PL175771B1 - Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL175771B1
PL175771B1 PL94304007A PL30400794A PL175771B1 PL 175771 B1 PL175771 B1 PL 175771B1 PL 94304007 A PL94304007 A PL 94304007A PL 30400794 A PL30400794 A PL 30400794A PL 175771 B1 PL175771 B1 PL 175771B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxy
phenoxy
ester
yloxy
acid
Prior art date
Application number
PL94304007A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304007A1 (en
Inventor
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Löffler
Marcel Müller
Wemer Neidhart
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL304007A1 publication Critical patent/PL304007A1/xx
Publication of PL175771B1 publication Critical patent/PL175771B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Nowe sulfonyloaminopirymidyny o ogólnym wzorze 1 , w którym R1 -R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, grupyC1-7alkilowe,gru- p y C 1-7alkoksyfowe, grupy C 1-7alkilotio, grupy C 1-7alkenylowe, atomy chlo- rowca, grupy trifluorometylowe, gnipy hydroksy-C1-7alkoksylowe, grupy chlorowco-C1-7alkoksylowe, grupy cyklo-C3- 8 galkilowe, grupy hydrok- sy-C1-7alkilowe, grupy anuno-C1-7alkilowe, grupy ainnno-C1-7alkoksylowe, grupy alkanoiloammo-C1-7alkoksylowe, grupy alkanoiloamino-C1-7alkilo- we, grupy karboksy-C1-7alkoksyiowe, grupy karboksy-C1-7alkilowe, grupy C 1 - 7alkoksykarbonylo-C1-7alkilowe, grupy C1- 7alkoksykarbonylo-C1-7al- koksylowe, grupy alkanoiloksy-C1-7alkoksylowe, grupy alkanoilo- ksy-C1-7alkilowe, grupy alkoksykarbonylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub d i(C 1-7alkilo)-aminowe albo grupy (Rc,Rd )N-C(0 ) (CH2)0-4O- albo (R c,R d)N-C(O) (CH2)0-4 R2 i R 3 razem oz- naczaja grupe butadienylowa, metylenodioksy, etylenodioksy albo izopro- pyhdenodioksy, R4 oznacza atom wodoru, grupe C 1-7alkilowa, grupe cyklo-C3-8alkilowa, grupe tnfluorometylowa, grupe C 1-7alkoksylowa, grupe C 1-7alkinyloksylowa, grupe C 1-7alkilotio, grupe C 1-7alkilotio-C1-7alkilowa, grupe C 1-7alkilotio-C1-7alkoksylowa, grupe hydroksy-C1-7alkilowa, grupe hydroksy-C1-7alkoksylowa, g rupe dihydroksy-C1-7alkoksylowa, grupe C 1-7alkoksy-C1-7alkilowa, grupe hydroksy-C1-7alkoksy-C1-7alkilowa, gru- pe C 1-7alkoksy-C1-7alkoksylowa, grupe di(C1-7alkoksy)-alkoksylowa, gru- pe hydroksy-C1-7alkoksy-C1-7alkoksylowa, grupe C 1-7alkilosulfinylowa, grupe C 1-7alkilosulfinylo-C1-7alkoksylowa, grupe C 1-7alkilosulfonylowa, grupe 2-metoksy-3-hydroksypropoksylowa, grupe 2-hydroksy-Vfenylo-pro- pylowa, grupe amin o o -C 1-7alkiiowa, grupe C 1-7alkiloamino-C1-7aikilowa, grupe di-C1-7alkiloainino-C1-7alkilowa, grupe aminowa, grupe C 1-7alkiloa- minowa, gnipe di-C 1 alkiloammowa, grupe aryloainmowa, grupe arylowa, grupe arylotio, grupe aryloksylowa, g rupe arylo-C1-7alkilowa, grupe ary- lo-C1-7alkoksy-C1-7alktlowa, grupe arylo-C1-7alkilo-C1-7alkoksylowa, gru- pe heterocyklilowa, grupe heterocyklilo-C 1-7alkilowa albo grupe heterocy- ki l o-C 1-7alkoksylowa, Wzó r 1 Wzó r 2 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonyloaminopirymidyny o zastosowaniu jako środki lecznicze, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne.
W szczególności wynalazek dotyczy nowych sulfonyloaminopirymidyn o wzorze 1, w którym R1-R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C|l7alkllowe. grupy C^al175 771 koksylowe, grupy C1-7alkilotio, grupy C^alkenylowe, atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, grupy hydroksy-C1-7alkoksylowe, grupy chlorowco-C1-7alkoksylowe, grupy eyklo-Cl-7alkilowe, grupy hydroksy-C1-7alkilowe, grupy amino-C^alkilowe, grupy amino-C1-7alkoksylowe, grupy alkanoiloamino-C^alkilowe, grupy C1-7alkoksykarbonylo-C1-7aikilowe, grupy C1-7alkoksykarbonylo-C1-7alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-Cl-7alkoksyiowe, grupy alkanoiloksy-C1-7alkilowe, grupy C1-7alkoksykarbonylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub di-/C1-7alkilo/-aminowe albo grupy /Rc,Rd/N-C/O//CH2/O_4O- albo /Rc,Rd/N-C/O//CH2/o-4-, R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy, R4 oznacza atom wodoru, grupę C1-7alkilową, grupę cyklo-C3_8alkilową, grupę trifluorometylową, grupę C^alkoksylową, grupę C1-7alkin^loksylową, grupę C1-7alknotio, grupę C1-7alkilotio-C1-7alkilową, grupę C1-7alkilotio-C1-7alkoksylową, grupę hydroksy-C^alkilową, grupę hydroksy-C^alkoksylową, grupę dihydroksy-C^alkoksylową, grupę Cl-7alkoksy-Cl-7alkiiową, grupę hydroksy-C^alkoksy-C^alkilową, grupę C^alkoksy-C^alkoksylową, grupę di-/C1-7aikoksy/-alkoksyiową, grupę hydroksy-C1-7alkoksy-C1-7alkoksylową, grupę C1-7alkilosulfinylową grupę Cl-7alkllosulfinylo-Cl-7alkoksyiową, grupę C1-7alkilosulfonylową, grupę 2-metoksy-3-hydroksypropoksyiową, 2-hydroksy-3-fenylopropylową, grupę amino-C1-7alkilową, grupę C1-7alkiloamino-C1-7alkilową, grupę di-C1-7alkiloamino-C1-7alkilową, grupę aminową, grupę C1-7alkiloaminową, grupę di-C1-7alkiloaminową, grupę aryloaminową grupę arylową grupę arylotio, grupę aryloksylową grupę arylo-C1-7alkilową grupę arylo-C1-7alkoksy-C1-7alkilową, grupę arylo-C1-7alkilo-C1-7alkoksylową grupę heterocyklilową, grupę heterocyklllo-Cl-7alkiiową, albo grupę heterocykliloalkoksylową R5 do R9 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy triffuoromctylowe, grupy C^alkilowe, grupy C^alkoksylowe, grupy C1-7alkilotio, grupy Cl-7alkllosulfϊnyiowe albo grupy C,-7alkilosulfonylowe, R6 wraz z R5 lub R7 oznacza grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, etylenodioksy lub izopropylidenodioksy, Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy ^^alkilowe, grupy C^alkoksylowe albo grupy C1-7alkilotio, Rc i Rd niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C1-7alkilowe albo grupy arylowe, albo Rc i Rd wraz z łączącym je atomem azotu tworzą 5-7-członową, grupę heterocykliczną, Y oznacza grupę -CO/O/NROr! lub -NHC/O/NROr!, R10 oznacza grupę C1-7alkilową, grupę cyklo-C3_8alkilową, grupę hydroksy-Co-7alkilową, grupę karboksy-Ci-7alkilową, grupę Ci-7alkoksykarbonylo-Cl-7aikilową, grupę CO^alkanoiłoksy-Ci^alkilową, grupę arylową, grupę arylo-C1_7alkdową grupę aryłokarbamoilo-C1-7alkilową, grupę heterocyklilową, grupę hetocykiilo-Cl-7alkilową, albo grupę /Rc,Rd/N-C/O//CH2/14, Rn oznacza atom wodoru albo grupę R*o, R*o i R11 wraz z łączącym je atomem azotu oznaczają5-7-członowągrupę heterocykliczną, przy czym określenie grupa heterocyklilową oznacza mono-lub bicykliczne 5-, 6- lub 7-członowe grupy heterocykliczne zawierające atomy tlenu, azotu lub siarki, Z oznacza -0-, -S- albo -CĘ-, X oznacza -0-, -S- albo -NH-, n oznacza O albo 1, a m oznacza 1,2 lub 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Stosowane tu wyrażenie “niższy” oznacza grupy o 1 -7 atomach C, korzystnie 1 -4 atomach C. Grupy alkilowe, alkoksylowe i alkilotio oraz grupy alkilowe jako składniki grup alkanoilowych mogą być proste lub rozgałęzione Jako przykłady takich grup alkilowych wymienia się grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, ll-rz. i lll-rz. butylową. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod, przy czym korzystny jest chlor. Grupy cykloalkilowe zawierają
3-8 atomów jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa. Przykładami grup arylowych są grupa fenylowa i podstawione grupy fenylowe, przy czym jako podstawniki bierze się pod uwagę zwłaszcza atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, niższe grupy alkilenodioksy^, grupy karboksylowe i trifluorometylowe. Jako przykłady grup heterocyklicznych wymienia się grupy mono- lub bicyklicznych, 5-, 6- i 7-członowych heterocykli z tlenem, azotem lub siarkąjako heteroatomem, jak 2- i 3-furyl, 2-, 4 -1
5-pirymidynyl, 2-, 3 -1 4-pirydyl i N-tlenek pirydylowy, 1,2- i 1,4-diazynyl, grupa morfolinowa, tiomorfolinowa, 4,4-dwutlenek tiomorfoliny, 2,2-dimetylo-1,3-dioksolanyl, 2- i 3-tienyl, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, imidazohl, pirolil, pirolidynyl, piperydynyl, azepanyl, benzofuranyl, benzotienyl, mdolil, purynyl, chinolil, izochinolil i chinazolil, przy czym grupy te mogą być pod12
175 771 stawione. np. przez 1 albo 2 niższe grupy alkilowe albo niższe grupy aCkbksylowe albo atomy chlorowców.
Korzystną grupę związków o wzorze 1 stanowiąte związki, w których n=1. a spośród nich korzystne są te. w których Z oznacza -O. X korzystnie oznacza -O-, Y korzystnie oznacza grupę -OC/O/NROr1'. m korzystnie oznacza 2. Korzystnymi resztami R1-R3 są atomy wodom. niższe grupy alkilowe. niższe grupy cykCoalkiCowe, niższe grupy aCklCotio. niższe grupy aCkbksylbwe. niższe grupy alkeyyCowe. grupy alkanoiloksy-niż. aCkbksyCowc. grupy hydroksyIniż.alkoksylbwe. grupy yiż.aCkoksy-karbonyll--IUż.alkoksylbwe. grupy chlorowcoIniż.aCkoksylowe. grupy di/niż.aCkilo/-aminowc. albo grupy /Rc.Rd/N-CzO//CH2/o-4 O- i /R^RI/N-C/O/ZC^/o-,. w których Rc i Rd razem tworzą grupę piperydynową lub morfolinową. Ponadto korzystne są takie związki. w których R2 i R3 razem oznaczają grupę mctyleyodibksy'.
Jako korzystne reszty R4 wymienia się atom wodoru. niższą grupę alkilową. niższą grupę aCkilotib. grupę fenyloIyiż.alkbksyIniż.alkilową, niższą grupę cykloalkilową, grupę niż.alkbksygrupę fenylową niższą grupę alkoksyfenylową grupę tienylową. grupę pirymidyyyCową i grupę mbrfoliybwą.
Korzystnymi resztami R5-R9 są atomy wodoru. chlorowca i niższe grupy aCkbksyCbwc. Szczególnie korzystne są związki. w których R5 oznacza atom chlorowca. R6. R7 i R9oznaczają atomy wbdoru.m a R8 oznacza niższą grupę alkbksyCową Jako korzystne reszty R10wymienia się niższą grupę alkilową grupę hydroksy-niż. alkilową grupę karboksy-niż.alkilową grupę yiż.alkoksykarbonylb-niż.alkilową grupę niż.alkayoiloksy-niż.alkilową, grupę fenylową. która może być podstawiona przez atomy chlorowca. grupy hydroksylowe. niższe grupy alkilowe. niższe grupy alkoksylowe. niższe grupy alkosykarbonylowe. niższe grupy alkanoiloksylowe. grupy trifluoIΌmetylbwc lub grupy metylenodioksy. grupę fenylo-karbamoilo-mż.alkilową grupę cykloheksylową grupy heterocykliczne. takie jak pirydyl. N-tlenek pirydylowy. N-yiż.alkilo-pirydyl. tienyl. furyl., N-yiż.alkiCo-pirblil. 1,4-diazynyl. pikblil. N-tlenek pikolilu. f:uryCbmetyC. chinbCil. moreblmb-karboyyl. morfbliybIkarbonylb-yiż.alkil i pirolidyno-karbonyCbImż.alkil. R11 korzystnie oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze 1 stanowią substancje hamujące receptory endbteliyy. Można je więc stosować do leczenia schorzeń związanych z działaniem endoteliny. zwłaszcza chorób krążenia. takich jak nadciśnienie. niedokrwienie. skurcze naczyń i dusznica bolesna.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 i ich sole stosuje się do leczenia wyżej podanych chorób. jako substancje czynne do wytwarzania środków leczniczych dla powyższych wskazań. Przedmiotem wynalazku są też preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 albo ich sole.
Według wynalazku związki o wzorze 1 można wytwarzać w ten sposób. że związek o wzo rze 2. w którym R1 -R9. Ra. Rb. X. Z. m i n mająznaczenie wyżej podane. a A oznacza grupę hydroksylową lub aminową. poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze Rl0NCO albo z chlorkiem karbambilu o wzorze ZRioR1 1/NCOCl. w których to wzorach R101 R11 mąjązyaczeyle wyżej podane. i ewentualnie w tak otrzymanym związku o wzorze 1 przekształca się występujące podstawniki.
Reakcję według wynalazku. czyli wytwarzanie karbaminianów i moczników z alkbhbli względnie amin można prowadzić w znany sposób. I tak związek. o wzorze 2. w którym A oznacza grupę hydroksylową można poddawać reakcji z izocyjanianem o wzorze RiiNCO w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku organicznym. np. węglowodorze. takim jak toluen. korzystnie stosując ogrzewanie. przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1. w którym Y oznacza grupę -OC/O/NHR10. Izocyjanian można przy tym wytwarzać in situ. np. z azydku o wzorze ROCON3 drogą termicznego rozkładu. Odpowiednio z zastosowaniem związków o wzorze 2. w którym A oznacza grupę aminową można otrzymywać związki o wzorze 1. w którym Y oznacza grupę -NHC/O/NRi°. Można też związki o wzorze 2. w którym A oznacza grupę hydroksylową. poddawać reakcji ze związkami o wzorze R'0r''NC/O/Cl w analogicznych warunkach reakcji do związków o wzorze 1. w którym Y oznacza grupę -OC/O/NR^R. i związki o wzorze 2. w którym A oznacza grupę aminową. do związków o wzorze 1. w którym Y oznacza grupę -NHC/O/NROr.
175 771
W tak otrzymanych związkach o wzorze 1 można przekształcać występujące podstawniki. Na przykład grupy estrowe można zmydlać albo redukować do grupy alkoholowej, grupy N-heterocykliczne, jak grupy pirydylowe, można utleniać do N-tlenków albo poddawać N-alkilowaniu, grupy kwasów karboksylowych, można przeprowadzać w estry lub amidy. Można wreszcie związki o wzorze 1 przeprowadzać w sole, np. sole metali alkalicznych, takie jak sole Na i K, albo sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole Ca lub Mg. Wszystkie te operacje można przeprowadzać w znany sposób.
Związki stosowane jako materiał wyjściowy są na ogól znane, np. z europejskich opisów patentowych EP-A-0526708 i EP-A-510526, albo gdy nie sąw szczególności znane albo ich wytwarzanie nie jest niżej opisane, to można je wytwarzać analogicznie do sposobów znanych lub niżej opisanych.
Działanie hamujące związków o wzorze 1 wobec receptorów endoteliny można wykazać za pomocą następuj ących testów·'.
I. Hamowanie wiązania endoteliny przy rekombinacyjnym receptorze ETA cDNA kodowany z ludzkiego łożyska dla ludzkiego receptora ETA poddaje się klonowaniu /M. Adachi, Y.Y. Yang, Y. Furuichi i C. Miyamoto, BBRC 180,1265-1272/ i wyraża w układzie Baculowirus-komórki owadów. Komórki owadów zakażone Baculowirusem z 23-litrowego fermentom odwirowuje się w 60 godzin po infekcji /3000 x g, 15 minut, 4°C/, ponownie zawiesza w buforze Tris /5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2/ i ponownie odwirowuje. Po ponownym przeprowadzeniu w zawiesinę i odwirowaniu komórki zawiesza się w 800 ml samego buforu i wymraża w temperaturze -120°C. Pęknięcie komórek zachodzi podczas roztapiania zawiesiny w tej hipotonicznej mieszaninie buforowej. Po kilkakrotnym powtarzaniu cyklu zamrażanie/roztapianie zawiesinę homogenizuje się i odwirowuje /25000 x g, 15 minut, 4°C/. Z zawiesiny w buforze Tris /75 mM, pH 7,4,25 mM MgCl2,250 mM sacharozy/ przechowuje się 1 ml próbki /zawarto protein około 3,5 mg/ml/ w temperaturze -85°C.
Do testu wiązania zamrożone preparaty błon rozmraża się i po 10 minutach wirowania przy 25000 g w temperaturze 20°C ponownie zawiesza w buforze do testów /50 mM buforu Tris, pH 7,4, zawierający 25 mM MnCl2,1 mM EDTA i 0,5% albuminy surowicy bydlęcej/. 100 pl tej zawiesiny błon zawierającej 70 pg białka poddaje się inkubacji z 50 pl ,25J-endotelmy /specyficzna aktywność 2200 Ci/mmol/ w buforze testowym /25000 cpm, stężenia końcowe 20 pM/1 100 μ 1 buforu testowego, który zawiera różne stężenia testowanego związku. Inkubację prowadzi się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C albo w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Rozdzielanie wolnych i związanych z błoną radiKligandów prowadzi się drogą sączenia przez filtr z włókna szklanego.
W tabeli 1 podaje się uzyskane w tym teście działanie hamujące związków o wzorze 1 jako IC50, tojest stężenie /μ M/ potrzebne do hamowania 50% specyficznego wiązania 125J-endoteliny.
Tabela 1
Związek z przykładu IC50 /μ M/
X 0,001
LXX 0,006
LXXV 0,003
CXX 0,007
CXXXIV 0,044
II. HamoHanio wywołanych endotehną skurczów rc izolowaoychpiecścieniach norty szorura. Z aorty piersiowej dojrzałych szczurów Wistar-Kyoto wycina się pierścienie o długości mm. Drogą lekkiego pocierania usuwa się nabłonek z powierzchni wewnętrznej. Każdy pierścień zanurza się w temperaturze 37°C w 10 ml roztworu Krebsa-Henseleita w oddzielnej kąpieli,
175 771 stosując przegazowanie 95% 02 i 5% CO2. Mierzy się izometryczne napięcie pierścieni. Pierścienie napina się na napięcie wstępne 3 g. Po 10 minutach inkubacji z testowanym związkiem lub podłożem dodaje się skumulowane dawki endoteliny-1. Aktywność testowanego związku określa się przez obserwowane przesunięcie na prawo krzywe] dawka - działanie endoteliny-1 w obecności różnych stężeń antagonisty. To przesunięcie na prawo /albo też “dose ratio”, dR/ odpowiada przy tym ilorazowi wartości EC5o endoteliny-1 w obecności i w nieobecności antagonisty, przy czym wartość EC50 oznacza stężenie endoteliny potrzebne do półmaksymalnego skurczu.
Z tego “dose ratio” DR za pomocą programu komputerowego wylicza się dla każde] krzywe] dawka - działanie według poniższego równania odpowiednią wartość pA2, która stanowi miarę aktywności testowanego związku.
pA2 = log /DR-1/ - log /stężenie antagonisty/
Wartość EC50 endoteliny w nieobecności testowanych związków wynosi 0,3 μ M.
Wartości pA2 uzyskane przy użyciu związków o wzorze 1 podane są w tabeli 2.
Tabela 2
Związek z przykładu Wskaźnik dawkowania /przesunięcie na prawo/
X 8,2
LXX 9,0
LXXV 7,3
CXX 7,2
CXXXIV 7,3
III. Aktywność związków o wzorze 1 in vivo można wykazać na przykładzie patofizjologicznie odpowiedniego modelu na szczurach.
Leżącym brzuchem w dół szczurom z samoistnym nadciśnieniem implantuje się pod znieczuleniem system telemetryczny /implantat PA-C40/, aby móc mierzyć w sposób ciągły tętnicze ciśnienie krwi i częstość uderzeń serca. Po operacji zwierzęta pozostawia się w ciągu 2 tygodni w spokoju, aby mogły przyjść do siebie.
Pomiary telemetryczne wykazują, że średnie tętnicze ciśnienie krwi zwierzątjest podwyższone i wynosi około 190 mm Hg. Odpowiedni związek testowy /30 mg/kg w gumie arabskiej/ podaje się za pomocą zgłębnika i rejestruje ciśnienie krwi w sposób ciągły. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 powodują obniżenie ciśnienia krwi, przy czym podawanie samej gumy arabskiej /kontrola placebo/ nie miało żadnego znaczącego wpływu na ciśnienie krwi
Wartość pomiaru uzyskana przy użyciu związku o wzorze 1 podana jest w tabeli 3. Tabela 3
Związek z przykładu % obniżenia średniego tętniczego ciśnienia krwi /mm Hg/
LXX 30
Związki o wzorze 1 ze względu na ich zdolność hamowania wiązania endoteliny można stosować jako środki do leczenia schorzeń związanych z procesami podwyższającymi skurcze naczyń. Jako przykłady takich schorzeń wymienia się nadciśnienie tętnicze, schorzenia wieńcowe, niewydolność serca, niedokrwienie nerek i mięśnia sercowego, niewydolność nerek, dializa, niedokrwienie mózgu, zawał mózgowy, migrena, krwawienie podpajęczynówkowe, zespół Ray175 771 nauda i nadciśnienie płucne. Można je również stosować w przypadku miażdżycy tętnic, do zapobiegania ponownemu zwężeniu naczyń po rozszerzaniu metodą nadymania, w przypadku stanów zapalnych, wrzodów żołądka i dwunastnicy, owrzodzenia podudzia, w przypadku chorób takich jak posocznica gram-ujemna, wstrząs, zapalenie kłębuszków nerkowych, kolka nerkowa, jaskra, astma, w terapii i profilaktyce komplikacji cukrzycowych i komplikacji przy podawaniu cyklosporyny, oraz innych schorzeń związanych z działaniem endotelmy.
Związki o wzorze 1 można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dooponowo lub poprzezskómie; albo też podjęzykowo albo w postaci preparatu oftalmologicznego, albo jako aerozol. Jako przykłady postaci do aplikowania wymienia się kapsułki, tabletki, doustne zawiesiny lub lub roztwory, czopki, roztwory iniekcyjne, krople do oczu, maści lub roztwory do rozpylania.
Korzystnym sposobem podawania jest aplikowanie dożylne, domięśniowe albo doustne. Dawkowanie, w którym związki o wzorze 1podaje się w ilościach skutecznych, zależy od rodzaju danej substancji czynnej, od wieku i potrzeb pacjenta i od sposobu aplikowania. Na ogół bierze się pod uwagę dawkowanie około 0,1-100 mg/kg wagi ciała dziennie. Preparaty zawierające związki o wzorze 1 mogą też zawierać obojętne albo także farmakodynamicznie czynne dodatki. Tabletki lub granulaty mogą np. zawierać szereg środków wiążących, wypełniaczy, nośników albo rozcieńczalników. Preparaty ciekłe mogąna przykład występować w postaci sterylnego roztworu mieszającego się z wodą. Kapsułki obok substancji czynnej mogą dodatkowo zawierać wypełniacz lub zagęszczacz. Ponadto mogą tam występować dodatki polepszające smak, oraz substancje stosowane zazwyczaj jako środki konserwujące, stabilizujące, utrzymujące wilgoć i emulgujące, a ponadto też sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory i inne dodatki.
Wymienione wyżej nośniki i rozcieńczalniki mogą się składać z substancji organicznych lub nieorganicznych, np. takich jak woda, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, guma arabska, glikole polialkilenowe i tym podobne, Warunkiem jest to, aby wszystkie substancje pomocnicze stosowane przy wytwarzaniu preparatów były nietoksyczne.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. Wśród stosowanych skrótów THF oznacza tetrahydrofuran, DMS0 oznacza sulfotlenek dimetylowy, MeOH oznacza metanol, t.wrz. oznacza temperaturę wrzenia, a t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. a/ Do 121,5 mg N/[5--2/chloro/5-metoksy-fenoksy/-6/-2-hydroksy/etoksy--pirymldyn-4-ylo]-2,3-dihydro-l,4-benzodioksynO/6-sulfonamidu rozpuszczonego w 1 ml bezwodnego toluenu wprowadza się 57 mg 3-pirydylo/izocyjanianu. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 100°C. Następnie roztwór wprowadza się do kolumny z żelem krzemionkowym i eluuje EtOAc. Otrzymuje się ester 2-[5-/2-chloro-5-metoksy/fenoksy/4^-/2,3-dihydro-1.4/benzodioksyll-6xylostllfonyloalnono/-plryynldyn-4-yloksy]/etylowy· kwasu pirydyn-3-ylo-karbaminowego w postaci białego proszku.
MS: m/e = 630,4 /M+H/+.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ 3/Metoksyfenol przeprowadza się według M. Julia i I. do Rosnay, Chimie Therapeutique 5 /1969/ w 2-chloro-5-metoskyfenol za pomocą chlorku sulfurylu.
d 18,2 g 2/chloro/5-metoksyfenolu rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego metanolu. Dodaje się 9,3 g MeONa, a następnie 25 g estru dimetylowego kwasu chloromalonowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozdziela się w rozdzielaczu pomiędzy toluen i wodę i przemywa do odczynu obojętnego. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje się malonian -2/chloro/5-metoksy--fenoksy/dimetylowy w postaci białych kryształów o t.t. 68-69°C.
d/ 1,43 g Na rozpuszcza się w 70 ml MeOH. Następnie dodaje się 5,8 g -2-chloro/5/metoksy/-fenoksy/dimetylomalonianu i 2,29, g octanu formamidyny i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się, pozostałość roztwarza w wodzie, fazę wodną ekstrahuje octanem etylu, fazę organiczną odrzuca się, a w fazie wodnej nastawia się wartość pH na 4 za pomocą kwasu octowego, przy czym wytrąca się 5-2-chloro-5-metoksy/-fenoksy-4,6-/1H, 5H--pirymidynodion w postaci białego proszku.
175 771
MS: m/e = 268 /M/.
e/ Mieszaninę 3,75 g 5-/2-chloro-5-metoksy/-fenoksy-4,6-/1H,5H/-pirymidynodionu, 5,4 g N-etylodiizopropyloamiry i 12,5 ml POCl3 w 20 ml dioksanu miesza się pod chłodnicą zwrotnąw ciągu 18 godzin. Po oddestylowaniu lotnych składników pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i przemywa do odczynu obojętnego. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika związek oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą CIUCf jako środka rozwijającego. Po krystalizacji z EtOH otrzymuje się 4,6-dichlkrk-5-/2-chloro-5-metoksy/-ferkksy/-pirymidynę w postaci białych kryształów o t.t. 88-89°C.
f Wytwarza się odczynnik Vilsmeiera wkraplając przy chłodzeniu lodem 29 g chlorku sulfurylu od 15,7 g DMF. Następnie wkrapla się 27,3 g 1,2-etylenkdikksyberzeru. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 100°C. Następnie roztwór wylewa się na lód i ekstrahuje utworzony sulfochlorek za pomocą CH2Cf. Po oddestylowaniu dichlorometanu pozostałość roztwarza się w THF. Dodaje się 10 ml 25% roztworu NH4OH i miesza w ciągu 0,5 godziny. Utworzony 1 A-benzodioksano^-sulfonamid krystalizuje się z octanu etylu. Otrzymuje się lekko żółte kryształy. Sulfonamid przeprowadza się w sól potasową przez dodanie stechiometrycznej ilości KOH.
g/ 917 mg 4,6-dichlork-5/2-chlkro-5-metkksy-fenoksy/-pirymidyny i 1,29 g soli 1,4-benzodioksano -6-sulfonamidu z przykładu If/ rozpuszcza się w 4 ml DMSO. Po upływie 1 godziny w temperaturze 100°C reakcja dobiega końca. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozdziela się pomiędzy 1N HCl i octan etylu. Po wyodrębnieniu produktu reakcji N-[6-chloro-5-/2-chlkro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylo]-2,3-dihydro-1,4-berzodikksano-6-sulfknamid krystalizuje się z propanolu. Temperatura topnienia produktu wynosi 185-186°C.
h/ 485 mg N-[/6-chlork-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymldyn-4-ylo]-2,3-dihydro-1,4-benzodio- ksano-6-sulfonamidu wprowadza się do roztworu glikolanu sodu /115 mg Na w 2 g glikolu etylenowego/. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu 1 godziny w temperaturze 100°C. Po wyodrębnieniu produktu reakcji porodukt ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując dichlorometan-eter dietylowy /1:1 objętościowo/jako środek rozwijający. Po przekrystalizkwaniu z eteru diizopropylowego otrzymuje się N-[5-/2-chlork-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-pirymldyn-4-ylo]-2,3-dihydro-1,4-berzkdioksano^-sulfonamid w postaci białych kryształów o t.t. 180-181°C.
Przykład II. a/ Roztwór 100 mg azydku kwasu 4-pirydylo-karboksylowego w 2 ml absolutnego toluenu utrzymuje się w ciągu 1 godziny w temperaturze 100°C, przy czym powstaje odpowiedni izocyjanian. Następnie dodaje się 100 mg N-[5-'U-chlorO-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-pilymldyn-4-ylo]-1,3-benzodioksklo-5-sulfonamidu i poddaje reakcji w ciągu 2 godzin w tej temperaturze. Następnie roztwór reakcyjny wprowadza się do kolumny z żelem krzemionkowym i eluuje octanem etylu. Otrzymuje się ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilkSulfknylkamiro/-5-/2-chloro-5-metkksy-fenoksy/-pirymldyn-4-yloksy]-etylkwy kwasu pirydyr-4-ylokarbaminowegk, który po przekrystalizowamu z CHCl3 wykazuje t.t. 230°C /rozkład/.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ Sól potasową 1,3-benzodioksklo-5-sulforamidu wytwarza się według przykładu If/ z ^^^od^ks^u.
c/ 458 mg 4,6-dichlkro-5-/2-chlkrk-5-metkksy-fenoksy/-pirymidyny 1574 mg soli potasowej 1,3-benzodikksolo-5-sulforamidu poddaje się reakcji, otrzymując N-[6-chloro-5-/2-chlkro-5-metoksy-felroksy/-piIymldyn-4-ylo]-1,3-benzodikksolo-5-sulfonamid w postaci białych kryształów /z MeOH/ o t.t. 230°C.
d/ 470,3 mg związku z przykładu IIc/ przeprowadza się za pomocą glikolanu sodu w glikolu etylenowym w N-[5-/2-chlork-5-metoksy-feroksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-pir·ymidyn-4-ylo]-1,3-berzodikksolk-5-sulforamid w postaci białych kryształów o t.t. 164°C.
a/ 6,15 g kwasu izonikotynowego i 5,55 g trietyloaminy rozpuszcza się w 50 ml acetonu. Do tego roztworu ochłodzonego do temperatury -10°C wkrapla się 6 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Po upływie 2 godzin wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 5 g NaN3 w
175 771 ml wody. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej osad odsącza się i odrzuca. Roztwór oddestylowuje się w temperaturze pokojowej, a pozostałość ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu nad MgSO4 rozpuszczalnik oddestylowuje się, a otrzymaną jako pozostałość ciecz przesącza się przez żel krzemionkowym stosując dichlorometan jako środek rozwijający. Otrzymuje się azydek kwasu 4-pirydylbkarboksylowego w postaci bezbarwnej cieczy, która krystalizuje w zamrażarce /-18°C/.
IR: 2141, 2190 cm'1 /N3/.
Przykład III. a/ Analogicznie do przykładu II z 100 mg N-[5-/2-chlbro-5-metbksy-fenoksy/-6-/2-hydrbksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodloksolo-5-sulfonamidu i 100 mg azydku kwasu 3-pirydylo-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/1,3-benzodloksol-5-ilbsulfbnyloamino/-5-/2-chloro-5-metbksy-fenbksy/-pirymldyn-4-yloksy/-etylowy kwasu pirydyno-3-karbaminowego o t.t. 114-115°C /rozkład/.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ Azydek kwasu 3-pirydylo-karboksylowego wytwarza się według przykładu Ile/ z kwasu nikotynowego.
IR: 2137,2179 cm'1 /N3/.
Przykład IV. a/ Analogicznie do przykładu II z 250 mg N-[5-/2-chlorb-5-metbksy-fenoksy/-6-/2-hydrbksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzbdioksolb-5-sulfonamidu i 225 mg azydku kwasu 3-pirydylo-kαrboksylbwego otrzymuje się ester 2-[6-/l ,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloammb/-5-/2-chlbro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy/-etylowy kwasu pirydyno-2-karbaminowegb o t.t. 206°C /rozkład/.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ Azydek kwasu 3-pirydylo-karboksylowego wytwarza się według przykładu IIe/ z kwasu pikolinowego.
Przykład V. a/Analogicznie do przykładu II z 100 mg 4-III-rzbiuylo-N-[5-/2-chloro-5-met((ksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etbksy7-2-metoksymetyloj-be'nz.e'nbsulfbnamidu i 100 mg azydku kwasu 3-pirydylo-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metbksy-fenbksy/-2-metbksymetylo-plrymldyn-4-yloksy]etylbwy kwasu pirydyno-3-karbaminowegb.
MS: m/e = 672,6 /M+H/+
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ 16 g metoksyacetonitrylu i 11,45 g etanolu rozpuszcza się w 50 ml eteru dietylowego. Roztwór nasyca się w temperaturze 0°C suchym HCl. Roztwór ten pozostawia się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się, przy czym wykrystalizowuje produkt o t.t. 122°C /rozkład/.
c/ 15,3 g chlorowodorku imidoestru z punktu b/ rozpuszcza się w 25 ml metanolu. Następnie w jednej porcji dodaje się 15,4 ml 6,5 N roztworu NH3 w metanolu, przy czym powstaje osad, który szybko rozpuszcza się. Roztwór pozostawia się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się, przy czym stopniowo następuje krystalizacja.
d/ Analogicznie do przykładu Id/ z 5,1 g chlorowodorku metoksymetylb-amidyny i 11,2 g /2-chloro-5-metbksy-fenoksίy/-dlmetylomal-)nianu otrzymuje się 2-metoksymetylo-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy-4,6-/1H,5H/-piryrnidynodion w postaci białego proszku.
MS: 312 IMJ.
e/ Analogicznie do przykładu Ie/ otrzymuje się 4,6-dichloro-2-metoksymetylo-5-/2-chloro-5-met(-ksy-fenoksy/-piry'Ίnldy-'lę o t.t. 105 /z EtOH/.
f/ Analogicznie do przykładu Ig/ z dichlorku z punktu e/ i soli potasowej 4-III-rz.butylbbenzenosulfonamidu otrzymuje się 4-IΠ-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid.
MS: 526 /M+H+/.
g/ Analogicznie do przykładu Ih/ z 0,3 g związku z przykładu Vf/ otrzymuje się 4-III-rz.butylb-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenbksy/-6-/2-hydroksy-etbksy/-2-metoksymetylb-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid.
175 771
MS: 551 /Μ/.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu II z I00 mg 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chlorb-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etbksy/-2-metbksymetyio-pirymldyn-4-yio]-benzenbsulfonamidu i I00 mg azydku kwasu 3-puydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metoksymetylb-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyno-2-karbaminowego o t.t. 174-175°C /z EtOH/.
Przykład VII. al Analogicznie do przykładu II z 200 mg N-[5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-2-metoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-1.3-benzodloksolb^-sulfonamidu i 165 mg azydku kwasu 2-pirydylo-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-iiosuifonyloamino/-5-[2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metoksymetyio-pirymidyn-4-yioksy]-etylowy kwasu pirydyno-2-kcrbamlnowego o t.t. 160-162°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ Analogicznie do przykładu Ig/ z 700 mg 4,6-dichloro-2-metoksymetylo-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyny i 766 mg soli potasowej 1,3-benzodioksoio-5-sulfonamidu otrzymuje się N-[6-chioro-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metoksymetylo-pirymidyn-4-yio]-1,3-benzodioksoio-5-sulfonamid o t.t. 114-1l6°C /z EtOH/.
c/ Analogicznie do przykładu Ih/ związek ten przeprowadza się w N-[5-/2-chloro-5-metbksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-2-metoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-1.3-benzodioksolo-5-sulfbnamid.
Przykład VIII. Analogicznie do przykładu II z 125 mg N-[5-/2-chioro-5-metoksy-fenbksy/-6-/2-hydroksy-etbksy/-piIymidyn-4-ylo]-1,3-benzodibksolo-5-sulfonamldu i 90 mg azydku kwasu l-metylo-pirolo^-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/1,3-benzodibksol-5-llbsulfbnylocmino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylbksy]-etylowy kwasu i -metylb-pirblb-2-kcrbcminowego.
MS: 6i8,3 /M+H+/.
Azydek kwasu l-metylo-pirolo^-karboksylowego otrzymuje się z kwasu l-metylopirolo-2-karboksylowego metodą według przykładu IIe/ w postaci bezbarwnej cieczy.
IR: 2I32 cm-i/Nj/.
Przykład IX. Analogicznie do przykładu II z 95 mg 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etbksy/-pirymidyn-4-ylb]-benzenbsuifonamidu i 90 mg azydku kwasu 1,3-benzodloksolo-5-kurboksylbwegb otrzymuje się ester 2-['6-/4-lI.I-rz.butylbfenyiosulfonylbcmino/-5-/2-chiorb-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy/-etylowy kwasu
1.3-benzodioksbi-5-llbkcrbcminbwego.
MS: 671,4/M+H+/. .
Azydek kwasu 1.3-benzodioksolb-5-kurboksylowegb otrzymuje się wychodząc z odpowiedniego kwasu karboksylowego metodą według przykładu IIe/.
IR: 2144 cm-i /N3/.
Przykład X. a/ Analogicznie do przykładu II z 100 mg N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenbksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-2-/2-metoksyetylo/-pilymldyn-4-ylo]-1,3-benzodloksoio-5-suifonamidu i 80 mg azydku kwasu 2-pirydylo-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/1,3-benzbdioksol-5-ilosuifonyloamlno/-5-/2-chlbro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-metbksyetylo/-pirymldyn-4-ylbksy]-etyibwy kwasu pirydyn-2-ylbkarbamlΏOwego, t.t. 156°C /z EtOH/.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ Analogicznie do przykładu Vb/ z metbksypropionitryiu. HCl i etanolu otrzymuje się chlorowodorek estru metoksyctylo-imidoetylowego.
MS: 116 /M-CH3/.
c/ Analogicznie do przykładu Vc/ otrzymuje się chlorowodorek metoksyetylo-amid\;ny. d/ Analogicznie do przykładu Id/ z 4,16 g chlorowodorku amidyny z punktu Xc/1 8,66 g ty-chlorotó-metoksy-fenoksy/Alimetylomalonianu otrzymuje się /2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metoksyetylo-4,6/1H,5H/-piIymidynod)on.
MS: 326 /Μ/.
175 771 e/ Według przykładu Ie/ pirymidynodion przeprowadza się w 4.6Idichloro-5-/2-chlbro-5-metbksyIeenoksy/I2ImctoksyetyloIpirymidyyę o t.t. 66.5f67.5°C /z EtOH/.
f/ Z 727 mg dichlorku z punktu Xe/ i 718 mg soli potasowej 1.3-benzodioksolo-5-sulebnamidu otrzymuje się N-[6-chlbrb-5-/2Ichloro-5-mctoksy-ecybksy/I2I/2ImctoksyIetylb/-pirymldyn-4-ylo]-1..3-bcyzodloksolo-5-sulfoI^amid o t.t. 154-155°C /z MeOH/.
g/ Analogicznie do przykładu Ih/ związek z punktu Xf/ przeprowadza się w NI[5-/2-chlbI ro-5Imetoksy-eeyoksy/I6-/2Ihydroksy-ctoksy/I2I/2Imetbksy etyl o/ipiry midyn-4iylb]-1.3-beyzbdloksolo-5ISulfbyamid o t.t. 135-136°C /z eteru dietylowego/.
Przykład XI. Analogicznie do przykładu II z 100 mg 4IIΠ-rz.butylo-NI[/2-chlbI roI5-metoksy-fenoksy/-6I/2Ihydroksy-ctoksy/-pirymldyy-4Iylo]-beyzcyosuCfoyamidu i 122 mg azydku kwasu tioeeyo-3-karboksylbwcgb otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-eenylosulebyyl))amiyo/-5-/2-chk)ro-5ImetυksyIfeybksy/'-pltyuudyn-4-yloksy]-etylowy kwasu tiofen3Iylbkarbaminowego.
MS: 633.2 /M+H+/.
Azydek kwasu tibeeybI3fkarboksylowcgo otrzymuje się z kwasu tibeeyof3-karboksylowego według przykładu Iie/ w postaci bezwodnej cieczy. która krystalizuj e w zamrażarce/-18°C/.
IR: 2139. 2273 cm’'/N3/.
Przykład XII. Analogicznie do przykładu II z 100 mg N-[/2-chlbro-5Imetbksy-eeybI ksy/I6-/2-hydroksy-etoksy/IplryInldyn-4-ylo]-1.3-bcyzodlbksolo-5ISulebnamidu i 122 mg azydku kwasu tibeenb-3-karboksylowcgb otrzymuje się ester 2-[6-/l ,3-bcyzodlbks-)k5Ilk)I sulfbyyloammo/I5-/2-chlbroI5ImetbksyIecnoksy/Iplrymidyn-4-yloksy]-etylbwy kwasu tibecyI 3Iyk)karbaminowego.
MS: 621.2 /M+H+/.
Przykład XIII. a/ Analogicznie do przykładu II z 100 mg NI[5I/2-chlbrbI5-metbksyfey))ksy^/%)-/2-hyb1roksy-etbksy/-2Imetyk)stllfΌyylb-plryundyn-4--ykb|-1.3-bcyz))dl-)kss)k)I f5-sulebyamidu i 82 mg azydku kwasu 2-pirydylb-karboksylowcgo otrzymuje się ester 2-[6-/1.3-benzodioksoC-5-ilosulebyyloamino/-5-/2-chloro-5Imetoksy-eeybksy/-2-metylbf sιdfayyk-Ipyynlldyn-4-yloksy]-etyk)wy kwasu pirydyn-d-ylokarbaminowego w postaci białych kryształów o t.t. 173-174oC /z EtOH/.
b/ Roztwór 230 mg metanolanu sodu w 15 ml metanolu. 1,45 g /2Ichloro-5fmetbksy-eenOf ksy/idimetylomalomanu i 381 mg tiomocznika utrzymuje się w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik. a pozostałość rozpuszcza się w wodzie w ilości 10 ml. Do roztworu tego dodaje się 630 mg siarczanu dimetylowego i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 300 mg kwasu octowego. przy czym wytrąca się utworzona 5I/2Ichloro-5-metoksy-eenoksy/-4.6-dihydroksy-2-mctylosuleanyloI -pirymidyna.
MS: 314 M/.
C Tę 4.6Idihydroksyplrymidyyę przeprowadza się analogicznie do przykładu Ie/ w związek 4.6-dichlorowy o t.t. 113-114°C.
d/ Analogicznie do przykładu Ig/ z 500 mg związku dichlorowego i 547 soli potasowej
1.3-benzodioksoloi5-suffonamidu otrzymuje się NI[6IchloroI5I/2Ichlorb-5Imctoksy-ecyoI ksy/-2-mctylbsulfanylb-pirymldyn-4-ylo]-1.3Ibcyzbdibksolb-5-sulfbyamid o t.t. 110-112°C /z EtOH/.
d Analogicznie do przykładu Ih/ z 350 mg związku z przykładu XIIId/1 glikbCayu sodu w glikolu etylenowym otrzymuje się NI[5-/2IchlorbI5Imetbksy-fenbksy/-6I/2-hydrbksy-ctOI ksy7%-mctyłosuleayydsb-plyynidyu-4-ylo]-1.3Ibeyzodl)-ksblb-5ISulfbyan^ld.
MS: 542 /M/.
Przykład XIV. Analogicznie do przykładu II z 90 mg N-[/2-chloroI5-metoksy-eeybI ksy/-6-/2IhydrbksyIetoksy/-2Imctoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-1.3-beyzodioksolo-5ISuleonamidu i 89 mg azydku kwasu tibecyb-3Ikarboksylowegb otrzymuje się ester 2-[6-/1.3-benzodioksol-5-ilosulfoyyloamiyb/-5I/2IchlbroI5Imetoksy-fenoksy/-2-mctoksymetylo-pirymidyn-4-ylbksy]-ctylowy kwasu tibfclv3Iyd)-karbamlyowcg().
175 771
MS: 665,1 /M+H+/.
Przykład XV. a/ Analogicznie do przykładu II z 150 mg N-[/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu i 139 mg azydku kwasu tiofeno-2-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/l,3-benzodioksol-5-ilosul-onyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-plrymldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu tiofen-2-ylokarbaminowego o t.t. 175°C /rozkład/.
MS: 621,3 /M+H+/.
b/ Azydek kwasu tiofeno-2-karboksylowego wytwarza się według przykładu IIa/ z kwasu tiofeno-2-karboksylowego.
Przykład XVI. Analogicznie do przykładu II z 125 mg N-[/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-2-metoksyetylo-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu i 103 mg azydku kwasu tiofeno-3-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyIoamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-metoksy-etylo/-pir^,mi(^b/n^‘4-:^'loksy]-etylowy kwasu tiofen-3-ylokarbaminowego.
MS: 679,3 /M+M+/.
Przykład XVII. a/ Analogicznie do przykładu II z 200 mg N-[6-/2-hydroksyetoksy/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/4-metoksyfenylo/-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu i 195 mg azydku kwasu 2-pirydylo-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/l,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/4-metoksy-fenylo/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 217-218°C /z EtOH/.
Wywarzanie związku wyjściowego b/ Analogicznie do przykładu Vb/ z cyjanku 4-metoksyfenylowego, metanolu, i HCl otrzymuje się chlorowodorek metyloimidoestru 4-metoksyfenylowego.
MS: 165 /M/.
c/ Związek ten poddaje się reakcji zNH3, otrzymując chlorowodorek 4-metoksy-fenyloamidyny.
MS: 150/M/.
d/ Analogicznhe do przykładu Id/ z 7,63 g /2-metoksyfenoksy/-dimetylomalonianu i 5,6 g chlorowodorku /4-metoksy-fenylo/-amidyny otrzymuje się 2-/4-metoksyfenylo/-5-/2-metoksy-fenoksy/-4,6/1H,5H/-pirymidynodion.
MS: 340 MJ. ‘ e/ Analogicznie do przykładu Ic/ otrzymuje się 4,6-dichloro-2-/4-metoksy-fenylo/-5-/2-metoksy-fenoksy/-pirymidynę o t.t. 113-114°C /z EtOH/.
f/ Analogicznie do przykładu Ig/ z 755 mg związku z punktu XVIIe/ i 765 mg soli potasowej
1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu otrzymuje się N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/4-metoksy-fenylo/-pirytnidyn-4-yloj-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid o t.t. 187-188°C /z EtOH/.
g/ Analogicznie do przykładu Ih/ z 542 mg związku z przykładu XVIIf/1 glikolanu sodu otrzymuje się N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/4-metoksy-fenylo/-pirymldyn-4-ylo]-1,3-benzodioksol((-5-sttllΌnamld.
MS: 567 /M/.
Przykład XVIII. a/ Analogicznie do przykładu II z 200 mg N-[6-/2-^hydroksy-etoksy/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylo-pirynidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu i 165 mg azydku kwasu 2-pirydylo-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-d-ylokarbaminowego o t.t. 187°C /z EtOH/.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ Analogicznie do przykładu Ig/ z 1,4 g 4,6-dichloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylopirymidyny i 1,9 g soli potasowej 1,3-benzodioksolo-5-su-Onamidu otrzymuje się N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid o t.t. 185-186°C.
c/ Analogicznie do przykładu Ih/ z 1,5 g związku z przykładu XVIIIb/1 glikolanu sodu otrzymuje się N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylo-piry[nidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid o t.t. 159,5-160°C.
175 771
Przykład XlX. a/ Analogicznie do przykładu ll z 125 mg N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-54/3)5-dimetoksy4fenoksy/4pirymidyn-4-ylo]-1,34benzodioksoio45-suifonamidu i 75 mg azydku kwasu 2-pirydylo4karboksyiowego otrzymuje się ester 2-[6-/1,34benzodioksoi-5-iiosui4 fonyloamino/-5-/3,5-dimetoksy-fenoksy/-pirymidyn^-^-^-^'loks;y]-et;^'lowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 212°C /rozkład/.
MS: 612,3 /M+M+/.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ Analogicznie do przykładu lg/ z 1,2 g 4,6-dichlo^^-5-/3,5-dimetoksy-fenoksy/-^pirymidyny i 1,45 g soli potasowej 1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu otrzymuje się N-^-chloro^-G^-dimetoksy-fenoksy/-piiymidyn-4-ylo]-1 ^-benzodioksolo^-sulfonamid o t.t. 167-168°C.
c/ Analogicznie do przykładu lh/ z 0,31 g związku z przykładu XlXb/ otrzymuje się N-[6-/2-hydroksy-etoksy/45-/3,5-dlmetoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylo]-I,34benzodloksolo^-sulfonamid o t.t. 182°C /z octanu etylu/.
Przykład XX. a/ Analogicznie do przykładu lal z 0,044 ml izocyjanianu 3-fluorofenyiu i 100 mg p-III-rz.butylo-N-[5-/24chioro-54metoksy-fenoksy/-64/2-hydroksyetoksy/444pπymldynyloj-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-/44III-rz.bu,tylofenylosuifonyioamlno/45-/2-chioro-5-metoksy-fenoksy/-ρirymldyn-4-yloksy]-etyiowy kwasu 3-nuorofenylokarbaminowego.
MS: 644 IMJ.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ Analogicznie do przykładu lg/ z 4 g 4,6-dichloπ)-5-/2-chloro45-metoksy-fenoksy7-pirymidyny z przykładu le/ i 7,1 g soli potasowej 4-lll-rz.butyk)-benzenosulfonamidu otrzymuje się p-III-rz.butylo-N-[/6-chioro-5-/2-chioro-5-metoksy-fenoksy/44-plrymidynylo]4benzenosuifonamidot.t. 152-153°C.
c/ Analogicznie do przykładu lh/ z 2,55 g chlorku z przykładu XXb/ i 0,85 g sodu w 30 ml glikolu etylenowego otrzymuje się p-III-rz.butylo-N--5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/46-/24hydroksyetoksy/-44pirymldynylo]-benzenosulfonamld o t.t. 140°C.
Przykład XXl. Analogicznie do przykładu la/ z 0,044 ml izocyjanianu 2-fluorofenylo4 wego i 1θ0 mg p-III-rz.butylo-N-[5-/2-chioro-5-metoksyfenoksy/-6-/2-hydroksyetoksy/444plrymidynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 24[6-/4-Il.l-rz.butyk)-fenyk/sulfony·loamino/-5-/2-chk/ro45-metoksy-fenoksy7-piryInidyn-4-y]oksy]-etylowy kwasu 2-fluorofenylokarbaminowego.
MS: 644 /M/.
Przykład XXll. Analogicznie do przykładu la/ z 0,042 ml izocyjanianu fenylowego i 100 mg p-IΠ-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-6-/2-hydroksyetoksy/44-pirymldynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 24[6-/44III4rz.butylo-fenylosulfonyloaml4 no/45-/24chk)ro454metoksyfen))ksy/'-pirymidyn-4-ylok$y]-etylowy kwasu fenylokarbaminowego.
MS: 627,4 /M+H/.
Przykład XXlll. Analogicznie do przykładu la/ z 60 mg izocyjanianu 4-chiorofenylowego i 100 mg p-IΠ-]rz.butylo-N-[5-/24chioro-5-metoksyfenoksy/-6-/24hydroksyetoksy/-4-plrymidynyloj-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 24[64/4-III-rz.butylo-fenyiosuifa4 noiioamino/-5-/24chloro-5-metoksy4fenoksy/-plrymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu ^-chloro-fenylokarbaminowego.
MS: 661,3/M+H/.
Przykład XXlV. Analogicznie do przykładu la/ z 50 mg izocyjanianu 3-metoksyfenylowego i 100 mgp-IΠ4rz.bulyk)-N-[54/24chioro-5-metoksyfenoksy/-6-/24hydroksyetoksy/-4-plrymidynyio]4benzenosulfonamldu otrzymuje się ester 2-[6-/4-III4rz.butylo-fenylosuifonyioamino/-54/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/4pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 3-metoksy-fenylokarbaminowego.
MS: 657,3 /M+H/.
175 771
Przykład XXV. Analogicznie do przykładu Ia/ z 0,056 ml izocyjanianu 4-trifluoro/ metylofenylowego i 100 mg p-III-rz.butylo-N-/5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-6-/2/hydroksyetoksy//4/pirymidynylo]/benzosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6--4-III-rz.butylo/ -fenylosulfonyloamino/-5--2/chlorO/5-metoksy-fenoksy/-pirymιdyn-4-yloksy]-etylowy kwasu
4-trifluorometylofenylokarbaminowego.
MS:695,3 /M+H/.
Przykład XXVI. Analogicznie do przykładu Ia/ z 69 mg izocyjanianu 2-karbometoksy/ fenylowego i 100 mg p/IΠ-rz.butylo-N-/5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksyetO/ ksy//4/pirymidynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester metylowy kwasu 2-[2-/6/-4-IΠ/rz.butylo-fenylosulfonyloamino//5-/2-chlorO/5/metoksy//pirymidyn-4/yloksy]-etoksykarbonyloamino]-benzoesowego.
MS: 685,3 /M+H/.
Przykład XXVII. Analogicznie do przykładu Ia/ z 0,05 ml izocyjanianu 3-metylofeny/ lowego i 100 mg p/III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6//2-hydroksyetoksy-/4-pirymidynylo]/benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2/[6//4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonyloamln0/-5-/2-chloro/5-metoksy/fenoksy//pirymidyn-4-yloksy]/etylowy kwasu 3/tolilokarbaminowego.
MS: 640 /M/.
Przykład XXVIII. Analogicznie do przykładu IIa/ z 58 mg azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 100 mg p/ΠI-rz.butylo-N-/5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6--2-hydroksyetoksy/-4/pirymidynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2/[6//4-III-rz.butylofenylosulfonyloamlno/-5//2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS· 628,4 /M+H/.
Przykład XXIX. Analogicznie do przykładu IIa/ z 59 mg azydku kwasu 2/pirazynokar/ boksylowego i 100 mg p-III-rz.butylo-N-/5--2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6/-2-hydroksyetO/ ksyM-pirymidynylo^benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6//4-III-rz.butylofenylosuifonyloamino/~5-/2/Chloro/5-metoksy-fenoksy/-pirymldyn-4-yloksy]/etylowy kwasu pirazyn-2/ylokarbaminowego.
MS: 408 /M/C-H4N3O3SCl/.
Przykład XXX. Analogicznie do przykładu IIa/ z 58 mg azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 100 mg p/IΠ-Iz.butylo-N-[5-/2-chloπ--5-metoksyfenoksy//6-/2-hydroksyetO/ ksy/-4-pirymidynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2/[6/-4/III-rz.butylo/ fenylosulfonyloamino/·5//2/chloro-5-metoksy-fenoksy-/pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydynG /ylokarbaminowego.
MS: 628,4 /M+H/.
Przykład XXXI. Analogicznie do przykładu IIa/ z 58 mg azydku kwasu 4-pirydylokarboksylowego i 100 mg p/ΠI-rz.butylo-N-[5-/2/chloro-5-metoksy-fenoksy-/6--2/hydroksyetoksy-/4-pirymidynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6//4-III/rz.butylofeny/ losulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy/fenoksy/-piΓymidyn-4-yloksy]/etylowy kwasu pirydyn-2/ylokarbaminowego.
Przykład XXXII. Analogicznie do przykładu la/ z 0,052 ml izocyjanianu 2-metoksy/ fenylowego i 100 mg p-ΠI-lrzbutylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy//6--2-hydroksyetO/ ksy/-4-pirymidynylo]/benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6--4-III/rz.butylofenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-plIr^nidyll·-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-metoksy-fenoksykarbaminowego.
MS: 656 M/.
Przykład XXXIII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-acetoksyfenylokarboksylowego i 100 mg p/III-rz.butylo-N-[5-/2-chIoro-5/metoksy/fenoksy--6//2-hydro/ ksyetoksy--4-pirymidynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[2-[-6/III-rz.butylo/ -fenylosu{fonyloamino/-5//2-chloro/5-metoksy//pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarbonyloami/ no^fenylowy kwasu octowego.
175 771
MS: 642 /M-C2H2O/.
Przykład XXXIV. 90 mg związku z przykładu XXXIII rozpuszcza się w 5 ml etanolu, dodaje 1 ml 6N HCl i ogrzewa w ciągu 6 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się, a surowy produkt rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną suszy się, rozpuszczalnik usuwa na wyparce rotacyjnej, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocąC^C^/octan etylu /6:1/jako środka rozwijającego. Otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylk-fenylosulforyloammo/-5-/2-chlkro-5-metoksy-feroksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-hydroksy-fenylokarbaminowego.
MS: 428 /M-C7H5N04SG/
Przykład XXXV. Analogicznie do przykładu Ia/ z 0,048 ml izocyjanianu benzylowego i 100 mg p-III-Irί.butylo-N-[5-/2-chlkro-5-metkksyferoksy/-6-/2-hydroksyetoksy/-4-pirymidyrylo]-benzerosulforamidu otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamiro/-5-/2-chloro-5-metoksy-feroksy/-pirymldyn-4-ylkksy]-etylowy kwasu benzylokarbaminowego.
MS: 641 /M+H/.
Przykład XXXVI. Analogicznie do przykładu Ia/ z 0,038 ml izocyjanianu izopropylowego i 100 mg p-l.lI-I^rz.l^LUy/llo^^--[5-/'^^-^lhl)I^rk-5^-mίttk<ky^--t^I^tk)^k^S//-^€6^-22~hydr()ks^;yet<^)ksy/-4-plrymidyrylk]-benzenksulforamidu otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulforylkammo/-5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu izopropylokarbaminowego.
MS: 592 /M/.
Przykład XXXVII. Analogicznie do przykładu Ia/ z 0,025 ml izocyjanianu etylowego i 75 mg p-lII-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metkksyferkksy/-6-/2-hydroksyetoksy/-4-pirymidynylo]-benzenksulforamldu otrzymuje się ester 2-[6-/4-Πl-rz.butylo-fenylosulfonyloamink/-5-/2-chloro-5-metoksy-feroksy/-plrymldyn-4-ylkksy]-etylowy kwasu etylokarbaminowego.
MS: 579 /M/.
Przykład XXXVIII. 100 mg związku z przykładu XXVIII rozpuszcza się w 15 ml CH2G2, zadaje 60 mg kwasu 3-chlororadbenzoesowego i ogrzewa następnie w ciągu 12 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie wylewa się do wody i ekstrahuje C^Cty Fazę organiczną suszy się i wreszcie usuwa na wyparce rotacyjnej. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą C^Cty/MeOH /20:1/ jako środka rozwijającego. Otrzymuje się ester 2-[6-/4-IIl-rz.butylk-ferylo-sulfknyloammo/-5-/2-chlkro-5-metoksy-feroksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 1“kksy-pirydyr-2-ylo-karbamirkwcgo.
MS: 644,4 /M+H/.
Przykład XXXIX. Analogicznie do przykładu XXXVIII rozpuszcza 60 mg związku otrzymanego według przykładu XXXI i 33 mg kwasu 3-chlkroradbenzoesowego otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-ferylksulfknylkamino/-5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 1-oksy-pirydyr-4-ylkkarbammowegk.
MS: 644,5 /M+H/.
Przykład XL. Drogą alkilowania związku z przykładu Ia/ za pomocą jodku metylu otrzymuje się jodek 3-[2-[5-/2-chloro-5-metoksy-ferkksy/-6-/2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo-sulfonylkammk/-pu'ymidyr-4-yloksy]-etoksykarbonyloamino]-1-metylo-pirydymowy.
Przykład XLI. Drogą deprotonowania związku z przykładu XL za pomocą metanolanu sodu jako zasady otrzymuje się N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-[2-/1-metylo-pirydyr-3-ylokarbamo)ioksy/-etoksy]-piIymidyn-4-ylo]-1,3-berzkdikksklo-5-sulforamid.
Przykład XLII. Analogicznie do przykładu Ia/ z 0,05 ml izocyjanianu fenylu i 100 mg p-III-rz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetoksy/-5-/m-metoksy-ferkksy/-4-pirymidynylo]-benzerosulfonamidu /np. EP-A-526708/ otrzymuje się ester 2-[6-/4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonylkamirk/-5-/3-metkksy-feroksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylkwy kwasu feiiylokarbaniinowego.
MS: 593,4 /M+H/.
Przykład XLIII. Analogicznie do przykładu IIa/ z 62 mg azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 100 mg p-llI^^r^.l^ιUt^llk-N-[€^^/-^^i^ry(^hrk^ss^l;ttk^sy^//-^-/I^^^Imktt0^.ss/fcroksy/-4-pirymidynylo]-benzerksulfkramidu otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfo24
175 771 nyloamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowegoMS: 594,5 /M+H/.
Przykład XLIV. Analogicznie do przykładu IIa/ z 62 mg azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 100 mg p-III-rz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetoksy/-5-/m-metoksyfenoksy/-4-pirymidynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.bułylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwaau p-rydyn-2-ykb karbaminowego.
MS: 594,5 /M+H/.
Przykład XLV. Analogicznie do przykładu IIa/ z 84 mg azydku kwasu chinaldynowego i 100 mg p-III-rz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetoksy/-5-/m-metbksyfenoWsy/-4-pirymidynyfo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etyfowy kwasu chinblin-2-ylokαrbαminowego.
MS: 644,3 /M+H/.
Przykład XLVI. Analogicznie do przykładu Ia/ z 0,062 ml izocyjanianu /R/-1 -fenylo-etylowego i 100 mg p-IΠ-llz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetoksy/-5-/m-metbksyfenbWsy/-4-pirymidynylb]-benzenosulfbnamidu otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonylbamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu /R/-1 -fenylo-etylokarbaimiu^o^^'ego.
MS: 621 /M+H/.
Przykład XLVII. Analogicznie do przykładu la/ z 0,05 ml izocyjanianu cykloheksylowego i 100 mg p-III-]rz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetoksy/-5-/m-metbksyfenoksy/-4-pirymidynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-/4-IIIIrr.butylo-fenyfobutfonyfoamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu cykloheksylokarbaminowego.
MS: 599,4 /M+H/.
Przykład XLVIII. Analogicznie do przykładu Ia/ z 0,24 ml estru etylowego kwasu izocyjanatooctowego i 500 mg p-ΠI-rz.butyfo-N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/m-metoWsyfenbksy/-4-pirymidynylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester etylowy kwasu [2-[6-/4-III-rz.butyIo-fenyfosulfonyloamino/-5-/3-metbksy-fenbWsy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarbonylbamino]-bctowegb.
MS: 603,5 /M+H/.
Przykład XLIX. 410 mg estru etylowego kwasu [2-[6-/4-III-rz.butylo-fenyfosulfonyloaminb/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylbksy]-etoksykarbonyloamino]-octowego w 20 ml etanolu zadaje się 1,36 ml 1N NaOH i roztwór reakcyjny ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C. Następnie traktuje się 1,36 ml 1N HCl i zatęża na wyparce rotacyjnej. Pozostałość poddaje się chromatografu na żelu krzemionkowym za pomocą CH2Cl2/MeOH/10:1/ jako środka rozwijającego. Otrzymuje się 300 mg kwasu 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-metbksy-fenbksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etbksykarbonyloaminb-bctbwego.
MS: 573,3 /M-H/.
Przykład L. 100 mg estru etylowego kwasu [2-[6-/4-ΠI-rz.butylb-fenylosulfonylbamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoWsykarbo:nyloammo]-bctbwegb rozpuszcza się w 3 ml etanolu, zadaje 3 ml THF i następnie dodaje 36 mg CaCl2 i 25 mg NaBH4 w temperaturze pokojowej. Następnie miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża na wyparce rotacyjnej i pozostałość rozdziela pomiędzy rozcieńczony kwas cytrynowy i octan etylu. Fazę organiczną suszy się, rozpuszczalnik usuwa, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą CH2O2 /20:1/ jako środka rozwijającego. Otrzymuje się 78 mg estru 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylbsulfonyloaminb/-5-/3-metbksy-fenbWsy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowegb kwasu 2-hydroksy-etylokarbaminbwego.
MS: 561 /M+H/.
Przykład LI. Analogicznie do przykładu Ia/ z 0,15 ml chlorku morfolino-4-karbonylu i 200 mg p-ΠI-IZ.butylo-N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/m-metoksyfenoWsy/-4-pirymidynylb]-benze—sulfonamidu, z dodatkiem 154 mg dimetyloaminopirydyny w ciągu 12 godzin otrzymuje się
175 771 ester [2-[6-/4-III-rz.butylo-eeyylosuleoyyloamino/-5-/3-mctoksy-fcnbksy/-pirymidyy-4-yloksy]-etyiowy kwasu moreollnoI4Ikarboksylowcgo.
MS: 587.4 /M+H/.
Przykład LII. 100 mg kwasu 2-[6I/4-IIIIrz.butylo-eenylosulfonyloaminb/-5-/3ImcI toksy-feyoksy/-pirymidyy-4Iylbksy]-etoksykarbbnylbaminb-bctowcgb w 15 ml C^C^ zadaje się 0.015 ml morfoliny. 22 mg dimetylbamiyopirydyyy. 33 mg chlorowodorku N-etyloIN’-/3-dimctyloamiyoprbpylo/karbodiimidu i roztwór miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się na wyparce rotacyjnej. pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Po wysuszeniu fazy organicznej usuwa się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i pozostałość poddaje chromatografu na żelu krzemionkowym za pomocą C^C^/MeOH /40: 1/jako środka rozwijającego. Otrzymuje się 80 mg estru 2-[6-/4-III-rz.butylo-ecnyCosuleonyloamino/-5f/3fmetoksy-fenbksy/Ipirymidyn-4-yloksy]-etylbwego kwasu morfolm-4-yk>i2i okso-etylokarbaminowego.
MS: 644.5 /M+H/.
Przykład LIII. Analogicznie do przykładu LII z 100 mg kwasu 2^6)-/4-IIl-rz.butyloeeyylbsulfoyylbamiyo/-5-/3-metbksy-feyoksy/-pirymidyyI4Iylbksy]-etbksykarbbnyloamino-octowego i 0.014 ml piroCidyyy otrzymuje się ester 2I[6-/4-ΠIIrz.butylo-fcnyCosulebnyloamino/-5-/3-metoksyfeeybksy/-pirymidyy-4-yloksy]Ietylbwy kwasu 2-okso-2-pirolidyn-1 iyloietylokarbaminowego.
MS: 628.5 /M+H/.
Przykład LIV. Analogicznie do przykładu LII z 100 mg kwasu 2-[6,--4-III-rz.butylofcyylosulfbyyloamiyo/I5I,/3-mctbksy'-feyc^ksy//-^pιirymιdyy-4Iylbksy']fetoksykarboyylbamiyb-octowego i 0.016 ml aniliny otrzymuje się ester 2-[6I/4IIΠ-rz.butylo-feyylosuCfbnylbamiI nb/I5-/3-metbksy-ecnbksy/-pirymidyn-4Iylbksy]-ctylbwy kwasu fenylokarbamoilometyloi karbaminowego.
MS: 650.5 /M+H/.
Przykład LV. Analogicznie do przykładu Ia/ z 100 mg p-III-rz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetbksy/-5-/mfmctoksyfeybksy/-4-pirymidyyylo]-beyzcyosulίbyamidu i 78 mg 2iizocyjanato^-metylowalerianianu etylu otrzymuje się ester etylowy kwasu 2f[2-[6-/4-III-rz.butylo-ecnylbsulfbnyloamino/-5-/3-metoksy-feyoksy/-plrymidyyI4fyloksy]-etoksykarbonyloaf mino]f4fmetylofpeytanowego.
MS: 659 /M+H/.
Przykład LVI. Drogą alkilowania estru 2-[6-/4-III-rz.butylofenylosuleoyyCoamiyb/-5-/2-chloro-5-mctoksyIfcnoksy/-pirymidyy-4-ylbksy]-etylowcgb kwasu pirydyy-4Iylokarbammowego za pomocą jodku metylu otrzymuje się jodek 4-[2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosuleoyyloamino/-5I/2IchloroI5-mctbksy-fenoksy/-pirymidyn-4IyloI ksy]-etoksykarbonyloamino]-1-metylo-pirydyniowy.
Przykład LVII. Analogicznie do przykładu IIa/ z izocyjanianu 3-furylu i N-[5-/2ichloro-5-metoksy-fenoksy/-6I/2Ihydroksyetbksy/Ipirymidyn-4-ylo]-1.3Ibeyzodioksolo-5ISuleoI namidu otrzymuje się ester 2-[6-/1.3-benzodibksol-5-llbISulfoyyloammb/5f/2IchlbrbI5Imetbksy%enoksy7-piry'mldyn-4-yloksyj-etyk-wy kwasu euran-3-yCokarbamiyowego.
Przykład LvIiI. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylbkarbbksylowego i 4IIIIIrz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetoksy/-2-Izopropyh)-5-/2-mctoksy-f'cybksy/-pirymidyy-4-ylb]-benzenosulfbyamidu /np. EP-A-526708/ otrzymuje się ester 2-[6-/4-IIIIrz.buttylo-fenylbsuleonyloamiyo/-2-lzopropylo-5.-/2Imetoksy-fenoksy/-pirymidyy-4IyCbkI syj-etylowy kwasu pirydyn^-ylokarbaminowego o t.t. 119-120°C.
Przykład LIX. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 4-pirydylokarboksylowego i związku wyjściowego z przykładu LVIII otrzymuje się ester 2-[6-/4-lIl-rz.butylo-feyyloI sulebnyloamino/-2-izoprbpylo/I5I/2-metbksy-feyoksy/-piIrymldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4Iylokarbamiyowegb.
175 771
Przykład LX. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydyiokcrboksylbwego i p-III-rz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetoksy/-5-/o-metoksyfenbksy/-2-propyio-4-pirymldynyio]-benzenbsulfbnumidu /np. EP-A-526708/ otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenyibsulfonylbamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-propylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-yibkarbamlnowego o t.t. 147-l49°C.
Przykład LXI. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 4-pirydylokarbbksylbwego i związku wyjściowego z przykładu LX otrzymuje się ester 2-[6-/4-ΠI-rz.butylo-fenyibsulfonyibamino/-5 -/2-metoksy-fenbksy/-2-propylo-pirymidyn-4-yibksy] -etylowy kwasu pirydyn-4-ylbkurbaminowegb.
Przykład LXII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-plrydylbkurbbksyibwego i p-IΠ-rz.butylo-N-[2-III-nz.butylo-6-/2-bydroksyetoksy/-5-/o-metoksyfenoksy/-4-pirymidynylo]-benzenosulfbncmidu /np. EP-A-526708/ otrzymuje się ester 2-[2-III-rz.butylb-6-/4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonylocmino/-5-/2-metoksy-fenbksy/-pirymidyn-4-ylbksy]-etyibwy kwasu pirydyn-2-ylokarbcminowego.
Przykład LXIII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-plrydylokarboksyiowego i związku wyjściowego z przykładu LXII otrzymuje się ester 2-[2-III-rz.butylo-6-/4-III-rz.butylofenylosulfonyloamino/5-/2-metoksy-fenoksy/-plrydyn-4-yloksy]-etylbwy kwasu plrydyn-4-yiokarbaminbwego.
Przykład LXIV. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-plrydyiokarbbksylbwego i 4-III-rz.butylo-N-[2-cyklopropylo-6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/2-metoksy-fenbksy/-pirymidyn^-yloj-benzenosulfonamidu /np. EP-A-526708/ otrzymuje się ester 2-[6-/'4-lII-tz.butylo-fenylosulfonyloamlno/-2-cyklopropylo-5-/2-metoksy-fenoksy/-pitymidyn-4-yibksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbamii^^^ego.
Przykład lXv. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 4-pirydylokarboksyibwego i związku wyjściowego z przykładu LIV otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butyio-fenylbsulfonyibammb/-2-cyklbptopylo-5-/2-metoksy-fenbksy/-pitymldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminowego.
Przykład LXVI. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydyiokurboksylbwego i 4-In-rz.butylo-N-[6-/2-hydroksy-etoksy//5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/tiofbn-2-ylo/-pirymidyn^-yloj-benzenosulfonamidu /np. EP-A-526708/ otrzymuje się ester 2-[6-/'4-IIk -rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-metυksy-fenoksy/-2-tlofen-2-ylb-pirymldyn-4-yioksyj-etylowy kwasu pirydyn-2-yk)karbammowego o t.t. 175-180°C.
Przykład LXVII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydy^^^k^a^rboksylowego i związku wyjściowego z przykładu LXVI otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butyk)-fenylosulfonylocmmo/5-/2-metoksy-fenbksy7-2-tlbfen-2-yio-plrymidyn-4-yk)ksyj-etylowy kwasu pirymidyn-4-ylokarbaminowego o t.t. 188-192°C.
Przykład LXVIII Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylbkcrboksylowego i p-III-Itz.butylo-N-[6-//hydroksyetoksy-/5-/o-metoksy-fenoksy/-2-metylo-4-plrymidynylo]-benzenosutlbnamidu /np. EP-A-526708/ otzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosullbnyloamino)-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-metylb-plrymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu plrydyn-2-yk)kcrbamilK)wegb o t.t. 169-170°C.
Przykład LXIX. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 4-pirydylbkatboksylbwego i związku wyjściowego z przykładu LXVIII otrzymuje się ester 2-[6b-/2-nI-rz.buty'k)fenylosulfonylocmlno/-5 -/2-metoksy-fenoksy/-2-me^lo-pi^mid^:^-^'4-yloksy] -etylowy kwasu plrydyn-2-yibkcrbatninowego o t.t. 155-158°C.
Przykład LXX. a/Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-plrydylbkcrboksylowego i 4-IΠ-rz.butylo-N-[6-/2-IΠ-hydroksy-etoksy-/5--2-metoksy-fenoksy/-2.2'-bipltymidyn-4-yib]-benzenosuifoncmldu /np. EP-A-526708/ otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfbnylocmino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2.2'-bipiΓymldyn-4-yloksy]-etyibwy kwasu plrydyn-2-yibkatbumlnowego o t.t. 203-204°C.
175 771
Wytwarzanie soli sodowej b/ 414 mg powyższego związku rozpuszcza się w dioksanie. Następnie dodaje się stechiometryczną ilość metanolanu sodu w 2 ml metanolu, przy czym wytrąca się odpowiednia sól sodowa. Sól odsącza się na nuczy i suszy dokładnie w temperaturze 60°C.
Analiza elementarna:
Obliczono: C 5 7,14 65 4,55 N34,13 S 4,62
Znaleziono: C 56,84 184,85 N 13,94 S 4,,60
Wytwarzanie chlorowodorku c/ 414 mg związku wytworzonego w przykładzie LXXa/ rozpuszcza się w absolutnym dioksanie i zadaje nadmiarem chlorowodorku w absolutnym dioksanie. Powstaje bezpostaciowy osad, który odsącza się na nuczy i suszy do stałej wagi w temperaturze 30°C w próżni pompki wodnej.
Przykład LXXI. /Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 5/pirydylokarboksylowego i związku wyjściowego z przykładu LXXa/ otrzymuje się ester 2/[6-/5-ΠI-rz.butylo-fenylosulfonyloamino--5/-2-metoksy-fenoksy--2,2'-bipirymldyn/4/yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminowego o t.t. 138/141°C.
Przykład LXXII. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokar/ boksytowego i 5/IΠ-rz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetoksy//5--2-metoksy-fenoksy/-2-/morfolin/
5-ylo]-pirymidyn/5-ylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2/[6-/2-ΠI/rz.butylo/fenylo/ sulfonyloamino/-5-/2-metoksy/fenoksy//2/morfolin-4-ylo-pi]ry[nidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn^-ylokarbaminowego.
MS: 679,3 /M+H/; IR: 1735 /KBr, karbaminian/.
Wytwarzanie związku wyjściowego b/ Analogicznie do przykładu Id/ z estru dimetylowego kwasu /2-metoksy/fenoksy--malonowego /EP-A-526708- i morfolino/formamidyny otrzymuje się 5/-2-metoksy/fenoksy/-2-morfolin-4-ylo/-4,6-/1H,5H--pirymidynodion. Z tego związku za pomocą POO3 otrzymuje się 5,6/dichloro/5/-2/metoksy-lenoksy-'/2-,nτl-)I'folin/5/y]o/-pirymidyυę, z której za pomocą soli potasowej M-III-rz.butylobenzenosulfonamidu/ wytwarza się [5/III-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksylenoksy-'-2-/morfblln-5-ylo]-^plrymidyn-5-ylo]-benzenosul(bnamid] i wreszcie za pomocą etylenoglikolanu sodu otrzymuje się 5/IΠ-rz.butylo-N-[6/-2-hydroksy-etoksy-/5-/2-metoksy/fenoksy/-2-morf^lin-4-ylo]-benzenosulfonamid.
Przykład LXXIII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 5-pirydylokarboksylowego i 5/IΠ-rz.butylo-N-/6-/2-hydroksy-etoksy//5-/2-metoksy-fenoksy/-2--morfolin5/ylo]-pirymidyn-5/ylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-/2-In-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5//2-metoksy-fenoksy/-2/morfolin-4-ylo-plIymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 679,5 /M+H/; IR: 1739 /KBr, karbaminian/.
Przykład LXXIV. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 3-pirydylokarboksylowego i 4/ΠI-rz.butylo-N-[6-/2/hydroksy-etoksy//5--2-metoksy-fenoksy/-2--morfblin5-ylo]-pir^''midyn-5/ylo]-benze'nosulf0lnamιdu otrzymuje się ester 2-[6-/2-IΠ-rz.butylo/fenylosulfbnyloamino/-5-/2-metoksy-ktnoksy//2-Inotyblln-4-ylo-plrymidyn-4-yloksy'|-etylowy kwasu pirydyn-3-ylokarbaminowego.
MS: 679,7 /M+H/; IR: 1735 /KBr, karbaminian/.
Przykład LXXV. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-furanokarboksylowego i 5/IΠ-rzbutylo-N-[6-/2/hydroksy-etoksy/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/morfblln/5-ylopirymidyn-4/ylo]-benzenosulfbnamidu otrzymuje się ester 2/[6/-5-IΠ/rz.butylo-fenylosulfony/ loamino//5--2-metoksy-fenoksy-/2-morfolin/5-ylo/piΓy[nidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu furan-2-ylokarbaminowego.
MS: 668,2 /M+H/; IR: 1718 /KBr, karbaminian/.
Przykład LXXVI Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 3/metylo/izoksazol-5-ilo/karboksylowego i 5-ΠI-rz.butylo-N-[6-/2-IIIIhydrrksy-etoksy/-5-/2-metoksy/fe/ noksy//2/-morfolin-5/ylo-pirymidynyl-5-yl-^]^benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2/[6--428
175 771
-III-rz.butylo--enylosulfbnyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-24morfolln-4-ylo-pirymldyn4-yioksy]4etylowy kwasu 3-metylo4izoksazol-5-llo-karbaminowego o t.t. 103-107°C.
Stosowany azydek kwasu karboksylowego otrzymuje się z kwasu 34metylo-lzoksazol45-ilo-karboksylowego /Tetrahedron Letters, 327, 1967/ i NaN3 analogicznie do przykładu lle/.
Przykład LXXVll. a/ Analogicznie do przykładu lla/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 4-cyklopropylo-N-[6-/2-IΠ-hydrQksy-etoksy/45-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-blplrymldyn-44ylo]4benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-/44cyklopropylo-fenyiosulfo4 nyloamino/-5-,/24n^etΌksy-fenoksy/'©,2/-biplrymldyn-4-yk)ksyJ-ctylowy kwasu pirydyn^-ylokarbaminowego.
MS: 656 /M+H/; lR: 1732 /karbaminian/.
Wytwarzanie związku wyjściowego:
b/4-Cyklopropyloanilinę /Bull. Soc. Chim. Belg. 1975, 84,1197/poddaje się dwuazowaniu i za pomocą SO2/Cu2Cl2 /w ciągu 3 godzin, w temperaturze pokojowej/ przeprowadza w odpowiedni chlorek 4-cyklopropylobenzenosulfonylu. W wyniku następnej aminolizy za pomocą wodorotlenku amonu otrzymuje się odpowiedni 4-cyklopropylobenzenosuifonamld o t.t. 158-168°C, który wreszcie za pomocą KOH w EtOH przeprowadza się w sól potasową.
Z soli potasowej d-cyklopropylobenzenosulfonamidu i 4,64dichloro-5-/2-metoksy4fenoksy/-2,2'-bipirymidyny /np. EP-A-526708/ otrzymuje się 4-cykiopropylo-N-[64chioro45-/2-metoksy-fenoksy/-24pirymldyn42-ylo/pirymidyn-4-ylo]4benzenosulfonamld, który na koniec poddaje się reakcji z etylenoglikolanem sodu.
Przykład LXXVlll. a/ Analogicznie do przykładu lla/ z azydku kwasu 2-pirydylokarbonylu i 4-metylosulfanylo4N-[64/2-hydroksy4etoksy/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-biplrymldyn-44ylo]-benzenosuifonamidu otrzymuje się ester ‘2-55/22-me/oksyfeenoksy/-6-/4-mety)osulfanylo-fenylosulfanyloamino/^^-bipirymidyn^-yloksyj-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 175-178°C.
Wyywarzanie związku wyjściowego:
b/ Analogicznie do przykładu lg/ z soli potasowej p-metylotiobenzenosulfonamidu i 4,6}4dichloro45-/24metoksy4fenoksy/--2,2/4bipirymidyny otrzymuje się 4-metyiosulfanylo-N4[64chloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/plIymldyn-2-ylo/-plrymldyn-44ylo]-benzenosulfonamid, a z niego za pomocą etylenoglikolanu sodu otrzymuje się 4-metyiosulfo4 nydo4N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/'2-met/ksy4fenoksy7-2,2'-bipirymldym4-yk)]-benzenosulfbnamido t.t. 194-195°C.
Przykład LXXlX. Analogicznie do przykładu lla/ z 44metylosulfanylo-N-[6-/2-hydro4 ksy-etΌksy/©4/24metoksy-fen//ksy742-plrymidyn42-yk)]-pirymidyn44-yk/]4benzen))sulfonamidu i azydku kwasu 3-metylo-izoksazol-5-ilo-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[5-/2-metoksy-fenoksy/46}4/44metyklsulfanyk)-fenyk)sulfonyk)amin(o-/-2,2/-bipirymldyn-4-yloksyJ-ety'lowy kwasu 3-metylo4lzoksazoi-5-llokarbamlnowego o t.t. 187-189°C.
Przykład LXXX. a/ Analogicznie do przykładu lla/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowegoi 44Winyk)4N-[6-/24^ydroksy-et//ksy/-572m^etoksyffenoksy^2,2--bipirymidyn-44 -ylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[5-/24metoksy4fenoksy/-6-/4-wlnyio-fenylosulfonyloamino/-2,2'-bipiiydyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 166-173°C.
Związek wyjściowy otrzymuje się przez reakcję soli potasowej p-wmylobenzenosulfonamidu i 4,6-dichloro-5-/24metoksy-fenoksy/-2,2/4blpirydyny do 44Winylo4N-[6-chloro454/2-metoksy-fenoksy42-pirymidyn-2-ylo/plrymidyn-44ylo]-benzenosulfonamldu i reakcję tego związku z etylenoglikolanem sodu. Temperatura topnienia produktu wynosi 182-184°C.
Przykład LXXXl. a/ Analogicznie do przykładu lla/ z 4-nl-rz.butylo-N-[6-/2-hydroksyetoksy/-5-/24chloro-54metoksybenzyio/-2-/morfolin-4-ylo/-plrymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i azydku kwasu 3-metylo4izoksazol-5-llokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/44ΠI-rz.butylo-fenylosulfonyloamlno/-5-/2chioro-5-metoksy-benzylo/-2-morfolm-44ylo-pirymidyn-4--yloksy]-etylowy kwasu 3-metylo-izoksazol-^5-lkk^arbammowego.
MS: 715,5 /M/.
175 771
Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:
b/ 4-Chloro-m-kresol metyluje się za pomocą siarczanu dimetylowego, otrzymując 1-chloro-4-metoksy-2-metylobenzen. Związek ten poddaje się reakcji z N-bromosukcymmidem, otrzymując 2-bromometylo-1-chloro-4-metoksybenzen. W wyniku następnego aliklowania za pomocą malonianu dietylowego otrzymuje się ester dietylowy kwasu /2-chloro-5-metoksy-benzylo/-malonowego. Związek ten analogicznie do przykładu Id/ poddaje się kondensacji z morfolinoformamidyną do 5-[2-chloro-5-metoksy-benzylo/-2-/morfolin-4-ylo/-4,6/1H,5H/-pirymidynodionu. W wyniku następnego chlorowania za pomocą POCl3 analogicznie do przykładu Ie/ otrzymuje się 4,6-dichloro-5-/2-chloro-5-metoksy-benzylo/-2-/morfolin-4-ylo/-pirymidynę, którą dalej poddaje się reakcji z solą potasową 4-III-rz.butylobenzenosulfonamidu analogicznie do przykładu Ig/ do 4-III-rz.bi^ut^yl^^N-[6-chloro-5-/2-chloro-5-metoksy-benzylo/-2-/morfolin-4-ylo/pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu. W wyniku następnej reakcji z etylenoglikolanem sodu analogicznie do przykładu Ih/ otrzymuje się wreszcie 4-III-rz.butylo-N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/2-chloro-5-metoksybenzylo/-2-morfolin-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo]benzenosulfonamid o t.t. 159-162°C.
Przykład LXXXII. 0,1 g 4-ΠI-rz.buLylo-N-[6-/2-hydroksyet0ksy/-5^2-mctoksyleIΊylosulfanylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i 0,1 g azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego miesza się w 20 ml toluenu w ciągu 3 godzin w temperaturze 110°C i zatęża. Pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i chloroform, fazę organiczną suszy się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu i przekrystalizowuje z chloroformu-eteru. Otrzymuje się 0,09 g estru 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2metoksy-fenylosulfanylo/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowego kwasu 3-pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 193°C.
MS: 609 /M/.
Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:
a/ Do roztworu metanolami sodu otrzymanego z 40 ml MeOH i 0,54 g sodu wprowadza się 0,86 g octanu formamidyny i 2 g estru dimetylowego kwasu /2-metoksy-fenylosulfanylo/-mąlonowego J. Org. /J. Org. Chem. 55, 33-38 /1990//. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C i zatęża. Pozostałość rozdziela się pomiędzy toluen i wodę, a fazę wodną nastawia się pH 3. Osad odsącza się na nuczy, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje się 0,4 g 6-hydroksy-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-3,4-dihydro-pirymidyn-4-onu o t.t. 291°C.
b/ 0,35 g 6-hydroksy-5-/2-metoksy-fenylosul-anylo/-3,4-dihydro-pirymldyn-4-onu w 10 ml dioksanu zadaje się 0,7 ml zasady Huniga i 0,65 ml POCty Pomarańczowąmieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze 80°C, po czym oddestylowuje nadmiar odczynnika i dioksan. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się, zatęża, a pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu. Otrzymuje się 0,27 g 4,6-dichloro-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-pirymidyny o t.t 103°C.
c/ 0,24 g 4,6-dichloro-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-pirymidyny i 0,415 g soli potasowej p-III-rz. butylo-sulfonamidu w 5 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego ogrzewa się w atmosferze argonu w ciągu 1 godziny do temperatury 120°C. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się 50 ml wody i nastawia wartość pH na 1. Osad odsącza się na nuczy, przemywa wodą i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną suszy się, rozpuszczalnik odparowuje, a pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu i chloroformu. Otrzymuje się 0,26 g 4-III-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu o t.t. 186°C.
d/ Do roztworu glikolanu sodu z 0,015 g sodu 10,326 g glikolu etylenowego wprowadza się 0,1 g 4-III-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w atmosferze argonu w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C i rozdziela pomiędzy 1N kwas solny i octan etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu. Otrzymuje się 0,077 g 4-III-rz.bu30
175 771 tylo-N-[6-/2-hydroksy-etoWsy/-5-/2-metoksy-fenylosulfαnylo/-pirymidyn-4-ylb]benzenbsulfo namidu w postaci piany.
MS: 489 /M/.
Przykład LXXXIII. Analogicznie do przykładu LXXXII z 4-III-rz.butylo-N-[6-/2-hydroWsy-ztbksy/-5-/2-mztoksy-fenylosulfanylb/-2,2'-biplrymldyn-4-ylo]-beneenosulfbnamidu i otrzymuje się ester 2-[6-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2mztoksy-fenylosulfanylo/-2,2/-bi^l^lntb/n-'^-^l<^b^5^Sr]-^<at;^l^(wy kwasu pirydyn-3-ylokarbaminowego o t.t. 115°C.
Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:
a/ Analogicznie do przykładu LXXXII a/ z estru dimetylowego kwasu /2-metoksy-fenylosulfanylb/-malonowego i 2-amidyno-pirymidyny otrzymuje się 6-hydroksy-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/^^-dihydro^.^-bipirymidyn^-on w postaci oleju, który poddaje się reakcji z POG3 analogicznie do przykładu LXXXIIb/. Otrzymuje się 4,6-dichloro-5-/2-metoksy-fznylosulfanylb/-2,2'-dipirymidynę, którą poddaje się reakcji z solą potasową p-IlI-rz.butylo-benzenosulfonamidu analogicznie do przykładu LXXXIIc/. Otrzymuje się 4-ΠI-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenylosulfαnylo/-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, który analogicznie do przykładu LXXXIId/ poddaje się reakcji z glikolem sodu do 4-IΠ-rz.butyro-N-[6b2-hydroksy-eZok5yb5-/2-metoWsy-feny4ostdfalI-y'lb/'-2,2'-bipiryInidyn-4-yk(]-benz.enbsultbnamidu.
Przykład LXXXIV. a/ Analogicznie do przykładu LXXXII z 4-III-rz.butylo-N-[6-/2-hydroWsy-etoksy/-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-2-metylb-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2metoWsy-fenylbsulfanylb/-2-mztyloplrymidyn-4-yloksy]-etylbwy kwasu pirymidyn-3-ylokarbaminowegb o t.t. 157°C.
b/ Wyżej stosowany sulfonamid otrzymuje się według sekwencji syntezy z przykładu LXXXIIa/-d/, przy czym octan formamidyny w punkcie a/ zastępuje się chlorowodorkiem acetamidyny.
Przykład LXXXV. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z p-III-rz.butylo-N-[6-/2-bromb-5-metbWsyίenoksy/-6-/2-hydroWsy-etoksy/-4-plrymldynylo]-be-zenosulfbnαmidu i azydku kwasu 2-pirydylbkarboksylowego otrzymuje się ester 2-[5-/2-bromb-5-metoWsy-fenbWsy/-6-/4-III-rlzbutylo-fenylosulfbnyloamino/-piir/midyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
Wytsoarzaoio związku \oyjściowegc.
b/ Prrez bromowame 4/)-dlehkbo-5b3-nmtoksyyer)oksy//plrymldyny za pomocą N-brombsukcynimidu w kwasie octowym/ bezwodniku octowym w temperaturze 100°C otrzymuje się 4,6-dichloro-5-/2-bromo-5-metoksyfznoksy/-pirymidynę; z niej za pomocą soli potasowej p-III-rz.butylobenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[5-/2-bromo-5-metoksyfenbksy/-6-chloropirymidyn-4-ylo]-4-ΠI-rz.butylb-benzenbsulfonamid, a z mego za pomocą etylznoghWblαnu sodu wytwarza się p-ΠI-rz.butylo-N-[5-/2-bromo-5-metoksyfenoksy/-6-/2-hydroWsyetoksy/-4-pirymidynylo]-benzznosulfonamid.
Przykład LXXXVI. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z 4-III-rz.butylo-N-[5-/3,4-dimetoWsy-fenoksy/-6-/2-hybrbWsyztoksy/-4-pirymidynylb]-bene.enosulłbnαmidu otrzymuje się ester 2-[-6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3,4-dimetoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylbksy]-ztylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbamlnbwegb.
Wytwarzanie związku wyjściowego.
b/ Drogą kondensacji kwasu 2-/3,4-dimztoWsy-fenoksy/-propano-1,3-dibnowegb z octanem formamidyny otrzymuje się 5-/3,4-dimztoWsy-fenoksy/-pirymidynb-4,6-diol, z niego za pomocą POG3 4,6-dichloro-5-/3,4-dlmetoksy-fenbksy'/-pirymidynę, z której przy użyciu soli potasowej p-III-rz.butylo-benzenosulfonamidu otrzymuje się 4-ΠI-rz.butylo-N-[6-chlbro5-/3,4-dimetbksy-fenoksy/pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfbnamid a z niego za pomocą etylenoglikolanu sodu wytwarza się p-III-rz.butylo-N-[5-/3,4-dimetbksy-fenoWsy/6-/2-hydroksy-etoksy/-4-plrymidynylo]-benze-osulfb)namid.
175 771
Przykład LXXXVII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 4-III-rz4biuy40-N--75-73,4-dimetoksyfenoksy/-6-/2-hydtOksy'etoksy/-4-pirymidynylo]-benzerosulfkramidu otrzymuje się ester 2-[-6-/4-III-rz.butylo-ferylosulfonyloamino/-5-/3,4-dimetoksy-fenoksy/-plrymidyr-4-ylkksy]-etylkwy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 624,2 /M+H/.
Przykład LXXXVIII. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 3,4-dimetoksy-N-[5-/2-chloro-5-metk^<s;yferoksy/-6-/2-bydroksy-etkksy/-4-pirymidyrylo]-berzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[-5-/2-chloro-5-metkksy-feroksy/-6-/3,4-dimetoksy-ferylosulfonyloammk/-pirymldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 632,5 /M+H/.
b/ Związek wyjściowy otrzymuje się, wychodząc ze związku z przykładu Ie/ analogicznie do sposobu z przykładu Ig/ i Ih/ przy użyciu soli potasowej 3,4-dimetoksybenzenosulfonamidu jako składnika.
MS: 412 /M-SO2Cl/.
Przykład LXXXIX. a/ Analogicznie do przykładu Ia/ z izocyjanianu fenylu i estru 2-[4-[6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/2-metoksy-ferkksy/-pirymidyn-4-ylkaminosulfonylk--fenkksy]-etylowego kwasu octowego otrzymuje się ester 2-[4-[5-/2-metkksy-feroksy/-6-/2-fenylokarbamo)ioksy-etoksy//-pirymtdyn-4-ylosulfamooioj-fenoksyj-etylowy kwasu octowego.
MS: 639,4 /M+H/.
Wytwarzanie związku wyjściowego.
b/ 9 g estru 2-fenoksy-etylowego kwasu octowego rozpuszcza się w 75 ml chlorku metylenu i roztwór wkrapla następnie do 11 ml lodowato zimnego kwasu chlorosulfonowego. Pozostawia się jeszcze do przereagowania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozdziela pomiędzy lodowatą wodę i CH2G2, suszy fazę organiczną i usuwa rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej. Pozostałość krystalizuje się z octanu etylu-heksanu. Otrzymuje się 4,3 g estru 2-/4-chlkrkSulfonylofenoksy/-etylkwegk kwasu octowego.
c/ Roztwór 0,783 g 6[2-/lll-IZ.butylo<lnΏety4o)łilioksy//-etoksyj-5-/-2-metoksy-fer-oksy/-pirymidyr-4-yloaminy /opisano w EP 526708/ w 30 ml tetrahydrofuranu traktuje się 0,436 g NaH /60%/ i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 0,7 g estru 2-/4-chlorosulforylo-fenoksy/-etylkwego kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3,5 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa na lód, ekstrahuje octanem etylu i suszy fazę organiczną. Po usunięciu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą C^C^/octan etylu /10:1/ otrzymuje się 460 mg jeszcze sililochronionego produktu w postaci białej piany. Pianę tę w 20 ml acetonitrylu traktuje się powoli w temperaturze 0°C 3 ml 40% HF. Mieszaninę reakcyjną miesza się wciągu 30 minut w temperaturze 0°C i 90 minut w temperaturze pokojowej, po czym wylewa się do mieszaniny lodu i 2N roztworu KHCO3, ekstrahuje CH2Cl2 i suszy fazę organiczną. Rozpuszczalnik usuwa się, po czym pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą C412Cl2/MeOH /30:1/ jako środka rozwijającego. Otrzymuje się 319 mg żądanego produktu.
MS: 520 /M+H/.
Przykład XC. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i estru 2-[4-[6-/2-hydroksyetkksy/-5-''2-metkksyferkksy/-pirymidyr-4-ylkamirosultkrylo--feroksy]-etylowego kwasu octowego otrzymuje się ester 2-[4-[5-/2-metoksy-ferkksy/-6-/2-pirydyn-2-ylokarbamoiloksy-etoksy/-piIίymidyn-4-ylosulfamoilo]-fenoksy]-etylowy kwasu octowego.
MS: 640,5 /M+H/.
Przykład XCI. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 4-pirydylokarboksylowego i estru 2-[4-[6-/2-hydroksyetoksy''-5-/2-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloaminosulforylo]-fenoksy]-etylowego kwasu octowego otrzymuje się ester 2-[4-[5-/2-metoksy-fero32
175 771 ksy/-6-/2-pirydyn-2-ylokarbamb)ioksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylosulfamb)lo]-eenbksy]Ietylbwy kwasu octowego.
MS: 640.5 /M+H/.
Przykład XCII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 3-pirydylokarboksylowego i estru 2f[4-[6-/2-hy’droksyfC'tbksy/-5-/2-metoksy·-fcyoksy/'fpir^/mldyy-4-yloammbI suCebyyCb]Iecnbksy]-etylowego kwasu octowego otrzymuje się ester 2-[4-[5-/2imetoksyi -feyoksy7%-/2-pirydyyf4-ykskarbamblloksy-etbksy//-pirymidyn-4-yl(-sulfamoik}]Ifc'ybf ksy]-etylowy kwasu octowego.
MS: 640.5 /M+H/.
Przykład XCIII. Analogicznie do przykładu Ia/z izocyjanianu 2-eluorofeyylbwcgb i estru 2- [4- [6-/2-hydrbksyetoksy/-5 -/2-metoksyfcybksy/-pirym idynI4-yloamiybsulibnylo] - fe n o ks y ] -etylowego kwasu octowego otrzymuje się ester 2-[4f[6-[2-/2efluorOefeny)bkarbambiCoksy/-ctbkI sy]i5-/2-metoksyf eybksy/-pirynndyn-4-ylbsulkanlb)kS-eenbksy]~ctyk)wy kwasu octowego.
MS: 657.4 /M+H/.
Przykład XCIV. Drogą zasadowego zmydlania związku z przykładu LXXXIX otrzymuj je się ester 2I[6-[4I/2fhydroksy-etoksy/-fcyylosulfbyyloamiyo]I5-/2-mc'toksy-teybksy,fpir^-I midynI4IyCoksy]Ietylbwy kwasu feyyk)karbarnmowcg)).
MS: 597.3 /M+H/.
Przykład XCV. Drogą zasadowego zmydlania związku z przykładu XC otrzymuje się ester 2-[6I[4-/2Ihydrbksy-etoksy/-fenylbsulebyyloamiyo]-5-/2fmet.oksy-ee^y))ksy/f^plrymιdyy-4fyloksy]-etylowy kwasu pirydynf2-ylokarbaminowegb.
MS: 598.6 /M+H/.
Przykład XCVI. Drogą zasadowego zmydlania związku z przykładu XCI otrzymuje się ester 2-[6I[4-/2-hydrbksy-etoksy/-eenylosuCfonyloamino]-5-/2-metoksy-fenoksy/-pil·ymidyy-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn^-ylokarbaminowego.
MS: 596.6 /M-H/.
Przykład XCVII. Drogą zasadowego zmydlania związku z przykładu XCII otrzymuje się ester 2I[6-[4f/2-hydrbksy-ctbksy/ffenyCosulfoyyCbamiyo]-5-/2-metoksy-fenoksy/-plrymidyy-4-yCoksy]ICtylowy kwasu pirydyn^iylokarbaminowego.
MS: 598.4 /M+H/.
Przykład XCVIII. Drogą zasadowego zmydlania związku z przykładu XCIII otrzymuj e się ester 2-[6f[4-/2-hydroksyIetoksy/-feyylbsulfoyyloammo]-5I/2-met.oksy-eeybksy'/·^pιryI midyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-fluorb-ecyylokarbamlnowcgo.
MS: 615,4/M+H/.
Przykład XCIX. Analogicznie do przykładu Ia/ z N-[6i/2ihydroksy-etoksy/-5-/2-mei tbksy-ecyoksy/-piIymidyn-4-ylo]-4-metoksy-3-/2-moreolin-4-ylb-2-okso-etoksy/Ibenzenbsulfonamidu i 2-elubrbizbcyjayianu otrzymuje się ester 2-[6-[4Imctoksyf3-/2fmbrfblin-4-ylo-2IoksoIetoksy/-feyylosulfbyyloamiyo]-5-/2-metoksy-fenoksy/-plrymidyn-4-ylbI ksyj-etylowy kwasu 2-fCuoro-teyyΊ-)karbamiybwego.
MS: 728.5 /M+H/.
Dla otrzymania związku wyjściowego 2I/2-metoksy-fenoksy/-1-morfoliyI4-ylb/-etan poddaje się reakcji z kwasem chlorosulebnbwym do chlorku 4-metoksy-3-/2-mbrfbhy-4-yI Co-2-oksbctoksy/-bcnzcnosulfbyyCu. a ten poddaje się reakcji z aminą z przykładu LXXXIXc/ w analogiczny sposób.
MS: 591 /M+H/.
Przykład C. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i Nf[6-/2-hydroksy-etoksy/I5-/2-metoksy-fenbksy/-pirymidyn-4Iylo]-4-metoksy-3-/2ImorebI Cin-4fylbI2-oksb-etoksy/fbenzeyosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-[4-metbksy-3-/2-mbreoCin-4-ylbI2-bksbIetoksy/-eenylosulfonylbamino]-5I/2-mctoksy-fenoksy/Ipirymidyy-4-ylbksy]etylowy kwasu pirydyn^-ylokarbaminowego.
MS: 709.2 /M-H/.
175 771
Przykład CI. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 5-pirydylokarboksylowe/ go i N-[6-/2-hyddroksy-etoksy-'-5--2/metoksy-tenoksy--pirymldyn^l5-^^Ίo]-5-metoksy-3--/2-m-)r/ folin-5-ylo-2-okso-etoksy/-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-[5-metoksy-3--2/ /morfolin-4-ylo-2-okso/etoksy/-fenylosulfonyloammo]/5-/2/metoksy/fenoksy/-pirymidynA-yloksyj-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 711,4/M+H/.
Przykład CII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu pirazynokarboksylowego i N/[6-/2-hydroksy/etoksy/-5//2/metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksy/3-/2/morfolin-4-ylo-2/Okso-etoksy/-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2/[6-[5-metoksy-3//2/morfolin-5-ylo-2/okso-etoksy//fenylosulfonyloamino]/5-/2/metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]etylowy kwasu pirazyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 712,5 /M+H/.
Przykład CIII. a/ Analogicznie do przykładu Ia/ z 2/fluoroizocyjanianu i estru 2-[5/[5-/2-chloro/5-metoksy-fenoksy//6-/2-hydroksy-etoksy//pirymldyn-4-yloammosulfonylo]-fenoksy]-etylowego kwasu octowego otrzymuje się ester 2-[4-[5-/2-chloro-5-metoksy/fenoksy/^- [2-/2-fTuoro-fenylokarbamoiloksy//etoksy]/pirymidyn-4-ylosulfamoilo] -fenoksy] -etylo wy kwasu octowego.
MS: 691,6 /M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych:
b/ Analogicznie do przykładu LXXXIX c/ z 6-[2/-ΊΠ-rz.butylo-dlmetylo-silanyloksy//etO/ ksy]/5-/2-chloro-5/metoksy-fenoksy/-plrymidyn-4-yloaminy i chlorku sulfonylu z przykładu LXXXIXb/ otrzymuje się wyżej stosowany związek.
MS: 554,3 /M+H/.
c/ Do roztworu 9,9 g 4,6-dichloro/5//2-chloro-5-metoksy/fenoksy/-pirymidyny z przykładu Ie/ w 400 ml etanolu wprowadza się w temperaturze -78°C około 500 ml NH3. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze -78°C i w ciągu 50 godzin w temperaturze pokojowej i wreszcie odparowuje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, i fazę organiczną poddaje obróbce. Otrzymuje się 8,53 g 6/chlorO/5-/2-chloro-5-metoksy/fenoksy/-pirymidyn-5-yloaminy w postaci żółtych kryształów.
MS: 285 MJ.
d/ 8,53 g wyżej otrzymanego związku wprowadza się do roztworu 0,82 g sodu w 100 ml glikolu etylenowego w temperaturze 50°C. Roztwór ogrzewa się w ciągu 20 godzin do temperatury 100°C, po czym rozdziela pomiędzy połowicznie nasycony roztwór NH^Cl i CH2G2 i poddaje obróbce. Otrzymuje się 8,3 g 2/[6/amino/5-/2-chloro-5-metoksy/fenoksy//4-pirymidyn-5-yloksy]-1 -etanolu w postaci białej substancji stałej, którą bez dalszego oczyszczania poddaje się sililowaniu. W tym celu 8,3 g związku w 300 ml chlorku metylenu traktuje się 8,15 g dimetyloaminopirydyny i wreszcie w temperaturze pokojowej traktuje 10,05 g III-rz. butylodimetylochlorosilanu. Roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się, roztwór zatęża, pozostałość po odparowaniu rozdziela pomiędzy połowicznie nasycony roztwór N^Cl i octan etylu i fazę organiczną poddaje obróbce. Następnie prowadzi się krystalizację z chlorku metylenu/heksanu, otrzymując 7g 6-[6-/2-/nI-rz.butylo-dimetylo-silanyloksy--etoksy]-5-/2-chloro/5-metoksy/fenoksy/-pirymidyn-4/yloamlny.
MS: 410 /M-CH3/.
Przykład CIV. Drogą zasadowego zmydlania związku z przykładu CIIIa/ otrzymuje się ester 2/[5//2/chloro-5/metoksy-fenoksy//6/[5-/2/hydroksy-etoksy/-fenylosulfonyloamino]/piryrnldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-fluoro-fenylokarbaminowego.
Przykład CV. Analogicznie do przykładu IIa/ z estru 2/[5-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy//6-/2-hydroksy-etoksy//piryInidyn-4-yloamino-sutfbnylo]-fenoksy]-etylowego kwasu octowego i azydku kwasu 2/pirydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2/[4-[5//2/chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-pirydyn-2/ylokarbamoiloksy-etoksy/-plΓymldyn-4-ylosulfamoilo]-fenoksy]-etylowy kwasu octowego:
MS: 674,5 /M+H/.
175 771
Przykład CVI. Drogą zasadowego zmydlania związku z przykładu CV/ otrzymuje się ester 2-[5-/2-chloro-5-mctoksy-fcnoksy/-6-[4-/2-hydroksy-ctoksy/-fenylosul-bnyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 632,4 /M+H/.
Przykład CVII. a/ Analogicznie do przykładu Ia/ z N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-benzenosulfonamidu i 2-fiuoroizocy'janianu otrzymuje się ester 2-[5-/2-c^hloro-5-metoksy-fenoksy/-6-[4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-fenylosulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-flu((ro-fcnyiokarbamil-owego.
MS: 762,5 /M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIX c/ z chlorku sulfonylu z przykładu XCIX i
6-[2-/III-rz.butylo-dimetylo-silanyloksy/-etoksy]-5-/2-chloro-5-mctoksy-fenoksy/-plrymidyn-4-yloaminy otrzymuje się wyżej stosowany związek wyjściowy.
MS: 525 /^-SO2Cl/.
Przykład CVIII. Analogicznie do przykładu IIa/ z N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-benzenosulfonamidu i azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-[4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-fenylosulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 745,5 /M+H/.
Przykład CIX. Analogicznie do przykładu IIa/ z N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-benzenosulfonamidu i azydku kwasu 4-pirydylokarboksylowcgo otrzymuje się ester 2-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-[4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-fenylosulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-d-ylokarbaminowego.
MS: 745,6 /M+H/.
Przykład CX. Analogicznie do przykładu IIa/ z N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-benzenosulfonamidu i azydku kwasu pirazynokarboksyyowego otrzymuje się ester 2-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-[4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-fenylosulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirazyn-d-ylokarbaminowego.
MS: 746,4 /M+H/.
Przykład CXI. a/ Analogicznie do przykładu Ia/ z fenyloizocyjanianu i N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-/4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylo-2-okso-etoksy/-tenylosulfonyloamino]-5-'/3-mc^toksy-lbnoksy/-pirymldyn-4-yloSsy]-ctylowy kwasu fenylo-karbaminowego.
MS: 710,5/M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIX c/ z chlorku sulfonylu z przykładu XCIX i
6-[2-/III-rz.butylo-dimetylo-silanyloksy/-etoksy]-5-/3-mctoksy-fenoksy/-piIymldyn-4-yloamlny otrzymuje się wyżej stosowany związek wyjściowy.
c/ Aminę stosowanąw punkcie b/ wytwarza się z 4,6-dichloro-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyny /opisano w EP 526708/ według przykładu CIII c/ i d/.
Przykład CXII. a/ Analogicznie do przykładu Ia/ z 2-fluoroizocyjanianu i estru etylowego kwasu 5-[N-[5-/2-chloro-5-metoksy--enoksy'/-(6-,/2-hydroksy-etoksy/-pirymldyn-4-ylo]-aminosulfonylo]-2-metoksy-fenoksyoctowego otrzymuje się ester etylowy kwasu [5-[5-/2-chloro-5-mctoksy-fcnoksy/-6-[2-22-fLuoroeeny(okarbamoiloksy/-etoksy]-pirymidyn-4-ylosulfamoilo]-2-metoksy-fenoksy/-octowego.
MS: 621 /M-SO2Cl/.
175 771
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIXc/ z 6-[2-/III-rz.butylo-dimetylo-sllanylbksy/-etoksy]-5-//2-chlor))-5-metoksylfenoksy.ίpiryrnldyn-4-yloaInlny i estru etylowego kwasu /2-metoksy-5-chlorosulfonyio/-fenbksyoctowegb /wytwarzanie opisane w EP 526708/ otrzymuje się wyżej stosowany związek wyjściowy.
MS: 484 /M^Cl/.
Przykład CXIII. Drogą zasadowego zmydlanic związku wytworzonego w przykładzie CXIIu/ otrzymuje się kwas 5-[5-/2-chlorb-5-metbksy-fenbksy/-6-[2-/2-tiuoto-^cnylo^^^atbcmolioksy/-etoksy]-pirymldyn-4-ylosulfambiib]-2-metoksy-fenoksy]-octowy.
MS: 693,4 /M+H/.
Przykład CXIV. a/ Analogicznie do przykładu IIu/ z azydku kwasu 2-pirydylokcrboksylowego i N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenbksy/-6-/2-hydrbksy-etoksy/-pltymidyn-4-ylb]-4-/2-morfoim-4-ylo-2-okso-e)oksy/-benzenosulfoncmidu otrzymuje się ester 2-[5-/2-chlorb-5-metoksy-fenoksy/-6-[4-/2-morfoiln-4-ylb-2-oksb-etoksy]-fenyibsulfonyloamlnD]-pltymldyn-d-yloksyj-etylowy kwasu pltydyn-2-yiokctbamlnowego.
MS· 715,3/M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIXc/ z 6-[2-/III-rz.butylo-diin£tylo-silanylbksy/-etoksy]-5-/2-chloto-5-metoksy-fenoksy/-pirymldyn-4-ylbcminy i i chlorku 4-/2-morfolin-4-ylo-2-bkso-etoksy/-benzenosulfonylu otrzymuje się wyżej stosowany związek wyjściowy.
MS: 495 /M-SO2Ck c/ Stosowany wyżej chlorek sulfonylu otrzymuje się analogicznie do przykładu LXXXIXb/ z 4-/'fenoksyacetyio/-motfbilny i kwasu chlorosulfonowego.
Przykład CXV. Analogicznie do przykładu IIa/ z N-[5-/2-chioro-5-metbksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-plrymldyn-4-ylb]-4-/2-mbtfolin-4-yio-2-bkso-etoksy/-benzenosulfonamidu i azydku kwasu pirazynokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[5-/2-chloro-5-metbksy-fenoksy/-6-[4-;2^-^motfblin-4-yio-2-oksb-etoksy]-lenylosulfbnyloamino]^pirymidyn-4-yioksy]-etyiowy kwasu pirazyn -2-yiokatbcminowegb.
MS: 716,3/M+H/.
Przykład CXVI. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-plrydylbkatboksylowego i N-[6-/2-hydt))ksy-et))ksy/-5-/2-rnetoksy-fen()ksy/-plrymldyn-4-yio]-4-/2lnn))rl foiin-4-ylo-2-okso-etoksy/-benzenosulfonamldu otrzymuje się ester 2-[5-/2-metoksy-fenoksy/-6-[4-/2-mbrfolm-4-ylb-2-okso-etoksy/-fenylosulfbnyioamino]-plrymidyn-4-yioksy]-etylowy kwasu plrydyn-2-ylbkatbcminowegb.
MS: 681,3 /M+H/.
Wydarzanie związków wyjściowych b/ Powyższy związek wyjściowy wytwarza się analogicznie do przykładu LXXXIX d, przy czym jako chlorek sulfonylu stosuje się związek z przykładu CXłV.
Przykład CXVII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 4-pit·ydylbkatboksylowego i N-[6-/2-hydrbksy-etbksy/-5-/2-metoksy-fenoksy/-pltymldyn-4-ylo]-4-/2-morfolin-4-ylb-2-okso-etoksy--benzenosulfoncmidu otrzymuje się ester 2-[5-/2-metoksy-fenbksy/-6-[4-/2-motfolln-4-yib-2-bksb-etoksy/-fenylbsulfonyloamino]-plΓymidyn-4-yloksy]-etyibwy kwasu pltydyn-2-ylokarbcminowego.
MS: 681,5 /M+H/.
Przykład CXVIII. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-plrydylbkcrboksyk)weg)) i N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-5-/2-metoksy-fenoksy/-plrymidyn-4-yio]-4-/3-morfolin-4-yib-3-okso-propylo/-benzenosulfbnamidu otrzymuje się ester 2-[5-/2-metoksy-fenoksy/-6-[4-/3-morfblln-4-ylo-2-bkso-prbpylo/-fenylbsuifonylocmlno]-pltymidyn-4-yibksyl-etylowy kwasu pltydyn-2-ylokarbamlnowego.
MS: 679,4 /M+H/.
175 771
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Powyższy związek wyjściowy otrzymuje się analogicznie do przykładu LXXXlX c/, przy czym jako chlorek sulfonylu stosuje się chlorek 4-/3-morfolln44-ylo434okso-propylo/4benzenosulfonylu.
MS: 558 /M/.
c/ powyższy sulfochlorek wytwarza się według przykładu LXXXlXb/ z 4-/l4okso-34fe4 nylopropylo/-morfoliny i kwasu chlorosulfonowego.
MS: 317/M+H/.
Przykład CXlX. a/ Analogicznie do przykładu lla/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego' i N4[5-/2-chloro-5-metoksyffenoksy/-6-22-hydroksy-etoksy/-pirymldyn-4-ylo]-4 -/3-morfolin-4-ylo-2-okso4propylo/-benzenosulfonamldu otrzymuje się ester 2-[5-/24chioro-5-metoksy-fenoksy/-6-[4-/3-morfolin-4-ylo-2-okso-propylo]-fenylosuifonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 713,6 /M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIXc/ z 6-[2-/IΠ4rz.butylo-dimetylo-sllanyloksy/4etO4 ksy]-54/2-chloro-54metoksy4fenoksy/-plrymldyn-4-yloamlny i sulfochlorku z przykładu CXVIII otrzymuje się powyższy związek wyjściowy.
MS: 557 /M-Cl/. ,
Przykład CXX. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i N-[6-/2-hydroksy-etoksy/-54/24metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylo]-4-metO4 ksy-3-/3-morfolin444ylo43-okso4propyio/4benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-[44metoksy-3-/3-morfohn-4-yio-3-okso4propylo/-fenylosulfonyloamino]-5-/2-metoksy-fenok4 sy/-pir^fmi^b^un-^-^-^4ok.s;^ij--et;^dowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 709,5 /M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIXc/ z chlorku 44metoksy-3-/3-morfoiin-44ylo-34O4 kso-propylo/-benzenosulfonylu jako związku wyjściowego otrzymuje się powyższy związek.
MS: 524 /M-SO2/.
c/ Powyższy sulfochlorek otrzymuje się analogicznie do przykładu LXXXIX b/ z toksy-fenylo/-1-morfolin-44ylopropanonu i kwasu chlorosulfonowego.
Przykład CXXI. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i N-[54/2-chloro-54metoksy-fenoksy/-6-;/2^-^hydlroksy-etoksy/-pirymidyn-4-yloj4 -4-metoksy-3-/3-morfolin-4-yio43-okso-propylo/4benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2- [5-/2-chkmo-5-metoksy-f enoksy/-6i-[4-metoksy-3-/3 -morfoiln-4-ylo42-okso4propylo/4fenylosulfonyloamino]-piiymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu plrydyn-24ylokarbaminowego.
MS: 743,4 /M+H/.
b/ Powyższy związek otrzymuje się analogicznie do przykładu LXXXIX c/ z 6-[2-/III-rz.butyk)-dimetylo-silanyloksy/-etoksy]-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/4pirymldyn-44yloaminy i sulfochlorku z przykładu CXX b/.
MS: 623,6 /M+H/.
Przykład CXXII. Analogicznie do przykładu IIa/ z N-j^-ZZ-chloro^-metoksy-fenoksy/46w/24hydroksy-ctoksy/-pirymldyn-4-ylo]-4-metoksy-3-/3-morlblm44-yk)434okso-pr/)4 pylo/-benzenosulfonamidu i azydku kwasu pirazynokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[5-/24chloro45-metoksy-fenoksy/46-[44metoksy43-/3-morfohn-4-ylo43-okso-propylo/-feny4 losulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pi^mid^n-2-ylokarba^in^wego.
MS: 744,5 /M+H/.
Przykład CXXIII. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i N-[64/24hydroksy-etoksy/45-/24metoksy-fenoksy/4plrymldyn-4-ylo]-4-met04 ksy-3-/3-okso-3-plperydyn-1-ylo-propylo/4benzenosuifonamldu otrzymuje się ester 2-[5-/4-metoksy-fenoksy/-64[4-metoksy434/3-plperydyn-I-ylo-34))kso-pIΌpylo/-fenylosulfonyl).)ami4 no]45-/24metoksy4fenoksy7-pirym1dyn-4-yk)ksyj-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbammowego.
175 771
MS: 707,5 /M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIX c/ z chlorku 4-metoksy-3-/3-okso-3-piperydyn-1 -ylo-prkpylo/-benzerosulfonylu jako składnika reakcji otrzymuje się powyższy związek wyjściowy.
c/ Powyższy sulfochlorek wytwarza się według przykładu LXXXIX b/ z 3-/2-metoksy-ferylo/-1-piperydyn-1-ylo-proparoru i kwasu chlkrksulforowego.
MS: 345 MI/.
Przykład CXXIV. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i N-[6-/2-hydrΌksy-etoksy/-5-/2-metkksy-ferkksy/-2,2/-bipirymidyn-4-ylo]-4-metoksy-3-/3-piperydylr-1-yk)-3-c>kso-pIΌpylo/-benzcr-kstllfknamidu otrzymuje się ester 2-[5-[2-metoksy-feroksy/-6-[4-metkksy-3-/3-piperydyn-1-ylk-3-okso-propylo/-fenylksulfonyk>amino]-2,2'-bipiiymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
MS: 785,5 /M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIX c/ z sulfochlorku z przykładu CXXIII b/ i
6-[2-/III-rz.butylo-dimetylo-silanylkksy/-etoksy]-5-/2-metkksy-fenoksy/-2,2'-bipirymidyn-4-ylo-aminy otrzymuje się wyżej stosowany związek.
MS: 665,5 /M+H/.
c/ Powyższy związek wyjściowy wytwarza się z 4,6-dichloro-5-/2-metoksy-feroksy./U^-bipirymidyny według przykładu CIII c/ i d/.
MS: 454 /M-CH3/.
Przykład CXXV. a/ Analogicznie do przykładu Ia/ z 2-fluoroizocyjanianu i N-[6-/2-hydroksy-etkksy/-5-/2-metoksy-fenoksy7-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksy-3-/2-okso-2-piperydyn-1-ylo-etkksy/-berzenosulf))namidu otrzymuje się ester 2-[6-[4-metoksy-3-/2-okso-2-piperydyn-1-ylo-etoksy/-ferylosulfkryloamink]-5-/2-metkksy-fenoksy/-pirydyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-fluoro-fenylokarbaminowego.
MS: 726,6 /M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIX c/ z chlorku 4-metoksy-3-/2-okso-2^piperydyn-1-ylo-etkksy/-benzerosulfonylu jako składnika reakcji otrzymuje się powyższy związek wyjściowy.
MS: 524 /M-SO2/.
c/ Powyższy sulfochlorek wytwarza się według przykładu LXXXIX b/ z 2-/2-metoksy-fenylo/-1 -piperydyn-1 -ylk-etanoru.
Przykład CXXVI. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i N-[6-/2-hydrkksy-etoksy/-5-/2-metkksy-ferkksy/-pirymidyn-4-ylo--4-metoksy-2-/3-morfolin-4-ylo/-3-okso-propylo/-benzenosulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-[4-metkksy-2-/3-morfolir-4-ylo-3-kksk-propylo/-fenylksulfonylkamino]-5-/2-metkksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylkksy]-etylkwy kwasu pirydyr-2-ylkkarbamlnowego.
MS: 709,4 /M+H/.
Wyywarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIX c/ z 4-metoksy-2-/3-mkrfohn-4-ylk-3-okso-propylo/-benzenosulfonylu jako składnika reakcji otrzymuje się powyższy związek wyjściowy.
MS: 524 /M-SO2/.
c/ Powyższy sulfochlorek otrzymuje się analogicznie do przykładu LXXXIX b/ z 3-/3-metoksy-fenylo/-1-morfolm-4-ylo-prΌpankru i kwasu chlkrosulforkwegk.
Przykład CXXVII. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 4-/2-brkmk-etkksy/-N-[6-/2-hydrkksyetoksy/-5-/2-metoksy-fenkksy/-4-pirymidyrylk--benzenksulfonamidu otrzymuje się ester 2-[6-[4-/2-bromoetoksy/-fenylosulfonyloamino]-5-[-2-metkksy-fenkksy/-pirymidyn-4-yloksy--etylowy kwasu pirydyl--2-yk)karbarninowego.
175 771
MS: 660.3 /M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Powyższy związek wyjściowy otrzymuje się według przykładu LXXXIX c/ z chlorku 4-/2-brsmo-etolkίy/-benzcnbsuleoyyCu jako składnika reakcji.
MS: 475 /M-SOj/.
Przykład CXXVIII. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokari boksylowego i estru 3-[4f[6-/2-hydroksyIetoksy/f5-/2fmctoksy-eenoksy/-pirymidynf4-yCosuCeamoilb]-fenoksy]fpropylowego kwasu octowego otrzymuje się ester 3-[4-[5-/2-metoksy-fcybksy/'-6I/2-pirydyn-2-ylokarbamo)ioksy-etoksy/-pirymldyn-4-ylbsulf'amoiib]-fcy))ksy]-pr))pyI lowy kwasu octowego.
MS: 654.5 /M+H/.
Wywarzanie związków wyjściowych b/ Stosowany wyżej związek otrzymuje się według przykładu LXXXIX c/. stosując ester
3-/4-chlbrosuleonylofcyoksy/-propylowy kwasu octowego jako chlorek sulebyylu.
MS: 534.3//M+H/.
c/ Powyższy sulfochloek otrzymuje się analogicznie do przykładu LXXXIX b/ z 3fecybksy-1-propanolooctanu i kwasu chlorosulfonowego.
Przykład CXXIX. Drogą alkalicznego zmydlania związku wytworzonego w przykładzie CXXVIII a/ otrzymuje się ester 2I[6-[4-/3-hydroksy-propoksy/-eenylbsulebyyloammb]-5-/2-mcI toksy-fcyoksy7-piIr/rniidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyy-2-ylokarbamiyowcgo.
MS: 612.4 /M+H/.
Przykład CXXX. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z N-[6i/2-hydroksy-etoksy/-5-/2-metbksy-ecnbksy/fpirymldyn-4-ylo]-4-mctbksy-3-/2-moreblin-4-yCo-2-okso-etyI lo/-bcyzcnbsuCeonamidu i azydku kwasu 2-pirydyk-karboksyk)wego otrzymuje się ester 2f[6-[4-metbksy-3-/2-morebIiu-4-ylo-2-okso-etylo/f.feyyk)sulfΌyy.lbamiyo']-5I/2ImetoksyIfcyoksy/-piIymidyn-4-yloksy]-etyCowy kwasu pirydyn^-ylokarbaminowego.
MS: 695.6 /M+H/.
Wywarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu LXXXIX c/ z chlorku 4-metoksy-3-/2-moreoCiy-4-ylbI f2-oksb-ctylo/IbenzcyosuCeonylu otrzymuje się powyższy związek.
MS: 510 /M-SO2/.
c/ Powyższy sulebchlorek wytwarza się analogicznie do przykładu LXXXIX b/ z 2-/2-metoksyUenyk-/-1-/moreblin-4-ylo/-etayoyu i kwasu chlorosulfonowego.
Przykład CXXXI. a/ Analogicznie do przykładu Ia/ z 4-III-rz. butylo-N-[6-/2-amiyb-etoksy/-5-/2-chCoro-5-mctoksyIeenbksy/-pirymidyn-4-yCo]-bcnzenosulfoyamidu i izocyjaniai nu fenylowego otrzymuje się 4-III-rz. buttylo-Nf[5f/2fchloroi5-metok:^;y-fenol^i^;^/'-6-[2-/3ifenylofureido/-etoksy]-pirymidyy-4Iylb] -beyzeyosulfbyamid.
MS: 526 /M-SO2Cl/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu Ih/. przy czym glikol etylenowy zastępuje się etanoloaminą. i stosując związek z przykładu XX b/ otrzymuje się powyższy związek wyjściowy.
MS: 407 /MfSO2Cl/.
Przykład CXXXII. Analogicznie do przykładu Ia/z 4-IIIirz. butylo-N-[6I/2-amiyo-etbksy/f5I/2-chloro-5-metoksyIfcnbksy/-pirymidyn-4-yCo]-benzcyosulfoyamidu i 2-fluoroizbcyjanianu otrzymuje się 4-III-rz.butyyo-N-[5-/2-chloro-5-mek)ksy-fenoksy7-6--[2f[3-/2i -fluoro-eenyło-ureido]-ctoksy]-pirymidyn-4-yCo]-bcyzcnosulf-ylamid.
MS: 544 /MfSO2Cl/.
Przykład CXXXIII. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydyCbkarI boksylowego i 4IΠI-rz.butylo-N-[6-/2-amino-etoksy/f5-/2-chloro-5-mctoksy-eeybksy/fplrymidyn-4-ylo]-beyzenosuleoyamidu otrzymuje się 4-III-rz. butylo-Ni^f^-chloro^-mctoksy-feyoksy/I6I[2f/3-pir·ydyy-2fylo-ureidb/-etoksy]-pirymidyn-4Iylb]fbeyzeyosulfoyaI mid.
175 771
MS: 627,4 /M+H/.
Przykład CXXXIV. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 5-pirydylokarboksylowego i 4-III/rz.butylo-N/[6-/2/amino/etoksy/-5-/2-chloro-5/metoksy-fenoksy//pirymidyn-4/ylo]/benzenosulfonamidu otrzymuje się 5/III-rz. Butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy/ -fenoksy//6/[2-/3/pirydyn/2-ylo-ureido/-etoksy]/pirymldyn-4/ylo]/benzenosulfbnamid.
MS: 627,5 /M+H/.
Przykład CXXXV. Analogicznie do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 5-IΠ-rz.butylo-N-[6-/2-amino-etoksy/-5-/2-chloro-5/metoksy-fenoksy/-pirymidyn-5-ylo]/benzenosulfonamidu otrzymuje się 5/III-rz. Butylo-N/[5//2-chloro/5-metoksy-fenoksy/-6-[2-/3/pirydyn-2/ylo-ureido//etoksy]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid.
MS: 407 /M/S02/C6N5N20/.
Przykład CXXXVI. Analogicznie do przykładu XXXVIII przez utlenianie związku otrzymanego w przykładzie CXXXV otrzymuje się i 4/IΠ/rz. butylo-N-[5-/2-chloro-5/metoksy-fenoksy//6-[2-/3-(1-oksy/pirydyn-4-yko-/ureido]-etoksy]-piryrnidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid.
Przykład CXXXVII. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z 4-III-rz. butylo-N-[6//2/amino-etoksy/-5-/2/metoksy-fenoksy/-2-metylo-plrymidyn-4/ylo]-benzenosulfonamidu i azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego otrzymuje się 4-III-rz. Butylo-N-[5-/2-metoksy-fenoksy/-6-metylo-6-[2-,/3-ptlrydyn-2-ylo/ureldo--etoksy]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid.
MS: 607,4/M+H/.
Wytwarzanie związków wyjściowych b/ Analogicznie do przykładu Ih, stosując etanoloaminę zamiast glikolu etylenowego, otrzymuje się z 5/ΠI-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenoksy//2-metylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu /wytwarzanie opisane w EP 510526/ powyższy związek.
MS: 487,5 /M+H/.
Przykład CXXXVIII. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z N-[2//2/benzyloksy-ety/ lo/-5//2-chloro-5/metoksy/fenoksy/-6//2-hydroksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu i azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[6//l ,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-2-/2/benzyloksy-etylo]/5-/2-chloro-5-metoksy/ fenoksy//piryιnidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbammowego o t.t. 143°C.
b/ Wyżej stosowany związek wyjściowy wytwarza się według przykładu U d/ i e/ i przykładu II b/, c/ i d/, przy czym w przykładzie Id/ octan formamidyny zastępuje się chlorowodorkiem 2/benzyloksyetyloamldyny.
Przykład CXXXIX. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z N-[5//2-chloro/5-metoksyfenoksy//6//2-hydroksy-etoksy//pirymidyn-4-ylo]-3/izopropylo-5-metoksy-benzenosulfonamidu i azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2/[5//2/chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/3-izopropylo-5/metoksyfenylosulfonyloamino// pirymidyn-4-yloksy]/etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbarmnowego o 11 191 - 193°C.
b/ Stosowany wyżej związek wyjściowy wytwarza się ze związku z przykładu Ie/ drogą reakcji z soląpotasową5/metoksy-3-lzopropylo-fenylosulfonamidu analogicznie do przykładu Ig/ i następnie drogą glikolizy według przykładu Ih/ przy czym otrzymuje się produkt o t.t. 167-168°C.
Przykład CXL. a/ Analogicznie do przykładu IIa/ z N-[5-/2/chloro/5-metoksy-feno/ ksy/-6-/2/hydroksy-etoksy/-2-/3-metoksy-propylo/-pirymldyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfononamidu i azydku kwasu 2/plrydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2/[6-/1,3/benzodioksol-5-ilosulfonyloamino//5-/2/chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/3-metoksy-propyloApiiymidyn^-yloksyj-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 163-164°C.
b/ Powyższy związek wyjściowy otrzymuje się analogicznie do przykładu X punkty bAg/, przy czym w punkcie Xb/ stosuje się metoksybutyronitryl zamiast metoksypropionitrylu. Otrzymuje się produkt o t.t. 137°C.
175 771
Przykład CXLI. Analbgiceniz do przykładu IIa/ z azydku kwasu 2-pirydynokarboksylowego i 4-dimetyloamino-N-[6-/2-hydrbksy-etbksy/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-mbrfolin-4-ylb-pirymidyn-4-ylo]-benzznosulfonαmidu otrzymuje się ester 2-[6-/4-dimztylbaminbfenylbSulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylbksy]-ztylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminbwego.
MS: 664,4 /M+H/.
Stosowany wyżej związek wyjściowy wytwarza się według przykładu LXXII b/ stosując sól potasową 4-dimetylbaminobeneenosulfbnamidu jako składnik reakcji.
Przykład CXLII. Analogicznie do przykładu I wytwarza się następujące związki: ester 2-[6-/l,3-benzod(oksol-5-i(osulbony(oam-no--5//2-eh(oro-5-me-oksy-Zenoksy--plrymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu furan-3-ylokarbaminowego,
MS: 604,9 /M+H+/, ester 2-[6-/1,3-benzbdioWsol-5-ilosulfbnylbαmmo/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-mztylbsulfanylo-pirymidyn--4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-yloWarbaminowzgb o t.t. 171-172°C /z etanolu/, ester 2-[6-/1,3-benzodibksol-5-ilosulfonyloaminb/-5-/2-chlorb-5-metoksy-fenoksy/-2-/4-metbWsy-fenyk-/-pirym]dyn-4-yloksy]-etyk-wy kwasu pirydyn-2-yloWarbaminbwego, t.t. 135°C/rozkład/, ester 2 - [6-/1,3 -benzodloksol-5ei(otulbony(oamino/-5//2-ch(oro-5-me-oksy-eenoksy--2-/4-mztoksy-fenylb/-piΓymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu furan-3-ylokarbaminowego,
MS: 711,2 /M+H+/, ester 2-[6-/4-ΠI-rz.butylo-fznylosulfonyloamino/-5-/2-metoWsy-fznoksy/-2-mztylbsulfanylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 155°C /z ztaι-oltt/.
ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-mztoWsy-fenoksy/-2-/3-mztoksy-fenylb/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 199-200°C, ester 2- [6-/1,3 -benzodibWsbl-5-ilosufΌnyloammo/-5 -/2-chloro-5 -metoksy-fenoksy/^-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokαrbammowzgo o t.t. 199-200°C /z etanolu/, ester 2-[6-/4-ΠI-rz.butylo-fenylosulfbnylbamino/-5-/2-metoksy-fznoksy/-2-/4-mztoksy-fenylo/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 168°C, ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfbnylbaminb/-5-/2-chlorb-5-metoksy-fenbWsy/-2-/metoksy-etbWsy/-piΓymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylbkαrbaminbwegb o t.t. 188°C, ester 2-[6-/4-I[I-re.butyro-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-mztoksy-fenoksy/-2-morfblin-4-ylb-pirymidyn-4-yloksy]-etylbwy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowzgb o t.t. 219-220°C, ester 2-[6-/4-ΠI-rz.butylo-fenylosulfonylokmino/-5-/2-metoWsy-fenoWsy/-2-/3-mztoksy-fenylo/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowegb o t.t. 178-179°C, /z etanolu/, ester 2-[6-/1,3-benzodioWsol-5-ilosulfonyloaminb/-5-/2-metoWsy-fenbksy/-2-/3,4,5-tΏmetbksy-fenylo/-pirymldyn-4-yloksy]-ztyk-wy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego,
MS: 748,4 /M+H+/, ester 2-[5-/2-chloro-5-mztoksy-fenoksy/-6-[4-metylosulfanylo-3-/morfolin-4-ylokarbbnylb/-fznylbsulfbnyloαmino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu p-Γrdyn-2-ylbkarbaminowego o t.t. 203°C /rozkład/, ester 2-[6-/4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fznbksy/-2-mztylosulfanylo-pirymidynU-yloksyJ-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowegb o t.t. 168-169°C, /z etanolu/, ester /RS/-2-[6-/1,3-beneodioksol-5-ilosulfbnyloamino/-5-/2-chloro-5-mztoksy-fenbksy/-2-/2,3-dimztbksy-propoksy/-piΓrmidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu yiIydyn-2-klobarnaminowego o t.t. 173-174 /z EtOH/,
175 771 ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-metylosulfanyio-etoksy/-plrymidyn-4-yloksy]4etylowy kwasu pir^^^^^d^'in^;2-ylokarbaminowego o t.t. 158-159°C /z etanolu/, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosuifonyloamlno/42-turan-2-ylometoksy-5-/24metoksy-fenoksybpirymidyn-A-yloksyl-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego,
MS:. 690,2°C /M+H+/, ester 2-[5-/2-metoksy4tenoksy/--2-^./3-^metoksy-tenylo/'-6-/4-metylosultanylo-3-mort/)lin-44ylokarbonylo/-fenylosulfonyloammo]4plrymldyn-4-yloksy]4etylowy kwasu pirydyn-24ylo4 karbaminowego,
MS: 801,4 /M-H+/, ester /RS/-2-[6-/I,3-benzodloksol45-iiosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-metylosulfinylo-etoksy/-pirymidyn-4-yioksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 183°C /z etanolu/, ester 24[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamlno/-5-/24chloro-5-metoksy-fenoksy/-24 -/24metoksy-etoksy/4pirymidyn-44yloksy]-etylowy kwasu tioten-34ylokarbamllκ/^vcgo,
MS: 695,2 /M+H+/.
ester 24[6-/4-ΠI-rz.butyk)-fenylosulfonyloammo/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 211-212°C /z etanolu/, ester /RS/-2-[6-/l,3-benzod)okso--5-l)osutfonyloamlno/-5-/2-chloro-5-metoksy-feno4 ksy/-24/2-metylosulfmylo-etoksy/-pirymldyn444yioksy]4etylowy kwasu tiofen-3-yl|ok^arbaminowego
MS: 727,3 /M+H+/, ester 2-[6-/44metoksy-5-fenylosulfonyloamino/-54/2-metoksy-fenoksy/-2.,2--biplrymldyn-4-yloksy]-ety'lowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 188-189°C /z etanolu/ ester 2-[6w/4-lll-rz.buty4o-fenyk)sultbnydoamino/-5-/24metoksy-fen))ksy/-2,2'-bipirymi4 dyn-4-yloksy]-etylowy kwasu tiofen-3-ylokarbaminowego,
MS: 677,3 /M+H+/, ester 2-[6-/4-lll4rz.butyΊo-fenylosulfonyloamin()/-5-/2-metoksy-tenoksv/-2b!/-bipirymldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu tiofen-2-ylokarbaminowego,
MS: 675,3 /M-H'/, ester 2-[6-/1,3-benzodiokso|45-ilosulfbnyloamlno/-5-/3.,'5-dimetoksy-fenoksy/-2-feny4 lo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 24[6-/1,3-benzodloksoi-54liosulfonyloamino/-54/2'-metoksy-fenoksy/-/2-metoksy-fenyio/-pirymldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu plrydyn-24yk)karbammoW''eg)) o t.t. 157°C /rozkład/, ester 2-[6-/1,34benzodioksolo-5-llosulfbnyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-24/2-me4
t))ksy-fenyk)/4plrymidyn-4-yk)ksy]-etyk)wy kwasu tiofen-3-ylokarbaminowego,
MS: 693,1 /M+H+/, ester 2-[2-/1,34benzodioksol-5-ilo/-6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfoloamino/454/2-metoksyUenoksy7-pirymidym4-yloksy]-ety4owy kwasu pirydyn-2-ydokarbaminowego, o t.t 185-186°C /z etanolu/, ester 2-[6-/1,34benzodloksol-5-llosulfbnyloamlno/-5-/2-chloro45-metoksy-fenoksy/-pirymldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirymidyn-2-ylokarbaminowego,
MS: 615,2 /M-H+/, ester 2-[54/2-metoksy-fencksy/-6-fenylosulfonyloamlno-2,2'-blpllyInidyn-4-yloksy]4etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 190°C /z etanolu/, ester 2-[5-/24metoksy-fenoksy/-6-/4-metylo-fenylosutfonyloamlno-2,2'4blplrymldyn-44 4yloksy]-etyiowy kwasu plrydyn42-ylokarbaminowego o t.t. 194°C /z etanolu/, ester 24[5-/24metoksy-fenoksy/-6-/4-metylo-fenylosulfonyloamlno42,2'4blplrymldyn44-yloksy]4etylowy kwasu tiofen-3-ylokarbaminowego,
MS: 649,4 /M-H/-,
175 771 ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2.2'-bipirymidyn-4-yioksyj-etylowy kwasu pirymidyn-2-ylbkatbaminowego.
MS: 671,4 /M-H/ester 2-[5-/2-metoksy-fenoksy/-6-/4-metoksy-eeny)otulbony)oamino-2,2l-bipit·ymidyn-4-yioksyj-etyiowy kwasu furan-2-ylokcrbaminowegb.
MS: 635,4 /M+H7, ester 2-[6-/4-izobutyio-fenyiosulfonyl(Ulmmo/-5-/2-metoksyffenoksy--2,2l-blplrymidyn^-yloksyj-etylowy kwasu pitγdyn-2-yiokarbaminowegb o t.t. 176-177°C, ester 2-[5-/2-metoksy-fenoksy/-6-/4-metoksyfeeny)otulbony)oamino-2,2l-bipit·ymidyn-4-yioksyj-etyiowy kwasu pirczyn-2-ylokctbcmlnowego o t.t 182-183°C, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylbsuifbnyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-bipirymidyn-4-yloksyj-etylowy kwasu furan-2-yibkarbaminowego.
MS: 659,5 /M-H/ester /S/-2-[6-/1.3-benzodioksoi-5-iiosuifbnylbamino/-5-/2-chlbrb-5-metoksy-fenoksy/-2-/2,2-dimetylo-1.3-dibksbian-4-yibmetbksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydynl·2-yl))kctbamlnowego o t.t 178°C /z etanolu/, ester 2-[6-/4-metoksy-3-morfoiin-4-ylokarbonylo-fenylbSuifbnylocmino/-5-/2-metoksy-fenbksy/'-2-/2-metoksy-fenyib/-plrymidyn-4-yioksy]-etyiowy kwasu pltydyn-2-ylokarbcmlnowego o t.t 147°C /rozkład/, ester 2-[6-/l,3-benzΌdloksbi-5-il))Sulfbnyloamino/-5-/2-met))ksy-fenoksy/'-2-piperydyn-1 -yio-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokatbaminowego o t.t 2l 4-215°C, ester 2-[6-/l.3-benzodioksol-5-ilosuifbnyloammo/-5-/2-metoksy-łenoksy/-2-tiomorfbhn-4-yib-pitymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-yiokctbaminowego o t.t 210°C, ester 2-[6-/1,3-benzodibksoi-5-ilosuifonylbamino/-5-/2-metoksy-fenbksy/-2-prop-2-ynyloksy-pirymidyn^-yloksyj-etylowy kwasu pitydyn-2-yibkctbaminowegb o t.t 177-l78°C, ester 2-[6-/1,3-benzbdloksol-5-ilosuifbnyioaminb/-5-/2-metoksy-fenbksy/-2-pirolidyn-1-ylb-pimiidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-yk)karbaminowego o t.t 236°C /rozkład/, ester 2-[6-/1.3-benzodioksoi-5-ilosuifbnylbamino/-5-/2-metoksy-fenbksy/-2-azepan-1-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pitydyn-2-yiokarbaminowegb o t.t 201-202°C,
Przykład CXLIII. Do 125 mg N-[6-/2-hydtbksy-etbksy/'-2-/2-metoksy-fenbksy/^UEbipirymidyn-d-yioj-b-izobutyiobenzenosuifonamidu w 2 ml dichlorometanu wkrapla się w 3 ml 1,0-moicmegb roztworu COC^ w toluenie. Po upływie 1 godziny prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej otrzymuje się chiorbmrówczan. Nadmiar reagentu oddestyiowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 5 ml THF. Następnie energicznie mieszając dodaje się 2 ml 25% roztworu wodorotlenek amonu. Po upływie 15 minut utrzymywania mieszaniny w temperaturze pokojowej wyodrębnia się utworzony karbaminian. Otrzymuje się 100 mg estru 2-[6-/4-izDbutylb-fenylostllfonyloamino/-5-/2-metoksyfenoksy/-2,2'-bipitymidyn-4-yioksyj-etylowy kwasu barbaminowego o t.t. 138-140°C / z eteru dietylowego/.
Przykład CXLIV. Analogicznie do przykładu CLIII otrzymuje się następujące związki: ester 2-[6-/4-izobutyio-fenyiosuifbnyioammo/-5-/2-metbksy-fenoksy/-2.2'^b)lpirymidyn-4-yioksyj-etyiowy kwasu morfoiinb-4-karboksylowego o t.t. 178-179°C /z estru dietylowego/, ester 2-[6-/4-izobutylo-fenylbsuifbnyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2.2''-bipirymidyn-4-ylbksyj-etyibwy kwasu imidazolo-1 -karboksylowego o t.t. 153°C /rozkład/, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylbsulfonylo/-5-/2-metoksy-fenbksy/-2-metyiosulfonylbpirymidyn-4-yloksyj-etylbwy kwasu imidazoio-2-kcrboksylowego.
MS: 646,4 /M+H7, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfbnyloamino/-5-/2-metoksy-fenbksy/-2-metyiosulfbnyio-pirymidyn-4-yloksy]-etyibwy kwasu pitydyn-2-yi))karbcrnlnowego.
MS: 672,2 /M+H7, ester IH-rz-butylowy kwasu /S/-2-[2-[6-/1.3-benzodioksbi-5-iiosuifonyioamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylo-pirymidyn-4-yloksyj-etDksykarbonyibamlnoj-3-fenylo-propionbwegb.
MS: 785,4 /M+H+/,
175 771 ester etylowy kwasu /S/-2-[2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylo-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarbonyloamino]-3-fenylo-propionowego,
MS: 757 /M+H7, ester 2-[5-/2-metoksy-fenoksy/-6-/4-metoksy-fenylosulfonyloamino/-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu tiazol-2-ilokarbaminowego.
MS: 650,3 /M-H7.
Przykład CXLV. Drogą zmydlania grupy estru etylowego estru etylowego kwasu /S/-2-[2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylo-pirymldyn-4-yloksy]-etoSsykarb((nyloamln^(']-3-fenylo-propi(^(nowcgo za pomocąKOH otrzymuje się kwas /S/-2-[2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylo-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarbonyloamino]-3-fenylo-propionowy w postaci białej substancji stałej.
MS: 729,3 /M+H7.
Przykład CXLVI. Przez traktowanie 1N HCl w dioksanie w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny z estru /S/-2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2,2-dimety lo-1,3-dloksolan-4ylomctoksy/-piΓlmidyn-4-yloksyl-etylowego kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego otrzymuje się ester /R/-2-[6-/1,3-benzodioksolo-5-sulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2,3-dihydroksy-propoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy/-piryrmdyn-4-yloksyJ-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego o t.t. 142-143°C /z etanolu/.
Przykład A. Tabletki zawierające następujące składniki można wytwarzać w znany sposób:
Składniki na tabletkę
związek o wzorze 1 10,0-100,0 mg
laktoza 125,0 mg
skrobia kukurydziana 75,0 mg
talk 4,0 mg
stearynian magnezu 1,0 mg
Prz yk ł adB. Kapsułki zawierając następujące składniki można wytwarzać w znany sposób:
Składniki na tabletkę
związek o wzorze 1 25,0 mg
laktoza 150,0 mg
skrobia kukurydziana 20,0 mg
talk 5,0
Przykład C. Roztwory do iniekcji mogą zawierać następujące składniki:
związek o wzorze 1 3,0 mg
żelatyna 150,0 mg
fenol 4,7 mg
woda do roztworów iniekcyjnych do 1,0 ml
Przykład D.W3,5ml Myglyol 812 i 0,08 g alkoholu benzylowego zawiesza się 500 mg związku o wzorze 1. Zawiesiną tą napełnia się pojemnik z zaworem dawkującym. Do pojemnika wprowadza się poprzez zawór dawkujący 5,0 g freonu 12 pod ciśnieniem. Drogą wstrząsania freon rozpuszcza się w mieszaninie Myglyolu i alkoholu benzylowego. Ten pojemnik do rozpylania zawiera około 100 dawek jednostkowych, które można aplikować pojedynczo.
175 771
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe sulfonyloaminopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R’-R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Cj-yalkilowe, grupy C1_7alkoksylowe, grupy C,.7alkilotio, grupy CY-aikenylowe, atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, grupy hydroksy-C|-?alkoksylowe, grupy chloro wco-Cj-alkoksylowe, grupy cyklo-Cj.galkilowe, grupy hydroksy^i-alkilowe, grupy ammo-C|.-alkilowe, grupy amimo-C|_7alkoks^-lowe. grupy alkanoiloamino-Ci-alkoksylowe, grupy alkanoiloamino-Ci.-alkilowe, grupy karboksy-Ci-alkoksylowe, grupy karboksy-Cj,-alkilowe, grupy Ci-alkoksykarbonylo-Ci.-alkilowe, grupy C|_7alkoksykarbonylo-C,„7alkoksylowe, grupy alkanoiioksy-Ci-alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-C|_-alkilowe, grupy alkoksykarbonylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub di(C| -alkilo)-aminowe albo grupy (Rc,Rd)N-C(O) (CH2)o.4O- albo (Rc,Rd)N-C(O) (CH2)o.4;
    R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową, metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy;
    R4 oznacza atom wodoru, grupę Cj.-alkilową, grupę cyklo-C3_8alkilową, grupę trifluorometylową, grupę Cj-alkoksylową, grupę C^-alkinyloksylową, grupę Ci-alkilotio, grupę C|.-alkilotio-C|.-alkilową, grupę Ci-alkilotio-Ci-alkoksylową, grupę hydroksy-C^alkilową, grupę hydroksy-C . .-alkoksylową, grupę dihydroksy-C. .-alkoksylową, grupę C . .-alkoksy-C. .-alkilową, grupę hydroksy-C|.7alkoksy-C|_7alkiiową. grupę C|.7aikoksy-C|„7aikoksyiową, grupę dl(C|_7alkoksy)-alkoksyiową, grupę hydroksy-C|.7alkoksy-C|.7alkoksyio\vą. grupę C^-alkilosuifinyiową> grupę C|.7alkilosulfίnylo-C|.7alkoksyiową. grupę C|_7alkiiosuifonyiową, grupę ż-metoksy-S-hydroksypropoksylową, grupę 2-hydroksy-3-fenylo-propylową. grupę amino-CY-alkilową, grupę C|l7uikiioumino-C|l7alkllową, grupę dl-C|l^ulklioumlno-C|l7alkllową. grupę aminową, grupę C|l7alkiloamin.ową, grupę di-C|l7alklioaminową, grupę aryloaminową, grupę arylową, grupę arylotio, grupę aryloksylową, grupę arylo-C|l7alkllową, grupę arylo-C|l7alkoksy-C|l7alkilową, grupę arylo-C|l7alkilo-C|l7aikoksylową, grupę heterocyklilową, grupę heterocykliio-C|l7aikilową albo grupę heterocykliio-C|l7ulkoksyiową;
    R5 do R9 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy trinuorometylowe, grupy C|l7ulkilowe, grupy CJl7aIkoksylowe, grupy CJl7aikliotio, grapy C|l7alkilosulfinylowe albo grupy Cj-7alkilosulfonylowe; R6 wraz z R5 albo R- oznacza grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy;
    Ri° oznacza grupę C^-alkilową, grupę cyklo-Cs.galkilową, grupę hydroksy-C|l7alkilową, grupę karboksy-C|l7alkilową, grupę C|l7aikoksykarbonylo-C|l7ulkiiową, grupę C|l7alkanoiloksy-C|l7alkiiową, grupę arylową, grupę arylo-CJl7alkilową, grupę arydokarbatnoiio-C|.7alkilową, grupę heterocyklilową, grupę heterocykliio-C|l7aikilową albo grupę (Rc,Rd)N-C(O)-(CH2)i4;
    R11 oznacza atom wodoru albo grupę R, albo Ri°i Ri i wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną; Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupy C|l7alkilowe. grupy C|l7alkoksyiowe albo grupy C|l7aikilotio; Rc i Rd niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy CY-alkilowe albo grupy arylowe, albo Rc i Rd wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną; przy czym określenie grupa heterocyklilową oznacza mono- lub bicykliczne 5-, 6- lub 7-członowe grupy heterocykliczne zawierające atomy tlenu, azotu lub siarki, Y oznacza grupę -OC(O)NR10R*i lub -NHC(O)iNR10Rii,
    Z oznacza -O-, -S- albo -CH2-;
    175 771
    X oznacza -O-, -S- albo -NH-; n oznacza O albo 1, a m oznacza 1,2 albo 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których n oznacza 1, a Z oznacza -O-.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których X oznacza -O-.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, w których R5 oznacza atom chlorowca, R8 oznacza grupę C^alkoksylową, a R6, R8 i R9 oznaczają atomy wodoru.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, w których R3 oznacza grupę C,.7alkilową, a R'i R2 oznaczają atomy wodoru.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, w których R4 oznacza atom wodoru, grupę ('.'^alkilową, grupę C^alkoksy-C^alkilową, grupę C^alkilotio, grupę fenylową, grupę C^alkoksyfenylową, grupę fenylo-C^alkoksy-Cj^alkilową, grupę cyklo-C^^alkilową, grupę pirymidynylową, grupę morfolinową albo grupę tienylową.
  7. 7. Związki według zastrz. 1, w których Y oznacza grupę -OC(O)NRh0R11.
  8. 8. Związki według zastrz. 7, w których R10 oznacza grupę heterocyklilową, a R oznacza atom wodoru.
  9. 9. Związki według zastrz. 8, w których grupa hetreocyklilowa R1 o oznacza grupę pirydylową.
  10. 10. Związki według zastrz. 9, stanowiące ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksyj-etylowy kwasu pirydyno-2-karbaminowego, ester 2-[6-/4-ln-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metoksymetylo-pirymidyri-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyno-2-karbaminowego, ester 2-[6-^/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloami^(^/-^;5--/2-ehlor<^-^;5-m^t(^;^i^;y-fenoksy/-2-metoksymetylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyno-2-karbaminowego, ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-ehloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-metoksyetylo/-pirymidyn-4-yloksy] -etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/1,3-benzodloksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-ehloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metykisulfanylo-pirymidyn-d-yloksyfetylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/4-metoksy-fenylo/-pirymidyii-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-fenylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-yk)karbaminowego, ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloammo/-5-/3,5-dimetoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-Hl-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-ehloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu l-oksypirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-lll-rz.but^do-fcnylosulfonyloamino//-5-/i3-mctok.sy-fenoksy/-pir^'midyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowcgo, ester 2-[6-/4-1H-^ir^.bt^tt^l(^-^f'e^;ylosulfon^ylo^^m(^/^-^-^-^-^^op^i^]^;^^i^-^;5--z2-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-lll-rz.but\'lo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-propylo-pir^'midyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[2-ln-rz.butylo-6-/4-lll-rz.butylo-fenylosulfdnyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaimmo^vego, ester 2-[6-/4-nl-rz.butylo-fenylosulfonyloammo/-2-cyklopropylo-5-/2-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6)-/4-Ul-rx.butylo-fenylosu!t0nyloannn()/z5b2-nκJoksy-teIH)ksy/-2-tiot'en-2-yk)-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-ΠI-rZlbutylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-metylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego,
    175 771 ester 2-[6-/4-III-r.^^.lb^t)^lo-f(^nn4t^;^i^lftnn^ltKnmino/-;5-//^-im^tt4^s^S^-ic’iKń^.s;^g/-^:2,;2’-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/2-ΠI-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2/metoksy-fenoksy/-2/nlorfolin/4/ -ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6/-4-cyklopropylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-meto]k;y-fenoksy/-2,2 ’-bipitymidyn-4-yloksy^etylowy kwasu piryd^n-2-ylokarba!min^wego, ester 2/[-/-2-metoksy-fenoksy/-6-/4/metylosulfanylo-fenylosulfonyloamino/-2,2’bipirymldyn/ -4-yloksy^etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[5//2-metoksy-fenoksy/-6-/4-winylo/fenylosulfonyloamino/-2,2’/bipirydyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[--/2-bromO/--metoksy-fenoksy--6-/4-IΠ-rz.bytulo/fenylosulfbnyloamino/-piry/ midyn^-yloksy^etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6//4-IΠ/rz.butylo-fenylosulfonyloamino/----3,4-dlmetoksy-fenoksy/-pirymidyn/ A-yloksyPetylowy kwasu plrydyn/2/ylokarbammowego, ester 2-[---2-chloro/--metoksy-fenoksy/-6-/3,4-dlmetoksyfenylosulfonyloamino/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2/[4/[--/2-metoksy-fenoksy--6-/2-pπymidyn-2-ykl-karbamoiloksyetoksy/-pirymidyn-4-ylosulfamoilo]/fenoksy]-etylowy kwasu octowego, ester 2/[6-[4//2-hydroksy-etoksy//fenylosulfonyloamino]---/2-metoksy-fenoksy/-pirymidyn/4/yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6/[4-metoksy-3-[2/morfolin/4-ylo/2-okso-etoksy/-fenylosulfonyloamlno]---/2-metO/ ksy/fenoksy/-pirymldyn-4-yloksy] -etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[4-[--/2-chloro--/metoksy-fenoksy//6-/2-prydyn/2-ylok^r:·bamoiloksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylosulfamoilo]-fenoksy]-etylowy kwasu octowego, ester 2-[--/2-chloro---metoksy/fenoksy/-6-[4//2-hydroksyetoksy/fenylosulfo>nyloaml·no]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[--/2-chloro---metoksy-fenoksy/-6-[4-metoksy-3-/2-morfolin/4-ylo-2/okso-etoksy//fenylosulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]/etylowy kwasu pirydyn^-ylokarbaminowego, ester 2-[--/2-chloro---metoksy/fenoksy/-6-[4//2-morfolin-4/ylo-2/okso-etoksy]-fenylosulfonyk-amlno]-plrymldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[--/2-metoksy-fenoksy//6-[4//2-morfolin-4/ylo-2/okso/etoksy/-fenylosulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbamm0wego, ester 2/[-//2-metoksy-fenoksy--6/[4//'3-morfolln-4-ylo-3-oks-)-propylo/-ierylosulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[---2/chloro---metoksy/fenoksy/-6-[4//3/morfolm/4-ylo-3-okso-propylo--fenylosulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-[4/metoksy-3-/3-morfolin-4-ylo-3-okso-propylo//fenylosulfonyloamlno]---/2/metoksy-fenoksy/-plryιnidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2/[--/2/chloro/--metoksy-fenoksy//6-[4-metoksy-3-/3-morfolin-4/ylo-3-okso-propyloAfenylosulfonyloaminoJ-pirymidyrM-yloksyJ-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[--/4-metoksy-fenoksy/-6-[4-metoksy/3-/3/piperydyn-1 /ylo/3-okso-propylo/-l'erylosulfonyloamino]-pirymidyn-4-yloksy]-ctylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[-//2-metoksy-fenoksy--6/[4/metoksy/3/-3-plperydyn-1 -ylo-3-okso/propylo/-fenylo/ sulfonyloamino]-2,2’-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6- ^-metoksy^-G -morfolin-4-ylo-3 -okso-propylo/-fenylosulfonyloamino] -- -/2-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2/[6/[4//2/bromo-etoksy/-fenylosulfonyIoamino]-5/-2-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-yk-kat'bamlnowego, ester 3/[4-[--/2-metoksy-fenoksy/-6-/2-plrydyn-2-yl0-karbamolloksyetoksy/-pirymidyn-4/ylosulfamoilo]/fenoksy]/propylowy kwasu octowego, ester 2/[6-[4//3-hydroksy-propoksy/-fenylosulfonyloamino]--/-2-metoksy-fenoksy/-plrymldyn-4-yloksy]/etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego,
    175 771 ester 2-[6-[4-metoksy-3-/2-morfolm-4-ylo-2-okso-etylo/-fenylosulfonyloamino]-5-/2-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/d,3-benzodioksol-5-ilosulfbnyloanuno/2-/2-benzyloksy-etyk)]-5-/2-chlotO-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu plrydyn-2-ylokarbaminowegb.
    ester 2-[5-/2-chlorb-5-metoksy-fenoksy/-6-/3-izopropylo-4-metoksy-fenylbsulfonyloamino/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowcgo, ester 2-[6-/1,3-benzodioksbl-5-ilosulfbnyloamino/-5-/2-chloπ)-5-metΌksy-fcnoksy/'-2-/3-met))ksy-propylb/ψirymldyn-4--yloksy]-ctyk)\vy kwasu pirydyn-2-y'k)karbammowego, ester 2-[6-/4-dimctyloaminofenylbsulfbnyloamino/-5-/2-metbksy-fenoksy/-2-morfolm-4-ylo-pirymii^d^yn^^-^lt^kissyl-et^ylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminbwego.
  11. 11. Związki według zastrz. 9, stanowiące ester 2-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenbksy]-6-/2,3-dihydro-1,4-benzbdioksyn-6-ylosulfonyloaminb/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-3-yk)karbaminowego, ester 2-[6-/k3-benzodioksol-5-ilosulfbnyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pir^;midyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylbamino/-5-/2-chloro-5-mctoksy-fenbksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-3-ylokarbamir)owego, ester 2-[6-/4-ΠI-rz.butyh>fenydosulfbnyk)amnHb'-5-/2-chloro-5-metoksy-fcr)oksy/-2-lnetoksymetyk--pirymidyn-4-yloksy]-etyCowy kwasu pirydyn-3-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylbSulfbnylbamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenbksy'/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-3-yCokarbaminbwegb.
    ester 2-[6-/4-III-rz.butylb-fenylosulfonylbamlno/-5-/2-chlorb-5-mctbksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminowego.
    ester 2-[6-/4-III-rz.buttyk)-fcnylosulfbnylbatni^κbί“5-/2-chlorb-5-mctbksy-fenoksy//-pirymidyn-d-yloksy^etylowy kwasu 1-oksy-pirydyn·-4-ylbkarbamino\vego, jodek 3-[2-[5-/2-c'hloro-5-mc'toksy-fcnbksy/-6-/2,3-dihydπb1,4-benzodloksy,n-6-ylosulfbnyk)ammo/-piryraidyn-4-yloksy]-et))ksykarbbnyloan^ino]-1-n^etylo-pirydyniowy,
    N-[5-/2-chk)ro-5-metoksy-fenbksy//-6-[2-/Ίmetylo-pirydyn-.3-ylibkarbamolk)ksy7-ctoksy]-pirymidyn-4-ylo]-1.3-bcnzodibksol))-5-sulfonamid, ester 2-[6-/4-ΠI-rz.butykb-fenyk)sulfonyk)arnmb/%-/3-netoksy%enoksy/-plryn^idyn-4-ykb ksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminowego, jodek 4-[2-[6b4-IIkrz.butyk)-tenyk)sulfony'loamino/-5-/2-chlbro-5-metoksy-fenoksy-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarbonyloamino]-1-metylo-pirydyniowy.
    ester 2-[6-/4-III-Iy.butyyo4enykbsulk)nyk)annnb/-2-izopIΌpyk)-5-/2-mctoksy-fenoksy^plrymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyy-4-ylbkarbamlnowego.
    ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonylbamino/-5-/2-metbksy-fenoksy/-2-propylo-pirymidyn^-yloksyj-etylowy kwasu piiyńynN-ylokarbaminbwego.
    ester 2-[2-in-i7.butylo-6-/4-in-iz.butylo-feeylosulfonylc)amino//5--2-metoksy-fenoksy/-pikwasu pirydyyI4Iylokarbaninowego.
    ester 2I[6I//4IIII-rz.butyyo4eyyłosulk)yyk)anniyy'-2-cykk-propyk--5-/2-metbksy-ί’eyoksy7'-piI rymidyn-4-ylbksy]Ietylowy kwasu pirydyy-4-ylbkarbaImnowegb.
    ester 2-[6-/4-IH-rz.butylo-fenylosuleonyloaminb/-5--'2-metbl·k:y-fenbksy/-2-tibfey-2Iylo-piρ'η^1νη-4-)Ί(^ν]-οΐν1(ηνΎ kwasu pirymidyyI4IyCokarb;nnιty^o^vego.
    ester 2-[6-/4-ΠI-rz.butylo-fenyCosuleoyylbamino/-5-/2-metoksy-ecnoksy/-2-mctyCb-plrymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyy-4'yCokarb;umiyb^vegb.
    ester 2-[6I/4-IΠ-rz.butylo-fenylosulebnyloamiyo-/5-I2-Inetoksy-fenbksy/-2,2’-bipirymiI dyy-4-yk)ksy]-ctyk)wy kwasu pirydyn-4-yk)karbamlnowego.
    ester 2-[6-/2-IΠ-rz.butylb-fenylbsulfonyIoίumnb//5-I2-meto)k;y-eenbksy/-2-morfolin-4-yCbIpiryInid)yy-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyy-4IyCokarbaminowego.
    ester 2-[6I/2-IΠ-rz.butylb-fenylosuIeonyloaminb/-5-I2-metbksy-feyblk;y/-2-morebCiy-4-ylo-pirymidyn-4-ylbksy]-etylowy kwasu pirydyn-3-ylokarbaminowegb.
    175 771 ester 2-[6-M-IlI-rz.butykwienylosulfonyloamino/-5-/3,4-dimetoksy-icmoksy/-pi.ryir!idyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminowego, ester 2-[4-[5-/2-metoksy-fenoksy--6//2p?iiydlyn-4-yl(karbamoiloksy-etoksy/pirymidyn-4-ylosulfamoilo]-fenoksy]-etylowy kwasu octowego, ester 2-[4-[5-/'2-metoksy-fenoksy/-6-/2-pindyn-4-ylokarbanKnloksy-etoksy,/pirymidyn-4-ylosulfamoilo]-fenoksy]-etylowy kwasu octowego, ester 2-[6-[4-/2-hydroksy-etoksy/-kenylosulfonyloamino]-5-/2-metoksy-ienoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydynU-ylokarbammowego, ester 2-[6-[4-/2-hydroksy-etoksy/-fenylosulfonyloamino]-5-/2-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-3-ylokarbaminowego, ester 2-[6-[4-metoksy-3-[2-morfblin-4-ylb-2-okso-etbksy/-fenylosulfonyloamlno]-5-/2-mekwasu pirydyn-4-ylokarbalnιIK(wegb, ester 2-[5-/2-chloro-5-metbksy-fetoksy/-6-[4-metbksy-3-/2-morfblin-4-ylb-2-okso-etbksy/-fenylosulfbnyloamino]-plrrmidyn-4-ylbksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminowegb, ester 2-[5-/2-meίoksy-fenoksy/-6-[4-/2-mbrfolin-4-ylo-2-okso-etbksy/-fenylosulfonylbamino]-piΓrmldyn-4-yroksy]-etylbwy kwasu pirydyn-4-ylbkarbamlnowegb,
  12. 12. Związki według zastrz. 8, stanowiące ester 2-[6-/1,3-benzbdibksbl-5-ilbsulfonyloamino/-5-/2-cblorb-5-metbksy-fenbksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu l-metylo-pirolo2 -karbam inowego, ester 2-[6-/4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonyibaInino]-5-/2-chloro-5-metbksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylbksy]-etylowy kwasu tiofen-3-ylbkarbaminbwegb, ester 2-[6-/'k3-benzodlbksol-5-llosulfbnyloaminb/-5-/2-chlbro-5-n!etb(ksy-tenoksy/-^plrymldyn^-yloksyj-etylowy kwasu tibfen-3-ylbkarbaminowego, ester 2-[6-/1,3-benzodibl<sol-5-ilosulfonylbamino/-5-/2-chloro-5-metbksy-fenoksy/-2-metbksymetylo-piprmidyr--4-ylθksy]-etylowy kwasu tiofen-3-ylokarbaminowego, .
    ester 2-[6--/1,3-benzodioksbl-5-ilosulfbnyloamino/-5-/2-chloro-5-metbksy-fenoksy/-plrymldyn-4-ylbksy]-etylbwy kwasu tibfen-2-ylokarbamlnowego, ester 2-[6-/1,3-benzodioksbl-5-ilosulfbnylbamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-metbksy-etyk(/φllyΊnldyIl-4-ykbksy]-ctyk(wy kwasu tibfen-3-ylbkarbamlnowego, ester 2-[6-/4-ΠI-EZ.butyro-fεnylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-2-metoksy-fenbksy/-plrymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirazyn-2-ylokarbaminowegb, „ ester 2-[6-/4-IΠ-rz.butyro-fenyłosulfonyIoamino/-5-/3-metbksy-fenbksy/-pirymidyn-4-ylbksy]-etylbwy kwasu chinohn-2-ylokarbaminbwego, ester 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-llosulfonyloamlnα/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylbksy]-etylbwy kwasu furan-3-ylbkarbaminowego, ester 2-[6-/4-ni-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylbwy kwasu furan-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-in-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-morfolin-4-ylb-pirymidyn-4-yloksy]-etylbwy kwasu 3-metylo-lzoksazbl-5-llo-karbaminbwego, ester 2-[5-/2-metoksy-fenoksy/-6-[4-metylbsulfanylo-fenylbsulfonyloamlno/-2,2’-biplrymidyn-4-ylbksy]-etylowy kwasu 3-metyio-izbksazbl-5-ilo-^karbamirlowego, ester 2-[6-[4-metoksy-3-[2-morfblin-4-ylo-2-oksb-etoksy/-fenyIosulfonylbamino]-5-/2-metoksy-fenbksy/-plIrrmldyn-4-ylbksy]-ctylowy kwasu pira^yn-4-ylokarb^umin/^^^vego, ester 2-[5-/2-chloro-5-metbksy-fenbksy/-6-[4-metoksy-3-/2-morfolin-4-ylb-2-oksb-etbksy/-fenylosulfbnyloamιno]-plΓrmldyn-4-ylbksy]-etylowy kwasu pirazyn-4-ylbkarbammbwegb, ester 2-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-[4-/2-mbrfblin-4-ylo-2-bkso-etoksy/-fenylosulfbnylbamino]-plIrrmldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirazyn-2-yk)karbamitiowego, ester 2-[5-/2-chloro-5-metoksy-tenoksy/-6-[4-mctoksy-3-/3-mortblln-4-ylb-3-oksb-^propylo/-fenylbsulfbnyloaminb]-pirymldyn-4-yloksy]-etylbwy kwasu pirymidyn-2-ylokarbaminowego.
  13. 13. Związki według zastrz. 7, w których R10 oznacza grupę arylowaalbo grupę cykloC^alkilową, a Rn oznacza atom wodoru.
    175 771
  14. 14. Związki według zastrz. 13, stanowiące ester 2-[6-/4-HI-r.z.lb^n’5^do^feriylosulfonyloamino/©-/2-chloTO-5-metok;sy-fenoksy/'-pirymidyn-4--yloksy]-etylo\vy kwasu 1,3-benzodioksol-5-llokarbaminowego, ester 2-[6-/4^^IIl-rz..butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/'2-chlon)-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 3-fluorofenylokarbaminowego, ester 2-[6-/4^^l^l^I-rz.butylo-fenylosulfonyloami^(^/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoks^y^/^p!^rymidyn-4-yloksyj-etylowy kwasu 2-fluorofenyk)karbaminowego, ester 2-[6^/^4^^i^i^i-rz.butylo-fenylosulfonyloamin(^,^-5-/2-chlo^^-5-metoksy-fenoksy^/^pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu fenylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-IΠ-rz.butylk-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metkksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 4-chloro-fenylokarbaminowego, ester 2-[6-/4^^1ll-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 3-metoksy-fenylokarbaminowego, ester 2- [6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro- 5-metoksy-fenoksyZ-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 4-trifluorometylo-fenylokarbaminowego, ester metylowy kwasu 2-[2-[6-/4-in-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy/-pirymidyn-4-ydoksy]-etoksykarbonyk)amino]-benzoeso\vego, ester 2-[6-/z^-^l^II-rz.butylo-fenylosulfonyloamin^/-5-/2-chlo^^-5-metoksy-fenoksy^/^pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 3-tolilokarbammowego, ester 2-[6-/4^lll-rz.butylo-fenylosulfonyloamirκ)-/-5-/2-chloπ)-5-metoksy-f'enoksy/-plrymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-metoksy-fenoksykarbaminowego, ester 2-[2-[6-^lll-rz.butylo-fenylosulfonyloamin(^./-5-/2-chloro-5-metoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarbonyloamino]-fenylowy kwasu octowego, ester 2-[6-/4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonyloamino)/5-/2-chloro-5-metoksy-fenkksy/-plrymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-hydroksy-fenylokarbamm(^^vego, ester 2-[6-/^^l^II-rz.butylo-fenylosulfonyloamin^/^-5-/2-chlo^^-5-metoksy-fenoksy^/-^pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu benzylokarbaminowego, ester 2-[6-/4^^III-rz.butyl<^^lfe]^^los'ul^^^^l^ai^:^i^(^/-^-^-^-^3-mei^(^^i^;^-^^^]^^ks;y/-pir^midyn-4-yloksy]-etylowy kwasu fenylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfknylkamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymldyr-4-ylkksy]-etylowy kwasu /R/-1-fenylo-etylokarbaminowego, ester 2-[6-/4^IlI-rz.butyl^-fen^losulfonyloa;^^i^^/^-^i^-^-^;3-met<^^i^;y-fenoks^y/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu cykloheksylokarbaminowego, ester 2-[4-[5-,/^^mel^^^^ks\'-tcui^^ksy/-6)^/2^^;^^t^r^ykik^arbar^ioiloksyetoksy]-pirymidyn-4-ylosulfamoilo]-fenoksy]-etylowy kwasu octowego, ester 2-[4-[6-/2-fluoro-fenylokarbamoiloksy/-etkksy]-5-/2-metoksy-feroksy/-pirymidyn-4-ylksulfamoilk]-fenoksy]-etylowy kwasu octowego, ester 2-[6-[4--^2-hyd^roksy-etkksy/-ferylosulfkryloamiro]-5--2-metoksy-fenkksy/-plr^·mldyn-4-yloksy]-etylowy kwasu fenylokarbaminowego, ester 2-[6-[4--'2-h\'droksy-etkksy/-ferylosulfkrylkamlro]-5--'2-metoksy-fenkksy//-plrymldy·r^-yloksybetylowy kwasu 2-flukro-fenylokarbamlnowego, ester 2-[6-[4-/2-metoksy-3-/2-morfklm-4-ylo-2-kkso-etoksy/-ferylksulfonyloamino]-5-/2-metoksy-feroksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylkwy kwasu 2-flukro-ferylokarbammowego, ester 2-[4-[5-/2-ch)oro-5-metoksy-ferkksy/-6-[2-/2-flukrofenylokarbamollkksy/-etoksy]-plΓymidyn-4-yłosulfamoilo]-fenkksy]-etylowy kwasu octowego, ester 2-[5-/2-chlork-5-metoksy-feroksy/-6-[4-/2-hydroksyetoksy/-fenylosulfonylkaminoj-pirymidyn-A-yloksybetylowy kwasu 2-flukro-fenylokarbamlnowego, ester 2-[5-/2-chlkro-5-metoksy-ferkksy/-6-[4-metoksy-3-/2-morfblin-4-ylo-2-kksk-etoksy/-ferylosulforyloammk]-pirymldyr-4-yloksy]-etylkwy kwasu 2-fluoro-fenylokarbarninowego, ester 2-[6-[4-metkksy-3-/2-mkrfolln-4-ylk-2-okso-etoksy/-fenylkSulfonyloamIno]-5-/3-metoksy-feroksy/-plrymidyn-4-ylkksy]-etylkwy kwasu ferylokarbamlnowego,
    175 771 ester etylowy kwasu [5-[5-/2-chloro-5-met()ksy-fcrx)ksyć6}-[2-/2-nuorofenylokarbamoiloksy/-etoksy]-pirymidyn-4-ylosulfamoilo]-2-metoksy-fenoksy]-octowego, kwas [5-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-[2-/2-fluorofenylokarbamoiloksy/-etoksy]-pirymidyn-4-ylosulfamoilo]-2-metoksy-fenoksy]-octowy^, ester 2-[6-[4-metoksy-3-/2-okso-2-piperydyn-1-ylo-etoksy/-fenylosulfonyloamino]-5-/2-metoksy-fenoksy]-pirydyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-fluoro-fenylokarbaminowego.
  15. 15. Związki według zastrz. 7, stanowiące ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu tzopropylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu etylokarbaminowego, ester etylowy kwasu 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarbonyloamino]-octowego, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etyloksykarbonyloamino-octowy, ester 2-[6-/4-III-rz.bx^tj^!l^-^^i^;^losul^onyloamino/-5-/3-metoksy-fenoks)^/^^p^^iy^midyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-hydroksyetylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-mctoksy-fenoksy/-pirymidyn4-yloksy]-etylowy kwasu morfolino-4-karboksylowego, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-morfolln-4-ylo-2-okso-ety(okarbamlnowcgo, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu 2-okso-2-pirolidvdyn-1 -ylo-etylokarbaminowego, ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu fenylokarbiumulometylokarbaminowego, ester etylowy kwasu 2-[2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/3-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarbonyloamino]-4-metylo-pentanowego.
  16. 16. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, w których Y oznacza grupę -NHC/0/NR,0R.
  17. 17. Związki według zastrz. 16, stanowiące 4-III-r;z.l^iu>yo-^^-^[5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/'-6-[2-/3--enylo^ureido/-ctoksy]-plrymldyn-4-ylo]-bcnzcnosul-bnamid,
    4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-[2-[3-/2-fluoro-fenylo/-ureido/-etoksy]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid,
    4-IIl-rr^.t^i^ttyto;^-[i^^! //2-chlor(^-^i^^meK4^:sy-fenoksy/'-6-[2-/,3-pirydyn-2-ylo-ureido//-etoksy]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid,
    4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-[2-/3-plrydyn-4-ylo-ureldo/-etoksy]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid,
    4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chIoro-5-metoksy-fcnoksy/-6-[2-/3-pirydyn-3-ylo-ureido/-etoksy]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid,
    4dlImz.butykr-N-[5b2-chkκo-5mleCoksy4bcr0ksy/'-6-[2-<3-1-oksy-plrydyrl-4-yk)//-tlrcldo/-etoksy] -pirymidyn-4-ylo] -benzenosulfonamid,
    4-III-rz. butylo-N-[5-/2-metoksy-fenoksy/-2-metylo-6-[2-/3-ptrydyn-2-ylo-ureido/-etoksy]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid,
  18. 18. Związki według zastrz. 1, w których n oznacza 1, a Z oznacza -S-.
  19. 19. Związki według zastrz. 18, stanowiące ester 2-[6-/4-III-rz. butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-pirymidyn-4-yloksy/-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-III-rz. butylo-fenylosulfonyloamino/-5-/2-metoksyfenylosulfanylo/-2,2’-bipirymidyn-4-yloksy/-etylowy kwasu pirydyn-3-ylokarbaminowego.
  20. 20. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną w połączeniu ze znanymu nośnikami i substancjami pomocniczymi, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość nowych sulfonyloaminopirymidyn o wzorze 1, w którym R1 -R3
    175 771 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Cj-alkilowe, grupy C|l7aikoksylowe, grupy CJl7alkilotio. grupy C|l7uikenylowe, atomy chlorowca, grupy grupy hydroksy-C|l7ulkoksylowe, grupy chlorowco-C|l7alkoksyiowe. grupy cyklo-C3l8alkilowe. grupy hydroksy-C|l7alkiiowe. grupy amino-C|l7aikilowe, grupy umino-C|l7alkoksylowe, grupy alkanolioamino-C|l7uikoksylowe, grupy alkanoiloamlno-C|l7aikiiowe. grupy kcrboksy-C|l7alkoksylowe, grupy karboksy-C|l7ulkllowe, grupy C|l7aikoksykcrbonylo-C|l7ulkilowe, grupy C|l7ulkoksykarbonylo-C|l7uikoksyiowe. grupy alkanoiloksy-C|l7alkoksyiowe, grupy alkanoHoksy-C|l7ulkilowe, grupy alkoksykarbonylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub di(Cj 7alkilo)-aminowe albo grupy (Rc, Rd)N-C(O) (C^b^O- albo (Rc, Rd)N-C(O) (CHżW
    R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową, metylenodioksy, etylenodioksy albo lzopropylidenodioksy;
    R4 oznacza atom wodoru, grupę C^-alkilową, grupę cykioC3_8aikiiową, grupę trifluorometylową, grupę C|l7aikoksylową, grupę C|l7uikinyioksyiową, grupę C|l7alkilotio, grupę ^^^iotlo-C|l7ulkliową, grupę C|l7aikllotio-C|l7ulkoksylową, grupę hydroksy-C|l7alkiiową, grupę hydroksy-C|l7alkoksylową, grupę dihydroksy-C|l7ulkoksylową, grupę C|l7alkoksy-C|.-7lkilową, grupę hydroksy-C|l7aikoksy-C|l7alkilową, grupę CJl7aikoksy-C|l7alkoksylową, grupę dl(C|l7alkoksy)-ulkoksyiową, grupę hydroksy-C).7ulkoksy-C)l7alkoksylową. grupę CJl7aikilosulrmylową, grupę C|l7ulkilosulflnyio-C|l7alkoksylową, grupę CJl7ulkilosulfonyiową, grupę 2-metoksy-3-hydroksypropoksyiową, grupę 2-hydroksy-3-fenylo-propylową, grupę amino-C|l7alkliową, grupę C|l7ulkiioamino-C|l7alkilową, grupę di-C|_7alkiloumino-C|l7aikilową, grupę aminową, grupę C|l7alkiloammową, grupę di-C|l7alkiloammową, grupę aryloaminową, grupę arylową, grupę arylotio, grupę aryloksylową, grupę urylo-C|l7aikilową, grupę arylo-C|l7alkoksy-C|l7alkilową, grupę urylo-C|l7aikilo-C|l7ulkoksylową, grupę heterocykiiiową, grupę heterocyklilo-C|l7alkllowąaibo grupę heterocyklilo-CJl7aikoksyiową;
    R5 do R9 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy trifbiorometylowe, grupy C|l7alkilowe, grupy C|l7alkoksyiowe, grupy C|l7ulkilotio. grupy CJl7ulkilosuifmylowe albo grupy Όι^Ο^losulfonylowe; R6 wraz z R5 albo R- oznacza grupę butadienylową, grupę metylenodioksy^, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy;
    Ri° oznacza grupę C|l7alkiiową, grupę cyklo-C3.8alkilową, grupę bydroksy-C|l7alkilową, grupę karboksy-C|l7aikiiową, grupę C|l7aikoksykarbonylo-C|l7alkilową, grupę C|l7aikanoiioksy-C|l7aikilową, grupę arylową, grupę arylo-C|l7alkilową, grupę urylokarbamo)lo-C|l7aikilową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-Cj -alkilową albo grupę (Rc,Rd)N-C(0)-(CH2)m;
    R11 oznacza atom wodoru albo grupę Ri°, albo Ri° i Ri i wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną; Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupy C|l7alkilowe, grupy C|l7alkoksylowe albo grupy C|l7alkilotio; Rc i Rd niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C|l7alkilowe albo grupy dylowe, albo Rc i Rd wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną; przy czym określenie grupa heterocyklilową oznacza mono- lub bicykliczne 5-, 6- lub 7-członowe grupy heterocykliczne zawierające atomy tlenu, azotu lub siarki,
    Y oznacza ^npę -OCCOjNR^R lub -NHC(O)NR1iR'ii
    Z oznacza -O-, -S- albo -CH2-;
    X oznacza -0-, -S- albo -NH-; n oznacza O albo i, a m oznacza i, 2 albo 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
    2 i. Sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirydyn o wzorze i, w którym Ri-R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C|l7aikiiowe. grupy C|l7alkoksyiowe, grupy C|l7aikilotio, grupy C|l7ulkenylowe, atomy chlorowca, grupy triffuorometylowe, grupy hydroksy-C|l7clkoksyiowe. grupy chlorowco-C|l7alkoksyiowe, grupy cyklo-C3.8aIkilowe. grupy hydroksy-C|l7uikilowe. grupy amino-C|l7alkilowe, grupy amino-C|l7aikoksyiowe, grupy clkunoiioamino-C|l7alkoksylowe. grupy alkunoiloamino-C|l7alkiiowe. grupy karboksy-C|l7aikoksylowe, grupy karboksy-C|l7aikilowe, grupy C|l7cikoksykcrbonylo-C|l7ulkilowe. grupy
    175 771
    C^alkoksykarbonylo-Cl^alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-C|.7alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-C^alkilowe, grupy alkoksykarbonylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub di(C, 7alkilo)-ammowe albo grupy (Rc,Rd)N-C(O) (CH2)0l4O/ albo (Rc,Rd)N-C(0) (CH2)o-4;
    R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową, metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy;
    R4 oznacza atom wodoru, grupę Cj^alkilową, grupę cyklo/C3l8alkilową, grupę triiluorometylową, grupę C^alkoksylową, grupę C^alkinyloksylową, grupę C^alkilotio, grupę Ci^alkilotio-C^alkilową, grupę Ci^alkilotio-C^alkoksylową, grupę hydroksy/C1l7alkilową, grupę hydroksy/C|l7alkoksylową, grupę dihydroksy-Cjl7alkoksylową, grupę C|l7alkoksy-C1l7al· kilową, grupę hydroksy/C|l7alkoksy-C ^alkilową, grupę C|l7alkoksy/C|l7alkoksylową, grupę dl-(C|l7alkoksy)-alkoksylową, grupę hydroksy-C|/7alkoksy-C|l7alkoksylową, grupę C^alkilosulfinylową, grupę C|l7alkilosulfmylo-C,l7alkoksylową, grupę Cj^alkilosulfonylową, grupę 2/metoksy-3-hydroksypropoksylową, grupę 2-hydroksy-3 fenylo-propylową. grupę amino/C|l7alkilową, grupę Cjl7alkiloamlno-C|l7alkilową, grupę di/Cjl7alkiloamino-Cjl7alkilową, grupę aminową, grupę Cjl7alklloaminową, grupę di-C|l7alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę arylową, grupę arylotio, grupę aryloksylową, grupę aIylo/C|l7alkilową, grupę arylo-Cjl7alkoksy-C|l7alkilową, grupę arylo-Cjl7alkilo-C|l7alkoksylową. grupę heterocyklilową, grupę hcterocykHlo-C|l7alkilową.albo grupę heterocyklilo-C|l7alkoksylową;
    R- do R9 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy tπΠιlOίΌmetylowe. grupy Cjl7alkilowe, grupy C^alkoksylowe, grupy C|l7alkilotlo, grupy C|l7alkilosulfinylowe albo grupy C1^^losulfonylowe; R6 wraz z R- albo R7 oznacza grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy;
    R10 oznacza grupę C|l7alkilową, grupę cyklo-C3.8alkilową, grupę hydroksy/C|l7alkilową, grupę karboksy/C|l7alkllową, grupę Cjl7alkoksykarbonylo-C|l7alkilową, grupę Cjl7alkanoilo/ ksy-Cjl7alkilową, grupę arylową, grupę arylo-Cjl7alkilową, grupę arylokarbamoilo-C|l7alkl/ lową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-C1 7alkilową albo grupę ^^)^0(0)(CHU
    R11 oznacza atom wodoru albo grupę R1°, albo R101 R11 wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5/7/Członową grupę heterocykliczną; Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupy Cl·7alkilowe, grupy C1J7ąlkoksylowe albo grupy C|l7alkllotio; Rc i Rd niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C|l7alkilowe albo grupy arylowe, albo Rc i Rd wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają -^-członową grupę heterocykliczną; przy czym określenie grupa heterocyklilową oznacza mono- lub bicykliczne 5-, 6- lub 7-członowe grupy heterocykliczne zawierające atomy tlenu, azotu lub siarki,
    Y oznacza grupę -OC(O)NR'0r!1 lub ^HC^NRO^,
    Z oznacza -0-, -S- albo -CH2-;
    X oznacza -0-, -S- albo -NH-; n oznacza 0 albo 1, am oznacza 1,2 albo 3, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1-R9, Ra, Rb, X, Z, m i n mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza grupę hydroksylową lub aminową, poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze R10nCO albo z chlorkiem karbamoilu o wzorze (R'0r1 1)NC0Cl, w których to wzorach R101R11 mają wyżej podane znaczenie, po czym w tak otrzymanych związkach o wzorze 1 występujące podstawniki ewentualnie przekształca się i związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    * * *
PL94304007A 1993-06-28 1994-06-27 Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn oraz kompozycja farmaceutyczna PL175771B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH192493 1993-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304007A1 PL304007A1 (en) 1995-01-09
PL175771B1 true PL175771B1 (pl) 1999-02-26

Family

ID=4221780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94323036A PL177031B1 (pl) 1993-06-28 1994-06-27 Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
PL94304007A PL175771B1 (pl) 1993-06-28 1994-06-27 Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn oraz kompozycja farmaceutyczna

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94323036A PL177031B1 (pl) 1993-06-28 1994-06-27 Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5541186A (pl)
EP (1) EP0633259B1 (pl)
JP (1) JP2545200B2 (pl)
KR (1) KR100338905B1 (pl)
CN (1) CN1050839C (pl)
AT (1) ATE175669T1 (pl)
AU (1) AU678467B2 (pl)
BG (1) BG61691B1 (pl)
BR (2) BR9402558A (pl)
CA (1) CA2125730C (pl)
CO (1) CO4230230A1 (pl)
CZ (1) CZ287184B6 (pl)
DE (1) DE59407626D1 (pl)
DK (1) DK0633259T3 (pl)
EC (1) ECSP941111A (pl)
ES (1) ES2127850T3 (pl)
FI (1) FI112944B (pl)
GR (1) GR3029874T3 (pl)
HR (1) HRP940370B1 (pl)
HU (2) HUT67636A (pl)
IL (1) IL110089A (pl)
IS (1) IS4185A (pl)
LT (1) LT3723B (pl)
LV (1) LV11175B (pl)
MY (1) MY110871A (pl)
NO (1) NO306403B1 (pl)
NZ (1) NZ260842A (pl)
PE (1) PE56794A1 (pl)
PH (1) PH30688A (pl)
PL (2) PL177031B1 (pl)
RO (1) RO114325B1 (pl)
RU (1) RU2142457C1 (pl)
SG (1) SG43888A1 (pl)
SI (1) SI0633259T1 (pl)
SK (1) SK280736B6 (pl)
SV (1) SV1994000028A (pl)
TW (1) TW394761B (pl)
UA (1) UA40578C2 (pl)
UY (1) UY23797A1 (pl)
YU (1) YU40794A (pl)
ZA (1) ZA944434B (pl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US6743783B1 (en) * 1993-12-01 2004-06-01 Marine Polymer Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising poly-β-1→4-N-acetylglucosamine
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
JP3200070B2 (ja) 1994-11-16 2001-08-20 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ジヒドロピリミジン類およびその使用
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
TW313568B (pl) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
ES2196090T3 (es) * 1994-12-28 2003-12-16 Kowa Co Derivados pirimidinicos.
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
HUP9903526A3 (en) * 1995-09-06 2000-07-28 Kowa Co Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
RU2172735C2 (ru) * 1995-12-20 2001-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция
SG87052A1 (en) 1996-02-20 2002-03-19 Bristol Myers Squibb Co Pinacol ester intermediates useful for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
ZA978334B (en) * 1996-09-16 1999-03-16 Univ Dalhousie Use of IFG-I for the treatment of kidney disorders renal insufficiencies steriod toxicity and related indications
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
CA2315614C (en) * 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
AU2001265871A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6720324B2 (en) * 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
CA2423351C (en) 2000-09-25 2010-12-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel arylalkane-sulfonamides
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
KR100374326B1 (ko) * 2000-11-29 2003-03-03 한국과학기술연구원 6-히드록시-1, 3-디옥신-4-온 고리를 가진인간면역결핍바이러스 프로테아제 억제 화합물 및 그의제조방법
HU229403B1 (en) 2000-12-18 2013-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
WO2002083650A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
EP2402310A1 (en) * 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
AU2011218661B2 (en) * 2002-05-24 2012-07-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US7420055B2 (en) * 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) * 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
JP4611746B2 (ja) * 2002-11-18 2011-01-12 ケモセントリックス， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7452896B2 (en) 2002-12-02 2008-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist
DE102004027119A1 (de) 2003-06-06 2004-12-30 Schott Ag UV-Strahlung absorbierendes Glas mit geringer Absorption im sichtbaren Bereich, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
PT1725540E (pt) 2004-03-05 2012-11-29 Hoffmann La Roche Diaminopirimidinas como antagonistas de p2x3 e p2x2/3
EP1737845A4 (en) * 2004-04-13 2010-07-21 Synta Pharmaceuticals Corp DISPLAY HEMMER OF IL-12 PRODUCTION
KR100847203B1 (ko) * 2004-06-28 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미딘 유도체
PL1763517T3 (pl) 2004-06-28 2011-10-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirymidyny jako inhibitory 11BETA-HSD1
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
ES2562056T3 (es) 2005-09-01 2016-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidinas como moduladores P2X3 y P2X2/3
AU2006286576B2 (en) * 2005-09-01 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as P2X3 and P3X2/3 modulators
CN101296907B (zh) * 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
CN101404981A (zh) * 2006-03-13 2009-04-08 恩希赛弗制药公司 治疗舒张性心力衰竭的方法和组合物
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
US8871247B2 (en) 2007-02-19 2014-10-28 Marine Polymer Technologies, Inc. Hemostatic compositions and therapeutic regimens
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
CA2796068C (en) 2010-04-15 2022-07-19 Marine Polymer Technologies, Inc. Anti-bacterial applications of poly-n-acetylglucosamine nanofibers
AU2012242479B2 (en) 2011-04-15 2015-04-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers
RU2604060C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
PL3433234T3 (pl) 2016-03-22 2022-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Allosteryczne modulatory nikotynowych receptorów acetylocholiny
RU2643356C2 (ru) * 2016-06-22 2018-02-01 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0210526B1 (de) 1985-07-24 1989-05-24 Siemens Aktiengesellschaft Kernreaktorbrennelement
TW270116B (pl) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (pl) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
FI943084A0 (fi) 1994-06-27
BR9402558A (pt) 1995-03-28
CA2125730C (en) 2005-10-18
ES2127850T3 (es) 1999-05-01
PE56794A1 (es) 1995-02-07
ATE175669T1 (de) 1999-01-15
LTIP1979A (en) 1995-01-31
MY110871A (en) 1999-05-31
BG98880A (bg) 1995-05-31
CO4230230A1 (es) 1995-10-19
RU2142457C1 (ru) 1999-12-10
GR3029874T3 (en) 1999-07-30
ZA944434B (en) 1995-01-03
RU94022258A (ru) 1996-04-20
PH30688A (en) 1997-09-16
CZ287184B6 (en) 2000-10-11
AU678467B2 (en) 1997-05-29
CN1050839C (zh) 2000-03-29
KR100338905B1 (ko) 2002-11-13
LT3723B (en) 1996-02-26
EP0633259B1 (de) 1999-01-13
PL177031B1 (pl) 1999-09-30
NO942428L (no) 1994-12-29
ECSP941111A (es) 1994-11-16
EP0633259A1 (de) 1995-01-11
SV1994000028A (es) 1995-04-19
HU9401907D0 (en) 1994-09-28
BG61691B1 (bg) 1998-03-31
SK77994A3 (en) 1995-03-08
IS4185A (is) 1994-12-29
UA40578C2 (uk) 2001-08-15
NO306403B1 (no) 1999-11-01
FI943084A (fi) 1994-12-29
NZ260842A (en) 1996-05-28
SI0633259T1 (en) 1999-06-30
SG43888A1 (en) 1997-11-14
IL110089A (en) 2000-08-31
KR950000676A (ko) 1995-01-03
UY23797A1 (es) 1994-12-16
YU40794A (sh) 1997-07-31
NO942428D0 (no) 1994-06-27
HRP940370A2 (en) 1996-12-31
US5541186A (en) 1996-07-30
AU6594894A (en) 1995-01-05
DE59407626D1 (de) 1999-02-25
JP2545200B2 (ja) 1996-10-16
HRP940370B1 (en) 1999-12-31
FI112944B (fi) 2004-02-13
LV11175A (lv) 1996-04-20
DK0633259T3 (da) 1999-09-06
TW394761B (en) 2000-06-21
BR1100089A (pt) 2000-03-14
HU211533A9 (en) 1995-12-28
CZ157394A3 (en) 1995-01-18
CA2125730A1 (en) 1994-12-29
LV11175B (en) 1996-06-20
HUT67636A (en) 1995-04-28
PL304007A1 (en) 1995-01-09
JPH0717972A (ja) 1995-01-20
RO114325B1 (ro) 1999-03-30
CN1106007A (zh) 1995-08-02
IL110089A0 (en) 1994-10-07
SK280736B6 (sk) 2000-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175771B1 (pl) Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn oraz kompozycja farmaceutyczna
KR100813384B1 (ko) ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체
AU711438B2 (en) 7-amino-1H-indol derivatives
EP1137642B1 (en) Bis-sulfonamides
JPH0826006B2 (ja) 新規なスルホンアミド
BG60831B2 (bg) Нови сулфонамиди
RU2162084C2 (ru) Сульфонамиды и фармацевтический препарат
CA2471220C (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists
PL185692B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
WO2001046156A1 (en) Butyne diol derivatives
US6720322B2 (en) Butyne diol derivatives
JP2002138083A (ja) ビススルホンアミド
JPH0899961A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
EP1465875B1 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists
EP1244637A1 (en) Butyne diol derivatives