztworem kwa¬ su solnego otrzymuje sie chlorowodorek tego nitry¬ lu topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 245—247°C.Przyklad XXIV. Nitryl kwasu 5-foromo-2- -piperazyno-4-/1-oksydotiomortfolinoi/-6-pdrymidyno- karboksylowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII z nitrylu kwasu -bromo-2-chloro-4-/l-oksydotiomorfolino/-6^piry- midynokarboksylowego /temperatura topnienia -180—182°C/ i piperazyny. Produkt przekrystalizo- wany z acetonu topnieje w temperaturze 180— —185°C.Przyklad XXV. Ester metylowy kwasu 5- -ohloro-2-pdperazyno-4-/l-oksydotiomorfolino/-6- -pirymidynokartboksylowego.Ester ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII z estru metylowego kwasu 2,5-dwucMoro-4-/l-oksydotiomorfolino/-6-pi- rymidynokarboksylowego /temperatura topnienia 140—142°C/ i piperazyny. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 160^1M°C.Przyklad XXVI. Ester metylowy kwasu 5- -bromo-2-piiperazyno-4-/l-oksydo,tiomorfolino/-6- -pirymidynokarlboksylowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposólb analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII z estru metylo¬ wego kwasu 5-.bromo-2-chloro-4-/l-oksydotiomorfo- lino/-6^pirymidynokarboksylowego /temperatura topnienia 166—168°C/ i piperazyny. Produkt top¬ nieje w temperaturze 160—163°C.Przyklad XXVII. Nitryl kwasu 6-rnetylo-4- 22 -piperazyno-2-/l-oksydotiomorfolino/-5-pdrymidy- nokarlboksylowego. 2f,7 g i/k),01 mola/ nitrylu kwasu 4-chloro-6-metylo< -2-/1-oksydotiomorfolino/-5-pirymidynokarboksylo - wego o temperaturze topnienia 251—253°C, otrzy¬ manego przez reakcje nitrylu kwasu 2,4-dwuchioro- -6-metylo-5-pirymidynokarboksylowego i 1-oksydo- tiomortfoliny w ochlodzonym acetonie, miesza sie z roztworem 8,6 g /0,1 mola/ piperazyny w 80 ml dioksanu i w ciagu 30 minut utrzymuje w. stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym glówna czesc rozpuszczalnika oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z okolo 80 ml wody, dodaje mala ilosc 8 n wodorotlenku sodowego, przy czym wydziela sie produkt reakcji o konsystencji poczatkowo .mazistej, ale szybko ze¬ stalajacy sie w postaci osadu. Osad ten odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac nitryl kwasu 6-metylo-4-piperazyno-2Vl-oksydotiomorfo- lino/-5- pirymidynokarlboksylowego w ilosci 2,8 gv /87% wydajnosci teoretycznej/. Po rozpuszczeniu w okolo 0,2 n kwasie solnym i wytraceniu 2 n wo¬ dorotlenkiem sodowym i przekrystalizowaniu z wo¬ dy, otrzymuje sie 1,9 g /59°/o wydajjnosci teoretycz- neji/1 produktu o temperaturze topnienia 215—216°C Analiza produktu: Wzór - C^H^OS /320,4/.Obliczono: 52,48% C, 6,29% H, 26,23% N, 10,01% S, Znaleziono: 52,10% C, 6,26% H, 26,05% N, 10,01% S.Przyklad XXVIII. 5-chloroJ6-metylo-2,-pipe- razynb-4-/l-oksydotiomorfolino/-pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVII z 2,5-dwuchloro- ^6-metylo^4-/l-o'ksydotiomorfolino/-pirymidyny /temperatura topnienia 125—130°C/ i piperazyny.Produkt topnieje w temperaturze 163—'165°C /z octanu etylul/.Przyklad XXIX. 5-ibromo-6-metylo-4-morfo- 40 lino-2-piperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie XXVII, z 5Hbro- mo-2-chloro-6-metylD-4-morfolinopirymidyny /tem¬ peratura topnienia 98^100°C/ i piperazyny. Produkt 45 topnieje w temperaturze 86—<90°C Przyklad XXX. 5-bromoJ6-metylo-2-pipera- zyno-4-tiomorfolinopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do (opisanego w przykladzie XXVII, z 5-bromo-2- 50 -chloro-6jmetylo-4-tiomorfolinopirymidyny /tempe¬ ratura topnienia 1125—126°C/ i piperazyny. Produkt topnieje w temperaturze 1111—T12°C.Przyklad XXXI. 5-bromo^6-metylo^-pipe¬ razynom/l-oksydotibmortfolino/-pirymidyna. 55 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVII z 5-bromo-2- -chloro^6-metylo-4-/l-oksydotiomortfblino/-pirymidy- ny /temperatura topnienia 128—130°C(/ i piperazy¬ ny. Produkt topnieje w temperaturze 158—160°C. eo Przyk l a d XXXII. Nitryl kwasu 6-metylo-2- ^piperazyno-4-tiomorfolino-5^pirymidynokarbio;ksy- lowego. 2,7 g /0,i01 mola/ nitrylu kwasu 4-chloro^2-/N- -formylopiperazyno/-6-metylo-5-pirymidynokarbo- 65 ksylowego'o temperaturze topnienia 102—194°C, o-23 trzymanego przez reakcje nitrylu kwasu 2,4-dwu- chloro-6-metylo-5-pirymidynokarboksyliowego z N- -formylopiperazyna w srodowisku acetonu i z za¬ stosowaniem chlodzenia, miesza sie z 2,1 g /0,02 mola/ tiomorfoliny w 60 ml dioksanu i w ciagu okolo 1 godziny utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc z dodatkiem okolo 60 ml dzopropanolu i w obecnosci wodorotlenku sodowego ponownie utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwro'tna w ciagu 30 minut. Nastepnie odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwasie solnym i za pomoca stezonego wodorotlenku amonu wytraca nitryl kwasu 6-metylb-2^piperazyno-4-tiomorfolino- -5-pirymidynokarfooksylowego. Produkt przekrysta- lizowany z mieszaniny metanolu z woda 1:1 top¬ nieje w temperaturze 146—1'48°C. Otrzymuje sie 1,6 g produktu, co stanowi 53% wydajnosci teore¬ tycznej. , Analiza produktu: Wzór -C^a^S /304,4/.Obliczono: 55,24% C, 6,62% H, 27,61% N, 10,54% S.Znaleziono: 55,35% C, 6,57% H, 27,43% N, 10,50% S.Przy k l a d XXXIII. 6-metylo-5-nitro-2^pipe- razyno-4-i/il,l-dwuoksydot,iomorfolino/-pirymidyna.Do ochlodzonego do temperatury okolo 5°C roz¬ tworu 1,6 ig /0,005 mola/ 6-metylo^5-nitro-i2-pipera- zyno-4-tiomorfolinopirymidyny /temperatura topnie¬ nia 141—143°C/ w okolo 60 ml 0,5 n kwasu solnego wkrapla sie powoli, chlodzac i mieszajac, roztwór 0,8 £^0,005 mola/ nadmanganianu potasu w 310 ml wody, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 5°C, a nastepnie usuwa wy¬ dzielony dwutlenek manganu za pomoca roztworu wodorosdarczynu sodowego. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie stezonego wodorotlenku amonu, odsacza wytracony produkt, przemywa go woda i suszy, otrzymujac 1,4 g /79% wydajnosci teoretycz¬ ne} /6-metylo-5-nitro-2-piperazyno-4-/l,l-dwuoksy- dotiomorfolinoZ-pirymidyny o temperaturze topnie-4 nia 208—211°C. Po kilkakrotnym wytraceniu amo¬ niakiem z roztworu w 0,1 n kwasie solnym pro¬ dukt topnieje w temperaturze 21<1^213°C.Analiza produktu. Wzór ClsH2iNtf04S /356,4/.Obliczono: 42,81% C, 5,66% H, 0,00% S.Znaleziono: 43,60% C, 5,74% H, 9,06% S.P r z y k l a d XXXIV. 5-acetylo-2npiperazyno-4- /l-oksydotiiomorfolino/-pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I z 5-acetylo-2-chloro- -4-/l-oksydotiomorifolino/-pirymidyny /topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 168—I69°C/ i piperazyny W celu wyosobnienia czystego produktu, surowy produkt miesza sie z woda, odsacza nie¬ znaczna ilosc nierozpuszczonycih substancji, do prze¬ saczu dodaje wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie, oddestylowuje roz¬ puszczalnik i pozostalosc przekrystalizowuje z oc¬ tanu etylowego, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 140^145O|C.P'r z y k l a d XXXV. 2-formylopiperazyno-4-tio- morfolmo^-chloropirymddyna, • 1115 24 ' 125,1 g 4-tiomorfolino-2,6-dwuchlorop'irymidyny o temperaturze topnienia 118,5—121,5°C rozpuszcza sie w 1,2 litra dioksanu, traktuje roztworem 125,6 g N-monoformylopiperazyny w 0,1 litrze dioksanu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2^ godziny, po czym odsacza wytracony chlorowodorek N-monoformylopiperazyny, przesacz rozciencza 2 litrami wody i chlodzi w kapieli lo¬ dowej. Wytracona krystaliczna 2^formylopiperazy- io no-4-tio;morfolino-6-chloropirymidyne o barwie bia¬ lej odsacza sie, przemywa mala iloscia 50% diok¬ sanu i suszy w temperaturze 100°C, otrzymujac 146 g /90% wydajnosci teoretycznej/ produktu top¬ niejacego w temperaturze 195—i!9i80C.Przyklad XXXVI. Dwuchlorowodorek 2-pi- perazyno-4-tiomorfolino-5-nitro j6-cykloheksylo- aminopirymidyny. 3,0 g 2-metylomerkapto-4-tiomorfolino-5-nitro-6- -cyklbheksyloaminopirymidyny o temperaturze top- nienaa 145^146°C miesza sie z 8,0 g bezwodnej pi¬ perazyny i w ciagu 1 godziny ogrzewa w tempera¬ turze 130°C, po czym otrzymany stop rozciencza sie 510 ml wody, powodujac wytracanie sie zywi- cowatego produktu, który przy rozcieraniu z ace- tonem krystalizuje. Produkt ten rozpuszcza sie w acetonie, przesacza z dodatkiem aktywowanego wegla i zakwasza eterowym roztworem kwasu sol¬ nego, otrzymujac osad dwuchlorowodorku 2-pipe- razyno-4-tiomorfolino-5-nitro-6-cykloheksyloami- nopirymidyny. Uzyskuje sie 2,6 g produktu /64,5% wydajnosci teoretycznej/, który topnieje z objawa¬ mi rozkladu w temperaturze 173°C Przyklad XXXVII. Ester dwuetylowy kwasu 2-Jformylopiperazyno-4-/l -oksydotiomórfo'lino/-5^ -nitropirymidylo-6-malonowego.Do zawiesiny 1,44 g wodorku sodowego w 20 ml bezwodnego dioksanu wkrapla sie mieszajac roz¬ twór 10x8 go w 12 ml dioksanu, po czym dodaje sie goracy * 4ft roztwór 5,84 g '2-formylopiperazyno-4-/l-oksydotio- morfolino/-5-nitro-6-chloropirymidyny w 95 ml dioksanu, przy czym niezwlocznie powstaje sól so¬ dowa estru dwuetylowego kwasu 2-formylopipera- zyno-4-/i-oksydotiomorfolino/-5-nitropirymidylo-6- • 45 -malonowego w postaci masy o czerwonopomaran- czowym zabarwieniu. Sól te rozpuszcza sie w 100 ml eteru naftowego, pozostawia do odstania sie osadu i odsacza, po czym suszy, rozpuszcza w 50 ml wody, zobojetnia 2 n kwasem solnym i ekstrahuje mie¬ so szanina chloroformu z metanolem 2:1. Wyciag od¬ parowuje sie otrzymujac 6,9 g 788,0% wydajnosci teoretycznej/ estru dwuetylowego kwasu 2-formylo- piperazyno-4-/l-oksydotiomorifolino/-5-nitropiry- midykHS-malonowego w postaci zywicznego pro- 55 duktu o zóltym zabarwieniu. Badanie metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej na plytce z zelu krze¬ mionkowego, przy uzyciu jako eluentu mieszaniny benzenu z etanolem i stezonym wodorotlenkiem amonu w stosunku 75:25:1 wykazuje, ze produkt 60 jest substancja jednorodna, Rf=0,55.Przyklad XXXVIII. Ester etylowy kwasu 2- -piiperazyno^-Zil-oksydotiomorfolino/^S-nitropiry- midylo-6-octówego.W 100 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 65 5,8 g sodu, dodaje 4,35 g estru dwuetylowego kwa-25 93115 26 su 2nformylopiperazyno-4-/l-oksydotiomorfoIino/- -5-nitropirymidylo-6-malonowego /patrz przyklad XXXVIrI/ i roztwór o ciemnoczerwonym zabarwie¬ niu utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym oddestylo- wuje etanol, pozostalosc miesza z lodowata woda i ekstrahuje octanem etylu. Z wyciagu odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac jako zywiczna pozo¬ stalosc ester etylowy kwasu j2-piperazyno-4-/l-oksy- dotiomorfolino/-5-nitropirymidyloj6-octowego w ilosci 1,2 g /34°/o wydajnosci teoretycznej/. Bada¬ nie metoda chromatografii cienkowarstwowej na plytce z .zelu krzemionkowego, przy uzyciu jako eluentu mieszaniny benzenu, etanolu i stezonego wodorotlenku amonu 75:25:1 wykazuje, ze produkt jest jednorodny, Rf=0,4.Przyklad XXXIX. Chlorowodorek . estru dwuetylowego kwasu 2-piperazyno-4-/l-oksydotio- morfolinoZ-S-nitropirymidyilo-ie-malonowego. 2,95 g estru dwuetylowego kwasu 2-formylopipe- razyno^-Zl-oksydotiomortfolino/^S-ndtropirymidylo- -6-malonowego rozpuszcza' sie w mieszaninie 75 ml etanolu z 75 ml nasyconego roztworu etanolowego kwasu solnego i pozostawia w temperaturze poko¬ jowej na okres 24 godzin, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem i krystalfczna pozostalosc przekryStalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 1,57 g /52,3°/o wydajnosci teoretycznej produktu, który topnieje z olbjawami rozkladu powyzej 335°C. Bar danie metoda chromatografii cienkowarstwowej w sposób opisany w przykladzie XXXVIII wykazuje, ze otrzymany chlorowodorek jest produktem jedno¬ rodnym, iRf=0,25.Analiza produktu: Wzór C19H29CINS07 /521,00/.Obliczono: 43,80% C, 5,01% H, 16,13% N, 6,81% Cl.Znaleziono: 43,80% C, 5,69% H*, 15,87% N, 6,97% Cl.Przyklad XL. 2-lformylopiperazyno-4-/l-oks- dotiomorfolinoZ-S-nitro-e-metylomerkaptópirymidy- na. 0,27 g metalicznego sodu rozpuszcza sie w 15 ml etanolu i roztwór nasyca merkaptanem metylu, przepuszczajac przez naczynie azot jako gaz o- chronny. Nastepnie do roztworu*wlewa sie od razu ogrzany do temperatury okolo 80°C roztwór 2-for- mylopdpierazyno-4-/l-oksydotiomorfolino/^5-nitro- -6-chloropirymidyny w mieszaninie 20 ml etanolu i 20 ml dioksanu, przy czym niezwlocznie •wytwa¬ rza sie osad chlorku sodu. W celu doproawdzenia reakcji do konca miesza sie jeszcze w ciagu 1 go¬ dziny, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc miesza z woda i trzykrotnie ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie siarczanem sodo¬ wym, odparowuje chloroform i lepka pozostalosc o zóltej barwie krystalizuje z octanem etylu. Otrzy¬ muje sie 2,5 g /82,5% wydajnosci teoretycznej/ 2- -formylopiperazyno-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-ni- tro-6-metylomerkaptopirymidyny o temperaturze topnienia 238°C.Przyklad XLI. 2-piperazyno-4-/l-oksydotio- morfolino/;-5-nitro-6-meltylomerlkaptopirymidyna. 1,8 ,g 2-formylopiperazyno-4-/l-oksydotiomorfoli- no/-i5-nnro-6-metylomerkaptopirymidyny. o tempe¬ raturze topnienia 168—173°C i 50 ml 2 n kwasu solnego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 45 minut, po czym chlodzi do temperatury pokojowej, traktuje az do nasycenia bezwodnym weglanem po- tasowym i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie nad weglanem potasowym, oddestylowuje roz¬ puszczalnik i pozostalosc przekrystalizowuje z eta¬ nolu, otrzymujac 0,6 g /36,1% wydajnosci teoretycz¬ nej/ ' 2-piperazyno-4-/l-oksydotiomortfolino/-l5-nitro- -6-metylomerkaptopirymidyny o temperaturze top¬ nienia 230°C.Przyklad XLII. 2-foTmylopiperazyno-4-/l- -oksydotiomorfolino/-5-nitro-6-etylomerikaptopiry- midyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opasanego w przykladzie XL z 2-formylopipe- razyno-4-i/l-oksydotiomorfoliino/-5-naltro-6-chloro- pirymidyny /temperatura topnienia , 176—'li78°C/ i merkaptanu etylu. Produkt topnieje w temperatu-- rze 168—173°C, a wydajnosc wynosi 63% wydajnos¬ ci teoretycznej.Przyklad XLIII. 2-:piperazyno-4-/l -oksydo- tiomo.rfolino/-5-nitro-6-etyro,merkaptopirymidy.na.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opasanego w przykladzie XLI, z 2-formylopipe- razyno-4-/l-oksydotiomorfolino/^5-nitro-6-etylo- merkaptopirymidyny i 2 n kwasu solnego. Produkt topnieje w temperaturze 225—i2'28°C, wydajnosc wy¬ nosi 67% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLIV. 2jformylopiperazyno-4-/l- -oksydotioimorfoliino/-5-nitro-6-merkaptopirymddyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XL, z i2-formylopipe- razyno-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-niltro-6-c,hloroT . pirymidyny o temperaturze topnienia 176—178°C i siarkowodoru. Produkt topnieje z olbjawami roz¬ kladu w temperaturze powyzej 240°C, a wydajnosc wynosi 87% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLV. 2-formylopiperazyno-4-/l- 40 -oksydotiomorfolino/-5-nitro-6-n-propylomerlkapto- pirymidyna. 1,9 g 2-formylopaperazyno-4-/l-oksydotiomorfoli- noZ-S-nitro-e-markaptopirymidyn, topniejacej z ob¬ jawami, rozkladu w temperaturze 24Q°Cl rozpuszcza 45 sie w 30 ml metanolu i traktuje 0,7 g metanolanu potasowego, po czym dodaje sie 1,2 g bromku n- -propylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin. Nastepnie rozciencza sie w 100 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie 50 siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac lep¬ ka pozostalosc, która nie krystalizuje. Otrzymuje sie 1,5 g /71% wydajnosci teoretycznej/ 2-formylo- piperazyno-4-/)l-oiksydoltiomorfolino/-5-nitro-6-n- -propylomerkaptopirymidyny.Przyklad XLVI. 2-piperazyno-4-/l-oksydotio- morfolino/-5-nitro-6-n-propylomerkaptopirymid^na.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLI, z 2^formylopipe- razyno-4-/l-oiksydotiomorfolino/-5-natro-6-n-pro- pylomerkapto pirymidyny i 2 n kwasu solnego.Produkt topnieje w temperaturze 147—|150°C, wy¬ dajnosc stanowi 62% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLVII. 2-formylopiperazyno-4-/l- -oksydotiomorfolino/-6-nitro-6-allilomerkaptopiry- 65 midyna.27 93 115 28 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLV z 2-formylopi- perazyno-4-/l-oksydotio.morfolino/-5-nitro-6-mer- kaptopirymidyny i bromku allilu. Produkt w po¬ staci nie krystalizujacej, lepkiej zywicy otrzymuje sie z wydajnoscia wynoszaca 94°/o wydajnosci te¬ oretycznej.Przyklad XLVIII. 2 -piperazyno-4-/l-oksy do- tiomorfolino/-5-ndtro-6-allilO'merkaptopirymidyna, Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLI, z 2-formylopipe- razyno-4-/l-okisydoitiomorfolino/-5-ndtro-!6-allilo- merkaptopirymidyny i 2 n kwasu solnego. Produkt topnieje w temperaturze 139°C, a wydajnosc wyno¬ si 45% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLIX. 2-formylopiiperazyno-4-/l- -oksydotio,morfolino/-l5-nitro-6-cykloheksyloamino- pirymidyna. 7,78 g 2-formylopiperazyno-4-/l-oksydotiomorfo- lino/-5-riitro-6-cMoropirymidyny o temperaturze topnienia 176—178°C rozpuszcza sie w 150 ml diok¬ sanu, dodaje 4,35 g cykloheksyloaminy i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 1,5 godziny, po czym chlodzi, rozciencza 200 ml wody i ekstrahuje 3 por¬ cjami po 50 ml chloroformu. Wyciag suiszy sie siar¬ czanem sodowym, przesacza z dodatkiem aktywo¬ wanego wegla, odparowuje i pozostalosc przekry- stalizowuje z 150 ml etanolu. Otrzymuje sie 7,6 g /84,5°/o wydajnosci teoretycznej/ 2-formylopipierazy- no-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-:nitro-6-chloropirymi- dyny o. temperaturze topnienia 254—257°C.Przyklad L. Monochlorowodorek 2-pipera- zyno-4-/l-oksydotio.morfolino/-5-nitro-6-cyklohek!sy- loaminopirymidyny. y 1,0 g 2-formylopiperazyno-4-/l-oksydotiomorfoli- no/-5-niitro-6-cykloheksyloaminopirymidyny o tem¬ peraturze "topnienia 254—257°C i 30 ml 2n kwasu solnego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1,5 godziny, po czym przesacza d odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etano¬ lu, otrzymujac 0,7 g /67% wydajnosci teoretycznej/ produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 273^275°€.Przyklad LI. 2-formylopiperazyno-4-/l-oksy- dotiomorfolino Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIX, z 2-formylopi- perazyno-4-/l-oksydotiiomorfolino/-5-niltro-6-chloro- pirymidyny o temperaturze topnienia 176—176°C i aniliny. Produkt topnieje w temperaturze 200— —2iQ4°C, a wydajnosc wynosi 73,2% wydajnosci te¬ oretycznej.Przyklad LII. 2-piperazyno-4n/l-oksydotio- morfoHno/-5-.nitro-6^enyloaminopiryrnidyna* Zwiazek ten wytwarza sie z 2-formylopiperazyno- -4-/l-oksydotiomorfoiUno/-5-nitro-6^fenyloaminopi- rymidyny i 2n kwasu solnego. Produkt topnieje w temperaturze 235°C, a wydajnosc wynosi 46,4% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LIII. 2-formylopiperazyno-4-/l- -oksydo,tiomorfolino/-5-nitro-i6-/4-chlorofenyloami- no/-pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIX, przez reakcje 2-formylopiperazyno-4^/l-oiksydotiomoiifolino/-5- -nitro-6-chloropirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 176—178°C z 4-chloroanilina. Produkt topnieje w temperaturze 248°C, wydajnosc wynosi 72,9% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LIV. Monochlorek 2--piperazyno- -4^/1 -oksydotio,morfolino/-5-nitro-l6-/4-chlorofeny- loamino/-pirymidyny.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie L, z 2-formylopipera- zyno-4-/l-oksydotiomorfoldrio/-5-nitro-6-/4-chloro- fenyloamino/-pirymidyny i 2n kwasu solnego. Pro¬ dukt topnieje z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 300°C, a.wydajnosc wynosi 53,2% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LV. 2-formylopiperazyno-4-/l-oksy- dotiomorfolino/-5-nitro-6-/2-kaiiboksy[Penyloamino/- -pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie XLIX, przez re- akcje 2-formylopiperazyno-4-^l-oksydotioimorfolino/- -5-nitro-6-chloropirymidyny o temperaturze top¬ nienia 176—178°C z kwasem antranilowym w obec¬ nosci trzykrotnej w stosunku molowym ilosci trój- etyloaminy. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 163—168°C, a wydajnosc wynosi 63% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LVI. Monochlorek 2ipiperazyno-4- /l-oksydotiomorfolino/-5-nitro-6-/2-karboksyfenylo- amino/-pirymidyny.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie L, z 2-formylopipera- zyno-4-/1-oksy dotiomorfolano/-5-nitro-6-/2-karbo- ksyfenyloamino/-pirymidyny i 2n roztworu kwasu solnego. Produkt topnieje w temperaturze 290°C, a wydajnosc wynosi 73,4% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LVII. Dwuchlorowodorek 2-pipe- razyno-4-/l-oiksydotio!mortfoliino/-5-nitro-6-/2-kar- bometoksyfenyloamino/-piryjnidyny.Zwiazek ten wytwarza sie. w sposób analogiczny 40 do opisanego w przykladzie XXXIX, przez utrzy¬ mywanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin 2-formylopiperazyno-4n/l-oksydo- tiomorfolino/-5-nitro-6-/2-karb0'ksyfenyloamino/- -pirymidyny z metanolowym roztworem kwasu sol- 45 nego. Produkt topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 210°C, a'wydajnosc wynosi 53,5% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad LVIII. 2-formylopiperazyno-4-/l- -oksydotiomorfoliino/-5-nitro-6-/2-pirydyloamino/- 50 -pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIX, z 2-formylopi- perazyno-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-nrtro-6-cihlo- ropirydyny o temperaturze topnienia 176—178°C i 55 2-aminopjrydyny. Produkt topnieje w temperaturze 240—243°C, a wydajnosc wynosi 52% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LIX. Dwuchlorowodorek 2-pipera- zyno-4-/l-o!fesydotiomorfolino/-5-niitro-6-/2-pirydy- 60 loamino7-pirymiidyny.Zwiazek ten otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXIX, z '2-formylo- piperazyno-4-/l-oksydotiomorfo'lino/-5-nitro-6-/2- -pirydyloaminoZ-pirymidyny i metanolowego kwasu - 65 solnego. Produkt topnieje z objawami rozkladu w93115 29 30 temperaturze 237,5—240°C, a wydajnosc wynosi 73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LX. 2-formylopiiperazyno-4-/l-o'ksy- dotiomo;r!folLno/-5-nitro-i6-/4-pirydylqamino/-piry- midyna.Zwiazek ten wytwarza sie. w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIX, z 2-formylopi- perazyno-4-/1-oksydoitioniorfolino/-i5-nitro-6-ch,lo- ropirymidyny i 4-aminopirydyny. Produkt topnieje w temperaturze 240—243°C wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXI. Dwuchlo.rowodorek 2-pipe- razyno-4-/l-oksydotio'morfolino/-l5-nitro-6-/4-piry- dyloamino/-pirymidyny.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXIX, z 2-formylo- piperazyno-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-nitro-6-/4- -pirydyloaimino/-pirymidyny i metanolowego kwa¬ su solnego. Produkt topnieje z oibjawami rozkladu w temperaturze 335°C, a wydajnosc wynosi 81,8% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXII. 2-piperazyno-4-/l,l-dwuoksy- dotiomorfolino/-5-nitro-6-cykloheksyloaminopirymi- dyna.Do ochlodzonego do temperatury 10°C roztworu 68 g ,2-piperazyno-4-/l-dwuolksydotiomorfolino/-5- -nitro-6-cykloheksyloaminopirymidyny w 100 ml 2n kwasu siarkowego wkrapla sie w ciaigu 15 minut roztwór 0,316 g nadmanganianu potasowego w 20 ml 2n kwasu siarkowego, po czym pozostawia sie na okres 3 godzin w temperaturze 10°C i nastepnie odsacza wydzielone krysztaly o barwie brazowej.Produkt ten miesza sie z 30 ml wody, do otrzyma¬ nej zawiesiny dodaje nadmiar stezonego wodoro¬ tlenku amonu i ekstrahuje chloroformem. Wyciag odparowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 0,25 g /19% wydajnosci teore¬ tycznej/ 2-piperazyno-4-/l,l-dwuoksydotiomorfoli- no/-5-nitro-6-cykloheksyloaminopirymidyny o tem¬ peraturze topnienia 214—216°C.Przyklad LXIII. 5-karlboetoiksy-2-piperazy- no-4-tiomorfolinopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, z 2-chloro-5- -karboetoksy-4-tiomortfolino-pirymidyny o tempera¬ turze topnienia 70—71°C z piperazyna w dioksanie /2 godziny, 1'00°C/. Wydajnosc wyaosi 17,5% wydaj¬ nosci teoretycznej, a produkt topnieje w tempera¬ turze 115°C /z benzyny z benzenem/.Przyklad LXIV. 2-piperazyno-4-/l-oksy do- tiomorfolino/-5-fluoropirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, utrzymujac w •^stanie wrzenia w dioksanie w ciagu 2 godzin 2- -chloro-4-i/'l-oksydotio;morfolino/-5-fluoropirymidy- ne z piperazyna. Wydajnosc wynosi 64% wydaj¬ nosci teoretycznej, a produkt przeprowadzony w pólwodzian dwuchlorowoaorku topnieje w tempe¬ raturze 203—205°C /z etanolu rozcienczonego woda/.Przy kl a d LXV. 6-etoksy-5-nitro-2-/l-olksy- dotiomortfo'ldno/-4Hpiperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie dzialajac nadtlenkiem wodoru w temperaturze 20°C w ciagu 1 godziny na 6-etoksy-5-nit:ro-4-piperazyno-2-tiomorfolinopi- rymidyne o temperaturze topnienia 84-^86°C. Pro¬ dukt przekrystalizowany z izopropanolu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 108—110°C.Przyklad LXVI. 6-etoksy-5-nitro-2-pipera- zyno-4-tiomorfolinopirymidyna.Do 68 g /0,8 mola/ stopionej piperazyny dodaje sie 23 ig /0,07 mola/ 6-etoksy-2-metylotio-5-nitro-4- -tiomortfolinopirymidyny i ogrzewa w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze riO°C, po czym chlodzi i do mieszaniny dodaje lodowatej wody. Otrzymany osad io o barwie zóltej odsacza sie, przemywa woda i 'przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 18 g /70% wydajnosci teoretycznej/ 6-etoksy^5-nitro-2- -piperazyno-4-tiomorfolinopirymidyny o temperatu¬ rze topnienia li66,5—168,5°C.Analiza produktu: Wzór C14H22Np3S /354,3/.Obliczono: 47,44% C, 6,26% H, 0,05% S.Znaleziono: 47,50% C, 6,23% H, 9,02% S.Przyklad LXVII. 6-etoksy-5-nitro-4-/l-oksy- dotiomorfolino/-2-piperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-etoksy-2-metylotio-5-nitro^-/l-oksydotiornorfo- lino/-pirymidyny z piperazyna w ciagu 20 minut.Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 2&3—224°C.Przyklad LXVIII. 6-alliloksy-5-nitro-2^pipe- razyno-4-tiomorfolinopiiymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-a,lliloksy-2Hmetylotio-5-nitro-4-tiomorfolinopiry- midyny z piperazyna w ciagu 15 minut w tempe¬ raturze 120°C produkt w postaci wolnej zasady z 0,5 mola wody krystalizacyjnej topnieje w tempe¬ raturze 132—133°C /z czterochlorku wegla z ben- zyna/.Przyklad LXIX. 6-alliloksy-4n/l,l-dwuoksy- dotiomorfolino/-5-nitro-2npiperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 40 e-alliloksy^-Ajl-dwuo^ydotiomorfolino/^-mety- lotio-5-nitropirymidyny z piperazyna w tempera¬ turze 120°C w ciagu 4 minut. Produkt topnieje w temperaturze 143—147°C /z izopropanolu/.Przyklad LXX. 6-n^propbksy-4-/l,l-dwu- 45 oksydotiomorfolino/-5-nitro-2-piper.azynopirymidy- na.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-n-pro:poksy-4-vfl4-dwuo!ksydotio|morfolino/-,2-me- 50 tylo tio-5-nitropirymidyny z piperazyna w tempera¬ turze 120°C w ciagu 20 minut. Produkt przekrysta¬ lizowany z czterochlorku wegla topnieje w tempe¬ raturze 166^169°C.Przyklad LXXI. 6-n-propoksy-5-nitro-4-/l- 55 -oksydotiomortfolino/J2^piperazynopirymidyna.^Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje e-n^propoksy-^-metylotiio^-Zl-oksydotiomorfolino/- -5-nitropirymidyny z piperazyna w temperaturze 60 120°C w ciagu 20 minut. Produkt przekrystalizo¬ wany z uwodnionego etanolu topnieje w tempera¬ turze 170,5—U72,5°C.Przyklad LXXII. 4-/l,l-dwuoksydotiomorfo- lino/^5-nitro-2-piperazyno-6-izopropoksypirymidyna. 65 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny93115 31 do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 4-/1,1Jdwuoksydotiomorfolino/^-metylotio-S-nitro- -6-izopropoksypirymidyny z piperazyna w tempera¬ turze 12'0°C w ciagu 20 minut. Produkt przekry¬ stalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 2(UM20B,5oC.Przyklad LXXIII. 6-n4utoksy^5-nitro-4-/l- ^oksydotiomorfólino/-2-piperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcja 6-nHbutaksyJ2-metylotio-5-nitro-4-^1-oksydotioanor- folino/-pirymidyny z piperazyna w temperaturze 130°C w cia^u 15 minut. Produkt przeprowadzony w chlorowodorek i przekrystalizowany z eteru z acetonem topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 1'60^H62°C.Przyklad LXXIV. 6-neopentyloksy-5-nitro- -2-piperazyno-4-tiomorfoldnopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza i sie., w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 2-metylotio-6-neoipentyloksy-5-nitro-4-tiomoirfolino- pirymidyny z piperazyna w temperaturze 130°C w ciagu 30 minut. Produkt przekrystalizowany' z octa¬ nu etylu topnieje w temperaturze ^l^^HS0^ Przyklad LXXV. 5-nitro-2-piperazyno-6-izo- propoksy-4-tiomorfolinopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie LXVI, przez re¬ akcje 2-metylotio-5-nitro-6-izopropoksy-4-tiomorifo- linopdrymidyny z piperazyna w temperaturze 130°C w ciagu 15 minut. Produkt przekrystalizowany z izopropanolu topnieje w temperaturze 137,5—140°C.Przyklad LXXVI. 5-nitro-4-/l-oksydotiomor- folino/-2^piperazyno-6-izopropoksypirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób "analogiczny do opisanego w przykladzie LXXVI, przez reakcje 6-izopropoksypirymidyny z piperazyna o tempera¬ turze 130°C w oiagu 15 minut. Produkt przekry¬ stalizowany z izopropanolu topnieje w temperatu¬ rze 204,5^206°C. • Przyklad LXXVII. 6-n-butoksy-4-/l,l-dwu- oksydotiomorfolino/-5-nitro-2-piperazynopirymidy- na.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-nJbutoksy-4-/lyl-dWuofksydotiomorfoliino/-2-me- tylotio-5-nitropirymidyny z piperazyna w tempera¬ turze 1'30°C w ciagu 15 minut. Produkt przekrysta¬ lizowany z uwodnionego etanolu topnieje w tem¬ peraturze 18.1—183°e.- Przyklad LXXVIII. 6-n-butoksy-5-nitro-2-pi- perazyno-4-tiomorfolinopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-n-butoksy-2-metylotio-5-nitro-4-tiomorfolinopi- rymidyny z piperazyna w temperaturze 130°C w ciagu 10 minut. Produkt przekrystalizowany z izo¬ propanolu topnieje w temperaturze 1.17—jllfi°C.Przyklad LXXIX. 6-n-ibutoksy-4-morfolino- -5-nitro-2-ipiperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-n-tutoksyT-2^metylotio-4-morfolino-5-nitropiry- mftdyny z piperazyna w ciagu 16 minut w tempe¬ raturze 120°C. Produkt przekrystalizowany z uwod- 32 nionego metanolu topnieje w temperaturze 63—65ÓC.Przyklad LXXX. 4-morifolino-5-nitro-2-pi- perazyno-6-izopropoiksy£irymiidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 2-metylotio-4-imorfolino-5-nitro-6-izopropoksypiry- midyny z piperazyna w ciagu 10 minut, w tempe¬ raturze 130°C. Produkt przekrystalizowany z izo¬ propanolu topnieje w temperaturze 117—119°C. io Przyklad LXXXI. 6-II-rzeddbutoksy-5-niitro- -2-piperazyno-4-tiomorfolinopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego xw przykladzie LXVI, przez reakcje 6-II-rzed.ibutO'ksy-2-metylótio-5-nitro-4-tiomorfoli- nopirymidyny z piperazyna w temperaturze 130°C w ciagu 20 minut. Produkt przekrystalizowany z benzyny topnieje w temperaturze 123—126°C.Przyklad LXXXII. 6-II-rzedJbutoksyH5-nitro- -4-/l-oksydotiomortfolino/-2-piperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-II-rzed.butoksy-2-metylotio-5-nitro-4-/l-oksydo- tiomorfolino/-pirymddyny z piperazyna w tempera¬ turze 130°C w ciagu 20 minut. Produkt przekry- stalizowany z benzyny z czterochlorkiem wegla topnieje, w temperaturze 156—158°C./ Przyklad LXXXIII. 6-II-rzed.butoksy-4-/l,l- -dwuoksydotiomorfolino/-5-nitro-2-piperazynopiry- midyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-II-rzedJbutoksy-4-/11,l-dwuoksydotiomorfolino/-2- -metylotio-5-nitropirymidyny z piperazyna w tem¬ peraturze 130°C w ciagu 20 minut. Produkt prze- krystalizowany z czterochlorku wegla topnieje w temperaturze l'©3—104,5°C.Przyklad LXXXIV. 6-etoksy-4-/l,l-dwuoksy- do tiomorfolino/-5-nitro-2-ipiperazynopirynlidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny 40 do opisanego w przykladzie LXXI, przez reakcje 6-etoksy-4-/l,l-dwuoksydotiomorfolino/-2-metylotio- -5 -nlitroipirymidyny z piperazyna w temperaturze 120°C w ciagu 20 minut. Produkt krystalizujacy z 0,5 mola wody krystalizacyjnej topnieje w tem- 45 peraturze 190—193°C /z czterochlorku wegla/.Przyklad LXXXV. 4-morfolino-5-nitro-2- -piperazyno-6-n-propoks'ypirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób" analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 50 2-metylotio-4-mo,rfolino-5-nitro-6-n-propbksypliry- midyny z piperazyna w temperaturze 120°C w ciagu minut. Produkt przekrystalizowany z benzyny topnieje w temperaturze 10.1—104°C.Przyklad LXXXVI. 5-nitro-2^piperazyno-6- 55 . -n-propoksy-4-tiomorfolinopirymiidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 2-metylotio-5-nitro-6-n-propoksy-4-tiomorfolino- pirymidyny z piperazyna w temperaturze 120°C w 60 ciagu 20 minut. Produkt przekrystalizowany z ben¬ zyny topnieje w temperaturze 92—i95°C.PrzykLad LXXXVII. 6-etoksy-5-cyjano-4- /l ,1-dwuoksydo'tiomorfolino/-2-piperazynopirymi- dyna. 65 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny115 33 do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-etóksy-5-cyjano-2-metylotio^-/l,l-dwuoksydotio- morfolinoZ-pirymidyny o temperaturze topnienia 194°C z piperazyna w temperaturze 130°C w ciagu minut. Produkt przeikrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 235°C.Przyklad LXXXVIII. 6-etoksy-5-cyjano-4- -morfolino-2-piperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-etoksy-5-cyjano-2f-metylO'tio-4-morfolmopirymi- dyny o temperaturze topnienia 104°C z piperazyna w temperaturze 120°C w ciagu 30 minut. Chloro¬ wodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 239°C /z etanolu/.Przyklad LXXXIX. 6-etoksy-5-cyjano-2-pi- perazyno-4-tiomorifblinopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-etoksy-'5-cyjano-2-metylotio-4-tio,morfolinopdry- midyny o temperaturze topnienia 157—li59°C z pi¬ perazyna. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze 130°C w ciagu 30 minut. Produkt przekrystalizowa- ny z ibenzyny topnieje w temperaturze 119°C.Przyklad XC. 5-cyj ano-6-metoksy-4-/l-oksy- dotiomorfolino/-2-piperazynopirymidyna.Zwiazek ten otrzymuje sie sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie LXVI, przez re¬ akcje 5-cyjano-6-metoksy-2-metylotio-4-/l-oksydo- tiomorfolinoZ-pirymidyny o temperaturze topnienia 184—186°C z piperazyna. Reakcje prowadzi sie w ciagu 30 minut w temperaturze 130°C. Produkt przekrystalizowany z wody topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 270°C.Przyklad XCI. 5-cyj ano-4-/l-oksydotiomor- foMna/-2^ipeTazyno-6-n-propoksypirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje -cyjano-2-metylotio-4-/l-oksydotiomorifolino/-6-n- -propoksypirymidyny o temperaturze topnienia 190—192°C z piperazyna. Reakcje prowadzi sie w temlperaturze 130°C w ciagu 1,5 godziny. Produkt przekrystalizowany z wody topnieje w temperatu¬ rze 177—179°C. * Przyklad XCII. 5-cyjano-4-morfolino-2-pipe- razyno-6-n-propoksypirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie LXVI, na drodze re¬ akcji 5-cyjano-2-metylotio-4Hmorfolino-6-n-propo- ksypirymidyny o temperaturze topnienia 107°C z piperazyna. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 130°C w ciagu 1,5 godziny. Chlorowodorek tego zwiazku rozklada sie w temperaturze powyzej 230°C.Przyklad XCIII. 5-cyjano^2-piperazyno-6-n- -propoksy-4-tiomorfolinopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje -cyjano-2-metylotioj6-n-propoksy-4-tiomorfolino- pirymidyny o temperaturze topnienia 120—122°C z piperazyna w temperaturze 130°C w ciagu 1 go¬ dziny. Chlorowodorek tego zwiazku przekrystalizo¬ wany z etanolu topnieje w temperaturze 248°C.Przyklad XCIV. 6-etoksy-5-cyjano-4-/1-oksy- dotiomojtfolino/u2-piperazynopirymidynal 44 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, na drodze re¬ akcji 6-etoksy-5-cyjano-2-metyiotio-4-/l-oksydotio- morfolino/-pirymidyny o temperaturze topnienia 190°C z piperazyna. Reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze 120°C w ciagu 1 godziny. Produkt krysta¬ lizuje z 0,5 mola wody i przekrystalizowany z wody topnieje w temperaturze '205°C.Przyklad XCV. 6-etoksy-5-,formylo-2-pipe- io razyno-4-tiomorfolinopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-etoksy-5-formylo-2-metylotioj4-tiomorfolinopi- rymidyny o temperaturze topnienia 101°C z pipe- razyna. Reakcja w temperaturze 130°C trwa 1 go¬ dzine. Produkt przekrystalizowany z benzyny top¬ nieje w temperaturze 110—'1'13°C.Przyklad XCVI. 6-etoksyj5-formylo-4-/l- -o'ksydotiomorfo;lino/-2-piperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, przez reakcje 6-etoksy-5-formylo-2-metylotóo-4-/l-oksydotiomor- folino/-pirymidyny o temperaturze topnienia 163°C z piperazyna. Reakcje te prowadzi sie w tempera- turze 140°C w ciagu 1 godziny. Produkt przekry¬ stalizowany z octanu etylu topnieje w temperatu¬ rze 180°C.Przyklad XCVII. 6-etoksy-5-nitro-4-/l-oksy- dotiomorfolino/-J2-piperazynopirymddyna. 52 g /O,6 mola/ piperazyny rozpuszcza sie w 120 ml wrzacego dioksanu i do roztworu dodaje sie w cia¬ gu 30 minut 61,5 ig /0,18 mola/ 6-etoksy-2-metylo- tio-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/^pirymidyny, po czym mieszanine utrzymuje sie nadal w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut i nastepnie wlewa sie mieszanine do 1,5 litra lodo¬ watej wody, odsacza osad o barwie 'zóltej, prze¬ mywa go woda i przekrystalizowulje z etanolu.Otrzymuje sie 46,1 g /65,8°/o wydajnosci teoretycznej 40 6-etoksy-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfoJdnoM-pipera*- zynopirymidyny o temperaturze topnienia 222— —2f23°C.Przyklad XCVIII. 5-cyjanoJ6-metoksy-2-pi- perazyno-4-tiomorfoliinopirymidyna* 45 Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie XCIV, przez re¬ akcje 5-cyjano^6-metoksy-a*metylotio-4-tiomortfoli- nopirymidyny o temperaturze topnienia 134QC z pi¬ perazyna w dioksanie, w temperaturze 100°C w cia- 50 Su 8 godzin. Chlorowodorek tego zwiazku przekry¬ stalizowany z etanolu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze ^^C.Przyklad XCIX. 6-etoksy-5-nitro-4-/l-oksy- dotiomoifolmó7-2-piperazyncpirymidyna. 55 50 g /0,15 mola/ 6-eftoksy-2^metylotao^5-nitro-4-/l- -oksydotiomorfolino/-pirymddyny i 64,6 g /0,15 mola/ piperazyny rozpuszcza sie w 150 ml sulfotlenku dwuetylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin, po czym wlewa do lodowatej wody, ro odsacza krystaliczny produkt, przemywa igo woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 39,3 g /70,7°/o wydajnosci teoretycznej/ e-etoksy^-nitro^- /l-oksydotiomorfolino/-2-pdperazynopirymidyny o temperaturze topnienia 222^223°C. 65 Traktujac etanolowy roztwór otrzymanej zasady93115 równowazna iloscia odpowiedniego kwasu, otrzy¬ muje sie np. nastepujace sole tej zasady: maieinian, C18H2ffH kladu w temperaturze 180—185°C Iz etanolu/, fumaran, AsHseSNtfOaS, higroskopijny, topnieje w temperaturze 222—I224°C, p-toluenosul)fonian, C2iH3oN607S2, topnieje w tem¬ peraturze 133—137°C /z malej ilosci metanolu/ i bursztynian, C16H2sNd06S, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 194—196°C /z metanolu/.Przyklad C. 6-.metoksy^5-nitro-4-/l-oksydo- tiomorfolinoy-2-piperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XCVIII, przez reakcje 6-metoiksy-2-metylotio-5-ndtro-4-/l-oksydotiomorfo- lino/-pirymidyny z piperazyna w sulfotlenku dwu- metylu, w ciagu 4 godzin w temperaturze 20°C.Produkt przekrystalizowany z dzopropanolu topnie¬ je w temperaturze lT3^17i5°C.Przyklad CI. 6-etoksy-5^nitro-4-/l-oksydo- tiomorfolino/-2-piperazynopirymidyna. 12 g 70,037 mola/ <6-etoksy-2-chloro-5-nitro-4-/l- -oksydotiomorfolino/-pirymidyny i 22 g /0,28 moda/ piperazyny miesza sie w etanolu w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin, po czym wlewa mieszanine do wody, odsacza osad i przekrystalizowuje go z etanolu. Otrzymuje sie 13 g /93,8% wydajnosci te¬ oretycznej/ i6-etoksy-2-chloro-5-nitro-4-/l-ok!sydotio- morfolino/-pirymidyny o temperaturze topnienia 223—224°C.Analiza produktu: Wzór C^H^gO^ 7370,4/.Obliczono: 45,39% C, 5,99% H, 8,66% S.Znaleziono: 45,30% C, 5,97% H, 8,56% S.Przyklad CII. 2,6-dwu-/l-oksydotiomorfoli- noM-mortfoMno-S-nitropirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie C, przez reakcje 2,6- -dwuchloK)-4-morfolino-5-nitropirymiidyny o tem¬ peraturze topnienia 129—130°C z 1-oksydotiamorfo- lina w etanolu, w temperaturze 20°C, w ciagu 1 godziny. Produkt topnieje w temperaturze 250°C.Przyklad CIII. 6-etoksy-5-nitro-4^piperazy- no-2-tiomorfolinopdrymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie C, przez reakcje 6- -etoksy^4-cfiiloro-5-nitro-'2-tiomorfolinopirymidyny z piperazyna w etanolu, w temperaturze 78°C, w ciagu 1 godziny. Produkt topnieje w temperaturze 84^h86°C /z izopropanolu z octanem etylu/.Przyklad CIV. 5-cyjano^6-metoksy-4-pipera- zyno-2-tiomortfolinopdrymidyny. 18 g /0,067 mola/ 4-chloro-6-cyjano-6-metokBy-2- -tiomorfolinopirymidyny o temperaturze topnienia 218—i219°C miesza sie z 00,3 g 70,7 imila/ piperazyny i w ciagu 3 godzin ogrzewa w temperaturze 130°C, po czym chlodzi, traktuje woda i ekstrahuje chloro¬ formem. Wyciag suszy sie, odparowuje chlorofor¬ mem pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszcza w goracym etanolu i z roztworu wytraca za pomoca etanolowego kwasu solnego chlorowodo¬ rek 5-cyjano-6-metoksy-4-piperazyno-2-tiomorfoli- nopirymidyny. Osad odsacza sie i przemywa etano¬ lem, otrzymujac 13 g 754,8% wydajnosci teoretycz¬ nej/ produktu o temperaturze topnienia 261°C.Analiza produktu: Wzór C^HgiCINoOS /356,81/. 36 Obliczono: 47,18% C, 5,93% H, 23,52% N, 8,98% S.Znaleziono: 46,90% C, 5,90% H, 23,55% N, 8,96% S.Przyklad CV. i6-etoksy-5-nitro-2-piperazyno- -4-/l-oksydotiomorfplino/-pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w ten sposób, ze 2 g 76 milimoli/ 2,6-dwuetoksy-5-nitro-4-/l-oksydotio- morfolino/Hpirymidyny o temperaturze topnienia 130—13t2°C i 8,6 g 7100 milimoli/ piperazyny ogrze¬ wa sie w temperaturze 125°C w ciagu 4 godzin, po czym wlewa mieszanine do lodu, odsacza wydzie¬ lony krystaliczny produkt i przekrystalizowuje go z etanolu. Otrzymuje sie 0,53 g 723,6% wydajnosci teoretycznej/ produktu topniejacego w temperatu¬ rze 221—2BI2°C.Przyklad CVI. 6-etoksy-5-initro-4-/l-oksydo- tiomorfolino/-2-piperazynopirymidyna. 3,6 g /0,0l mola/ 6-etoksyj5-nitro-2-piperazyno-4- -tiomorfolinopiryimidyny rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, traktuje roztworem 2,2 g 70,01 mola/ me- tanadjodanu sodowego w 50 ml wody i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym wdewa mieszanine do wody i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie, odde- stylowuje chloroform pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie 2,9 g 777% wydajnosci teoretycznej/ 6- -etoksy-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolinoi/-2-pipera- zynopirymidyny o temperaturze topnienia 223— ^224°C.Przyklad CVII. 6-etoksy-5-nitro-4-/l-oksy- dotioformylo/-2-piperazynopirymidyna. 1 g /2,9 milimola/ 6-etoksy-2-metylosulfinylo-5- -nitro-4-/l-o'ksydotliomorfolinopirymldyny o tempe¬ raturze topnienia 164—165°C, otrzymanej przez re¬ akcje 6-etoksy-2-metylotio-5-nitro-4-/l-oksydotio- moitfo'lino7-pirymidyny z nadtlenkiem wodoru w rozcienczonym kwasie octowym, miesza sie z 5 g 40 /58 milimoli/ piperazyny w 50 ml etanolu i w ciagu minut utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, po czym wlewa mieszanine do wody i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie, od¬ parowuje do sucha i pozostalosc krystalizuje z eta- 43 nolu, otrzymujac 0,9 g 784,7% wydajnosci teoretycz¬ nej/ 6-etoksy-5-nitro-4-/lHDksydotiomorfolino/-2-pi- perazynopirymidyny o temperaturze topnienia 220— —222°C.Przyklad CVIII. 6-etoksy-5-nitro-4-/l-oksy- 50 dotiomorfolino/-2-piperazynopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w ten sposób, ze 1,2 g /3 milimole/ 6-etoksy-2-/N-formylopiperazyno/-5- -nitro-4-/l-oksydotiomortfollino/jpirym|idyny o tem¬ peraturze topnienia 209—211°C i 1,2 g 730 milimoli/ 55 wodorotlenku sodowego w 80 ml metanolu utrzy¬ muje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym wlewa mieszanine do wody i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie i odparowuje chloroform pod zmniejszonym cisnie- 60 niem, otrzymujac 1 g /89,6% wydajnosci teoretycz¬ nej/ produktu, który po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 222—223°C.Przyklad CIX. Chlorowodorek 5-cyjano-6- -metoksy-fl-Zl-oksydotiomorfolinoM-piperazyno- 65 pirymidyny.37 93115 38 2,04 g /O,01 mola/ 5-cyjano-2,4-dwuchloro-6-me- toksypirymidyny o temperaturze topnienia 112°C rozpuszcza sie w 50 ml dlioksanu, dodaje do roz¬ tworu 2 ig weglanu potasowego w 10 ml wody i chlodzi do temperatury 0°C, po czym mieszajac i dhlodzac wkrapla sie roztwór 1,19 g /0,01 mola/ 1-oksydotiomorfoliny w 20 ml dioksanu. Zawarta' w mieszaninie 5-cyjano-4-chloro^6-metoksy-2-/l- -oksydotiomorfolinoZ-pirymidyne poddaje sie dalej reakcji z 4,3 g /0,05 imola/ piperazyny mieszajac w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym dodaje wody i ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciag suszy sie sliarczanem sodowym, odparowuje i pozostalosc oczyszcza metoda chromatografii kolum¬ nowej na zelu krzemionkowym firmy Merck, 0,2— —0,5 mm, eluujac mieszanina metanolu z amonia¬ kiem 10:1. Jednolite frakcje laczy sie, odparowuje do sucha, pozostalosc rozpuszcza w etanolu i przez dodanie etanolowego roztworu kwasu solnego wy¬ traca chlorowodorek 5-cyjano-6-«metoksy-2-/l-oksy- dotiomorfo!lino/-4jpiperazynopirymidyny. Otrzymuje slie 2,2 g /59% wydajnosci teoretycznej/ produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperatu¬ rze powyzej 243°C.Analiza produktu: Wzór C14H21GLN602S. /372,89/.Obliczono: 45,09% C, 5,67% H, 22,53% N.Znaleziono: 44,85% C, 5,57% H, 22,45% N.Przyklad CX. 5-cyjano-2-/1,1-dwuoksydotio- morfolino/-6-metoksy-4-pilperazynopirym;idyna.Zwiazek ten wytwarza siie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie CXVII, przez reakcje -cyjano-2,4-dwuchloro-6-metoksypirymidyny o temperaturze topniienia 112°C z 1,1-dwuoksydotio- morfolina i piperazyna. Chlorowodorek tego zwiaz¬ ku topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 237°C.Przyklad CXI. 6-neopentyloksy-5-nitro-4-/l- -oksydbtiomorfolino/-2-pliperazynopirymidyna. 4^5 g /0,011 mola/ 0-neopentyloksy-5-nitro-2-pi- perazyno-4-tiomorfolinopirymidyny miesza siie z 60 ml wody i 11,4 ml /0,022 mola/ 2'n kwasu solne¬ go i do otrzymanej zawiesiny dodaje 1,66 g /0,011 mola/ nadtlenku wodoru, po czym miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Otrzymany roztwór alkalizuje sie dodajac ostrozniie 12 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego, odsacza wytwo¬ rzony osad, przemywa go woda i krystalizuje z mieszaniny 30 ml metanolu z 20 ml wody. Otrzy¬ muje slie 2,4 g /51,2% wydajnosci teoretycznej/ 6- -neopentyloksy-5-nitro-4-/l-oiksydotiomortfolino/-2- -piperazynopirymidyny o temperaturze topnienia 156^1'58°C.Analiza produktu: Wzór C17H2^NfiS /412,51/.Obliczono: 49,50% C, 0,87% H, '20,37% N, 7,77% S.Znaleziono: 49,30% C, 0,76% H, 20,43% N, 7,7i6% S.Przyklad CXII. 2,6-dwuetoksy-5-n!itro-4-/l- -oksydotiomorfolino/-pirymidyna. 3,0 g 793 milimola/ 6-chloroJ2-metylotio-5-nitro- -4-/l-oksydotiomorfolino/-pirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 12!8—131°C dodaje sie w temperatu¬ rze pokojowej do roztworu etanolanu sodowego, otrzymanego z 0,22 g /0,0094 gramoatomu/ sodu i 3Q ml etanolu, po czym mieszanine utrzymuje sie w staniie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i nastepnie pozostawia przez okres 20 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymana mieszanine wlewa sie do wody, ekstrahuje kilkakrotnie chlo- roformem z etanolem, polaczone wyciagi suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny octanu etylu z benzyna, otrzymujac 2 g /65% wydajnosci teoretycznej/ 2,6- -dwuetoksy-5-,nitro-4-,/l-oksydolJiomorfolino/-piry- midyny o temperaturze topniienia 130—132°C.Analiza produktu: Wzór C12H18Np5S /330,35/.Obliczono: 43,63% C, 6,49% H, 16,96% N.Znaleziono: 43,70% C, 5,38% H, 16,80% N.Przyklad CXIII. 2-/N-karboetoksypiperazy- no/H6-metoksy-5-nitro-4-tiomoiifolinopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, przez reakcje 2-/N- -karboetoksypiperazyno/-6-chloro-5-nJitro-4-tiomor- folinopliryimidyny o temperaturze topnienia 134,5— —136,5°C z metanolanem sodowym w metanolu, w obecnosci malych ilosci sulfotlenku dwumetylu i jodku potasowego. Reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze 50°C w ciagu 12 godzin. Produkt przekry- stalizowany z metanoul topnieje w temperaturze 158—1(59°C.Przyklad CXIV. 6-etoksy-5-nitro-4-/l-oksy- dotiomorfolino/-2-pliperazynopirymidyna.Do 3 ml stezonego kwasu siarkowego dodaje sie 1 ig 6-etoksy-2-pdperazyno-4-tiomorfblinopirymidyny, przy czym temperatura wytwarzanej zawiesiny wzrasta do 50°C. Po ochlodzeniu do temperatury 0°C wkrapla sie mieszajac 2 ml stezonego kwasu azotowego, miesza w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze pokojowej, przesacza mieszanine przez szkla- na wate li przesacz miesza z lodowata woda. Na¬ stepnie dodaje sie ostroznie 40% roztworu wodoro¬ tlenku sodowego az do uzyskania wartosci pH=9 i ekstrahuje chloroformem. Wyciag przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje roz- 40 puszczalnik -pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 0,8 g /66,9% wydajnosci teoretycznej/ 0-etoksy-5- -nitro-4-/l-oksydotliomorfolino/-2-pdperazynopiry- midyny o temperaturze topnienlia 223—B24°C. 45 Przyklad CXV. 2-/N-karlboksypropionylopi- perazynd/-6^metylo-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfoli^ no/-pirymidyna. 3,4 g /0,01 mola/ i6-metylo-,5-nitro-4-/l-oksydotio- morfolino/-2-piperazynopirymidyny o temperaturze 50 topnienia 170—178°C, otrzymanej przez reakcje 2- -chloro^6-metylo-5jnlitro-4-/l-oksydotiomorfo]lino/- npirymidyny z piperazyna w mieszaninie acetonu z dioksanem, z zastosowaniem chlodzenia, rozpusz¬ cza sie w '200 ml acetonu i mieszajac dodaje powoli 55 roztwór 1,2 g /0,012 mola/ bezwodnika kwasu bur¬ sztynowego w 30 ml acetonu. Po kilku godzinach odstawanda odsacza slie krystaliczny produkt reak- cjli, przemywa go mala iloscia etanolu z woda /1:1/ i suszy, otrzymujac 3,7 g ^4P/o wydajnosci teore- oo tycznej/ 2-/N-karboksypropionylo/-piperazyno/-6- -metylo-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/-pirymi- dyny. Po ponownym przekrystalizowaniu z efenolu z woda 71:1/ produkt topnieje w temperaturze 221—223°C. 65 Przyklad CXVI. 2-/N-acetoacetylopiperazy-I $9 no/^-metylo^nitro-4r/l -oksy*dotiQimrfoaiino/-pi- rymidyna.Do zawiesiny 3,4 g /O,01 mola/ 6-metylo-5-nitro- ^-/l-ofey4otiomor^too/-2-piperazynopirymidyny w okolo 40 ml dioksanu dodaje sie powoli, miesza¬ jac i chlodzac, roztwór 0,9 g /0,01 mola/ dwufcetonu w 10 ml dioksanu, po czym miesza w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Otrzymany kla¬ rowny roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc wytrawia mala iloscia octanu etylu, przy czym po krótkim odsta- waniu nastepuje krystalizacja. Osad odsacza sie, przemywa mala iloscia metanolu i suszy, otrzymu¬ jac 3,9 g /92Vo wydajnosci teoretycznej/ 2-/N-ace- toacetylopiperazyno/-6-metylo^5-nJitro-4-/l-oksydo- tiomorfolino/-pirymidyny. Po jednorazowym prze- krystalizowaniu z metanolu produkt topnieje w temperaturze 174—176°C.Przyklad CXVII. 6-metylo-2-/IN-nikotynoi'lo- piperazyno/-5-niitro-4-/l-oksydotiomoiifolino/-piry- mddyna.Do roztworu 3,5 g /0,02 mola/ chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego w 60 ml bezwodnej pirydyny wkrapla sie powoli, mieszajac w tempe¬ raturze .pokojowej, roztwór 3,4 g 70,01 mola/ 6-me- tyJo-5-nJtro-4-/l-oksydotiomorfolino/-2-piperazyno- pirymddyny w 00 ml pirydyny, po czym miesza w ciagu 1 godziny. Nastepnie otrzymany roztwór ste¬ za sie pod zmniejszonym cisnieniem do malej obje¬ tosci, pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci wody i po krótkim obstawaniu odsacza wykrystalizowana $Hmetylo-2-/N-liikotynoilopi|perazyno/-5-nlitro-4-/l- -okaydottomorfolino/-pirymidyne i natychmiast przekrystalizowuje ja z etanolu, otrzymujac 3,4 g /76°/» wydajnosci teoretycznej/ produktu o tempe¬ raturze topnienia 145—148°C.Przyklad CXVIII. 2-/N-izodikotynoilopipera- zyno/r6-metylo-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfollino/- -pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXVT, przez reakcje (J»metyloH5-nitro-4-/lfOksydotiomorfolino/-2^pipe- razynopirymidyny z chlorowodorkiem chlorku izo- niikotynoilu. Produkt topniieje w temperaturze 208— —aio^c.Przyklad CXJX. 6-metylo-5-nitro-4-/l-oksy- dotiomorlfolino/-2-/N-salicylopiperazyno/-pdrymidy- na.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXVI, z 6-metylo-5- -nitroj4-/l-oksydotiomo1rfolino/-2-piperazynopiry- mlidyny i chlorku saldcyloilu. Produkt topnieje w temperaturze 143—146°C.Przyklad CXX. 2^[N-/2-furod'lo/-piperazyno]- H6Tmetylo^^nitro-4Wll-oksydotiomorf61ino/-plry- midyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXVI, z 6^metylo-5- -nitro-4-A^fcsydotiomortfoliaio/-2-piperazynopiry- mldyny i chlorku furano-2-4Laitoonylu rozpuszczo¬ nego w dioksanie. Produkt topnieje w temperatu¬ rze J»Q^m°C.Przyklad CXXI. 2-/N^metoksyacetylopipera- zyno/-6-metylo-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfolino/- -pirymidyna. 1115 40 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXVI, z 6-metylo-5- -n;itro-4-/l-oksydotiomorfolino/^2-i£perazynopdry- midyny i chlorku imetoksyacetylu rozpuszczonego w dioksanie. Produkt topnieje w temperaturze 199— —202°C.Przyklad CXXII. 2-/N-karbamylopiperazy- no/-4-/1-oksy dotiomorfolino/-5-nitro-6-metyflomer- kaptopirymidyna. 1,9 g 2Hpiper.azyno-4-/l-oksydotiomorfolmo/-5- -nitro-6-metylomerkaptopirymldyny o temperaturze topnienia 230°C rozpuszcza sie w mieszaninie 5 ml lodowatego kwasu octowego z 10 ml wody i do roz¬ tworu wkrapla w temperaturze pokojowej roztwór 2,0 g cyjanianu potasowego w 25 ml wody. Po uply¬ wie okolo 10 minut od zakonczenia dodawania roz¬ poczyna sie krystalizacja produktu. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 1,3 g /62,7% wydajnosci teoretycznej/ 2-/N-kanbamylopi- perazyno/-4-/l-oksydottiomorfolino/-5-*iitro-6-mety- lomerkaptopirymidyny, która topniieje z objawami rozkladu w temperaturze 204,0°C.Przyklad CXXIII. 2-/N-metylokarbamylopi- perazyno/-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-nitro-6-mety- lomerkaptopirymidyna. 1,8 ig 2-piiperazyno-4-/l-oksydotiomorfolinoA5-ni- tro-6-metylomerkaptopirymidyny o temperaturze topnienia 230°C miesza sde w 20 ml dioksanu i do otrzymanej zawiesiny wkrapla w ciagu 5 minut roztwór 1 ml izocyjanianu metylu. Po uplywie 10 minut dodaje sie trzykrotna objetosc wody i mie¬ szanine wytrzasa z mieszanina równych ilosci chloroformu i etanolu. Wyciag odparowuje sie i pozostalosc krystalizuje z acetonem, otrzymujac 33 2,02 g ^97,3*/o wydajnosci teoretycznej/ 2-/N-metylo- karfeamylopiperazynoM-/l-oksydotiomorfolino/-5- -nitro-6-metylomerkaptopirymidyny, topniejacej z objawami rozkladu w temperaturze 265°C.Przyklad CXXIV. 2-yN^dwumetylokarbamy- 40 lopiperazyno/-4-/l-o'ksydotdomorfoKno/-5-nitro-6- -metylomerkaptopirymidyna. 1,8 g 2Hpiperazyno-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-n(i- tro-6-metylomerkaptopirymidyny o temperaturze topnienia 230°C miesza sie z dioksanem zawlera- 45 jacym 1,0 g trójetyloaminy i do otrzymanej za¬ wiesimy wkrapla sie powoli 1,0 ig chlorku dwume- tyloaminokartbamylu, ogrzewa do temperatury 50°C i ogrzewa w ciiagu 30 minut, przy czym mieszanina nabiera zielonej barwy. Nastepnie wlewa sie trzy- 50 krotna objetosc wody, ekstrahuje chloroformem, wyciag odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu, otrzymujac 2,1 g /98°/o wydajnosci teore¬ tycznej/ 2-/N^dwumetylokarbamylopiperazyno/-4-/l- -oksydotiomorfollno/HS-njitroJO-metylomerkaptopi- 55 rymidyny o temperaturze topnienia 213—2B0°C.Przyklad CXXV. 2-/N-in-rzed.butylokarba- mylopiperazyno/-4-/l-olksydotiomoitfollino/«-5-nitro- -6-metylomerkaptopirymddyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny ^o do opisanego w przykladzie CXXII, przez reakcje 1,0 g 2-piperazyno-4-/l-oksydotiomoitfoHmo/"5-nitro- -6-metylomerkaptopirymidyny o temperaturze top¬ nienia 230°C z 1,0 g izocyjanianu III-rzedJbutylu.Otrzymuje sie l,2f0 g /94,8«/o wydajnosci teoretycz- 6i nej/ produktu topniejacego w temperaturze 2»1°C,41 ttllS 42 Obliczono: 45,95% C, 5,57% H, 17,86% N, 6,81% S.Znaleziono: 46,20% C, 5,78% H, 17,85% N, 6,79% S.Przyklad CXXXI. 2-/N-nikotynoilopiperazy- no/-4-/l-0'ksydotiomorfolinoi/-5-nitrc-6-metylomer- kaptopirymidyna. 2,6 g 2-piperazyno-4-/l-oksydotnomorfolino/-5- -natro-6-metylomerkaptopiTymidyny o temperaturze topnienia 230°C miesza sie z 25 ml (bezwodnej pi¬ rydyny i do otrzymanej zawiesiny dodaje porcjami, mieszajac, 1,87 g chlorowodorku chlorku kwasu ni¬ kotynowego, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny, oddestylowuje pirydyne, pozostalosc miesza z 100 ml wody w ciagu 3 godzin, odsacza osad d przekrysta- lizowuje go z izopropanolu. Otrzymuje sie 1,25 g /33,2% wydajnosci teoretycznej/ 2-/N-nikotynoilopi- perazyno/-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-nitro-6-mety- lomerkaptopirymidyny, która po przekrystalizowa- niu z izopropanolu topnieje w temperaturze 148— —150^C.Przyklad CXXXII. 2-/N-dzonikotynoilopdpe- razyno/-4-/l-oksydotiomorfolino/^-nitro-6-metylo- meirkaptopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXXX, przez reakcje, 2,6 g 2-piperazyno-4-/1-oksydotiomorfolino/-5-nitro- -6nmetylomerkaptopirymddyny o temperaturze top¬ nienia 230-C z 2,50 g chlorowodorku chlorku izond- kotynowego. Wydajnosc wynosi 17,5°/o wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystaiizowany z izo¬ propanolu topnieje w temperaturze 140—142°C.Przyklad CXXXIII. 2-/N-karboksyakryloilo- piperazynoZ-e-metylo-5-nitro-4-/l-oksydotiomorfo- lino/-pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXIV, przez reakcje 2-piperazynoJ6-metylo-5-nitro-4-/l^oksydotiomorfo- lino/-pirymidyny z bezwodnikiem maleinowym. Pro- 40 dukt ulega spiekaniu w temperaturze powyzej 95°C.Analiza produktu: Wzór CnH^O^S /438,5/.Obliczono: 46,56% C, 5,05% H, 7,31% S.Znaleziono: 46,50% C, 6,32% H, 7,26% S.Przyklad CXXVI. 2-/N-metoksymetylokar- bamylopiperazynoM-/l-oksydotiomoTfolino/-5- -nitro-6-metylomerkaptopirymidyna* Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXXIII, przez reakcje 1,8 g 2^piperazyno^4-/l-oksydotiomor!folino/-5-ndtro- -6-metylomerkaptopirymidyny o temperaturze top¬ nienia 230°C z 0,8 g izocyjanianu metoksymetylo- wego. Otrzymuje sie 1,9 g /86% wydajnosci teore¬ tycznej/ produktu topniejacego z objawami rozkla¬ du w temperaturze 202—210^C.Przyklad CXXVII. 2-/N-metylosuafonylopi- perazyno/-4-/l-oksydotiomor(folino/-5-nitro-6-mety- lomerkaptopirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXXIII, przez reakcje 1,8 g 2-piperazyno-4-/l-oksydotiomor£o,lino/-5-nitro- -6-metylomerkaptopirymidyny o temperaturze top¬ nienia 230°C z 1,0 g sulfotlenku metylu, w obec¬ nosci 1 g trójetyloaminy. Otrzymuje sie 0,9 g /40% wydajnosci teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 238—237°C.Przyklad CXXVIII. 2-/tN-karboetoksypipera- zyno/-4-/l-oksydotiomorfolino/-5-/nitro-6-metylo- merkaptopirymidyna. 4,0 g 2-/N-karboetoksypiperazyno/-4-/l-oksydotio- morfolino/-|5-nitro-6-chloropirymidyny o tempera¬ turze topnienia 176—178°C rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i powoli wkrapla do roztworu 0,7 g eta¬ nolami potasowego w 40 ml metanolu, potraktowa¬ nego 1,5 ml cieklego merkaptanu metylu. Miesza sie w ciagu 2 godzin, rozciencza 100 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie siar¬ czanem sodu, odparowuje i pozostalosc przekrysta- lizowuje z acetonu, otrzymujac 3,3 g /G9,l% wydaj¬ nosci teoretycznej/ 2-/N-karboetoksypiperazyno/-4- /l-oksydotiomorfolino/-5-nitro-6-metylomerkapto- pirymidyny o temperaturze topnienia 1911—196°C.Przyklad CXXIX. 2-/N-acetoacetylopipera- zyno/-6-etoksy-5^nitro-4-/l-o'ksydotiomorfolano/- -pirymidyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXXV, przez reakcje 6-etoksy-5-ndtro-2-piperazyno-4-/il-oksydotiomosifo- lino/-pirymidyny o temperaturze topnienia 223— —224°C z dwuketonem. Wydajnosc wynosi 55% wy¬ dajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowa- ny z etanolu topnieje w temperaturze 191—192°C.Przyklad CXXX. N-[6-etoksy-5-nitro-4-/l- -oksydotiomortfohvno/-ptirymidyn-2-ylo] -N-/3-karbo- ksypropionylo/-piperazyna. 3,75 g /0,01 mola/ 6-etoksy-5-nitro-4-/l-oksydotio- morfodino/-2-piperazynopirymidyny o temperaturze topnienia 223—224°C i 2,0 g /0,02 motLa/ swiezo przedestylowanego bezwodnika kwasu bursztynowe¬ go miesza sie z 50 ml dioksanu i w ciagu 1 godziny utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym odparowuje do sucha i stala pozosta¬ losc dwukrotnie przekrystalizowuje z mieszaniny etylu z iawpropanoiem. Otrzymuje sie 2,0 g /42,5% wydajnosci teoretycznej/ N^ftj-etoksy-5-nitro-4-/1- ^ksydotiomoirfoMno./-pi,rymidyn-2-yló]-N,-/3-karr boksypropioaylo/-pipefazyny o temperaturze topnie¬ nia 1«8^200°C.Analiza pfodufctu: Wzór d^B^ffi-jS /470,51/. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1974173567A 1973-08-20 1974-08-19 PL93115B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732341925 DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1973-08-20 Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2430644A DE2430644A1 (de) 1974-06-26 1974-06-26 Neue pyrimidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL93115B1 true PL93115B1 (pl) 1977-05-30

Family

ID=25765672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974173567A PL93115B1 (pl) 1973-08-20 1974-08-19

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3975384A (pl)
AT (1) AT340933B (pl)
BG (1) BG25647A3 (pl)
CA (1) CA1043789A (pl)
CS (1) CS187420B2 (pl)
DD (1) DD116831A5 (pl)
DK (1) DK441574A (pl)
ES (1) ES429366A1 (pl)
FI (1) FI243674A7 (pl)
FR (1) FR2241305B1 (pl)
GB (1) GB1449100A (pl)
HU (1) HU170230B (pl)
IE (1) IE40392B1 (pl)
IL (1) IL45492A (pl)
NL (1) NL7411047A (pl)
NO (1) NO141163C (pl)
PH (1) PH11890A (pl)
PL (1) PL93115B1 (pl)
RO (1) RO65649A (pl)
SE (1) SE7410539L (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4620002A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company 2-pyrimidyl alkanesulfonates
US4532240A (en) * 1982-09-09 1985-07-30 Warner-Lambert Company Diaminopyrimidines
JPH0635450B2 (ja) * 1984-03-16 1994-05-11 三井東圧化学株式会社 チオシアノピリミジン誘導体、その製造法および農園芸用殺菌剤
JPS6345269A (ja) * 1986-04-28 1988-02-26 Mitsui Toatsu Chem Inc ジハロゲン置換チオシアノピリミジン誘導体、その製造法および農園芸用殺菌剤
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
IL128428A0 (en) * 1996-08-14 2000-01-31 Zeneca Ltd Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
WO1998035956A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
WO1998035959A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
EP2316831B1 (en) * 2002-11-21 2013-03-06 Novartis AG 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
BRPI0406761A (pt) * 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
JP2006518763A (ja) * 2003-02-24 2006-08-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド グルコース代謝のモジュレーターとしてのフェニル−およびピリジルピペリジン誘導体
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CA2533899C (en) * 2003-07-30 2011-01-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
HUP0400405A3 (en) * 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
MXPA06014129A (es) * 2004-06-04 2007-03-07 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como moduladores del metabolismo y profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.
WO2006101521A2 (en) * 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286846A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515499A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridina para a inibição de estearoil-coa-desaturase humana
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7951805B2 (en) * 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
EP2316458A1 (en) * 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US8071603B2 (en) * 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0515477A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos bicìclicos e o uso dos mesmos como inibidores de estaroil-coa-desaturase (scd)
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP1904491A2 (en) * 2005-05-31 2008-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
JP2009513563A (ja) * 2005-06-03 2009-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
CN101263135A (zh) * 2005-09-16 2008-09-10 艾尼纳制药公司 代谢调节剂和代谢相关病症的治疗
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US8173647B2 (en) * 2007-02-06 2012-05-08 Gordana Atallah PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
MX2010003117A (es) * 2007-09-20 2010-04-01 Irm Llc Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119.
CA2720049A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Pyrimidine derivative having cell protecting effect and uses thereof
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6026544B2 (ja) 2011-09-27 2016-11-16 ノバルティス アーゲー 変異体ｉｄｈの阻害剤としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン類
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
GEP201706699B (en) 2013-03-14 2017-07-10 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1270120A (en) * 1968-11-08 1972-04-12 Wander Ltd A Pyrimidine carboxylic acid ester derivatives
BE794270A (fr) * 1972-01-21 1973-07-19 Basf Ag Pigments organosolubles derives de la pyrimidine
US3835132A (en) * 1972-02-01 1974-09-10 Shell Oil Co Morpholino-piperazinyl pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
RO65649A (ro) 1981-08-30
FI243674A7 (pl) 1975-02-21
AT340933B (de) 1978-01-10
HU170230B (pl) 1977-04-28
SE7410539L (pl) 1975-02-21
BG25647A3 (bg) 1978-11-10
AU7249074A (en) 1976-02-19
IL45492A0 (en) 1974-11-29
NL7411047A (nl) 1975-02-24
FR2241305B1 (pl) 1978-02-03
GB1449100A (en) 1976-09-08
NO141163B (no) 1979-10-15
CS187420B2 (en) 1979-01-31
NO141163C (no) 1980-01-23
DD116831A5 (pl) 1975-12-12
IE40392L (en) 1975-02-20
NO742712L (pl) 1975-03-17
IL45492A (en) 1977-05-31
PH11890A (en) 1978-08-29
DK441574A (pl) 1975-04-28
US3975384A (en) 1976-08-17
CA1043789A (en) 1978-12-05
ES429366A1 (es) 1976-10-16
IE40392B1 (en) 1979-05-23
ATA607974A (de) 1977-05-15
FR2241305A1 (pl) 1975-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL93115B1 (pl)
AU711438B2 (en) 7-amino-1H-indol derivatives
US5885996A (en) Antiproliferative quinazolines
EP0218999B1 (en) New quinazoline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions comprising them
US6030976A (en) Use of sulfonamides
US5389634A (en) Imidazole derivatives having angiotensin II receptor antagonistic activity
US5064833A (en) Substituted quinazoline derivatives for use in gastrointestinal diseases
US5945422A (en) N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
PL175771B1 (pl) Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn oraz kompozycja farmaceutyczna
EP0163599B1 (en) Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents
PL184093B1 (pl) Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierające
PL192746B1 (pl) Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
PL151571B1 (en) Hydroxy and alkoxy pyrimidines.
EP0123402A2 (en) Pyrimidine derivatives, preparation thereof and use thereof
PL126639B1 (en) Method for producing 1-acyl-2-cyanoaziridines
PL122965B1 (en) Process for preparing novel, condensed derivatives of pyrimidine
Modica et al. High affinity and selectivity of [[(arylpiperazinyl) alkyl] thio] thieno [2, 3-d] pyrimidinone derivatives for the 5-HT1A receptor. Synthesis and structure–affinity relationships
US4528288A (en) Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines
EP0126970A2 (en) Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
CA1218368A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and anti-allergic agent containing the same
PL93127B1 (pl)
US4072680A (en) Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine
PL98290B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych chinazolinonu
PL83617B1 (pl)