LV11175B - Novel sulfonylaminopyrymidine - Google Patents

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LV11175B
LV11175B LVP-94-131A LV940131A LV11175B LV 11175 B LV11175 B LV 11175B LV 940131 A LV940131 A LV 940131A LV 11175 B LV11175 B LV 11175B
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methoxyphenoxy
yloxy
chloro
tert
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LVP-94-131A
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Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Loeffler
Marcel Mueller
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

LV 11175
Neue S-nlfonvlaminopvTimidine
Die vorliegende Erfindung betriffl neue Sulfonylaminopyrimidine und deren Verwendung als Heilmittel. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Sulfonylaminopyrimidine der Formel
10 worin R!-R3 R2 und R3 unabhāngig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, nieder-AIkenyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy-nieder-alkoxy, Halogen-nieder-alkoxy, Cyclo-nieder-alkyl, Hydroxyniederalkyl, Amino-niederalkyl, Aminoniederalkoxy, Alkanoylaminonieder-alkoxy, Alkanoylaminoniederalkyl, Carboxyniederalkoxy, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkoxy, Alkanoyloxynieder-alkoxy, Alkanoyloxyniederalkyl, AIkoxycarbonyl, Carboxy, Amino, mono- oder di-(nieder-Alkyl)amino oder einen Rest (Rc,Rd)N-C(O)(CH2)0-4O- oder (Rc,Rd)N-C(OXCH2)o-4-; zusammen Butadienyl, Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy; 15 -2- R4 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Cyclo-nieder-alkyl, Trifluor-methyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkinyloxy, nieder-Alkylthio, nieder-Alkylthio-nieder-alkyl, nieder-Alkylthio-nieder-alkoxy, Hydroxy-nieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkoxy, 5 Dihydroxy-nieder-alkoxy, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkoxy, Di-(nieder-alkoxy)-alkoxy, Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkoxy, nieder-AlkylsuIfinyl, nieder-Alkylsulfinyl-nieder-a!koxy, nieder-AIkylsu!fonyl, 2-Methoxy-3- 10 hydroxypropoxy, 2-Hydroxy-3-phenylpropyl, Amino-nieder-alkyl, nieder-AIkylamino-nieder-alkyl, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl, Amino, nieder-AIkylamino, Di-nieder-alkylamino, Arylamino, Aryl, Arylthio, Aryloxy, Aryl-nieder-alkyl, Aryl>nieder-alkoxy*nieder-alkyl, Aryl- 15 nieder-alkyl-nieder-alkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclyl-nieder-alkyl oder Heterocyclylalkoxy, R5 bis R9 unabhāngig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-Alkylsulfonyl; 20 R6 zusammen mit R5 oder R7 Butadienyl, Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy; Ra und Rb unabhāngig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkylt nieder-AIkoxy oder nieder-Alkylthio; Rc und Rd 25 unabhāngig voneinander WasserstofF, nieder-Alkyl oder Aryl; oder Rc und Rd zusammen mit dem daran gebundenen N-Atom einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Rest; Y einen Rest -0C(0)NRl°,Rn, -NHC(0)NRlūRilf -OC(0)0Rlū oder -NHC(0)OR10; 30 R10 nieder-AIkyl, Cyclo-nieder-aIkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Carboxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl, Aryl, Aryl-nieder-alkyl, Arylcarbamoyl--nieder-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-nieder-alkyl, oder einen Rest (Rc,R^)N-C(0)(CH2)i-4-; 35 R11 Wasserstoff oder ein Rest R10; R10 und R11 zusammen mit dem davon gebundenen N-Atom einen 5-7 gliedrigen heterocyclischen Rest; -3- LV 11175
Z
X n m -O-, -S- oder -CH2-; -0-, -S- oder -NH-; 0 oder 1; und 1, 2 oder 3 bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bezeichnet Gruppen mit 1-7 C-Atomen, vorzugsweise 1-4 C-Atomen. Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthio- gruppen sowie Alkylgruppen als Bestandteile von Alkanoylgruppen konnen geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Alkylgruppen sind
Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. und tert.Butyl. Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Chlor bevorzugt ist. Cyclo- alkylreste enthalten 3 bis 8 C-Atome wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Beispiele von Arylresten sind Phenyl und substituierte
Phenylreste, wobei als Substituenten insb. Halogen, nieder-Alkyl, nieder-
Alkoxy, nieder-Alkylendioxy, Carboxyl und Trifluormethyl in Betracht kommen. Beispiele von Heterocydylresten sind Reste von mono- oder bicyclischen, 5-, 6- und 7-gliedrigen Heterocyden mit SauerstofF, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom, wie 2- und 3-Furyl, 2-, 4- und 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl und Pyridyl-N-oxid, 1,2- und 1,4-Diazinyl, Morpholino, _ »
Thiomorpholino, Thiomorpholino-4,4-dioxid, 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolanyl, 2- und 3-Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepanyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl,
Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl und Chinazolyl, welche Reste substituiert sein konnen, z.B. durch 1 oder 2 nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxygruppen oder Halogenatome.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, in denen η = 1 ist und von diesen sind solche bevorzugt, in denen Z = -0- ist. X ist vorzugsweise -0-. Y ist vorzugsweise -OCiOlNRiOR11. m ist vorzugsweise 2. Bevorzugte Reste R*-R3 sind Wasserstoff, nieder-Alkyl, Cyclo-nieder-alkyl, nieder-Alkylthio, nieder-Alkoxy, nieder-Alkenyl, Alkanoyloxy-nieder-alkoxy, Hydroxy-nieder-alkoxy, nieder-Alkoxy-carbonyl-nieder-alkoxy, Halogen-nieder-alkoxy, di-(nieder-Alkyl)amino, oder die Reste (RC,R^)N-C(0)(CH2)o-40- und (Rc,Rd)N-C(0)(CH2)o-4-, in denen Rc und R^ zusammen einen Piperidino- oder Morpholinorest bilden, darstellen. Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R2 und R3 zusammen Methylendioxy darstellen. -4-
Bevorzugte Reste R4 sind Wasserstoff, nieder-AIkyl, nieder-Alkylthio, Phenyl-nieder-alkoxy-nieder-alkyl, Cyclo-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl; Phenyl, nieder-Alkoxyphenyl, Thienyl, Pyrimidinyl und Morpholino. 5 Bevorzugte Reste R5-R9 sind WasserstofF, Halogen und nieder-Alkoxy. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit R5 = Halogen, R6, R7 und R9 = Wasserstoff, und R8 = nieder-Alkoxy. Bevorzugte Reste R10 sind nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Carboxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, das durch Halogen, 10 Hydroxy, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoyloxy, Trifluormethyl oder Methylendioxy substituiert sein kann; Phenyl-carbamoyl-nieder-alkyl, Cyclohexyl; heterocyclische Reste wie Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, N-nieder-Alkylpyridyl, Thienyl, Furyl, N-nieder-Alkyl-pyrrolyl, 1,4-Diazinyl; Picolyl, Picolyl-N-oxid, Furylmethyl, Chinolyl, 15 Morpholino-carbonyl, Morpholino-carbonyl-nieder-alkyl; und Pyrrolidino-carbonyl-nieder-alkyl. R11 ist vorzugsweise Wasserstoff.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I sind Hemmstoffe fur Endothelin-Rezeptoren. Sie konnen daher zur Behandlung von Er-krankungen, die mit Endothelin-Aktivitāteii assoziiert sind, insbesondere 20 Kreislauferkrankungen, wie Hypertonie, Ischāmie, Vasospasmen und Angīna pectoris verwendet werden.
Die Erfindung umfasst daher die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze zur Behandlung der oben erwāhnten Er-krankungen, ihre Verwendung als Wirkstoffe bei der Herstellung von Heil-25 mitteln fur die erwāhnten Indikationen, sowie pharmazeutische Prāparate, die Verbindungen der Formel I oder deren Salze enthalten.
Die Verbindungen der Formel I konnen erfindungsgemāss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
-5- LV 11175 worin Ri-R9, Ra, Rb, X, Z, m und n die oben angegebene
Bedeutung haben und A Hydroxy oder Amino ist, a) mit einem Isocyanat der Formel R10NCO oder einem CarbamoylchIorid der Formel (R10R11)NCOC1 umsetzt, worin R10 und R11 die in Anspruch 1 5 angegebene Bedeutung haben, oder b) mit Phosgen und danach mit einem Alkohol der Formel R10OH; oder mit einem Chlorameisensāureester der Formel R10OC(O)Cl umsetzt, und gewtinschtenfalls in der so erhaltenen Verbindung der Formel I anwesende Substituenten abwandelt. ĪD Die Umsetzung gemāss Verfahrensvariante a) kann in fūr die Her- stellung von Carbamaten und Hamstoffen aus Alkoholen bzw. Aminen an sich bekannter Weise erfolgen. So kann eine Verbindung der Formel II, in der A Hydroxy ist, mit einem Isocyanat der Formel R10NCO in einem geeigneten wasserfreien organischen Lbsungsmittel, z.B. einem Kohlen-15 wasserstoff wie Toluol, zweckmāssig unter Erwārmen, zu einer Verbindung der Formel I, in der Y -0C(0)NHR10 ist, umgesetzt werden. Das Isocyanat kann dabei in situ, z.B. aus einem Azid der Formel R10CON3 durch thermische Zersetzung, erzeugt werden. Entsprechend konnen unter Verwendung von Verbindungen der Formel II, in denen A Amino ist, 20 Verbindungen der Formel I mit Y = -NHC(0)NR10 erhalten werden. Alter-nativ konnen Verbindungen der Formel II, in der A Hydroxy ist, mit Verbindungen der Formel R10RnNC(O)Cl unter analogen Reaktionsbe-dingungen zu Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Rest -OCCOINR^R11 ist, und Verbindungen der Formel II, in der A Amino ist, zu 25 Verbindungen der Formel I, in der Y ein Rest -NHC(O)NR10R11 ist, umgesetzt werden.
Nach Verfahrensvariante b) kann eine Verbindung der Formel II, in der A Hydroxy ist, mit Phosgen und danach mit einem Alkohol der Formel RiūOH zu einer Verbindung der Formel I, in der Y ein Rest -OC(0)OR10 ist, 30 umgesetzt werden. Anstelle von Phosgen kann ein Phosgensalz, wie
Diphosgen (CI-COOCCI3) oder Triphosgen (CO(OCCl3)2 eingesetzt werden. Analog erhālt man ausgehend von Verbindungen der Formel II mit A = Amino Verbindungen der Formel I mit Y = NHC(0)0R10. Das Phosgen wird dabei zvveckmāssig als Losung in einem inerten wasserfreien organischen 35 Losungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff wie Toluol, eingesetzt. Die -6-
Umsetzung mit Phosgen kann bei Raumtemperatur vorgenommen werden. Das intermediār erhaltene Sāurechlorid wird uniriittelbar mit dem Alkohol R10OH, zweckmāssig unter Envārmen, umgesetzt.
In den so erhaltenen Verbindungen der Formel I konnen darin 5 anwesende Substituenten abgewandelt werden. Beispielsweise konnen Estergruppen verseift oder zur Alkoholgruppe reduziert werden; N-hetero-cydische Reste, wie Pyridylreste, konnen zu N-Oxiden oxidiert oder N-alky-liert werden; Carbonsāuregruppen konnen in Ester oder Amide uberfuhrt werden. Schliesslich konnen die Verbindungen der Formel I in Salze, z.B. 10 Alkalisalze, wie Na- und K-Salze, oder Erdalkalimetallsalze, wie Ca- oder Mg-Salze uberfuhrt werden. Aile diese Operationen konnen in an sich bekannter Weise vorgenommen werden.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen sind generell bekannt, z.B. aus den europāischen Patentpublikationen EP-A-0526708 und 15 EP-A-510526 oder konnen, soweit sie nicht im einzelnen bekannt oder ihre Herstellung nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Hemmwirkung der Verbindungen der Formel I auf Endothelin-rezeptoren kann mit der nachstehend beschriebenen 20 Versuchsanordnungen gezeigt werden: ī: Hemmung der Endothelin-Bindung am recombinanten ETA-Rezeptor
Eine cDNA, die fur humanen ETA-Rezeptor von menschlicher Plazenta kodiert, wurde kloniert (M. Adachi, Υ.-Υ. Yang, Y. Furuichi und C-Miyamoto, BBRC 180. 1265-1272) und im Baculovirus-Insektenzellen-System 25 exprimiert. Baculovirus-infizierte Insektenzellen aus einem 23 1 Fermenter werden 60 Stunden nach der Infektion abzentrifugiert (3 000 x g, 15 Minuten, 4°C), in Tris-Puffer (5 mM, pH 7.4, 1 mM MgCl2) resuspendiert und emeut zentrifugiert. Nach erneuter Resuspension und Zentrifugation werden die Zellen in 800 ml des gleichen Puffers suspendiert und bei -120°C eingefroren. 30 Der Aufbruch der Zellen erfolgt beim Auftauen der Suspension in diesem hypotonen PufTergemisch. Nach wiederholtem Gefrier/Auftau-Zyklus wird die Suspension homogenisiert und zentrifugiert (25 000 x g, 15 Minuten, 4°C). Nach Suspension in Tris-PufTer (75 mM, pH 7.4, 25mM MgCl2, 250 mM Saccharose) vverden 1 ml Aliquots (Proteingehalt ca. 3.5 mg/ml) bei -85°C 35 aufbewahrt. -7- LV 11175
Fiir den Bindungs-Assay werden die eingefrorenen Membran-prāparate aufgetaut und nach 10 Minuten Zentrifugieren mit 25000 g bei 20°C in Assay-Puffer (50 mM Tris-Puffer pH 7.4, enthaltend 25 mM M11CI2, 1 mM EDTA und 0,5% Rinderserumalbumin) resuspendiert. 100 μΐ dieser 5 Membransuspension, enthaltend 70 μg Protein werden mit 50 μΐ 125I-
Endothelin (spezif. Aktivitāt 2200 Ci/mMol) in Assay-Puffer (25000 cpm, Endkonzentration 20 pM) und 100 μΐ Assay-Pufier, der variierende Konzentrationen der Testverbindung enthālt, inkubiert. Die Inkubation wird 2 Stunden bei 20°C oder 24 Stunden bei 4°C durchgefuhrt. Die Trennung von ĪD freiem und Membran-gebundenen Radioliganden wird durch Filtration ūber Glasfaserfilter vorgenommen.
In der Tabelle 1 ist die in dieser Versuchsanordnung ermittelte Hemm-wirkung von Verbindungen der Formel I als IC50 angegeben, d.h.t als Konzentration [μΜ] die erforderlich ist, 50% der spezifischen Bindung von 15 i25i_En(ļothelin zu hemmen.
Tabelle 1
Verbindung von Beispiel IC50 [μΜ] 10 0,001 70 0,006 75 0,003 120 0,007 134 0,044 140 0,009 II. Hemmung Endothelin-induzierter Kontraktionen an isolierten Aorten-ringen der Ratte 20 Aus der Thoraxaorta von envachsenen Wistar*Kyoto-Ratten wurden
Ringe von 5 mm Lānge herausgeschnitten. Das Endothel wurde durch leichtes Reiben der Innenflache entfernt. Jeder Ring wurde bei 37°C in 10 ml Krebs-Henseleit-Losung unter Begasung mit 95% O2 und 5% CO2 in ein isoliertes Bad eingetaucht. Die isometrische Spannung der Ringe wurde 25 gemessen. Die Ringe wurden auf eine Vorspannung von 3 g gedehnt. Nach 10 Minuten Inkubation mit der Testverbindung oder Vehikel wurden kumulative Dosen von Endothelin-1 zugegeben. Die Aktīvitāt der Testver- -8- bindung wurde ermittelt durch die zu beobachtende Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungskurve von Endothelin-1 in gegenwart verschiedener Konzentrationen an Antagonist. Diese Rechtsverschiebung (oder auch "dose ratio", DR) entspricht dabei dem Quotienten aus den ECso-Werten von Endothelin-1 in Gegenwart und in Abwesenheit von Antagonist, wobei der EC5o-Wert die fiir eine halbmajtimale Kontraktion erforderliche Endothelin-Konzentration bezeichnet.
Aus der "dose ratio" DR wurde mittels eines Computerprogramms fiir jede einzelne Dosis-Wirkungskurve der entsprechende PA2-Wert nach untenstehender Gleichung berechnet, welcher ein Mass fūr die Aktivitāt der Testverbindung darstellt. pA2 = log(DR-l)-log(Antagonist-Konzentration)
Die EC50 von Endothelin in Abwesenheit von Testverbindungen ist 0,3 nM.
Die mit Verbindungen der Formel I so erhaltenen Werte fiir pA2 sind in Tabelle 2 angegeben.
Iabrik.2
Verbindung von Beispiel Dosisverhāltnis (Rechtsverschiebung) 10 8,2 70 9,0 75 7,3 120 7,2 134 7,3 140 7,0 III.Die in vivo Aktivitāt der Verbindungen der Formel I kann in einem pathophysiologisch relevanten Modeli in der Ratte wie folgt gezeigt werden:
In "stroke-prone", spontan-hypertensive Ratten wurde unter Anāsthesie ein Telemetrie-System (PA-C40 Implantate) implantiert, um kontinuierlich den arteriellen Blutdruck und die Herzfrequenz messen zu -9- LV 11175 konnen. Nach der Operation liess man den Tieren 2 Wochen Zeit, sich zu erholen.
Telemetrisclīe Messungen zeigten, dass der mittlere arterielle Blutdruck der Tiere erhoht war und etwa 190 mm Hg betrug. Die 5 entsprechende Testverbindung (30 mg/kg in Gummi arabicum) wurde scbliesslich mittels einer Sonde verabreicht und der Blutdruck kontinuierlich registriert. Es zeigte sich dabei, dass Verbindungen der Formel I einen Blutdruckabfall verursachten, wobei die Verabreichung von Gummi arabicum allein (Placebo-Kontrolle) keinen signifikanten EfFekt auf 10 den Blutdruck hatte.
Der mit einer Verbindung der Formel I erhaltenen Messwert ist in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Verbindung von Beispiel % Abnahme der mittleren arteriellen Blutdrucks (mm Hg) 70 30 15 Die Verbindungen der Formel I konnen aufgrund ihrer Fāhigkeit, die
Endothelinbindung zu hemmen, als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen venvendet werden, die mit die Vasokonstriktion erhohenden Vorgāngen assoziiert sind. Beispiele solcher Erkrankungen sind Bluthoch-druck, Koronarerkrankungen, Herzinsuffizienz, renale und myocardiale 20 Ischāmie, Niereninsuffizienz, Dialyse, cerebrale Ischāmie, Hirninfarkt, Migrāne, subarachnoidale Hāmorrhagie, Raynaud-Syndrom und pulmonārer Hochdruck. Sie konnen ebenfalls bei Atherosklerose, Verhin-derung der Restenosienmg nach Ballon-induzierter Gefassdilatation, Entzūndungen, Magen- und Duodenalulcera, Ulcus cruris, Gram-negativer 25 Sepsis, Schock, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, Asthma, bei der Therapie und Prophylaxe diabetischer Komplikationen und Kompli-kationen bei der Verabreichung von Cyclosporinf sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitāten assoziierten Erkrankungen Anwendung finden. -10-
Die Verbindungen der Formel I konnen oral, rectal, parenteral, z.B. intravenos, intramuskulār, subcutan, intrathecal oder transdermal; oder sublingual oder als ophthalmologische Zubereitung, oder als Aerosol verabreicht werden. Beispiele von Applikationsformen sind Kapseln, Tabletten, oral verabreichbare Suspensionen oder Losungen, Suppositorien, Injektionslosungen, Augentropfen, Salben oder Spraylosungen.
Eine bevorzugte Anwendungsform ist die intravenose, intramuskulāre oder orale Applikation. Die Dosierung, in denen die Verbindungen der Formel I in wirksamen Mengen verabreicht werden, hāngen von der Art des spezifischen Wirkstoffs, dem Alter und den Bedūrfhissen des Patienten und der Applikationsweise ab. Im allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 0,1-100 mg/kg Korpergewicht pro Tag in Betracht. Die die Verbindungen der Formel I enthaltenden Prāparate konnen inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusātze enthalten. Tabletten oder Granulate z.B. konnen eine Reihe von Bindemitteln, Ftillsto'fFen, Trāgersubstanzen oder Verdūnnungsmitteln enthalten. Flūssige Prāparate konnen beispiels-weise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Losung vorliegen. Kapseln konnen neben dem Wirkstoff zusātzlich ein Fūllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren konnen geschmacksver-bessemde Zusātze, sowie die iiblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel venvendeten StofFe, femer auch Salze zur Verāndenmg des osmotischen Druckes, PufFer und andere Zusātze vorhanden sein.
Die vorstehend envāhnten Trāgersubstanzen und Verdūnnungsmittel konnen aus organischen oder anorganischen Stofien, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stārke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dergleichen bestehen. Voraussetzung ist, dass aile bei der Herstellung der Prāparate venvendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Die nachstehenden Beispiele erlāutern die Erfindung weiter. Von den darin venvendeten Abkūrzungen bedeutet THF Tetrahydrofuran; DMSO Dimethylsulfoxid; MeOH Methanol; Sdp. Siedepunkt; und Smp. Schmelz-punkt. -11- LV 11175
Beispiel 1 a) Zu 121,5 mg N-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-sulfonamid, in 1 ml trockenem Toluol gelBst, gab man 57 mg 3-Pyridyl-isocyanat. Das Reaktionsgemisch 5 wnrde wāhrend 1 Stunde bei 100°C geruhrt. Dann wurde die Lāsung auf eine Kieselgelsāule gegeben und es wurde mit EtOAc eluiert. Man erhielt Pyridin-3-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy]-6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylsulfonylamino)-pyriimdin-4-yloxy3-ethylester, weisses Pulver, MS: m/e » 630,4 (M+H)+. ĪD Herstellung der Ausgangsverbindung b) 3-Methoxyphenol wurde nach der Vorschrift von M. Julia und I. de Rosnay, Chimie Thērapeutique & (1969), 334 in 2-Chlor-5-methoxyphenol mit Sulfurylchlorid umgewandelt. c) 18,2 g 2-Chlor-5-methoxyphenol wurden in 150 ml trockenem Methanol 15 gelost. Man gab 9,3 g MeONa zu, gefolgt von 25 g Chlormalonsāure- dimethylester. Das Reaktionsgemisch wurde wāhrend 2 Stunden bei 50°C geruhrt. Nach Abdestillieren des Losungsmittels wurde der Rūckstand im Scheidetrichter zwischen Toluol und H2O verteilt und neutral gewaschen. Nach Kristallisation in Ethanol erhielt man (2-Chlor-5-methoxy)phenoxy-20 dimethylmalonat, weisse Kristalle mit Smp. 68-69°C.
d) 1,43 g Na wurden in 70 ml MeOH gelost. Dann wurden 5,8 g (2-Chlor-5-methoxy)phenoxy-dimethylmalonat und 2,29 g Formamidin-acetat zuge-geben; das Reaktionsgemisch wurde wāhrend 1,5 Stunden unter Rūckfluss geruhrt. Dann wurde das Losungsmittel abdestilliert, der Rūckstand in H2O 25 aufgenommen, die wāssrige Phase mit Essigester extrahiert, die organische Phase verworfen und die wāssrige Phase mit Essigsāure auf pH 4 ange-sāuert, wobei das 5-(2-Chlor-5-methoxy)phenoxy-4,6(lH,5H)-pyrimidindion als weisses Pulver ausfiel. MS: m/e = 268 (M). e) Ein Gemisch von 3,75 g 5-(2-Chlor-5-methoxy)phenoxy-4,6(lH,5H)- 30 pyrimidindion, 5,4 g N-Ethyldiisopropylamin, 12,5 ml POCI3 in 20 ml Dioxan wurde unter Rūckfluss wāhrend 18 Stunden geruhrt. Nach Abdestillieren der flūchtigen Komponenten, wurde der Rūckstand zwischen Essigester und H2O verteilt und neutral gewaschen. Nach Abdestillieren des Losungsmittels wurde die Verbindung an Kieselgel mit CH2CI2 als Fliessmittel -12- gereinigt. Nach Kristallisation aus EtOH erhielt man 4,6-Dichlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin als weisse Kristalle mit Smp. 88-89°C. f) Ein Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt, indēm man unter Eis-kiihlung 29 g Sulfurylchlorid zu 15,7 g DMF tropfte. Anschliessend wurden 27,3 g l,2-Ethylendioxy-benzol zugetropfl. Nach Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch wāhrend einer Stunde bei 100°C gerūhrt. Dann wurde die Losung auf Eis gegossen und das gebildete Sulfochlorid mit CH2CI2 extra-hiert. Nach Abdestillieren des Dichlormethans wurde der Rūckstand in THF aufgenommen. Man gab 10 ml 25%ige NH40H-L5sung zu und riihrte wāhrend 0,5 Stunden. Das gebildete l,4-Benzodioxan-6-sulfonamid wurde aus Essigester kristallisiert. Man erhielt leicht gelbe Kristalle. Das Sulfonamid wurde in das K-Salz durch Zugabe der stochiometrischen Menge KOH ubergefuhrt. g) 917 mg 4,6-Dichlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyriinidin und 1,29 g des l,4-Benzodioxan-6-sulfonamid-Salzes aus lf) wurden in 4 ml DMSO gelost. Nach 1 Stunde bei 100°C war die Reaktion beendet. Nach Abdestillieren des Losungsmittels wurde der Rūckstand zwischen IN HC1 und Essigester verteilt. Nach Isolieren des Reaktionsproduktes wurde das N-[6-Chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyTimidin-4-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxan-6-sulfonamid aus Propanol kristallisiert. Smp. 185-186°C. h) 485 mg N-[6-Chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-6-sulfonamid wurden zu einer Na-Glykolat-Losung (115 mg Na in 2 g Ethylenglykol) gegeben. Man liess wāhrend 1 Stunde bei 100°C reagieren. Nach Isolieren des Reaktionsproduktes wurde an Kieselgel mit Dichlormethan-Diāthylāther (1:1 in Vol.) als Fliessmittel chromatogra-phiert. Man kristallisierte aus Diisopropylāther und erhielt N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-6-sulfonamid als weisse Kristalle mit Smp. 180-181°C.
Beispiel 2 a) Eine Losung von 100 mg 4-Pyridylcarbonsāureazid in 2 ml absolutem Toluol wurde wāhrend 1 Stunde bei 100°C gehalten, wobei das entsprech-ende Isocyanat gebildet wurde. Man gab dann 100 mg N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid zu und liess 2 Stunden bei dieser Temperatur reagieren. Dann wurde die Reaktionslosung auf eine Kieselgelsāule gegeben und es wurde -13- LV 11175 mit Essigester eluiert. Der erhaltene Pyridin-4-ylcarbamylsānre 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester wurde aus CHCI3 kristallisiert. Smp. 230°C (Zers.).
Herstelluner der Ausgangsverbindung b) Das (l,3-Benzodioxol-5-sulfonamid)-K wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1, Abschnitt f) aus l,3-Benzodioxol hergestellt. c) 458 mg 4,6-Dichlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin und 574 mg (l,3-Benzodioxol-5-sulfonamid)-K wurden zu N-[6-Chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid umgesetzt. Weisse Kristalle (aus MeOH). Smp. 230°C. d) 470,3 mg der Verbindung aus 2c) wurden mit Na-Glykolat in Ethylen-glykol in N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid uberfuhrt. Wefsse Kristalle, Smp. 164°C. e) 6,15 g Isonicotinsāure und 5,55 g Triāthylamin wurden in 50 xnl Aceton gelost. Zu dieser auf -10°C gekūhlten Losung wurden 6 g Chlorameisen-sāure-āthylester getropft. Nach 2 Stunden wurde bei 0°C eine Losung von 5 g NaN3 in 20 ml H2O gelost zugetropft. Nach 1 Stimde bei Raumtemperatur vrurde der Feststoff abfiltriert und verworfen. Die Losung wurde bei Raumtemperatur abdestilliert und der Ruckstand mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen uber MgS04 wurde das Losungsmittel abdestilliert und die zuriickbleibende Fliissigkeit uber Kieselgel mit Dichlormethan als Fliess-mittel filtriert. Man erhielt das 4-Pyridylcarbonsāureazid als farblose Fliissigkeit, die imTiefkuhler (-18°C) kristallisierte. IR: 2141, 2190 cm'1 (N3)·
Beisniel 3 a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 100 mg N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 100 mg 3-Pyridyl-carbonsāureazid den Pyridin-3-carbamyl-sāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy)-ethylester. Smp. 114-115°C (Zers.).
Herstellung der Ausgangsverbindung b) Das 3-Pyridyl-carbonsāureazid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, Abschnitt c) aus Nicotinsāure hergestellt. IR: 2137, 2179 cm'1 (N3). -14-
Beispiel 4 a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 250 mg N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 225 mg 2-Pyridyl-carbonsāureazid den Pyridin-2-carbamyl- 5 sāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyTimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 206°C (Zers.).
Herstellung der Ausgangsverbindung b) Das 2-Pyridyl-carbonsāureazid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, Abschnitt e) aus Picolinsāure hergestellt. 10 Beispiel 5 a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 100 mg 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methoxymethyl]-benzol-sulfonamid und 100 mg 3-Pyridyl-carbonsāureazid den Pyridin-3-carbamyl-sāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)- 15 2-methoxymethyl*pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: m/e = 672,6 (M+H+).
Herstellung der Ausgangsverbindung b) 16 g Methoxyacetonitril und 11,45 g Ethanol wurden in 50 ml Diathyl-āther gelost. Die Losung wurde bei 0°C mit trockenem HC1 gesāttigt. Man liess die Losung wāhrend 3 Tagen bei Raumtemperatur stehen. Dann 20 wurde das Losungsmittel abdestilliert, wobei Kristallisation eintrat. Smp. 122°C (Zers.). c) 15,3 g des Imidoesterhydrochlorids aus b) vvurden in 25 ml Methanol gelost. 15,4 ml einer 6,5N NH3-L5sung in Methanol wurden in einem Guss zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete, der sich rasch aufloste. Man 25 liess die Losung wāhrend 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde das Losungsmittel abdestilliert, wobei allmāhlich Kristallisation eintrat. d) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt d) erhielt man aus 5,1 g Methoxy-methyl-amidin-hydrochlorid und 11,2 g (2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)- 30 dimethylmalonat das 2-Methoxymethyl-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy-4,6(lH,5H)-pyrimidindion als weisses Pulver. MS: 312 (M). -15- LV 11175 e) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt e) erhielt man das 4,6-Dichlor-2-methoxymethyl-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin, Smp. 105°C (aus EtOH). f) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt g) erhielt man aus dem Dichlorid aus e) und (4-tert-Butyl-benzolsulfonamid)-K das 4-tert-Butyl-N-[6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfon-amid. MS: 526 (M+H+). g) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt h) erhielt man aus 0,3 g der Ver-bindung aus Beispiel 5, Abschnitt f) das 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid. MS: 551 (M).
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 10?) mg 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid und 100 mg 2-Pyridylcarbonsāureazid den Pyridin-2-carbamylsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 174-175°C (aus EtOH).
Bdspiel 7. a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 200 mg N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 165 mg 2-Pyridyl-carbonsāureazid den Pyridin-2-carbamylsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxymethyl-pyTimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 160-162°C.
Herstellung der Auseangsverbindung b) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt g) erhielt man aus 700 mg 4,6-Dichlor-2-methoxymethyl-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin und 766 mg (l,3-Benzodioxol-5-sulfonamid)-K das N-[6-Chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid. Smp. 114-116°C (aus EtOH). -16- c) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt h) wurde diese Verbindung in das N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid ūbergefūhrt.
Beispiel 8 5 In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 125 mg N-[5-(2-Chlor-5- methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid imd 90 mg l-Methyl-pyrrol-2-carbonsāureazid den 1-Methyl-pyrrol-2-carbamylsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 618,3 (M+H+). 10 Das l-Methyl-pyrrol-2-carbonsāureazid wurde aus l-Methyl-pyrrol-2- carbonsāure mittels des Verfahrens von Beispiel 2e) als farblose Flūssigkeit erhalten. IR: 2132 cm·1 (N3).
Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 95 mg 4-tert-Butyl-N-[5-(2-15 chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid und 90 mg l,3-Benzodioxol-5-carbonsāureazid den 1,3-Benzo-dioxol-5-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 671,4 (M+H+).
Das l,3-Benzodioxol-5-carbonsāureazid wurde ausgehend von der ent-20 sprechenden Carbonsāure nach dem Verfahren des Beispiels 2e) erhalten. IR: 2144 cm*1 (N3).
Beispiel 10 a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 100 mg N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-( 2-hydroxy-ethoxy)- 2-( 2-methoxyethyl )-pyrimidin-4-yl]-25 l,3-benzodioxol-5-sulfonamid \ind 80 mg 2-Pyridyl-carbonsāureazid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxyethyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 156°C (aus EtOH).
Herstellung der Ausgangsverbindung 30 b) In Analogie zu Beispiel 5, Abschnitt b) erhielt man aus Methoxypropio-nitril, HC1 und Ethanol das Methoxyethyl-imidoethylester-hydrochlorid. MS: 116 (M-CH3). -17- LV 11175 c) In Analogie zu Beispiel 5, Abschnitt c) erhielt man das Methoxyethyl-amidin-hydrochlorid. d) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt d) erhielt man aus 4,16 g Amidin-hydrochlorid aus 10c) und 8,66 g (2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-dimethyl-malonat das (2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxyethyl-4,6(lH,5H)-pyrimidindion. MS: 326 (M). e) Nach dem Verfahren des Beispiels 1, Abschnitt e) wurde das Pyrixni-dindion in das 4,6-Dichlor*5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxyethyl-pyrimidin uberfuhrt. Smp. 66,5-67,5°C (aus EtOH). 0 Aus 727 mg des Dichlorids aus lOe) und 718 mg (l,3-Benzodioxol-5-sulfonamid)-K erhielt man das N-[6-Chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxy-ethyl)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid. Smp. 154-155°C (aus MeOH). g) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt h) wurde die Verbindung aus 10i) in das N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(2-methoxy-ethyl)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid iiberfuhrt. Smp. 135-136°C (aus Diethylether).
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 100 mg 4-tert-Butyl-N-[(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid und 122 mg Thiophen-3-carbonsāureazid den Thiophen-3-ylcarbaminsaure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 633,2 (M+H+).
Das Thiophen-3-carbonsāureazid wurde aus Thiophen-3-carbonsāure nach der Vorschrift des Beispiels 2, Abschnitt e) als farblose Fliissigkeit, die im Tiefkiihler (-18°C) kristallisierte, erhalten. IR: 2139, 2273 cm*1 (N3).
Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 100 mg N-[(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 122 mg Thiophen-3-carbonsāureazid den Thiophen-3-yl-carbamylsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonvlamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 621,2 (M+H+). -18-
Beispiel 13 a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 100 mg N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 82 mg 2-Pyridyl-carbonsāureazid den 5 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-cblor-5-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Weisse Kristalle. Smp. 173-174°C (aus EtOH). b) Eine L<5sung von 230 mg Na-Methylat in 15 ml Methanol, 1,45 g (2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-dimethylmalonat und 381 mg Thiohamstoff 10 wurde wāhrend 5 Stunden am Riickfluss gehalten. Dann wurde das Losungsmittel abdestilliert und der Ruckstand in 10 ml H2O gelost. Zu dieser Losung gab man 630 mg Dimethylsulfat und es wurde wāhrend 2 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Dann wurden 300 mg Essigsāure zugefugt, wobei das gebildete 5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-4,6-dihydroxy-15 2-methylsulfanyl-pyrimidin ausfiel. MS: 314 (M). c) Dieses 4,6-Dihydroxypyriinidin wurde in Analogie zu Beispiel le) in die 4,6-Dichlor-Verbindung umgewandelt. Smp. 113-114°C. d) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt g) erhielt man aus 500 mg der Dichlor-Verbindung und 547 mg (l,3-Benzodioxol-5-sulfonamid)-K das 20 N-[6'Chlor-5-(2-chlor*5-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl*pyrimidin-4-yl]-l>3-benzodioxol-5-sulfonamid. Smp. 110-112°C (aus EtOH). e) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt h) erhielt man aus 350 mg der Verbindung aus 13d) und Na-Glykolat in Ethylenglykol das N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]- 25 l,3-benzodioxol-5-sulfonamid. MS: 542 (M).
Beispiel 14
In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 90 mg N-[(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzo-dioxol-5-sulfonamid und 89 mg Thiophen-3-carbonsāureazid den Thiophen-30 3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5- methoxy-phenoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 665,1 (M+H+). -19- LV 11175
Beispiel 15 a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 150 mg N-[(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 139 mg Thiophen-2-carbonsāureazid den Thiophen-2- 5 ylcarbamylsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 621,3 (M+H+), Smp. 175°C (Zers.). b) Das Thiophen-2-carbonsāureazid wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2, Abschnitt e) aus Thiophen-2-carbonsāure hergestellt. io Beispidig
In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 125 mg N-[(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(methoxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 103 mg Thiophen-'3-carbonsāureazid den Thiophen-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-15 chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxy-ethyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 679,3 (M+H+).
Beispiel 17 a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 200 mg N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-l,3-20 benzodioxol-5-sulfonamid und 195 mg 2-Pyridyl-carbonsāureazid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 217-218°C (aus EtOH).
Herstellung der Auserangsverbindung 25 b) In Analogie zu Beispiel 5, Abschnitt b) erhielt man aus 4-Methoxy-phenylcyanid, Methanol und HC1 das 4-Methoxyphenyl-methylimidoester-hydrochlorid. MS: 165 (M). c) Diese Verbindung wurde mit NH3 zum 4-Methoxy-phenylamidin-hydrochlorid umgesetzt. MS: 150 (M). 30 d) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt d) erhielt man aus 7,63 g (2-Methoxy-phenoxy)-dimethylmalonat und 5,6 g (4-Methoxy-phenyl)- -20- amidin-h} drochlorid das 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-4,6(lH,5H)-pyrimidindion. MS: 340 (M). e) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt c) erhielt man das 4,6-Dichlor-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin. Smp. 113-114°C (aus 5 EtOH). 0 In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt g) erhielt man aus 755 mg der Verbindung aus 17e) und 765 mg (l,3-Benzodioxol-5-sulfonamid)-K das N-[6-Chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid. Smp. 187-188°C (aus EtOH). 10 g) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt h) erhielt man aus 542 mg der Verbindung aus 17f) und Na-Glykolat das N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid. MS: 567 (M).
Beispiel 18 15 a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 200 mg N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 165 mg 2-Pyridyl-carbonsāureazid den Pyridin-2-ylcar-baminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 187°C (aus EtOH). 20 Herstellung der Ausgangsverbindung b) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt g) erhielt man aus 1,4 g 4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin und 1,9 g (1,3-Benzo-dioxol-5-sulfonamid)-K das N-[6-Chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid. Smp. 185-186°C. 25 c) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt h) erhielt man aus 1,5 der Verbindung aus 18b) und Na-Glykolat das N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid. Smp. 159,5-160°C.
Beispiel 19 30 a) In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 125 mg N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(3,5-dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 75 mg 2-Pyridyl-carbonsāureazid den Pyridin-2-ylcarbamyl- -21- LV 11175 sau re 2-16-( i 3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(3,5-dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 612,3 (M+H+), Smp. 212°C (Zers.).
Herstellung der Ausgangsverbindung b) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt g) erhielt man aus 1,2 g 4,6- 5 Dichlor-5-(3,5-dimethoXy*phenoxy)-pyrimidin und 1,45 g (l,3-Benzodioxol-5-sulfonamid)-K das N-[6-Chlor-5-(3,5-dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid. Smp. 167-168°C. c) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt h) erhielt man aus 0,31 g der Verbindung aus 19b) das N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(3,5-dimethoxy-phenoxy)- 10 pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid. Smp. 182°C (aus Essigester).
Beispiel 20 a) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,044 ml 3-Fluorphenylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den 3-Fluoro- 15 phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 644 (M).
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel lg) erhielt man aus 4 g 4,6-Dichloro-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)pyrimidin aus Beispiel le) und 7,1 g (4-tert-Butyl- 20 benzolsulfonamid)-K das p-tert-Butyl-N-[(6-chloro-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid. Smp. 152-153°C. c) In Analogie zu Beispiel lh) erhielt man aus 2,55 g des Chlorids von Beispiel 20b) und 0,85 g Natrium in 30 ml Ethylenglykol das p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzol- 25 sulfonamid. Smp. 140°C.
Beispiel 21
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,044 ml 2-Fluorophenylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den 30 2-Fluorophenylcarbaminsāure 2-[(6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 644 (M). -22-
Beispiel 22 īn Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,042 ml Phenylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy>-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Phenylcarbamin-5 sāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 627,4 (M+H).
Beispiel 23
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 60 mg 4-Chlor-phenylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-10 6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den 4-Chloro-phenyl-carbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfanoylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 661,3 (M+H).
Beispiel 24 īn Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 50 mg 15 3-Methoxyphenylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5- methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxyM-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den 3- Methoxy-phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 657,3 (M+H). 20 Beispiel 25
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,056 ml 4- Trifluoromethylphenylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidmyl]benzolsulfonamid den 4-Trifluoromethyl-phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl- 25 amino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 695,3 (M+H).
Beispiel 26
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 69 mg 2-Carbo-methoxyphenylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-30 phenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den 2-[2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy)-p3rrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-benzoesāure-methylester. MS: 685,3 (M+H). -23- LV 11175
Beispiel 27
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,05 ml 3-Methylphenylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den 3-Tolyl-5 carbaminsāure 2-(6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 640 (M).
Beispiel 28
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 58 mg 2-Pyridyl-carbonsāureazid und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-10 6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 628,4 (M+H).
Beispiel 29
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 59 mg 2-Pyra-15 zincarbonsāureazid und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy- phenoxy)-6-( 2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Pyrazin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 408 (M-C5H4N3O3SCI).
Beispiel 30 20 In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 58 mg 3-Pyridyl-carbonsāureazid und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Pyridin-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyriniidin-4-yloxy]ethylester. MS: 628,4 (M+H). 25 Beispiel 31
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 58 mg 4-Pyridyl-carbonsāureazid und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-30 methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. -24-
Beispiel 32
Ln Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,052 ml 2-Methoxyphenylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonainid den 2-Methoxy-phenoxycarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-čhloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 656 (M). PĢispigļ 33
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Acetoxy-phenylcarbonsāureazid und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Essigsāure 2-[2-[(6-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-phenylester. MS: 642 (M-C2H2O). -Eei§EifiL2i 90 mg der Verbindung aus Beispiel 33 wurden in 5 ml Ethanol gelost, mit 1 ml 6N HC1 versetzt und 6 Stunden am Ruckfluss erhitzt. Das Losungs-mittel wurde abgezogen, das Rohprodukt zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, das Lbsungsznittel am Rotationsverdampfer entfemt imd der Riickstand an Kieselgel chromato-graphiert mit CH2Cl2/Essigester (6:1) als Laufmittel. Man erhielt so den 2-Hydroxy-phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 428 (M-C7H5NO4SCI).
Beispiel 35
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,048 ml Benzyl* isocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Benzylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)pyri-midin-4-yloxy]ethylester. MS: 641 (M+H).
Beispiel 36
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,038 ml Isopropylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den -25- LV 11175
Isopropyicarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 592 (M).
Beispiel 37 īn Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,025 ml 5 Ethylsocyanat und 75 mg p-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Ethylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 579 (M). Bžispiel 33 10 100 mg der Verbindung von Beispiel 28 loste man in 15 ml CH2CI2, versetzte mit 60 mg 3-Chlorperbenzoesāure und erhitzte anschliessend 12 Stunden am Rūckfluss. Anschliessend wurde auf Wasser gegossen und mit CH2CI2 extrahiert. Die organische Phasē wurde getročknet und schliesslich am Rotationsverdampfer entfemt. Den Riickstand chromato- 15 graphierte man an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (20:1) als Laufmittel. Man erhielt so den l-Oxy-pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenyl-sulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl-ester. MS: 644,4 (M+H).
Beispiel 39 20 In Analogie zu Beispiel 38 erhielt man aus 60 mg der in Beispiel 31 hergestellten Verbindung und 33 mg 3-Chlorperbenzoesāure den l-Oxy-pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 644,5 (M+H).
Beispiel 25 Durch Alkylierung der Verbindung aus Beispiel 1, Abschnitt a) mit
Methyljodid erhielt man das 3-[2-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylsulfonylamino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxy-carbonylamino]-l-methyl-pyridiniumjodid.
Beispiel 41
Durch Deprotonierung der Verbindung in Beispiel 40 mit Natrium-methylat als Base wurde das N-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(l- 30 -26- methyl-p)Hd ''l-3-yliocarbamoyloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfona)nid erhalten.
Beispiel 42
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,05 ml Phenyl-5 isocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (vgl. EP-A-526708) den Phenyl-carbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 593,4 (M+H).
Peispiel43 10 īn Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 62 mg 2-Pyridyl-carbonsāureazid und 100 mg p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 594,5 (M+H). 15 Beispiel 44
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 62 mg 4-Pyridyl-carbonsāureazid und 100 mg p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-20 phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 594,5 (M+H).
Bei$piĢļ.45
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 84 mg Chinaldinsāureazid und 100 mg p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Chinolin-2-25 ylcarbaminsāure-2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 644,3 (M+H).
Beispiel 46.
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,062 ml (R)-l-Phenyl-ethylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-30 methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den (R)-1-Phenyl- ethylcarbaminsāure-2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 621 (M+H). -27- LV 11175
Beispiel 47
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,05 ml Cyclo-hexylisocyanat und 100 mg p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den Cyclohexylcarbamin-5 sāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 599,4 (M+H).
Beispiel 48
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,24 ml Isocyanatoessigsāureethylester und 500 mg p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-10 ethoxy)-5-(m-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid den [2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-essigsāureethylester. MS: 603,5 (M+H).
Beispiel 49 410 mg [2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-15 pyrimidin-4-yloxy)-ethoxycarbonylamino]-essigsāureethylester in 20 ml Ethanol versetzte man mit 1,36 ml IN NaOH und erhitzte die Reaktions-losung 2 Stunden bei 60°C. Anschliessend versetzte man mit 1,36 ml IN HC1 und engte am Rotationsverdampfer ein. Der Rūckstand wurde an Kjeselgel chromatographiert mit CH2Cl2/MeOH (10:1) als Laufmittel. Man erhielt so 20 300 mg 2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino-essigsāure. MS: 573,3 (M-H).
Beispiel 50 100 mg [2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-essigsāureethylester loste man in 25 3 ml Ethanol, versetzte mit 3 ml THF und gab anschliessend 36 mg CaCl2 und 25 mg NaBH4 bei Raumtemperatur zu. Man liess 2 Stunden bei Raum-temperatur rūhren, engte am Rotationsverdampfer ein und verteilte den Rūckstand zwischen verdiinnter Zitronensāure und Essigester. Die organische Phase wurde getrocknet, das Losungsmittel entfernt und der 30 Rūckstand an Kieselgel mit CH2CI2 (20:1) als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt so 78 mg 2-Hydroxy-ethylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 561 (M+H). -28-
Beisafel-SI
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 0,15 ml Morpholin-4-carbonylchlorid und 200 mg p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(m-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonaimd, imter Zusatz von 154 mg Dimethylaminopyridin bei einer Reaktionszeit von 12 Stunden, den Morpholin-4-carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-amino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 587,4 (M+H).
Pai.spiel.52 100 mg 2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino-essigsāure in 15 ml CH2CI2 versetzte man mit 0,015 ml Morpholin, 22 mg Dimethylaminopyridin, 33 mg N-Aethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid und riihrte die Losung ūber Nacht bei Raumtemperatur. Anschliessend engte man am Rotationsverdampfer ein, verteilte den Rūckstand zwischen Essigester und H2O. Nach Trocknen der organischen Phase entfernte man das Losungs-mittel am Rotationsverdampfer und chromatographierte den Rūckstand an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (40:1) als Laufmittel. Man erhielt so 80 mg 2-Morpholin-4-yl-2-oxo-ethylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-amino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 644,5 (M+H).
Beisniel 53
In Analogie zu Beispiel 52 erhielt man aus 100 mg 2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxy-carbonylamino-essigsāure und 0,014 ml Pyrrolidin den 2-Oxo-2-pyrrolidin-l-yl-ethylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 628,5 (M+H).
Beispiel 54
In Analogie zu Beispiel 52 erhielt man aus 100 mg 2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxy-carbonylamino-essigsāure und 0,016 ml Anilin den Phenylcarbamoyl-methylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 650,5 (M+H). LV 11175 -29-
Beispiel 55
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 100 mg p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzol-sulfonamid und 78 mg Ethyl-2-isocyanato-4-methyl-valerat den 2-[2-[6-(4-tert-5 Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-4-methyl-pentansāureethylester. MS: 659 (M+H).
Beispiel 56
Durch Alkylierung von Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-10 yloxy]ethylester mit Methyljodid erhielt man das 4-[2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-l-methyl-pyridiniumjodid.
Beispiel 57
Analog zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 3-Furylisocyanat 15 und N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid den Furan-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester.
Beispiel 58 20 In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-isopropyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-p3ndmidin-4-yl]-benzolsulfonamid (vgl. ΕΡΆ-526708) den Pyridin-2-ylcarbaminsaure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylscdfonylamino)-2-isopropyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 25 119-120°C.
Beispiel 59
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridylcar-bonsāureazid und der Ausgangsverbindung von Beispiel 58 den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-2-isopropyl-5-(2-20 methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. -30-
Beispiel 60
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridylcar-bonsāureazid und p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-propyl-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (vgl. EP-A-526708) den 5 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-propyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 147-149°C.
Beispiel 61
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridylcar-bonsāureazid und der Ausgangsverbindung von Beispiel 60 den Pyridin-4-10 ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-propyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester.
Beispiel ¢2
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridylcar-bonsāureazid und p-tert-Butyl-N-[2-tert-butyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-15 methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (vgl. EP-A-526708) den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[2-tert-butyl-6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. t
Beispiel 63
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridylcar-20 bons&ureazid und der Ausgangsverbindung von Beispiel 62 den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[2-tert-butyl-6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester.
Beispiel 64
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridylcar-25 bonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[2-cyclopropyl-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid (vgl. EP-A-526708) den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-2-cyclo-propyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester.
Beispiel 65
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridylcar-bonsāureazid und der Ausgangsverbindung von Beispiel 64 den Pyridin-4- 30 -31- LV 11175 ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylainino)-2-cyclopropyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester.
Beispiel 66
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridylcar-5 bonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(thiophen-2-yl)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid (vgl. EP-A-526708) den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 175-180°C. 10 Beispiel 67
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridylcar-bonsāureazid und der Ausgangsverbindung von Beispiel 66 den Pyrimidin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 188-192°C. 15 BsiSBislga
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridylcar-bonsāureazid und p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxy-phenoxy)-2-methyl-4-pyTimidinyl]benzolsulfonamid (vgl. EP-A-526708) den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-20 methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 169-170°C.
Beispiel 69
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridylcar-bonsāureazid und der Ausgangsverbindung von Beispiel 68 den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-25 phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 155-158°C.
Beispiel 70 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridylcar-bonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyriniidin-4-yl]-benzolsulfonamid (vgl. EP-A-526708) den 30 Pyridin-2-ylcarbaminsāure-2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 203-204°C. -32-
Herstellang des Natriumsalzes b) 414 mg der obigen Verbindung lSste man in Dioxan. Anschliessend versetzte man mit der stochiometrischen Menge an Nātriiunmethylat in 2 ml Methanol, wobei das entsprechende Natriumsalz ausfiel. Man nutschte anschliessend das Salz ab und trocknete es sorgfāltig bei 60°C.
Ber. C 57,14 H 4,65 N 14,13 S 4,62 Gef. C 56,85 H 4,85 N 13,94 S 4,60
Herstellung des Hvdrochlorids c) 414 mg der in Beispiel 70a) hergestellten Verbindung loste man in absolutem Dioxan und versetzte mit einem Ueberschuss an Chlonvasser-stofF in absolutem Dioxan. Es bildete sich ein amorpher Niederschlag, der abgenutscht wurde und bis zur Gewichtskonstanz bei 30°C im Wasser-strahlvakuum getrocknet wurde.
EfiispisL71
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridylcar-bonsāureazid und der Ausgangsverbindung von Beispiel 70, Abschnitt a) den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 138-141°C.
Beisuiel 72 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridincar-bonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(morpholin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure-2-[6-(2-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 679,3 (M+H); IR: 1735 (KBr, Carbamat).
Herstellung der Ausgangsverbindung b) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt d) wurde aus (2-Methoxy-phenoxy)-malonsāuredimethylester (EP-A-526708) und Morpholin-formamidin das 5-(2-Methoxy-phenoxy)-2-(morpholin-4-yl)-4,6(lH,5H)-pyrimidindion hergestellt. Daraus wurde mit POCI3 das 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(morpholin-4-yl)pyrimidin, daraus mit (4-tert-Butylbenzol-sulfonamid)-K das [4-tert-Butyl-N-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2- -33- LV 11175 (morphol n-4 yi)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid] und schliesslich mit Na-Aethylenglykolat das 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(morpholin-4-yl]-benzolsulfonamid erhalten.
Beispiel 73 5 In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridylcar- bonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(2-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 679,5 (M+H); 10 IR: 1739 (KBr, Carbamat).
Beispiel 74
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 3-Pyridylcar-bonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-etfioxy)-5*(2-methoxy-phenoxy)-2-(morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid den Pyridin-3-15 ylcarbaminsāure 2-[6-(2-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 679,7 (M+H); IR: 1735 (KBr, Carbamat).
Beispiel 15
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Furancarbon-20 sāureazid und 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid den Furan-2-ylcarbamin-sāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 668,2 (M+H); IR: 1718 (KBr, Carbamat). 25 Beispiel 76
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 3-Methyl-isoxazol-5-yl-carbonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(morpholin-4-yl-pyrimidinyl-4-yl]-benzolsulfonamid den 3-Methyl-isoxazol-5-yl-carbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-30 amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl-ester. Smp. 103-107°C. -34-
Das eingesetzte Carbonsāureazid erhielt man aus 3-Methyl-isoxazol-5-yl-carbonsāure (Tetrahedron Letters, 327, 1967) und NaN3 in Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt e).
Beisniel 77 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridylcar-bonsāureazid und 4-Cyclopropyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid den Pyridin-2-yl-carbaminsāure 2-[6-(4-cyclopropyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 656 (M+H); IR: 1732 (Carbamat).
Herstellung der Ausgangsverbindung: b) 4-Cyclopropylanilin (Buli. Soc. Chim. Belg. 1975. 84, 1197) wurde diazotiert und mit SO2/CU2CI2 (3 Stunden, Raumlemperatur) zu dem ent-sprechenden 4-Cyclopropylbenzolsulfonylchlorid umgesetzt. Anschliessende Aminolyse mit Ammoniumhydroxid lieferte das entsprechende 4-Cyclo-propylbenzolsulfonamid, Smp. 158-168°C, welches schliesslich mit KOH in EtOH in das Kaliumsalz uberfīihrt wurde.
Aus (4-Cyclopropylbenzolsulfonamid)-K und 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin (vgl. EP-A-526708) wurde 4-Cydopropyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfon-amid das schliesslich mit Natriumāthylenglykolat umgesetzt wurde. BžiSEigUŽ a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridylcar-bonylazid und 4-Methylsulfanyl-N-[6*(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbamin-sāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methylsulsulfanyl-phenylsulfonyl-amino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 175-178°C.
Herstellung der Ausgangsverbindung: b) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt g) wurde aus (p-Methylthiobenzol-sulfonamid)-K und 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2’-bipyrimidin das 4-Methylsulfanyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl)-benzolsulfonamid und daraus mit Natriumāthylenglykolat -35- LV 11175 bipyTimidin-4-yl]-benzolsulfonamid erhalten. Smp. 194-195°C, erhalten.
Beispiel 79
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Methyl-sulfanyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-pheno2cy)-2-(pyrimidin-2-7l)-P)UTmidin-4-yl]-benzolsulfonamid und 3-Methyl-isoxazol-5-yl-carbon-sāureazid den 3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbaimnsāure 2-[5-(2-methoxy-phenox7)-6-(4-meth7lsulfan7l-phen7lsulfon7lamino)-2>2'-bip7rimidin-4-7lox7-eth7lester. Smp. 187-189°C.
Beispiel 80 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und 4-Vinyl-N-[6-(2-hydro2cy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid den Pyridin-2-7lcarbamin-sāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-vinyl-phenylsulfonylamino)-2,2,-bipyri-din-4-7lox7]-eth7lester. Smp. 166-173°C.
Die Ausgangsverbindung erhielt man durch Umsetzung von (p-Vinyl-benzosulfonamid)-K und 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2,-bipyrimi-din zu 4-Vinyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy-2-pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-7l]-benzolsulfonamid und Umsetzung dieser Verbindung mit Natrium-āth7lengl7Colat. Smp. 182-184°C.
Beispiel 81 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-chloro-5-methoxybenzyl)-2-(morpholin-4-yl)-P7rimidin-4-7l]-benzolsulfonamid und 3-Meth7l-isoxazol-5-7l-carbonsāure-azid den 3-Meth7l-isoxazol-5*7lcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-but7l-phen7l-sulfon7lamino)-5-(2-chloro-5-methox7-benz7l)-2-morpholin-4-7l-p7rimidin-4-ylox7]-eth7lester. MS: 715,5 (M).
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt STnthetisiert: b) 4-Chloro-m-kresol wurde mit Dimeth7lsulfat meth7liert zu l-Chloro-4-methox7-2-meth7lbenzol. Dieses wurde mit N-Bromosuccinimid zu 2-Bromo-meth7l-l-chloro-4-methoxybenzol umgesetzt. Anschliessende Alkylierung mit Diethylmalonat lieferte (2-Chloro-5-methoxy-benzyl)-malonsāurediethyl-ester. Dieser wurde in Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt d) mit Morpholin- -36- formamidin ; u t>-(2-Uhloro-5-methoxy-benzyl)-2-(morpholin-4-yl)-4,6(lH,5H)-pyriniidindion kondensiert. Anschliessende Chlorierung mit POC13, analog zu Beispiel le), ergab das 4,6-Dichloro-5-(2-chloro-5-methoxy-benzyl)-2-(morpholin-4-yl)-pyrimidin, welches weiter mit (4-tert-Butylbenzolsulfon-5 amid)-K, analog zu Beispiel lg), zu 4-tert-Butyl-N-[6-chloro-5-(2-chloro-5-methoxy-benzyl)-2-(morpholin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid umge-setzt wurde. Anschliessende Umsetzung, analog zu Beispiel lh), mit Natriumāthylenglykolat ergab schliesslich das 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-chloro-5-methoxybenzyl)-2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-10 benzolsulfonamid. Smp. 159-162°C.
Beispiel 82 0,1 g 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxyphenylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid und 0,1 g 2-Pyridylcarbonsāureazid wurden in 20 ml Toluol wāhrend 3 Stunden bei 110°C geruhrt und einge-15 engt. Der Rūckstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rūckstand wurde iiber Kieselgel mit Chloroform gereinigt, und aus Chloroform-Aether umkristal-lisiert. Man erhielt 0,09 g Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-pyrimidin-4-yloxy)-20 ethylester. Smp. 193°C, MS: M = 609.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: a) Zu einer Natriummethylatlosung aus 40 ml MeOH und 0,54 g Natrium wurde 0,86 g Formamidinacetat und 2 g (2-Methoxy-phenylsulfanyl)-malon-sāuredimethylester (J. Org. Chem. £f>, 33-38 .[1990]) gegeben. Das Reaktions-25 gemisch wurde 4 Stunden bei 80°C geruhrt und eingeengt. Der Rūckstand wurde zwischen Toluol und Wasser verteilt, und die wāssrige Phase auf pH 3 gestellt. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,4 g 6-Hydroxy-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-3,4-dihydro-pyrimidin-4-on. Smp. 291°C. 30 b) 0,35 g 6-Hydroxy-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-3,4-dihydro-pyrimidin-4-on wurden in 10 ml Dioxan mit 0,7 ml Hūnigs Base und 0,65 ml POCI3 versetzt. Das orange Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei 80°C geruhrt, danach das ūberschūssige Reagens und Dioxan abdestilliert. Der Rūckstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser, gesāttigte 35 NaHC03 und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, # -37- LV 11175 eingeengt und der Riickstand iiber Kieselgel mit Dichlormethan gereinigt. Man erhielt 0,27 g 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-pyrimidin.
Smp. 103°C. c) 0,24 g 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenylsuIfanyl)-pyrimidin und 0,415 g 5 (p-t-Butyl-sulfonamid)-Kalium in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden unter Argon 1 Stunde auf 120°C erwārmt. Danach wurde das Reaktionsge-misch mit 50 ml Wasser versetzt und auf pH 1 gestellt. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, das Losungsmittel 10 abgedampft und der Riickstand iiber Kieselgel mit Dichlormethan und Chloroform gereinigt. Man erhielt 0,26 g 4-tert-Butyl-N-[6-chloro-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid. Smp. 186°C. d) Zu einer Natriumglykolatlosung aus 0,015 g Natrium und 0,326 g Aethylenglykol wurden 0,1 g 4-tert-Butyl-N-[6-chloro-5-(2-methoxy-phenyl- 15 sulfanyl)-pyrimidin-4-yl-benzolsulfonamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 2 Stunden bei 60°C geriihrt, und zwischen 1N Salzsāure und Essigester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, ūber Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel abdestil-liert. Der Rūckstand wurde iiber Kieselgel mit Chloroform chromatogra-20 phiert. Man erhielt 0,077 g 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid als Schaum. MS: 489 (M).
Beispiel 83
In Analogie zu Beispiel 82 wurde aus 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2,2'-bipyriimdin-4-yl]-benzolsulfon-25 amid das Pyridin-3-ylcarbaminsāure 2-[6-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2,2,-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester erhalten. Smp. 115°C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: a) In Analogie zu Beispiel 82, Abschnitt a) wurde aus (2-Methoxy-phenyl-30 sulfanyl)-malonsāuredimethylester und 2-Amidinpyrimidin das 6-Hydroxy-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-3,4-dihydro-2,2'-bipyrimidin-4-on als Oel erhalten, welches in Analogie zu Beispiel 82, Abschnitt b) mit POCI3 umge-setzt wurde. Man erhielt das 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2,2'-dipyrimidin, welches in Analogie zu Beispiel 82, Abschnitt c) mit (p-t-Butyl-35 benzolsulfonamid)-Kalium umgesetzt wurde. Man erhielt das 4-tert-Butyl- * -38- N-[6-chloro-5i.2-methoxy-phenylsulfanyl)-2,2’-bipyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid, welches in Analogie zu Beispiel 82, Abschnitt d) mit Natrium-glykolat zu 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenyl-sulfanyl)-2,2'-bipyTimidin-4-yl]-benzolsulfonaimd umgesetzt wurde. 5 Beispiel 84 a) In Analogie zu Beispiel 82 erhielt man aus 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-pyriinidin-4-yl]-benzolsulfbn-amid und 2-Pyridylcarbonsāureazid den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl- 10 pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 157°C. b) Das oben eingesetzte Sulfonamid wurde gemāss der Synthesesequenz von Beispiel 82a)-d) synthetisiert, wobei Formamidinacetat in Abschnitt a) durch Acetamidinhydrochlorid ersetzt wurde. -
Beispiel 85 15 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus p-tert-Butyl-N-[5-(2-bromo-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-4-pyrimidinyl]-benzol-sulfonamid und 2-Pyridylcarbonsāureazid den Pyridyl-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-bromo-5-methoxy-phenoxy)-6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. 20 Herstellung der Ausgangsverbindunsr: b) Durch Bromierung von 4,6-Dichloro-5-(3-methoxyphenoxy)-pyrimidin mit N-Bromsuccinimid in Essigsāure/Acetanhydrid bei 100°C erhielt man das 4,6-Dichloro-5-(2-bromo-5-methoxyphenoxy)pyrimidin; daraus mit p-tert-Benzolsulfonamid-K das N-[5-(2-Bromo-5-methoxyphenoxy)-6-chloropyrimi-25 din-4-yl]-4-tert-butyl-benzolsulfonamid und daraus mit Na-Aethylenglykolat das p-tert-Butyl-N-[5-(2-bromo-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid.
Beispiel 86 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus p-tert-Butyl-N-30 [5-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfon-amid den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-amino)-5-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-pyTimidin-4-yloxy]-ethylester. -39- LV 11175
Herstellung uer Ausgangsverbindung: b) Durch Kondensation von 2-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-propan-l,3-dion-sāure mit Formamidinacetat erhielt man das 5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin-4,6-diol, daraus mit POCI3 das 4,6-Dichloro-5-(3,4-dimethoxy-5 phenoxy)-pyrimidin, daraus mit p-tert-Butylbenzolsulfonamid-K das 4-tert-Butyl-N-[6-chloro-5-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfon-amid und daraus mit Na-Aethylenglykolat das p-tert-Butyl-N-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid.
Beisuiel 87 10 In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[5-(3,4-dimethoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbamin-sāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3.,4-dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 624,2 (M+H). 15 Beispiel 88 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und 3,4-Dimethoxy-N-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbamin-sāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl- 20 amino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 632,5 (M+H). b) Die Ausgangsverbindung erhielt man ausgehend von der Verbindung aus Beispiel le) analog dem Verfahren von Beispiel lg) und lh) mit (3,4-Dimethoxybenzolsulfonamid)-K als Komponente. MS: 412 (M-SO2CI).
Beispiel 89 25 a) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus Phenyliso-cyanat und Essigsāure 2-[4-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylaminosulfonyl]-phenoxy]-ethylester den Essigsāure 2-[4-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2-phenylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsxil-famoyl]-phenoxy]-ethylester. MS: 639,4 (M+H). 30 Herstellung der Ausgangsverbindung: b) 9 g Essigsāure-2-phenoxy-ethylester loste man in 75 ml Methylen-chlorid und tropfte die Losung anschliessend in 11 ml eiskalte Chlorsulfon- -40- sāure ein. Man liess noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nachreagieren, verteilte zwischen Eiswasser und CH2C12, trocknete die organische Phase und entfemte das Losungsmittel schliesslich am Rotationsverdampfer. Den Riickstand kristallisierte man aus Essigester-Hexan. Man erhielt so 4,3 g Essigsāure 2-(4-chlorsulfonylphenoxy)ethylester. c) Eine Losung von 0,783 g 6-[2-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)pyTimidin-4-ylamin Cbeschrieben in EP 526708) in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,436 g NaH (60%ig) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur genihrt. Danach wurden 0,7 g Essigsāure 2-(4-chloro-sulfonyl-phenoxy)-ethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur genihrt, auf Eis gegossen, mit Aethylacetat extrahiert und die organische Phase getrocknet. Nach Entfemen des Losungsmittels und Chromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/Essigester (10:1) wurden 460 mg des noch silylgeschūtzten Produkts erhalten, als weisser Schaum. Dieser wurde in 20 ml Acetonitnl bei 0°C langsam mit 3 ml 40%iger HF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und 90 Minuten bei Raumtemperatur genihrt, danach auf Eis/2N KHCO3-Losung gegossen, mit CH2CI2 extrahiert und die organische Phase getrocknet. Nach Entfemen des Losungsmittels wurde der Riickstand an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (30:1) als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt so 319 mg des gewūnschten Produkts. MS: 520 (M+H).
BĢispjĢļ 9Q
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridylcarbon-sāureazid und Essigsāure 2-[4-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-pyrimidin-4-ylaminosulfonyl]phenoxy]ethylester den Essigsāure 2-[4-5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester. MS: 640,5 (M+H).
Beispiel 91
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridyl-carbonsāureazid und Essigsāure 2-[4-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)pyrimidin-4-ylaminosulfonyl]phenoxy]ethylester den Essigsāure 2-[4-5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2-pyridin-4-ylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester. MS: 640,5 (M+H). -41- LV 11175
Beisniel 92
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 3-Pyridyl-carbonsāureazid und Essigsāure 2-[4-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)pyrimidin-4-ylaminosulfonyl]phenoxy]ethylester den Essigsāure 5 2-[4-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2-pyridin-4-ylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimi-din-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester. MS: 640,4 (M+H).
Beispiel 93
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Fluorphenyl-isocyanat und Essigsāure 2-[4-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-10 pyrimidin-4-ylaminosulfonyl]phenoxy]ethylester den Essigsāure 2-[4-[6-[2-(2-fluoro-phenylcarbamoyloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester. MS: 657,4 (M+H).
Beispiel 94
Durch basische Verseifung der Verbindung von Beispiel 89 erhielt man 15 Phenylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 597,3 (M+H).
Beispiel 95
Durch basische Verseifung der in Beispiel 90 hergestellten Verbindung erhielt man den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-20 phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 598,6 (M+H).
Beispiel 96
Durch basische Verseifung der in Beispiel 91 hergestellten Verbindung erhielt man den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-25 phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 596,6 (M-H).
Beispiel 97
Durch basische Verseifung der in Beispiel 92 hergestellten Verbindung erhielt man den Pyridin-3-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-30 phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 598,4 (M+H). -42-
Beispiel 98
Durch basische Verseifung der in Beispiel 93 hergestellten Verbindung erhielt man den 2-Fluoro-phenylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyTimidin-4-yloxy]-ethylester. 5 MS: 615,4 (M+H).
Beispiel 99
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid und 2-Fluorisocyanat den 10 2-Fluoro-phenylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 728,5 (M+H).
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde 2r(2-Methoxy-phenoxy)-l-(morpholin-4-yl)-ethan mit Chlorsulfonsāure zu 4-Methoxy-3-(2-15 morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonylchlorid und dieses mit dem Amin aus Beispiel 89c) in analoger Weise umgesetzt. MS: 591 (M+H). 109
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-20 pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfon-amid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-[2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 709,2 (M-H).
Beispiel 101 25 In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfon-amid den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-[2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 711,4 (M+H). 30 -43- LV 11175
Beispiel 102
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus Pyrazincarbon-sāureazid und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid den 5 Pyrazin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-[2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 712,5 (M+H).
Beispiel 103 a) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Fluoriso-10 cyanat und Essigsāure 2-[4-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylaminosulfonyl]-phenoxy]-ethylester den Essigsāure 2-[4-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(2-fluoro-phenylcarbamoyloxy)-ethoxyJ-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylejster. MS: 691,6 (M+H).
Herstellung der Ausgangsverbindungen 15 b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) erhielt man aus 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin und dem Sulfonylchlorid aus Beispiel 89, Abschnitt b) die oben einge-setzte Verbindung. MS: 554,3 (M+H). c) In eine Lāsung von 9,9 g 4,6-Dichloro-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-20 pyrimidin aus Beispiel le) in 400 ml Ethanol wurden bei -78°C ca. 500 ml NH3 eingeleitet. Danach wurde das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei -78°C und 50 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt und schliesslich eingedampft. Der Rūckstand wurde zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase aufgearbeitet. Man erhielt so 8,53 g 6-Chloro-5-(2-chloro-5-25 methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin als gelbe Kristalle. MS: 285 (M). d) 8,53 g der vorstehend erhaltenen Verbindung wurden zu einer Losung von 0,82 g Natrium in 100 ml Aethylenglykol bei 50°C gegeben. Die Losung wurde 20 Stunden auf 100°C ervvārmt, danach zwischen halbgesāttigter NH4Cl-Losung und CH2CI2 verteilt und aufgearbeitet. Man erhielt 8,3 g 30 2-[6-Amino-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidin-4-yloxy]-l-ethanol als weissen Feststoff, der ohne weitere Reinigung silyliert wurde. Dažu wurde obiges Material (8,3 g) in 300 ml Methylenchlorid gelost, mit 8,15 g Dimethylaminopyridin versetzt und schliesslich bei Raumtemperatur mit 10,05 g t-Butyldimethylchlorsilan. Die Reaktionslosung wurde 5 Stunden bei -44-
Raumtemper. .tur geriihrt. Dann wurde filtriert, die Losung eingeengt, der Emdamp.riickstand zwischen halbgesāttigter NH4Cl-Losung und Aethyl-acetat verteilt und die organische Phase aufgearbeitet. Anschliessende Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan lieferte 7 g 6-[2-(tert-Butyl-5 dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin. MS: 410 (M-CH3).
Beisniel 104
Durch basische Verseifung der in Beispiel 103a) hergestellten Verbin-dung erhielt man 2-Fluoro-phenylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-10 phenoxy)-6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester.
BgisiāeUflž
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man jaus Essigsāure 2-[4-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylamino-15 sulfonyl]-phenoxy]-ethylester und 2-Pyridylcarbonsāureazid den Essigsāure 2-[4*[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-( 2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester. MS: 674,5 (M+H).
Beispiel 106
Durch basische Verseifung der in Beispiel 105 hergestellten Verbin-20 dung erhielt man den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 632,4 (M+H).
Beispiel 107 a) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus N-[5-(2-chloro-5-25 methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy*3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid und 2-Fluorisocyanat den 2-Fluoro-phenylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 762,5 (M+H). 30 Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) erhielt man aus dem Sulfonyl-chlorid von Beispiel 99 und 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(2- - 45 - LV 11175 chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrirnidin-4*ylamin die oben eingesetzte Ausgangsverbindung. MS: 525 (M-SO2CI).
Beispiel 108
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus N-[5-(2-Chloro-5 5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid und 2-Pyridylcarbonsāure-azid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin- 4- yloxy]-ethylester. MS: 745,5 (M+H). 10 Beispiel 109
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus N-[5-(2-Chloro- 5- methoxy-phenoxy)-6-(2*hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid lind 4-Pyridylcarbonsāure-azid den Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4- 15 methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin- 4- yloxy]-ethylester. MS: 745,6 (M+H).
Beispiel 110
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus N-[5-(2-Chloro- 5- methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(2-20 morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid und Pyrazincarbonsāure- azid den Pyrazin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2*oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 746,4 (M+H).
Beispiel 111 25 a) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus Phenyliso-cyanat und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4*methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid den Phenyl-carbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2*oxo-ethoxy)-phenyl-sulfonylamino]-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 710,5 (M+H). 30 -46-
Herstellunsr der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt.c) erhielt man aus dem Sulfonyl-chlorid von Beispiel 99 und 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin die oben eingesetzte Verbindung. c) Das in b) eingesetzte Amin wurde aus 4,6-Dichloro-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin (beschrieben in EP 526708) gem&ss dem Beispiel 103, Abschnitt c) und d) erhalten.
Beispiel 112 a) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Fluoriso-cyanat und 5-[N-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]aminosulfonyl]-2-methoxy-phenoxyessigsāure-ethylester den [5-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(2-fluorophenylcarbamoyloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-2-methoxy-phenoxy]-essigsāure-ethylester. MS: 621 (M-S02C1).
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) erhielt man aus 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin und (2-Methoxy-5-chlorosulfonyl)phenoxyessigsāure-ethylester (Herstellung beschrieben in EP 526708) die oben eingesetzte Ausgangsverbin-dung. MS: 484 (M-SO2CI).
Beispiel 113
Durch basische Verseifung der in Beispiel 112a) hergestellten Verbindung erhielt man 5-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(2-fluoro-phenyl-carbamoyloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-2-methoxy-phenoxy]-essigsāure. MS: 693.4 (M+H).
Beispiel 114 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy3-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 715,3 (M+H). -47- LV 11175
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) erhielt man aus 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin und 4-(2-Morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonylchlorid die oben 5 eingesetzte Verbindung. MS: 495 (M-SO2CI). c) Das oben eingesetzte Sulfonylchlorid erhielt man analog zu Beispiel 89, Abschnitt b) aus 4-(Phenoxyacetyl)-morpholin und Chlorsulfonsāure.
Beispiel 115
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus N-[5-(2-Chloro-10 5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid und Pyrazincarbonsāureazid den Pyrazin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy]-phenylsulfonylamino]-pyrknidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 716,4 (M+H). 15 Beispiel 116 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonainid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2-morpholin-4-yl- 20 2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 681,3 (M+H).
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) Obige Ausgangsverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) hergestellt, wobei als Sulfonylchlorid die Verbindung aus Beispiel 25 114 eingesetzt wurde.
Beispiel 117
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-benzolsulfonamid den 30 Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 681,5 (M+H). -48-
Beispiel 118 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbaininsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[4-(3-morpholin-4-yl- 3- oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 679,4 (M+H).
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) Obige Ausgangsverbindung erhielt man in Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c), wobei als Sulfonylchlorid das 4-(3-Morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde. MS: 558 (M). c) Vorstehendes Sulfochlorid wurde gemāss Beispiel 89, Abschnitt b) aus 4- (l-Oxo-3-phenylpropyl)-morpholin und Chlorsulfonsāure erhalten. MS: 317 (M+H).
Beispiel 119 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxyl-ethylester. MS: 713,6 (M+H).
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) erhielt man aus 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin und dem Sulfochlorid von Beispiel 118 die obige Ausgangsverbindung. MS: 557 (M-Cl).
Beispiel 120 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-benzolsulfon-amid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-3- -49- LV 11175 oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 709,5 (M+H).
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) mit 4-Methoxy-3-(3-morpholin-5 4-yl-3-oxo-propyl)-benzolsulfonylchlorid als Ausgangsmaterial erhielt man vorstehende Verbindung. MS: 524 (M-SO2). c) Obiges Sulfochlorid wurde analog zu Beispiel 89b) aus 3-(2-Methoxy-phenyl)-l-morpholin-4-ylpropanon und Chlorsulfonsāure hergestellt.
Beispiel 121 10 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-phenylsulfonyl-15 amino]-pyrimidin~4-yloxy]-ethylester. MS: 743,4 (M+H). b) Vorstehende Verbindung erhielt man in Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) aus 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy3-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin und dem Sulfochlorid von Beispiel 120b). MS: 623,6 (M+H). 20 Beispiel 122
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus N-[5-(2-ChIoro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-benzolsulfonamid und Pyrazincarbonsāureazid den Pyrimidin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-25 methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 744,5 (M+H).
Beispiel 123 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-30 pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(3-oxo-3-piperidin-l-yl-propyl)-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(4-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(3- -50- piperidin-l-yl-3-oxo-propyl)-phenylsufonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 707,5 (M+H).
Herstellung der Auseangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) mit 4-Methoxy-3-(3-oxo-3-piperidin-l-yl-propyl)-benzolsulfonylchlorid als Reaktionskomponente erhielt man obige Ausgangsverbindung. c) Vorstehendes Sulfochlorid wurde synthetisiert gemāss Beispiel 89b) aus 3-(2-Methoxy-phenyl)-l-piperidin-l-yl-propanon und Chlorsulfonsāure. MS: 345 (M).
Beispiel 124 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und N-[6-[2-Hydroxy-ethoxy)-5-£2-methpxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(3-piperidin-l-yl-3-oxo-propyl)-benzolsulfon-amid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(3-piperidin-l-yl-3-oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 785,5 (M+H).
Herste.llvn& der .Attgggngaggrbindttngen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) erhielt man aus dem Sulfochlorid von Beispiel 123b) und 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamin die oben eingesetzte Verbin-dung. MS: 665,5 (M+H). c) Obige Ausgangsverbindung erhielt man aus 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin gemāss Beispiel 103, Abschnitt c) und d). MS: 454 (M-CH3).
Beispiel 125 a) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Fluoriso-cyanat und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-3-(2-oxo-2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzolsulfonamid den 2-Fluoro-phenylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-(2-oxo-2-piperidin-l-yl-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyridin-4-yloxy]-ethylester. MS: 726,6 (M+H). 51- LV 11175
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) mit 4-Methoxy-3-(2-oxo-2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzolsulfonylchlorid als Reaktionskomponente erhielt man obige Ausgangsverbindung. MS: 524 (M-SO2). c) Vorstehendes Sulfochlorid vmrde synthetisiert gemāss Beispiel 89b) aus 2-(2-Methoxy-phenoxy)-l-piperidin-l-yl-ethanon.
Beispiel 126 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl- carbonsāureazid und N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-2-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)*benzolsulfon-amid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2*[6-[4-methoxy-2-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-5-(2*methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 709,4 (M+H). * -*
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) mit 4-Methoxy-2-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-benzolsulfonamid als Reaktionskomponente erhielt man obiges Ausgangsmaterial. MS: 524 (M-SO2). c) Das vorstehende Sulfochlorid wurde analog zu Beispiel 89b) aus 3-(3-Methoxy-phenyl)-l-morpholin-4-yl-propanon und Chlorsulfonsāure synthe-tisiert.
Beispiel 127 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl* carbonsāureazid und 4-(2-Bromo-ethoxy)-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4*(2-bromo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 660,3 (M+H).
Herstellung der Ausgangsverbindung b) Obige Ausgangsverbindung erhielt man gemāss Beispiel 89, Abschnitt c) mit 4-(2-Bromo-ethoxy)-benzolsulfonylchlorid als Reaktionskomponente. MS: 475 (M-S02). -52-
Beispiel 128 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und Essigsāure 3-[4-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-propylester den Essigsāure 3-[4-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-propylester. MS: 654,5 (M+H).
Herstellung der Ausgangsverbinduneren b) Die oben eingesetzte Verbindung erhielt man gemāss Beispiel 89, Abschnitt c) mit Essigsāure 3-(4-chlorsulfonylphenoxy)-propylester als Sulfonylchlorid. MS: 534,3 (M+H). c) Das vorstehende Sulfochlorid wurde analog zu Beispiel 89b) aus 3-Phenoxy-l-propanolacetat und Chlorsulfonsāure erhalten.
Beispiel 129
Durch alkalische Verseifung der in Beispiel 128a) hergestellten Verbindung erhielt man den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-(3-hydroxy-propoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 612,4 (M+H).
BfflSBteUafl a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl3-4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-benzolsulfonamid und 2-Pyridylcarbonsāureazid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 695,6 (M+H).
Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 89, Abschnitt c) erhielt man aus 4-Methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-benzolsulfonylchlorid obige Verbindung. MS: 510 (M-S02). c) Das oben eingesetzte Sulfochlorid wurde analog zu Beispiel 89b) aus 2-(2-Methoxy-phenyl)-l-(morpholin-4-yl)-ethanon und Chlorsulfonsāure erhalten. -53- LV 11175
Beispiel 131 a) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man aus 4-tert-Butyl-N-[6-(2-amino-ethoxy)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid und Phenylisocyanat das 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy- 5 phenoxy)-6-[2-(3-phenyl-ureido)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid. MS: 526 (M-S02C1).
Herstellung der Ausgangsverbindung b) In Analogie zu Beispiel lh), wobei Ethylenglykol durch Ethanolamin ersetzt wurde, und der Verbindung aus Beispiel 20b) erhielt man obige 10 Ausgangsverbindung. MS: 407 (M-SO2CI).
BflSPteĪ 132
In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt a) erhielt man. aus 4-tert-Butyl-N-[6-(2-amino-ethoxy)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid und 2-Fluorisocyanat das 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-15 phenoxy)-6-[2-[3-(2-fluoro-phenyl)-ureido]-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid. MS: 544 (M-SO2CI).
Beispiel 133
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridyl-carbonsāureazid und 4-tert«Butyl-N-[6-(2-amino-ethoxy)-5-(2-chloro-5-20 methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid das 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3-pyridin-2-yl-ureido)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid. MS: 627,4 (M+H).
Beispiel 134
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-Pyridyl-25 carbonsāureazid und 4-tert-Butyl-N-[6-(2-amino-ethoxy)-5-(2-chloro-5- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid das 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3-pyridin-4-yl-ureido)-ethoxyl-pyrimidin-4-yl[-benzolsulfonamid. MS: 627,5 (M+H).
Beispiel 135
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 3-Pyridyl-carbonsāureazid und 4-tert-Butyl-N*[6-(2-amino-ethoxy)-5-(2-chloro-5- 30 -54- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid das 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3*pyridin-3-yl-ureido)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid. MS: 407 (M-SO2-C6N4N2O).
Beispiel 136 5 In Analogie zu Beispiel 38 erhielt man durch Oxidation der in Beispiel 135 hergestellten Verbindung das 4-tert-Butyl-N-[5-(2*chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3-l-oxy-pyridin-4-yl)-ureido]-ethoxy]-pyrimidin~4-yl]-benzol-sulfonamid.
Beispiel 137 10 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 4-tert-Butyl-N-[6-(2-amino-ethoxy)-5-(2-methoxy*phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid und 2-Pyridylcarbonsāureazid das 4-tert-Butyl-N-[5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methyl-6-[2-(3-pyridin-2-yl-ureido>etRoxy]-pyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid. MS: 607,4 (M+H). 15 Herstellung der Ausgangsverbindungen b) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt h) mit Ethanolamin anstatt Ethylenglykol erhielt man aus 4-tert-Butyl-N-[6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid (Herstellung beschrie-ben in EP 510526) obige Verbindung. MS: 487,5 (M+H). 20 Beispiel 138 110 mg N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)*5-(3,5-dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin~4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid vvurden in 3 ml trockenem THF gelost, dann wurden 3 ml einer 2M-Ldsung COCI2 in Toluol zugegeben. Man liess wāhrend 2 Tagen bei Raumtemperatur reagieren. Dann wurden die 25 Losungsmittel und der Ueberschuss an Reagens abdestilliert. Der Rūck-stand wurde in 2 ml absoluten Dioxan gelost und 250 mg 2-Hydroxymethyl-Pyridin wurden zugegeben. Diese Losung wurde wāhrend 2 Stunden bei 70°C gehalten. Dann vvurden die fluchtigen Komponenten abdestilliert. Der zuriickbleibende Rtickstand wurde an Kieselgel mit Essigester als Fliess- 30 mittel chromatographiert. Man erhielt 70 mg Carbonsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(3,5-dimethoxy-phenoxy)-p3odmidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-3-ylmethylester. MS: 627,3 (M+H+). -55- LV 11175 gĢjgpiĢļ 139
In Analogie zu Beispiel 138 erhielt man aus 250 mg N-[6-(2-Hydroxy* ethoxy)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyriimdin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid den Carbonsāure 2-(6-(1,3-benzodioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-5 chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-2-ylmethyl-ester. Smp. 148-150°C (aus EtOH).
B<?igpigĻl4Q
In Analogie zu Beispiel 138 erhielt man aus 250 mg N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyriinidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-10 sulfonamid den Carbonsāure 2-(6-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-2-ylmethyl-ester. MS: 629,2 (M-H-).
Beispiel 141
In Analogie zu Beispiel 138 erhielt man aus 175 mg 4-tert-Butyl-N-[6-(2-15 hydroxy-ethoxy)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl)-benzol-sulfonamid und 2-Hydromethyl-pyridin den Carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-benzolsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-2-ylmethylester. IR: 1751 cm*1 (Ester C=0).
Beispiel 142 20 In Analogie zu Beispiel 138 erhielt man aus 125 mg N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 3-(Hydroxymethylfuraņ) den Carbonsāure 2-(6-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-furan-3-ylmethylester. MS: 620 (M+H+). 25 Beispiel 143
Zu einer Losung von 0,1 g 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid (EP-A-0526,708) in 1 ml Dichlormethan wurden 0,3 ml einer Losung von Phosgen 20% in Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde vvāhrend 30 30 Minuten bei 20°C geriihrt und eingeengt. Der Rūckstand vvurde in 5 ml
Toluol mit 0,183 ml 3-Hydroxymethylpyridin versetzt und eingeengt. Der Rūckstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Nach Kieselgelchromatographie mit -56-
Dichlormethan-Essigester 8:2 und Kristallisation aus Aethanol erhielt man 43 mg Carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yroxy]-ethylester-pyridin-3-yl-methylester. Smp. 118-119°C. MS: M = 657.
Beisniel 144
In Analogie zu Beispiel 143 wurde aus 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid und 2-Hydroxymethylpyridin der Carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsuIfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-2-yImethylester, Smp. 122°C, MS: M = 657 erhalten.
Beispiel 145
In Analogie zu Beispiel 143 wurde aus 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid und 4-Hydroxymethylpyridin der Carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyrimidin-4-ylmethylester, Schaum, MS: M = 657 erhalten.
Beispiel 146
In Analogie zu Beispiel 138 erhielt man aus 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-benzol-sulfonamid und 3-Hydroxymethylpyridin den Carbonsāure 2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-3-ylmethylester.
Beispiel 147
In Analogie zu Beispiel 138 erhielt man aus 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid und 3-Hydroxymethylpyridin den Carbonsāure 2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-3-ylmethylester. -57- LV 11175
Beispiel 148 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus N-[2-(2-Benzyloxy-ethyl)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzoldioxol-5-sulfonamid und 2-Pyridylcarbonsāureazid 5 den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-2-(2-benzyloxy-ethyl]-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl-ester. Smp. 143°C. b) Die oben eingesetzte Ausgangsverbindtmg erhielt man gemāss dem Verfahren von Beispiel 1, Abschnitt d) und e) und Beispiel 2, Abschnitt b), c) 10 und d), wobei in Beispiel ld) Formamidinacetat durch 2-Benzyloxyethyl-amidin-hydrochlorid ersetzt wurde.
Bgisddiia a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt mani aus N-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-3-isopropyl-4- 15 methoxy-benzolsulfonamid und 2-Pyridylcarbonsāureazid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(3-isopropyl-4-methoxy-phenylsulfonylamino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 191-193°C. b) Die oben eingesetzte Ausgangsverbindung erhielt man aus der Verbin-20 dung von Beispiel le) durch Umsetzung mit (4-Methoxy-3-isopropyl-phenyl- sulfonamid)-K analog zu Beispiel lg) und anschliessende Glykolyse gemāss Beispiel lh). Smp. 167-168°C.
Beispiel 150 a) In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus N-[5-(2-Chloro-25 5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(3-methoxy-propyl)-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid und 2-Pyridylcarbonsāureazid den Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-propyl)-pyTimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 163-164°C. 30 b) Obige Ausgangsverbindung erhielt man in Analogie zu Beispiel 10, Abschnitt b)-g), wobei in 10b) Methoxybutyronitril anstatt Methoxyproprio-nitril eingesetzt wurde. Smp. 137°C. -58-
Beispiel 151
In Analogie zu Beispiel 2, Abschnitt a) erhielt man aus 2-Pyridin-carbonsāureazid und 4-Dimethylamino-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid den 5 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-dimethylaminophenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]ethylester. MS: 664.4 (M-H).
Die oben eingesetzte Ausgangsverbindung wurde gemāss Beispiel 72, Abschnitt b) hergestellt, mit (4-Dimethylaminobenzolsulfonainid)-K als 10 Reaktionskomponente.
Beispiel 152
In Analogie zu Beispiel 1 wurden hergestellt:
Furan-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol*5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 604,9 (M+H+), 15 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimiclin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 171-172eC (aus Ethanol),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-( l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor*5-methoxy-phenoxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-20 ethylester, Smp: Zersetzung bei 135°C,
Furan-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyriimdin-4-yloxy3-ethylester, MS: 711,2 (M+H®),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-25 methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 155°C (aus Ethanol),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2*[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylainino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 199-200°C, 30 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyriniidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 199-200°C (aus Ethanol),
PyTidin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Smp. 168°C, 35 -59- LV 11175
Pyridin-2-ylcarbaminsaure 2-[6-( l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylammo)-5-(2-chloΓ-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 188°C,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 219-220°C,
Pyridin-2-ylrarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 178-179°C (aus Ethanol),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 748,4 (M+H®),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-methylsulfanyl-3-(morpholin-4-ylcarbonyl)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp: Zersetzung bei 203°C,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenyisuIfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 168-169°C (aus Ethanol),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure (RS)-2-[6-( l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl-amino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy )-2-(2,3-dimethoxy-propoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 173-174°C (aus EtOH),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-( l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methylsulfanyl-ethoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 158-159°C (aus Ethanol),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-2-furan-2-ylmethoxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 690,2 (M+H+),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-6-(4-methylsulfanyl-3-morpholin-4-ylcarbonyl-phenylsulfonyl-amino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 801,4 [(M-H)®],
Pyridin-2-ylcarbaminsāure (RS)-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl-amino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methylsulfinyl-ethoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 183°C (aus Ethanol),
Thiophen-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 695,2 (M+H®),
Pyridin-2-ylcarbaminsaure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 211-212°C (aus Ethanol), -60-
Thiophen-3-ylcarbaminsāure (RS)-2-[6-( l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl-amino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methylsulfinyl-ethoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 727,3 (M+H®),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-methoxy-5-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2)2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 188-189°C (aus Ethanol),
Thiophen-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 677,3 (M+H®),
Thiophen-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 675,3 [(M-H)-],
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(3,5-dimethoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Smp: Zersetzung bei 157°C,
Thiophen-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-siilfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 693,1 [(M+H)®],
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 185-186°C (aus Ethanol),
Pyrimidin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 615,2 [(M-H)®],
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-phenylsuIfonyl-amino-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 190°C (aus Ethanol),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methyl-phenylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 194°C (aus Ethanol),
Thiophen-3-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methoxy-phenylsulfonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 649,4 [M-H)-],
Pyrimidin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2’-bipyTimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 671,4 [(M-H)*],
Furan-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methoxy-phenyls\alfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 635,4 [M+H+],
PjTddin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-isobutyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 176-177°C, -61- LV 11175
Pyrazin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methoxy-phenylsulfonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 182-183°C,
Furan-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyriinidm-4-yloxy]-ethylester, MS: 659,5 [(M-H)'], 5 Pyridin-2-ylcarbaminsāure (S)-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy )-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-pyrimidin-4-yloxy)-ethylester, Smp. 178°C (aus Ethanol),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-methoxy-3-morpholin-4-ylcarbonyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxy-phenyl)-10 pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp: Zersetzung bei 147°C,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-piperidin-l-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Smp. 214-215°C,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-15 (2-methoxy-phenoxy)-2-thiomorpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 210°C,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-prop-2-ynyloxy-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Smp. 177-178°C, 20 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5- (2-methoxy-phenoxy)-2-pyrrolidin-l-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Smp: Zersetzung bei 236°C,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-azepan-l-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 25 Smp. 201-202°C. gdspid .153
Zu 125 mg N-[6-(2-Hydroxy-ethoxy)-2-(2-methoxy-phenoxy)-2,2,-bipyrimidin-4-yl]-4-isobutyl-benzosulfonamid in 2 ml Dichlormethan gelost, tropfte man 3 ml einer 1,9 molaren COCl2-Losung in Toluol. Nach 1 Stunde 30 Reaktion bei Raumtemperatur war das Chlorformiat gebildet. Der Ueber-schuss an Reagens wurde abdestilliert und der Riickstand wurde in 5 ml THF gelost. Dann wurden bei heitigem Riihren 2 ml 25%ige Ammonium-hydroxid-Losimg zugegeben. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde das gebildete Carbamat isoliert. Man erhielt 100 mg Carbamylsāure 2-[6-(4- -62- isobutyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 138-140°C (aus Diethylether).
In Analogie zu Beispiel 153 erhielt man
Morpholin-4-carbonsāure 2-[6-(4-isobutyl-phenyisulfonylanvino )-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 178-179°C (aus Diethylether),
Imidazol-l-carbonsāure 2-[6-(4-isobutyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp: Zersetzimg bei 153°C,
Imidazol-2-carbonsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonyl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 646,4 (M+H®),
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 672,2 (M+H®), (S)-2-[2-[6-(l,3-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-3-phenyl-propionsāure-tert.butylester, MS: 785,4 (M+H®), (S)-2-[2-[6-(l,3-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-3-phenyl-propionsāure-ethylester, MS: 757 (M+H®),
Thiazol-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methoxy-phenylsulfonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, MS: 650,3 [(M-H)-].
Beispiel 155
In Analogie zu Beispiel 138 erhielt man
Carbonsāure l,3-benzodioxol-5-ylmethylester 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-yls\ilfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 154-155°C (aus Ethanol),
Carbonsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxy-phenyl)-pyrimdin-4-yloxy]-ethylester, MS: 692,4 (M+H®),
Carbonsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-3-ylmethylester, MS: 685,4 [(M-H)'], -63- LV 11175
Carbonsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester-furan-2-ylmethylester, MS: 674,4 [(M-H)-],
Carbonsāure 2-[6-(4-tert.butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-5 phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester-furan-3-ylmethylester, MS: 674,4 [(M-H)-].
Beispiel 156
Durch Verseifung der Ethylestergruppe des [S]-2-[2-[6-(l,3-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy]-10 ethoxycarbonylamino]-3-phenyl-propionsžure-ethylester mit KOH erhielt man (S)-2-[2-[6-(l,3-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-3-phenyl-propionsāure (weisser Feststoff). MS: 729,3 (M+H+).
Beispiel 157 15 Durch Behandlung mit 1N HC1 in Dioxan bei 80° wāhrend 1 Stunde wurde aus Pyridin-2-ylcarbaminsāure (S)-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsul-fonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester der Pyridin-2-ylcarbaminsāure (R)-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-sulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2- 20 (2,3-dihydroxy-propoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Smp. 142-143°C (aus Ethanol) erhalten.
Beispiel A
Tabletten enthaltend die folgenden Bestandteile konnen in herkomm-licher Weise hergestellt werden: 25 Bestandteile pro Tablette
Verbindung der Formel I 10,0 -100,0 mg
Lactose 125,0 mg
Maisstārke 75,0 mg
Talk 4,0 mg 30 Magnesiumstearat 1,0 mg -64-
Beispiel B
Kapseln enthaltend die folgenden Bestandteile konnen in herkomm-licher Weise hergestellt werden:
Bestandteile pro Kansel 5 Verbindung der Formel I 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Maisstārke 20,0 mg
Talk 5,0 mg
Beisniel C 10 Injektionslosungen konnen folgende Zusammensetzung aufweisen: 3,0 mg 150,0 mg 4,7 mg ad 1,0 ml
Verbindung der Formel I Gelatine Phenol
Wasser fūr Injektionslosungen
15 Beisniel D
In 3,5 ml Myglyol 812 und 0,08 g Benzylalkohol werden 500 mg Verbin-dung der Formel I suspendiert. Diese Suspension wird in einen Behālter mit Dosierventil eingefullt. Es werden 5,0 g Freon 12 unter Druck durch das Ventil in den Behālter abgefullt. Durch Schūtteln wird das Freon in der 20 Myglyol-Benzylalkoholmischung gelčst. Dieser Spraybehālter enthālt ca. 100 Einzeldosen, die einzeln appliziert werden konnen. LV 11175 -65- Patentansoruche 1. Verbindungen der Formel
worin 5 R1-R3 10 R2 und R3 R4 20 25 unabhāngig voneinander WasserstofF, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, nieder-Alkenyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy-nieder-alkoxy, Halogen-nieder-alkoxy, Cyclo-nieder-alkyl, Hydroxyniederalkyl, Amino-niederalkyl, Aminoniederalkoxy, Alkanoylaminonieder-alkoxy, AlkanoylaminoniederalkyI, Carboxyniederalkoxy, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkoxy, Alkanoyloxynieder-alkoxy, Alkanoyloxyniederalkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Amino, mono-oder di-(nieder-AIkyl)amino oder einen Rest (Re,Rd)N-C(0)(CH2)(MO- oder (R',Rd)N-C(0)(CH2)o-4-; zusammen Butadienyl, Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy; Wasserstoff, nieder-Alkyl, Cyclo-nieder-alkyl, Trifluor-methyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkinyloxy, nieder-Alkylthio, nieder-Alkylthio-nieder-alkyl, nieder-Alkylthio-nieder-alkoxy, Hydroxy-nieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkoxy, Dihydroxy-nieder-alkoxy, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkoxy, Di-(nieder-alkoxy)-alkoxy, Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkoxy, nieder-Alkylsulfinyl, nieder-Alkylsulfinyl-nieder-alkoxy, nieder-Alkylsulfonyl, 2-Methoxy-3-hydroxypropoxy, 2-Hydroxy-3-phenylpropyl, Amino-nieder-alkyl, nieder-Alkylamino-nieder-alkyl, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl, Amino, nieder-Alkylamino, Di-nieder-alkylamino, Arylamino, Aryl, Arylthio, Aryloxy, 30 -66-
Aryl-nieder-alkyl, Aryl-nieder-alkoxy-nieder-alkyl, Aryl-nieder-alkyl-nieder-alkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclyl-nieder-alkyl oder Heterocyclylalkoxy; R5 bis R9 5 R6 Ri°
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-Alkylsulfonyl; zusammen mit R5 oder R7 Butadienyl, Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy; nieder-Alkyl, Cyclo-nieder-aIkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Carboxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxycarbonyl-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl, Aryl, Aryl-nieder-alkyl, Arylcarbamoyl~nieder-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-nieder-alkyl, oder einen Rest (Rc,Rd)N-C(0)(CH2)i-4-; RH WasserstofF oder ein Rest R10; 15 20
RlO und R11 zusammen mit dem davon gebundenen N-Atom einen 5-7 gliedrigen heterocyclischen Rest;
Ra und Rb unabhāngig voneinander WasserstofF, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy oder nieder-Alkylthio;
Rc und Rd unabhāngig voneinander Wassersto£F, nieder-Alkyl oder Aryl; oder Rc und Rd zusammen mit dem daran gebundenen N-Atom einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Rest; Y einen Rest -OC(O)NRi0,Rn, -NHCiOiNR^R11, -OC(0)ORio oder -NHC(0)0R10;
25 Z X -O-, -S- oder -CH2-; -O-, -S- oder -NH-; n 0 oder 1; und m 1, 2 oder 3 bedeuten, 30 und pharmazeutisch anwendbare Salze davon. 2. Verbindungen gemāss Anspruch 1, in denen η = 1 und Z = -O- ist. 3. Verbindungen gemāss Anspruch 2, in denen X = -O- ist. 4. Verbindungen gemāss den Anspruchen 1-3, in denen R5 Halogen, R8 nieder-Alkoxy; und R6, R8 und R9 Wasserstoff sind. -67- LV 11175 5. Verbindungen gemāss den Anspriichen 1-4, in denen R3 nieder-Alkyl und R1 und R2 Wasserstoff sind. 6. Verbindungen gemāss den Anspriichen 1-5, in denen R4 Wasser-stoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, nieder-Alkylthio, Phenyl, 5 nieder-Alkoxyphenyl, Phenyl-nieder-alkoxy-nieder-alkyl, Cydo-nieder-alkyl, Pyrimidinyl, Morpholino oder Thienyl ist. 7. Verbindungen gemāss den Anspriichen 1-6, in denen Y = -OCCOJNRiūR^ist. 8. Verbindungen gemāss Anspruch 7, in denen R10 Heterocyclyl und 10 R11 WasserstofF ist. 9. Verbindungen gemāss Anspruch 8, in denen der Heterocyclylrest R10 ein Pyridylrest ist. 10. Die Verbindungen gemāss Anspruch 9,
Pyridin-2-carbamylsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-15 chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyri din-2-carbamylsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-carbamylsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 20 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5- (2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxyethyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl-ester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 25 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5- (2-methoxy-phenoxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-( l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbamylsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-30 (3,5-dimethoxy-phenoxy)-p3rrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester, l-Oxy-pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenyl-suIfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl-ester, 35 -68-
Pyrioin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino )-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-2-isopropyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 5 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2- methoxy-phenoxy)-2-propyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[2-tert-butyl-6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidizi-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-2-10 cyclopropyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsuIfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsuIfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 15 Pyridin-2-ylcarbaminsāure-2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2- methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylesterf *
Pyridin-2-ylcarbaminsāure-2-[6-(2-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-yl-carbaminsāure 2-[6-(4-cydopropyl-phenylsulfonylamino)-5-20 (2-methoxy-phenoxy)-2,2,-bipyTimidin-4-yloxy]-ethylester>
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methylsulsulfanyl-ph.enylsulfonylarnino)-2,2,-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy )-6-(4-vinyl-25 phenylsulfonylamino)-2,2,-bipyridin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridyl-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-bromo-5-methoxy-phenoxy)-6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 30 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonylamino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Essigsāure 2-[4-5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylearbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl-35 sulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-[2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfbnylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Essigsāure 2-[4-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-pyTidin-2- -69- LV 11175 ylcarban Dylc xy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy3-ethylestei\ Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-5 methoxy-3-(2-moipholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy]-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 10 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2-morpholin- 4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[4-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chIoro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-(3-15 morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-phenylsuIfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 20 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4- methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-phenylsxilfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(4-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(3-piperidin-l-yl-3-oxo-propyl)-phenylsufonylaraino]-pyrimidin-4-yloxy]-25 ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(3-piperidin-l-yl-3-oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-2-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-30 propyl)-phenylsulfonylaimno]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-bromo-ethoxy)-phenylsulfonyl-amino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Essigsāure 3-[4-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-35 ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-propylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-(3-hydroxy-propoxy)-phenyl-sulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimicŪn-4-yloxy]- -70- ethylester,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-2-(2-benzyloxy-ethyl]-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl-ester, 5 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(3-isopropyl-4-methoxy-phenylsulfonylamiiio)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-propyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 10 Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-dimethylaminophenylsulfonyl- amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholm-4-yl-pyrimidin-4-yloxyJ-ethylester. 11. Die Verbindungen gemāss Anspruch 9,
Pyridin-3-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy]-6-(2,3-15 dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonylamino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbamylsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylainino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-3-carbamylsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy)-ethylester, 20 Pyridin-3-carbamylsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsnlfonylamino)-5-(2- chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxymethyl-pyriimdin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylainino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester, P3rridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylaxnino)-5-(2-25 chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester, l-Oxy-pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-amino)-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 3-[2-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy )-6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxiii-6-ylsulfonylamino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-l-methyl-30 pyridiniumjodid, N-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(l-methyl-pyridin-3-yliocarbamoyloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid, Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 35 4-[2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy- phenoxy-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-l-methyl-p3T*idiniuin-jodid, -71- LV 11175
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-2-isopropyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-propyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[2-tert-butyl-6-(4-tert-butylphenylsulfonyl-amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-2-cyclopropyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]*ethylester,
Pyrimidin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyndin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfbnylamino)-5-(2· methoxy-phenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbarninsāure 2-[6-(2-teΓt-butyL·phenylsulfonylaImno)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(2-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Essigsāure 2-[4-5-(2-methoxy-phenoxy)-6'(2-pyridin-4-ylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester,
Essigsāure 2-[4-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2-pyridin-4-ylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy*ethoxy)-phenyl-sulfonylammo]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-3-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl-sulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-[2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]*5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[5*(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[4*(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. -72- 12. Die Verbindungen gemāss Anspruch 8, l-Methyl-pyrrol-2-carbamylsāure 2-[6-( l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl-amino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyTimidin-4-yloxy]-ethylester,
Thiophen-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-5 (2-chlor-5-meth.oxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Thiophen-3-yl-carbamylsāure 2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Thiophen-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yloxy]-10 ethylester,
Thiophen-2-ylcarbamylsāure 2-[6-(l>3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Thiophen-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-yIsuIfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-methoxy-ethyl)-pyTimidiii-4-yloxy]-ethyl-15 ester,
Pyrazin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester,
Chinolin-2-ylcarbaminsāure-2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylaimno)-5- (3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 20 Furan-3-ylcarbaminsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-yls\ilfonylamino)-5-(2- chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Furan-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 3-Methyl-isoxazol-5-yl-carbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-25 amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pynmidin-4-yloxy]-ethyl-ester, 3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methylsulfajayl-phenylsu]fonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy-ethylester, Pyrazin-2-ylcarbaminsāure 2-[6*[4-methoxy-3-[2-morpholin-4-yl-2-oxo-30 ethoxy)-phenylsulfbnylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxyT-ethylester,
Pyrazin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 35 Pyrazin-2-ylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2- morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy]-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyrimidin-2-ylcarbaininsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4- -73- LV 11175 methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin- 4-yloxy]-ethylester. 13. Verbindungen gemāss Anspruch 7, in denen R10 Aryl oder Cydo-nieder-alkyl und R11 Wasserstoif ist. 14. Die Verbindungen gemāss Anspruch 13, l,3-Benzodioxol-5-ylcarbammsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-amino>5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 3- Fluorophenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester, 2- Fluorophenylcarbaminsāure 2-[(6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-6-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester,
Phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)pyrimidin-4-yloxy]ethylester, 4- ChIoro-phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfanoyl-amino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester, 3- Methoxy-phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl-amino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester, 4- Trifluoromethyl-phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-p3rrimidin-4-yloxy3-ethylester, 2- [2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-benzoesāure-methylester, 3- Tolylcarbaminsāure 2-(6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester, 2-Methoxy-phenoxycarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonyl-amino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester,
Essigsaure 2-[2-[(6-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-phenylester, 2-Hydroxy-phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonyl-amino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester,
Benzylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)pyrimidin-4-yloxy]ethylester,
Phenylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, (R)-l-Phenyl-ethylcarbaminsāure-2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonyl- amino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Cyclohexylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3- -74- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Essigsāure 2-[4-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2-phenylcarbamoyloxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester,
Essigsāure 2-[4-[6-[2-(2-fluoro-phenylcarbamoyloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester,
Phenylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 2-Fluoro-phenylcarbaminsāure 2-[6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyTimidin-4-yloxy]-ethylester, 2-Fluoro-phenylcarbamin sāure 2-[6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Essigsāure 2-[4-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(2-fluoro-phenylcarbamoyloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-phenoxy]-ethylester, 2-Fluoro-phenylcarbaminsāure 2-[5-(2-chlorio-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 2-Fluoro-phenylcarbaminsāure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-pyTimidin- 4- yloxy]-ethylester,
Phenylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, [5-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(2-fluorophenylcarbamoyloxy)- ethoxy]-pyrimidin-4-ylsulfamoyl]-2-methoxy-phenoxy]-essigsāure-ethylester, 5-[5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(2-fluoro-phenylcarbamoyloxy)- ethoxy]-p3Timidin-4-ylsulfamoyl]-2-methoxy-phenoxy]-essigsāure, 2-Fluoro-phenylcarbaminsāure 2-[6-[4-methoxy-3-(2-oxo-2-piperidin-l-yl-ethoxy)-phenylsulfonylamino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyridin-4-yloxy]-ethylester. 15. Die Verbindungen gemāss Anspruch 7,
Isopropylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester,
Ethylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro- 5- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, [2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-essigsāureethylester, 2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)- -75- LV 11175 pyrimidi a-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino-essigsāure, 2-Hydroxy-ethylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Morpholin-4-carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyriinidin-4-yloxy]-ethylester, 2-Morpholin-4-yl-2-oxo-ethylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, 2-Oxo-2-pyrrolidin- l-yl-ethylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylaimno)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester, Phenylcarbamoylmethylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]ethylester, 2-[2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(3-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethoxycarbonylamino]-4-methyl-pentansāureethylester. 16. Verbindungen gemāss den Anspnichen 1-6, in denen Y -NHC(O)NR10R11 ist. 17. Die Verbindungen gemāss Anspruch 16, 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3-phenyl-ureido)- ethoxy]-p3rrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid, 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-[3-(2-fluoro-phenyl)- ureido]-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid, 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3-p3nidin-2-yl- ureido)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid, 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3-pyridin-4-yl- ureido)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl[-benzolsulfonamid, 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3-pyridin-3-yl- ureido)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid, 4-tert-Butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3-l-oxy-pyridin-4- yl)-ureido]-ethoxy3-pyriimdin-4-yl]-benzolsulfonamid, 4-tert-Butyl-N-[5-(2-methoxy-phenoxy>2-methyl-6-[2-(3-pyTidin-2-yl- ureido)-ethoxy3-pyrimidin-4-yl3-benzolsulfonamid. 18. Verbindungen gemāss den Anspnichen 1-6, in denen Y -0C(0)C0R10 ist. 19. Die Verbindungen gemāss Anspruch 18,
Carbonsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(3,5-dimethoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy3-ethylester-pyridin-3-ylmethylester, -76-
Carbonsāure 2-[6-(l,3-benzo<ūoxol-5-sulfonylamino)-5-(2-chIor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-2-ylmethylester, Carbonsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-2-ylmethylester, Carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-benzolsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-2-ylmethylester, Carbonsāure 2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylaimiio)-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-furan-3-ylmethylester, Carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethyIester-pyridin-3-yl-methylester,
Carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-2-ylmethylester,
Carbonsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsuIfor^lamino)-5-(2-chIoro-5-methoxy-phenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy3-ethylester-pyrimidin-4-ylmethylester,
Carbonsāure 2-[6-(4-tert-Butyl*phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-3-ylmethylester, Carbonsāure 2-[6-(4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester-pyridin-3-ylmethylester. 20. Verbindungen gemāss Anspruch 1, in denen η = 1 und Z = -S- ist. 21. Die Verbindungen gemāss Anspruch 20,
Pyridin-2-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsuIfanyl)-pyrimidin-4-yloxy)-ethylester,
Pyridin-3-ylcarbaminsāure 2-[6-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester,
Pyridin-4-ylcarbaminsāure 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. 22. Die Verbindungen der Anspriiche 1-21 zur Anwendung als Heil-mittel. 23. Pharmazeutische Prāparate, enthaltend eine Verbindung der Anspriiche 1-21 und ūbliche Trāger- und Hilfsstoffe. -77- LV 11175 24. Verwendung von Verbindungen der Anspriiche 1-21 als Wirkstoffe bei der Herstellung von Heilmitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin-Aktivitāten assoziiert sind, insbesondere Kreislauf-erkrankungen wie Hypertonie, Ischāmie, Vasopasmen und Angīna 5 pectoris. 25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Anspriiche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
worin R^-R9, Ra, Rb, X, Z, m und n die in Anspruch 1 angegebene ĪD Bedeutung haben und A Hydroxy oder Amino ist, a) mit einem Isocyanat der Formel R10NCO oder einem Carbamoylchlorid der Formel (R10R11)NCOC1 umsetzt, worin R10 und R11 der in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder b) mit Phosgen und danach mit einem Alkohol der Formel R10OH; oder 15 mit einem Chlorameisensāureester der Formel R10OC(O)Cl umsetzt, und gewūnschtenfalls in der so erhaltenen Verbindung der Formel I anwesende Substituenten abwandelt und gewiinschtenfalls eine Verbin-dung der Formel I in ein pharmazeutisch anvvendbares Salz iiberfuhrt. * * * LV 11175
Zusammenfassung
Verbindungen der Formel
5 worin R1 bis R9, Ra, Rb, X, Y, Z, m und n die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, konnen als Heilmittel, iiisbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von mit Endothelinaktivitāten assoziierten Zustānden Verwendung finden.

Claims (20)

  1. LV 11175 Patentformulas punkti 1. Savienojumi ar formulu (I)
    kurā: 13_ R - R neatkarīgi viens no otra ir ūdeņraža atoms, zemākā alkil-grupa, zemākā alkoksigrupa, zemākā alkiltiogrupa, halogēna atoms, trifluormetilgrupa, hidroksilaizvietota zemākā alkoksigrupa, halogēnaizvietota zemākā alkoksigrupa, zemākā cikloalkilgrupa, hidroksilaizvietota zemākā alkil-grupa, aminoaizvietota zemākā alkilgrupa, aminoaizvietota zemākā alkoksigrupa, alkanoilaminoaizvietota zemākā alkoksigrupa, alkanoilaminoaizvietota zemākā alkilgrupa, fcarboksilaizvietota zemākā alkoksigrupa, karboksilaizvie-tota zemākā alkilgrupa, ar zemāko alkilkarbonilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar zemāko alkilkarbonilgrupu aiz vietota zemākā alkoksigrupa, ar alkanoiloksigrupu aizvietota zemākā alkoksigrupa, ar alkanoiloksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, alkoksikarbonilgrupa, karbok-silgrupa, aminogrupa, ar zemāko alkilgrupu mono- vai di- C (J aizvietota aminogrupa, grupa (R , R jN-CCOHCI^ig^O- vai grupa (RC, Rd)N-C(0)(CH^)q_4—; vai arī 2 3 R un R abi kopa veido butadiēnilgrupu, metilēndioksigrupu, etilēn- dioksigrupu vai izopropilidēndioksigrupu; 4 R ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, zemākā cikloalkilgrupa, tri-fluormetilgrupa, zemākā alkoksigrupa, zemākā alkiniloksi-grupa, zemākā alkiltiogrupa, ar zemāko alkiltiogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar zemāko alkiltiogrupu aizvietota zemākā alkoksigrupa, hidroksilaizvietota zemākā alkoksigrupa, ar divām hidroksilgrupām aizvietota zemākā alkoksigrupa, ar zemāko alkoksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar hidroksialkoksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar zemāko alkoksigrupu aizvietota zemākā alkoksigrupa, ar divām zemākām alkoksigrupām aizvietota alkoksigrupa, ar zemāko hidroksialkoksigrupu aizvietota zemākā alkoksigrupa, zemākā alkilsulfinilgrupa, ar zemāko alkilsulfinigrupu aizvietota zemākā alkoksigrupa, zemākā alkilsulfonolgrupa, 2-metoksi-3-hidroksipropoksi-grupa, 2-hidroksi-3-fenilpropilgrupa, zemākā aminoalkil-grupa, ar zemāko alkilgrupu N-aizvietota zemākā aminoal- LV 11175 kilgrupa, ar divām zemākām alkilgrupām N-aizvietota zemākā aminoalkilgrupa, aminogrupa, ar zemāko alkilgrupu aizvietota aminogrupa, ar divām zemākām alkilgrupām aizvietota aminogrupa, arilaminogrupa, arilgrupa, ariltiogrupa, ariloksigrupa, arilaizvietota zemākā alkilgrupa, ar aril-aizvietotu zemāko alkoksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar arilaizvietotu zemāko alkilgrupu aizvietota zemākā alkoksigrupa, heterocikliska grupa, ar heterociklu aizvietota zemākā alkilgrupa vai ar heterociklu aizvietota alkoksigrupa; 5 9 R - R ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, trifluormetilgrupa, zemākā alkilgrupa, zemākā alkoksigrupa, zemākā alkiltiogrupa, zemākā alkilsulfinilgrupa vai zemākā alkilsulfonilgrupa; vai arī 6 5 7 R kopā ar R vai R veido butadiēnilgrupu, metilēndioksigrupu, eti-lēndioksigrupu vai izopropilidēndioksigrupu; R10 ir zemākā alkilgrupa, zemākā cikloalkilgrupa, zemākā hidroksial- kilgrupa, zemākā karboksialkilgrupa, ar zemāko alkoksi- karbonilgrupu aizvietota alkilgrupa, ar zemāko alkanoil- oksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, arilgrupa, zemākā arilalkilgrupa, ar arilkarbamoilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, heterocikliska grupa, ar heterociklu aizvieto- c d ta zemāka alkilgrupa vai grupa (R , R )N-C(0)[CH^)^; R** ir ūdeņraža atoms vai aizvietotājs R^; vai arī R^ un abi kopā ar pie tiem pievienotu slāpekļa atomu veido 5-7 locekļu heterociklisku grupu; Ra un R*5 neatkarīgi viens no otra ir ūdeņraža atoms, zemākā alkil- grupa, zemākā alkcksigrupa vai zemākā alkiltiogrupa; c d _ _ ft un R neatkarīgi viens no otra ir ūdeņraža atoms, zemākā alkil- c d grupa, arilgrupa; vai arī R un R abi kopā ar pie tiem pievienotu slāpekļa atomu veido 5-7 locekļu heterocik-lisku grupu; Y ir grupa -OC(O)NR10Rn, -NHC(0)NR10Rn, -0C(0)0R10 vai -NHC(0)0R10; Z ir -0-, -S- vai -CH2~; X ir -0-, -S- vai -NH-; nirOvail; un m ir 1, 2 vai 3, un to farmaceitiski pieņemamās salis.
  2. 2. Savienojumi pēc punkta 1, kur η = 1 un Z = -0-.
  3. 3. Savienojumi pēc punkta 2, kur X = -0-.
  4. 4. Savienojumi pēc punktiem 1-3, kur R~* ir halogēna atoms, 8 6 8 9 R ir zemākā alkoksigrupa, R , R un R ir ūdeņraža atoms. 3
  5. 5. Savienojumi pēc punktiem 1-4, kur R ir zemākā alkilgrupa 1 2 un R un R ir ūdeņraža atoms. » 6. 4 Savienojumi pēc punktiem 1-5, kur R ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, ar zemāko alkoksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, zemākā alkiltiogrupa, fenilgrupa, ar zemāko alkoksigrupu aizvietota fenilgrupa, ar fenilgrupu aizvietotu zemāko alkoksigrupu aiz- LV 11175 vietota zemākā alkilgrupa, zemākā cikloalkilgrupa, pirimidinilgrupa, morfolinilgrupa vai tienilgrupa.
  6. 7. Savienojumi pēc punktiem 1-6, kur Y ir grupa -OC(O)NR10Rn.
  7. 8. Savienojumi pēc punkta 7, kur ir heterocikliska grupa, R^* ir ūdeņraža atoms.
  8. 9. Savienojumi pēc punkta 8, kur heterocikliskā grupa R*° ir piridilgrupa.
  9. 10. Savienojumi pēc punkta 9, proti: piridil-2-karbamInskābes 2-[6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksiJeti Iesteris; piridi1-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)- 5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksimetilpirimidin-4-iloksi]etil- esteris; piridi1-2-karbamīnskābes 2-[6-(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)- 5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksimetilpirimidin-4-iloksi]etil- esteris; piridi1-2-karbamīnskābes 2-[6-(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksietilpirimidin-4-iloksi]etil- esteris, piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-iloksi1et i1-esteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-metoksif enoksi)-2-(4-metoksifenil)pirimidin-4-iloksiletil-esteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-fenilpirimidin-4-iloksileti Iesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-(6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(3,5-dimetoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris; piridil-2-karbamInskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksilpirimidin-4-iloksi]etilesteris; l-oksipiridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi1etilesteris; LV 11175 piridil-2-karbamīnskābes 2- [6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-2-izopropil-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-2-propil-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)~ 2-ciklopropi1-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-2-t iofen-2-i 1-5-(2-metoksif enoksi )pirimidin-4-iloksi leti Ies teris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-2-meti1-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridi1-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksif enoksi)-2,2’ -bipirimidin-4-iloksiletilesteris; piridi1-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-2-morfoli-4-i 1-5-(2-metoksif enoksi )pirimidin-4-iloksi letilesteris; piridi1-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-ciklopropilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi )-2,2’-bipirimidin-4-iloksiletilesteris; pi ridjl-2-karbamīnskābes 2-[5-(2-metoksifenoksi)-6-(4-metilsulfanil-fenilsulfonilamino)-2,2’ -bipirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[5-C2-metoksifenoksi)-6-(4-vinil-fenilsulfonilamino)-2,2’ -bipirimidin-4-iloksiJetilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[5-(2-brom-5-metoksifenoksi)-6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridil-2-karbaroInskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3,4-dimetoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridil-2-karbamlnskābes 2-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-(3,4-dimetoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; etiķskābes 2-{4-[5-(2-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-2-ilkarbamoiloksi-etoksi)pirimidin-4-ilsulfamoil]fenoksi >etilesteris; piridil-2-karbaminskābes 2-{6-[4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)fēnilsulfonilamino]-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi >-etilesteris; etiķskābes 2-{4-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-2-ilkarba-moiloksietoksi)pirimidin-4-ilsulfamoil]fenoksi}etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-(2-hidroksietoksi)fēnilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}etilesteris; LV 11175 piridil-2-karbDmfn;Cikābes 2-{5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-metoksi--3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi )fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-(2-mor-folin-4-il-2-oksoetoksi)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}-etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{5-(2-metoksifenoksi)-6-[4-(2-mor-folin-4-il-2-oksoetoksi)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi >-etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{5-(2-metoksifenoksi)-6-[4-(3-morfolin-4-il-3-oksopropil)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi>etilesteris; piridil-2-karbaminskābes 2-{5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-(3-mor-folin-4-il-3-oksopropil )fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi >-etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{6-[4-metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil]fenilsulfonilamino]-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi}-etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-metoksi--3-(3-morfolin-4-il-3-oksopropil)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}etitesteris; piridil-2-karbamījiskābes 2-{5-(4-metoksifenoksi)-6-[4-metoksi- -3-(3-piperidin-l-il-3-oksopropil)fenilsulfonilamino]pirimidin-4- iloksi}etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{5-(2-metoksifenoksi)-6-[4-metoksi--3-(3-piperidin-l-i1-3-oksopropi1)fenilsulfonilamino]-2,2’ -bipirimi-din-4-iloksi}etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{6-[4-metoksi-2-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil]fenilsulfonilamino]-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi>-etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{6-[4-(2-brometoksi)fenilsulfonilamino]-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi>etilesteris; etiķskābes 3-{4-[5-(2-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-2-ilkarbamoiloksi-etoksi )pirimidin-4-ilsulfamoil]fenokai>propilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-{6-[4-(3-hidroksipropoksi)fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksifenoksi )pirimidin-4-iloksi}etiIesteris; piridil-2-karbamInskābes 2-{6-[4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil )f enilsulfonilamino]-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi}-etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-(6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-2-(2-benziloksietil)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]- LV 11175 et,’ lesteris, piridi1-2-karbamīnskābes 2-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-(3-izopro-pil-4-metoksifenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksiletilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-2-(3-metoksipropi1)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]-etilesteris; piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-dimetilaminofenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-iloksiletilesteris.
  10. 11. Savienojumi pēc punkta 9, proti: piridil-3-karbamīnskābes 2-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-(2,3-dihid-ro-1,4-benzodioksin-6-ilsulfonilamino)pirimidin-4-iloksiletilesteris; piridi1-4-karbamīnskābes 2-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-(1,3-benzo-dioksol-5-ilsulfonilamino)pirimidin-4-iloksiletilesteris; piridi1-3-karbamīnskābes 2-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-(1,3-benzo-dioksol-5-ilsulfonilamino)pirimidin-4-iloksiletilesteris; piridi1-3-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2- hlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksimetilpirimidin-4-iloksiletilesteris; pir j.dil -3-kui bamlnskabes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksif enoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridil-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksimetilpirimidin-4-iloksi]etilesteris; l-oksipiridil-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)~ 5-(2-hlor-5-metoks ifenoksi)-2-metoksimet ilpir imidin-4-iloks i)-etilesteris; 3- {2-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-ilsulfonilamino)pirimidin-4-iloksi]etoksikarbonilamino>-l-metilpi-ridīnija jodīds; N-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[2-(l-metilpiridin-3-iliokarbamoil-oksi)etoksi]pirimidin-4-il>-l,3-benzodioksol-5-sulfonamīds; piridil-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; 4- {2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi]etoksikarbonilamino>-l-metilpiridinija jodīds; piridi1-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-but ilfenilsulfonilamino)-2-izopropi1-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; LV 11175 piridi1 4-karbamīnskābes 2-(6-(4-terc-but ilfenilsulfonilamino)-2-propil-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridi1-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridil-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-2-ciklopropi1-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; pir idi1-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-but ilfeni1sulfoni1amino)-2-tiofen-2-i1-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridi1-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-2-meti 1-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridi1-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2’-bipirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridi1-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-2-morfoli-4-i1-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridi1-3-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-but ilfeni1sulfonilamino)-2-morfoli-4-i1-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridi1-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-ciklopropilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2’-bipirimidin-4-iloksi]etilesteris; piridii'-'ļ-Kurbamīnskabes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3,4-dimetoksifenoksi}pirimidin-4-iloksi]etilesteris; etiķskābes 2-{4-[5-{2-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-4-ilkarbamoiloksi-etoksi)pirimidin-4-ilsulfamoil]fenoksi}etilesteris; etiķskābes 2-{4-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-4-ilkarba-moiloksietoksi)pirimidin-4-ilsulfamoil]fenoksi}etilesteris; piridil-4-karbamīnskābes 2-{[5-(2-metoksifenoksi)-6-[4-{2-hidroksi etoksi)fēnilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi >etilesteris; piridil-3-karbamīnskSbes 2-{[5-(2-metoksifenoksi)-6-[4-(2-hidroksi etoksi)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}etilesteris; piridil-4-karbajnInskābes 2-{6-[4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)fenilsulf onilamino]-5-(2-metoksifenoksi}pirimidin-4-iloksi}-etilesteris; piridil-4-karbamīnskābes 2-{5r(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-metoksi--3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}etilesteris; piridil-4-karbamīnskābes 2-{5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-(2-mor-folin-4-il-2-oksoetoksi)fēnilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}-etilesteris; LV 11175
  11. 12. Savienojumi pēc punkta 8, proti: l-metilpirolil-2-karbamīnskābes 2—[6— C1,3-benzodioksol-5-ilsulfonil-amino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiJeti testeris; tiofen-3-ilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksiJpirimidin-4-iloksiJeti testeris; tiofen-3-ilkarbamīnskābes 2—[6—(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiJeti testeris; tiofen-3-ilkarbamInskābes 2-[6— C1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino )-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksimetilpirimidin-4-iloksi]etil-esteris; tiofen-2-ilkarbamīnskābes 2—[6— C1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi Jetitesteris; tiofen-3-ilkarbaraīnskābes 2-[6-(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-2-(2-metoksietil)pirimidin-4-iloksi J-etilesteris; pirazin-2-ilkarbamInskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiJeti testeris; hinolin-2-ilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiJeti testeris; furan-3-ilkarbamīnskabes 2- [6- (1,3-benzodiokso 1-5-ilsulfonilami.no)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi)etilesteris; furan-2-ilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-iloksi)etilesteris; 3-metilizoksazol-5-ilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonil-amino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-iloksileti 1-esteris; 3-metilizoksazol-5-ilkarbamīnskābes 2-[5-(2-metoksifenoksi)-6-(4-met-ilsulfanilfenilsulfonilamino)-2,2’ -bipirimidin-4-iloksi)etilesteris; pirazin-2-ilkarbamīnskābes 2-{5-(2-metoksifenoksi)-6-[4-metoksi-3-(2-morfolin-4-i1-2-oksoetoksi)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}etilesteris; pirazin-2-ilkarbamīnskābes 2-{5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-metoksi-3-{2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi >etilesteris; pirazin-2-ilkarbamīnskābes 2-<5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[(2-mor-folin-4-i1-2-oksoetoksi)fēni lsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}-etilesteris; pirimidin-2-ilkarbamīnskābes 2-{5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-oksopropil)fenilsulfonilamino]- LV 11175 pirimidin-4-iloksi}etilesteris;
  12. 13. Savienojumi pēc punkta 7, kur R1^ ir arilgrupa vai zemākā cikloalkilgrupa un R1* ir ūdeņraža atoms.
  13. 14. Savienojumi pēc punkta 13, proti: 1,3-benzodioksol-5-ilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonil-amino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; 3- fluorfenilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfeni1sulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiJetilesteris; 2- fluorfeni lkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)~ 5-(2-hlor-5-metoksifenoksi )pirimidin-4-iloksiletilesteris; fenilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi )pirimidin-4-iloksiletilesteris; 4- hlorfeni lkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)- 5- (2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris; 3- metoksifenilkarbamīnskābes 2-16-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris; 4- trifluormetilfenilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfoni-lamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris; 2- {2- [6- (4-terc-butilfeni lsulfonilami.no )-5-( 2-hlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi]etoksikarbonilamino}benzoskābes metilesteris; 3- tolikarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris; etiķskābes 2-{2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksif enoksi)pirimidin-4-iloksi)etoksikarbonilamino}fenilesteris; 2-hidroksifenilkarbamInskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi)etilesteris; benzilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etiIesteris; fenilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris; (R)-l-feniletilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris; cikloheksilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris; etiķskābes 2-{4-[5-(2-metoksifenoksi)-6-(2-fenilkarbamoiloksietoksi)-Pi rimidin-4-ilsulfamoil]fenoksi >etilesteris; LV 11175 cjtjVskābrs 2-/4-(6-[2-(2-fluorfenilkarbamoiloksiletoksi]-5-(2-metok-sifenoksi Jjjirimidin-4-ilsulfamoil}fenoksi/etilesteris; fenilkarbamīnskābes 2-(6-[4-(2-hidroksietoksi)fenilsulfamoilamino]-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi>etiIesteris; 2-fluorfenilkarbaminskābes 2-(6-[4-(2-hidroksietoksi)fenilsulfamoil-amino]-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi>etiIesteris; 2-fluorfenilkarbamīnskābes 2-(6-[4-metoksi-3-(2-morfoli-4-il-2-okso-etoksi)fēni 1sulfamoilamino]-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi >-etilesteris; etiķskābes 2-/(4-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[2-(2-fluorfenilkar-bamoiloksi)etoksi]pirimidin-4-ilsulfamoil>fenoksi/etiIesteris; 2-fluorfenilkarbamīnskābes 2-{[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-(2-hidroksietoksi)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi>etiIesteris; 2- fluorfenilkarbamīnskābes 2-{[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[4-met-oksi-3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}etilesteris; fenilkarbamīnskābes 2-{[5-(3-metoksifenoksi)-6-[4-metoksi- 3- (2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)fenilsulfonilamino]pirimidin-4-iloksi}etilesteris; /(5-l5-(?.-hlor-f>-metokslfenoksi)-6-[2-(2-fluorfenilkarbamoiloksi )et-oksi]pirimidin-4-ilsulfamoil}-2-metoksifenoksi/etiķskābes etilesteri /{5-[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[2-(2-fluorfenilkarbamoiloksi)et-oksi]pirimidin-4-ilsulfamoil}-2-metoksifenoksi/etiķskābe; 2-fluorfenilkarbamlnskābes 2-{6-[4-(4-metoksi-3-(2-okso-2-piperidin- 1- iletoksi)fenilsulfonilamino]-5-(2-metoksifenoksi)piridin-4-iloksi} etilesteris.
  14. 15. Savienojumi pēc punkta 7, proti: izopropilkarbamlnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; etilkarbamlnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; 2- [6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etoksikarbonilamino}etiķskābes etilesteris; 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin- 4- iloksi]etoksikarbonilamino>etiķskābe; 2- hidroksietilkarbamlnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)- 5- (3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; LV 11175 morfolīn-4-karbonskabes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; 2-okso-2-pirolidin-l-iletilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; fenilkarbamoilmetilkarbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonil-amino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi]etilesteris; 2-{2-[6-(4-terc-butilfenilsulfamoilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimi-din-4-iloksi]etoksikarbonilamino}-4-metilpentānskābes etilesteris.
  15. 16. Savienojumi pēc piemēriem 1-6, kur Y ir grupa -NHC(O)NR10Rn.
  16. 17. Savienojumi pēc piemēra 16, proti: 4-terc-butil-N-{[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[2-(3-fenilureido)-etoksi]pirimidin-4-il}benzolsulfonamīds; 4-terc-butil-N-/[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-{2-[3-(2-fluorfenil-ureido)etoksi]pirimidin-4-il>benzolsulfonamīds; 4-terc-butil-N-{[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[2-(3-piridin-2-il-ureido)etoksi]pirimidin-4-il}benzolsulfonamīds; 4-terc-butil-N-{[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)-6-[2-(3-piridin-4-il- piridil-3-karbamīnskābes 2-l6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenilsulfanil)-2,2’-bipirimidi-4-i loksi Jeti Iesteris; piridi1-4-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonamino)-5-(2-metoksifenilsulfanil)-2-metilpirimidin-4-iloksi]etilesteris.
  17. 22. SavienoJujņi pēc punktiem 1-21 pielietošanai par ārstniecības līdzekļiem. > 23. Ārstniecības_līdzekļi, kas satur vienu savienojumu pēc punktiem 1 - 21 un parastās nesējvielas un palīgvielas.
  18. 24. Savienojumu pēc punktiem 1-21 pielietojums par aktīvām vielām tādu ārstniecības līdzekļu ražošanai, kas paredzēti slimību ārstēšanai, kas saistītas ar endotelīna aktivitāti, sevišķi asinsrites slimību ārstēšanai, piemēram, hipertonijas, išēmijas, asinsvadu spazmu un Angina pectoris ārstēšanai. 25. savienojumu pēc punktiem 1-21 iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka savienojumu ar formulu (II)
    LV 11175 ogļskābes 2- [6'(.1~terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metok-sifenoksi)-2-metilpirimidin-4-iloksi]etilesteris piridin-3-ilmetilesteris; ogļskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metok-sifenoksi)-2-metilpirimidin-4-iloksi]etiIesteris piridin-2-ilmetilesteris; ogļskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metok-sifenoksi)-2-metilpirimidin-4-iloksileti Iesteris pirimidin-4-ilmetiIesteris; ogļskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenilsulf anil ) -2, 2’ -bipirimidin-4-iloksileti Iesteris piridin-3-ilmetiIesteris; ogļskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenilsulf anil )-2-metilpirimidin-4-iloksi]etilesteris piridin-3-ilmetiIesteris.
  19. 20. Savienojumi pēc punkta 1, kur η = 1 un Z = -S-.
  20. 21. Savienojumi pēc punkta 20, proti: piridil-2-karbamīnskābes 2-[6-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenilsulfanil)pirimidin-4-iloksi)etilesteris; uraiclo^etoks i ] pi rimidin-4-il }benzolsulfonamīds; 4-terc-butil-N-( [5-(2-hlor-5-metoksifenoksi) -6- [2-(3-piridin-3-il-ureido Jetoksi ]pirimidin-4-il }benzolsulfonamīds; 4-terc-butil-N-/[5-(2-hlor-5-metoksifenoksi)—6—< 2—[3—(1-oksipiridin-4-i 1 )ureido] etoksi }pirimidin-4-il/benzolsulfonamīds; 4-terc-but il-N-{[5- (2-metoksifenoksi )-6-[2-(3-piridin-2-il-ureido)etoksi ]pirimidin-4-il }benzolsulfonamīds. 18. Savienojumi pēc punktiem 1-6, kur Y ir grupa -0C(0)C0R^. 19. Savienojumi pēc punkta 18, proti: ogļskābes 2- [6- (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(3,5-dimetok-sifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris piridin-3-ilmetilesteris; ogļskābes 2-[6-( 1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-met-oksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris piridin-2-ilmetilesteris; ogļskābes 2-[6-(4-terc-but ilbenzolsulfonilamino)-5-(2-hlor-5-metok-sifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris piridin-2-ilmetilesteris; ogļskābes 2-(6-(1,3-benzodiokso1-5-ilsulfoni1amino)-5-(2-hlor-5-met-oksifenoksi)pirimidin-4-iloksiletilesteris furan-3-ilmetilesteris; LV 11175 1 9 ct Īd kurā R-R,R,p,)(, Z, tiunn nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, un A ir hidroksilgrupa vai aminogrupa a) apstrādā ar izocianātu R10NCO vai karbamoilhlorīdu (R^R^)NCOCl, kur R10 un R11 nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, vai b) apstrādā ar fosgēnu un pēc tam ar spirtu R10OH; vai arī apstrādā ar hlorskudrskābes esteri R100C(0)C1, un, ja vēlams, tādā veidā iegūtajā savienojumā veic aizvietotāju nomaiņu, un, ja vēlams, savienojumu ar formulu (I) pārvērš farmaceitiski pieņemamā sālī.
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