HU211533A9 - Novel sulphonylamino pyrimidines - Google Patents

Novel sulphonylamino pyrimidines Download PDF

Info

Publication number
HU211533A9
HU211533A9 HU95P/P00298P HU9500298P HU211533A9 HU 211533 A9 HU211533 A9 HU 211533A9 HU 9500298 P HU9500298 P HU 9500298P HU 211533 A9 HU211533 A9 HU 211533A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrimidin
methoxy
phenoxy
ethyl ester
yloxy
Prior art date
Application number
HU95P/P00298P
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Hirth
Martine Clozel
Kaspar Burri
Volker Breu
Bernd-Michael Loeffler
Marcel Mueller
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Jean-Marie Cassal
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU211533A9 publication Critical patent/HU211533A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Találmányunk új szulfonilamino-pirimidinekre és gyógyszerként történő felhasználásukra vonatkozik.
Találmányunk tárgya különösen (I) általános képletű új szulfonil-amino-pirimidinek (mely képletben
R'-R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-. kis szénatomszámú alkenilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, halogén-(kis szénatomszámú alkoxi)-, kis szénatomszámú cikloalkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkanoil)-amino-(kis szénatomszámú alkoxi)-. alkanoil-amino(kis szénatomszámú alkil)-, karboxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, karboxi-(kis szénatomszámú alkil). kis szénatomszámú alkoxikarbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil(kis szénatomszámú alkoxi)-, alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú alkil)-. alkoxikarbonil-, karboxil-, amino-. mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport vagy valamely (R£.Rd)N-C(Ol<CH,)(;. 4O— vagy R'-.Rd)N-C(O)(CH2)u_í- képletű csoport; vagy
R2 és R’ együtt butadienil-, metiléndioxi-. etiléndioxivgy izopropilidéndioxi-csoportot képeznek;
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-. kis szénatomszámú cikloalkil-. trifluor-metil-. kis szénatomszámú alkoxi-. kis szénatomszámú alkiniloxi-. kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkil-tio-(kis szénatomszámú alkil)-. kis szénatomszámú alkil-tio-alkoxi-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, dihidroxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-<kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, di-(kis szénatomszámú alkoxi )-(kis szénatomszámú alkoxi)-. hidroxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkoxi)-. kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszlufinil-(kis szénatomszámú alkoxi)-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi-, 2-hidroxi-3-fenil-propil-, amino-(kis szénatomszámú alkil)-. kis szénatomszámú alkilamino-(kis szénatomszámú alkil)-, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú alkil-amino-. di(kis szénatomszámú alkil)-amino-, aril-amino-. aril-, aril-tio-, aril-oxi-, aril-(kis szénatomszámú alkil)-, aril-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-, aril-(kis szénatomszámú alkil)-(kis szénatomszámú alkoxi)-, heterociklikus-. heterociklikus-(kis szénatomszámú alkil)vagy heterociklikus-(kis szénatomszámú alkoxi)csoport;
R5-R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom. trifluor-metil-. kis szénatomszámú alkil-. kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-. kis szénatomszámú alkilszulfinilvagy kis szénatomszámú alkilszulfonilcsoport; vagy
R6 és R5 vagy R6 és R7 együtt butadienil-, metiléndioxi-, etiléndioxi- vagy izopropilidéndioxi-csoportot képeznek;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport;
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoport; vagy
Rc és Rd a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7-tagú heterociklikus maradékot képeznek;
Y jelentése valamely -OCfOjNR^R11, -NHC(O)NRl0R, -OC(O)OR'° vagy -NHC(O)OR'° képletű csoport;
R10 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, karboxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-ikis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú alkil)-, aril-, aril-(kis szénatomszámú alkil)-. aril-karbamoil-(kis szénatomszámú alkil)-, heterociklikus-, heterociklikus-(kis szénatomszámú alkilj-csoport vagy valamely (Rc,Rd)NCfOii’CHjj-.t-képletű csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy egy R10 csoport; vagy
R,oésRHa nitrogénalommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. 5-7-tagú heterociklikus maradékot képeznek;
Z jelentése -O-. -S- vagy CH2-;
X jelentése -O-. -S- vagy -NH-;
n értéke 0 vagy 1; és m értéke 1, 2 vagy 3) és gyógyászatilag alkalmas sóik.
A leírásban használt „kis szénatomszámú jelző
1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoportokat jelöl. Az „alkil-. „alkoxi- és „alkil-tio--csoportok, valamint az „alkanoilcsoportok” alkil-részei egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek. Az alkilcsoport pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butilvagy tercier butil-csoport lehet. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel; előnyös a klóratom. A „cikloalkilcsoportok” 3-8 szénatomot tartalmaznak (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport). Az „arilcsoportok” példáiként az adott esetben helyettesített fenilcsoportokat említjük meg. ahol is a helyettesítő különösen halogénatom. kis szénatomszámú alkil-. kis szénatomszámú alkoxi-. kis szénatomszámú alkiléndioxi-, karboxilvagy trifluor-melil-csoport lehet. A „heterociklikus csoport” kifejezésen pl. mono- vagy biciklikus. 5-, 6vagy 7-tagú. heteroatomként oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó csoportok értendők, mini pl. a 2és 3-furil-, 2-, 4- és 5-pirimidinil-. 2-, 3- és 4-piridil- és piridil-N-oxid-csoport. az 1,2- és 1,4-diazinil-. morfolino-. tiomorfolino-. tiomorfolino-4.4-dioxid-. 2,2-dime2
HU 211 533 A9 úl-l,3-dioxolanil-, 2- és 3-tienil-, izoxazolil-, oxazolil-. tiazolil-, imidazolil-, pirrolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, azepanil-, benzofuranil-, benzotienil-, indolil-, purinil-, kinoiil-, izokinolil- és kinazolil-csoport. A fenti csoportok helyettesítve is lehetnek, pl. egy vagy két kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy halogén-helyettesítőt hordozhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben n értéke 1. és különösen amelyekben Z jelentése -O-. X jelentése előnyösen -O-. Y jelentése előnyösen -OC(O)NR10R csoport, m értéke előnyösen 2. R’-R-’ jelentése előnyösen hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-. kis szénatomszámú cikloalkil-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil-, alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkoxi)-. halogén-(kis szénatomszámú alkoxi)- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport vagy valamely (R^ÚN-QOMCH-J^O- vagy RcRd)NCíOHCHj)^- képletű csoport, ahol Rc és Rd együtt piperidino- vagy morfolinocsoportot képeznek. Előnyösek továbbá azok a vegyületek. amelyekben R2 és R·’ együtt metiléndioxi-csoportot képeznek.
Az (I) általános képletű vegyietekben R4 előnyösen hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkil-tio-, fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú cikloalkil-. kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-. fenil-, kis szénatomszámú alkoxi-fenil-, tienil-. pirimidinil- vagy morfolinocsoportot képvisel.
R5-R9 jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R5 halogénatomot, R6, R7 és R9 hidrogénatomot és R8 kis szénatomszámú alkoxicsoportot képvisel.
R10 jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, karboxi-íkis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkanoiloxi-(kis szénatomszámú alkilj-csoport; fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxi-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-, trifluor-metil- vagy metiléndioxi-csoporttal helyettesítve lehet; fenil-karbamoil-(kis szénatomszámú alkil)- vagy ciklohexilcsoport; vagy valamely heterociklikus csoport, pl. piridil-, piridil-N-oxid-, N-(kis szénatomszámú alkil)-piridil-, tienil-, furil-, N-(kis szénatomszámú alkilj-pirrolil-, 1,4-diazinil-, pikolil-, pikolil-N-oxid-, furil-metil-, kinoiil-, morfolinokarbonil-, morfolinokarbonil-íkis szénatomszámú alkil)- vagy pirrolidino-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport.
R előnyösen hidrogénatomot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek az endothelin-receptorokat gátolják és e hatásuknál fogva az endothelinaktivitással összefüggő betegségek (különösen keringési megbetegedések, mint pl. hipertónia, iskémia, érgörcsök és angina pectoris) kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- az (I) általános képletű vegyületek és sóik felhasználása a fenti betegségek kezelésére;
- az (I) általános képletű vegyületek és sóik felhasználása hatóanyagként a fenti betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására;
- az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet (mely képletben R'-R9, Ra, Rb, X, Z, m és n jelentése a fent megadott és A jelentése hidroxil- vagy aminocsoport).
a) valamely Rl0NCO általános képletű izocianáttal vagy valamely (Rl0R)NCOCl általános képletű karbamoil-kloriddal reagáltatunk (mely képletekben R'° és R jelentése a fent megadott); vagy
b) foszgénnel, majd valamely RI0OH általános képletű alkohollal reagáltatunk; vagy valamely R'°OC(O)CI általános képletű klór-hangyasav-észterrel hozunk reakcióba; és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületben levő szubsztituenseket átalakítunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárást a karbamátoknak és karbamidoknak alkoholokból, ill. aminból történő, önmagukban ismert előállítási eljárásaival állíthatjuk elő. így pl. egy A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamely R'°NCO általános képletű izocianáttal megfelelő vízmentes szerves oldószerben (pl. valamely szénhidrogén, mint pl. toluol), célszerűen melegítés közben reagáltatunk és ily módon Y helyén -OC(0)NHR10 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az izocianátokat in situ képezhetjük, pl. egy R'°CONj általános képletű azidból, hőbontással. Hasonlóképpen, az Y helyén -NHC(O)NR10 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, A helyén aminocsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek felhasználásával állíthatjuk elő. Alternatív módon A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket R'°RNC(O)C1 általános képletű vegyületekkel analóg reakciókörülmények között reagáltatva Y helyén -OC(O)NRl0R képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, illetve A helyén aminocsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületekből Y helyén -NHC(O)NR10R képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet előbb foszgénnel, majd valamely R'°OH általános képletű alkohollal reagáltatva Y helyén -OC(O)OR'° képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet nyerünk. Foszgén helyett valamely foszgénsó - pl. difoszgén (C1-COOCC13) vagy trifoszgén [CO(OCC13)2] - is alkalmazható. Analóg módon A helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből kiindulva Y helyén
HU 211 533 A9
-NHC(O)OR10 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. A foszgént célszerűen inért vízmentes szerves oldószerei (pl. szénhidrogének, mint pl. toluol) képezett oldat formájában alkalmazhatjuk. A foszfgénnel történő reagáltatást szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A közbenső termékként képződő savkloridot közvetlenül valamely RI0OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk, célszerűen melegítés közben.
Egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületben levő szubsztituenseket átalakíthatunk. így pl. az alábbi átalakításokat végezhetjük el:
- észtercsoportokal elszappanosfthatunk vagy alkoholcsoporttá redukálhatunk;
- N-heterociklikus csoportokat (pl. piridilcsoportot)
N-oxiddá oxidálhatunk vagy N-alkilezhetünk;
- karbonsavcsoportot észterekké vagy amidokká alakíthatunk.
Végül az (I) általános képletű vegyületeket sóikká alakíthatjuk. A sók közül pl. az alkálifémsókat (pl. nátrium- és káliumsók) és alkáliföldfémsókat (pl. kalcium- és magnéziumsók) említjük meg.
A fenti műveleteket önmagukban ismén módszerekkel végezhetjük el.
A kiindulási anyagként felhasznált vegyületek általánosan ismertek (pl. az EP-A-0 526 708 és EP-A510 526 sz. európai szabadalmi leírásokból) illetve a ténylegesen nem ismeri vegyületeket vagy azokat a vegyületeket, amelyek előállítását konkrétan nem írták le, az ismert leírt eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.
Az (1) általános képletű vegyületeknek az endotelin-receptorokra kifejtett gátló hatását az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
/. Endotelin-inegkötés gátlása rekombináns ETÁreceptoron
Humán placentából származó humán ETA-receptort kódoló cDNS-t klónozunk [M. Adachi. Y.-Y, Yang. Y. Furuichi és C. Miyamoto: BBRC 180. 12651272] és Bacilovírus-rovarsejt-rendszerben kifejezünk. A Bacilovírussal fertőzött rovarsejteket 23 literes fermentorban a fertőzés után 60 órával centrifugáljuk (3000 x g. 15 perc. 4 °C). trisz-pufferben (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) újraszuszpendáljuk és ismét centrifugáljuk. A sejteket ismételt újraszuszpendálással és centrifugálás után 800 ml fenti pufferben szuszpendáljuk és -120 C-on fagyasztjuk. A sejtek feltörését a szuszpenziónak a megadott hipotóniás puffer-elegyben történő felengedésével végezzük el. A szuszpenziói ismételt fagyasztásos/felengedési ciklus után homogenizáljuk és centrifugáljuk (25 000 x g, 15 perc, 4 ”C). Trisz-pufferben (75 mM, pH 7.4, 25 MgCU, 250 mM szacharóz) történő szuszpendálás után 1 ml-cs aliquot-részeket (fehérjetartalom kb. 3,5 mg/ml)-85 “C-on tárolunk.
A megkötéses teszt elvégzése céljából a megfagyasztott membránkészítményeket felengedjük és 25 000 g mellett 20 ’C-on végzett 10 perces centrifugálás után teszt-pufferben (50 mM trisz-puffer, pH 7.4, mM MNC12, 1 mM EDTA és 0,5% szarvasmarhaszérumalbumin) újraszuszpendáljuk. 70 pg fehérjét tartalmazó 100 pl membránszuszpenziót 50 pl l25rendotelinnel (fajlagos aktivitás 2200 Ci/mMól) teszt-pufferben (25 000 cpm, végkoncentráció 20 pM) és változó koncentrációjú teszt-vegyületet tartalmazó 100 pl teszt-pufferrel inkubálunk. Az inkubálást 20 ’C-on 2 órán át vagy 4 ’C-on 24 órán keresztül végezzük el. A szabad és membránhoz kötött radioligand elválasztását üvegszűrőn történő szűréssel hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a fenti teszt során mért gátló hatását az 1. táblázatban IC50 értékek formájában adjuk meg IC50 értéknek a teszt-vegyület azon koncentrációját (pM) tekintjük, amely az ,25,-endotelin fajlagos megkötésének 50%-os gátlásához szükséges.
1. tábládat
Teszt-vegyület. példa sorszáma 1C5O(PM)
10 0,001
70 0,006
75 0,003
120 0,007
I34 0,044
140 0,009
ll. Endotelin által előidézett összehúzódások gátlása. izolált patkány aortagyűrűkön Kifejlett Wistar-Kyoto patkányok thorax-aortájából 5 mm hosszúságú gyűrűket vágunk ki. Az endotéliumot a belső felület enyhe dörzsölésével távolítjuk el. Minden gyűrűt 37 ’C-on, 10 ml Krebs-Henseleiloldatban, 955 oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázelegyben. izolált fürdőbe merítünk. A gyűrűk izometrikus feszítését mérjük. A gyűrűket 3 g előfeszítésre nyújtjuk meg. Ateszt-vegyülettel vagy hordozóval történő 10 perces inkubálás után kumulatív dózisokban endotelin-l-t adunk hozzá. A teszt-vegyület aktivitását az endotelin-1 dózis-hatás-görbéjének különböző koncentrációjú antagonista jelenlétében megfigyelt jobbra eltolódásával fejezzük ki. Ez a jobbra eltolódás fvagy „dózisarány” (DR)] az antagonista jelenlétében és távollétében mért endotelin-1 EC50 értékek hányadosának felel meg: ahol is az EC50 érték a félmaximális összehúzódás előidézéséhez szükséges endotelin-koncentrációt jelöli.
A „dózis-arány”-ból (DR) computer-program segítségével minden dózis-hatás-görbére a megfelelő PA2 értékeket az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki. Ez a PA2-érték a teszt-vegyület aktivitásának mértékéül tekinthető.
PAi = log(DR-l )-log(antagonista-koncentráció)
A teszt-vegyület távollétében az endotelin EC50 értéke 0,3 nM
Az (I) általános képletű vegyületek PA2 értékeit a 2. táblázatban tüntetjük fel.
HU 211 533 A9
2. táblázat
Teszt-vegyület példa sorszáma Dózis-arány (jobbraeltolódás)
10 8,2
70 9,0
75 7,3
120 7,2
134 7,3
140 7,0
III. Az 11) általános képletű vegyületek in vivő hatását patofiziológiai releváns patkány modellen a következőképpen határozzuk meg:
Agyvérzésre hajlamos, spontán-hipertenzív patkányokban érzéstelenítés mellett telerimetriás rendszert (PA-C40 implantátum) ültetünk be. Ennek célja az artériás vérnyomás és szívfrekvencia folyamatos mérése Az operáció után az állatokat 2 hétig gyógyulni hagyjuk.
A telerimetriás mérések az állatok közepes artériás vérnyomásának emelkedését mutatják; ez az érték kb. 190 Hgmm. A teszt-vegyületet (30 mg/mg, gumi arabicumban) szonda segítségével adjuk be és a vérnyomást folyamatosan regisztráljuk. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkenést okoznak, míg a gumi arabicum önmagában (placebokontroll) a vérnyomásra szignifikáns hatást nem fejt ki.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik képviselőjével kapott mérési eredményt a 3. táblázatban tüntetjük fel.
3. táblázat
Teszt-vegyüíet példa sorszáma közepes artériás vérnyomás %-os csökkenése (Hgmm)
70 30
Az (I) általános képletű vegyületek endotelin-megelőzés gátló hatásuk révén az érösszehúzódást növelő folyamatokkal összefüggő megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. E megbetegedések példáiként az alábbiakatemlítjük meg: magasvémyomás, koronária megbetegedések, szívelégtelenség, renális és miokardiális iskémia. veseelégtelenség, dialízis, agyi iskémia, szívinfarktus, migrén, szubarachnoidális vérzés, Raynaud-szindróma és pulmonális magasnyomás. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá atheroschlerosis. Ballon-indukált értágítás utáni resztenozálódás, gyulladások, gyomor- és nyombélfekély, Ulcus cruris, gramnegatív szepszis. sokk, glomerulonefritis, vesekólika, glaukóma, asztma kezelésére; diabetikus komplikációk és ciklosporin adagolásakor fellépő komplikációk kezelésére és megelőzésére, továbbá az endotelin-aktivitással összefüggő más betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban orálisan, reklálisan. parenterálisan (pl. intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután úton, intratekálisan vagy transzdermálisan) vagy szublinguálisan adagolható készítmények vagy szemészeti készítmények vagy aeroszolok alakjában felhasználható készítmények formájában alkalmazhatók.
A kikészítési formák közül pl. a kapszulákat, tablettákat, orálisan adagolható szuszpenziőkat vagy oldatokat, kúpokat, injekciós oldatokat, szemcseppeket, kenőcsöket vagy spray-oldatokat említjük meg.
Előnyös az intravénás, intramuszkuláris vagy orális adagolási forma. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa a hatóanyag aktivitásától és adagolási módjától, a beteg korától és szükségleteitől függ. A napi dózis általában kb. 0,1-100 mg/kg testtömeg. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagaként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és inért hordozó- vagy segédanyagokat és adott esetben további farmakodinamikailag aktív anyagokat tartalmaznak.
A tabletták vagy granulátumok pl. számos kötő-, töltő-, hordozó- vagy hígítóanyagoi tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. steril vízzel elegyedő oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltővagy sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászatit készítmények továbbá ízjavító adalékokat, konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, puffereket és más adalékanyagokat tartalmazhatnak.
A fent említett hordozó- és hígítóanyagok szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, pl. víz zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum. gumi arabicum, polialkilénglikolok stb. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények kizárólagosan nemtoxikus hordozóanyagokat és segédanyagokat tartalmazhatnak.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
A példákban szereplő rövidítések jelentése a következő:
THF = tetrahidrofurán;
DMSO = dimetilszulfoxid;
MeOH = metanol;
fp.: = forráspont;
op.: = olvadáspont.
I. példa
a) 121,5 mg N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-szulfonamid és 1 ml vízmentes toluol oldatához 57 mg 3-piridil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 100 ’C-on melegítjük, majd az oldatot kovasavgéloszlopra visszük fel és etil-acetáttal eluáljuk. Fehér por alakjában piridin-3-il-karbaminsav-2-[5(2-klór-5-meloxi-fenoxi)-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-szulfonilamino)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert kapunk. MS: m/e = 630.4 (M + H)+.
HU 211 533 A9
A kiindulási anyag előállítása
b) 3-metoxi-fenolt szulfuril-kloriddal M. Júlia és I. de Rosnay módszerével [Chimie Therapeutique 5, 334 (1969)] reagáltatva 2-klór-5-metoxi-fenollá alakítunk.
c) 18.2 g 2-klór-5-metoxi-fenolt 150 ml vízmentes metanolban oldunk és előbb 9,3 g nátrium-metilátot, majd 25 g klór-malonsav-dimetil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 50 °C-on keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot választótölcsérben toluol és víz között megosztjuk és semlegesre mossuk. Etanolos kristályosítás után fehér kristályok alakjában dimetiI-(2-kIór-5-metoxí)-fenoxí-malonátot kapunk, op.: 68-69 ”C.
d) 1,43 g nátriumot 70 ml metanolban oldunk. Ezután 5,8 g dimetil-(2-klór-5-metoxi)-fenoxi-malonátot és 2,29 g formamidin-acetátol adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett másfél órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elöntjük és a vizes fázis pH-ját ecetsavval 4-re állítjuk be. Fehér por alakjában
5- (2-klór-5-meloxi)-fenoxi-4,6( lH,5H)-pirimidin-dion válik ki. MS: m/e = 268 (M).
e) 3,75 g 5-(2-klór-5-metoxi)-fenoxi-4,6(lH,5H)pirimidin-dion, 5,4 g N-etil-diizopropil-amin, 12,5 ml foszfor-oxi-klond és 20 ml dioxán elegyét 18 órán át visszafolyaió hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az illékony komponensek ledesztillálása után a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk és semlegesre mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kívánt vegyületet kovasavgélen végzett kromatografál ássál és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Etanolos kristályosítás után fehér kristályok alakjában 4,6-diklór-5-(2-klór-5-metoxi-lenoxi)-pinmidint kapunk. Op.: 88-89 C.
f) Vilsmeier-reagenst állítunk elő oly módon, hogy 15.7 g dimetil-formamidhoz jéghűtés közben 29 g szulfuril-kloridot csepegtetünk. Ezután 27,3 g 1,2-etiléndioxibenzolt csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át 100 'C-on keverjük, majd az oldatot jégre öntjük és a képződött szulfoklondot diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metán ledesztillálása után a maradékot tetrahidrofuránban felvesszük. Ezután 10 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet fél órán ál keverjük. A képződő 1,4-benzodioxán6- szulfonamidot etil-acetátból kristályosítjuk. Enyhén sárga kristályokat kapunk. A szulfonamidot sztöchiometrikus mennyiségű kálium-hidroxid hozzáadásával káliumsóvá alakítjuk.
g) 917 mg 4,6-diklór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidint és 1,29 g l,4-benzodioxán-6-szulfonamid-sót (lf. példa) 4 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. A reakciót 100 °C-on egy órán át végezzük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 1 n sósav és etil-acetát között megosztjuk. A reakciótermékei izoláljuk, majd propanolból kristályosítjuk. A kapott N-[6-klór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi )-pirimidtn-4-il ]-2,3-dihiÓro-1,4-benzodioxán -6-szulfonamid 185-186 °C-on olvad.
h) 485 mg N-[6-klór-5-(2-klór-5-meloxi-fenoxi)-pirimi din-4-i 1 ]-2,3-d íhidro-1,4-benzodioxán-6-szulfonamidot 115 mg nátriumból és 2 g etilénglikolból előállított mátrium-glikolát-oldathoz adunk. A reakciót 100 °C-on egy órán át végezzük, majd a reakcióterméket izoláljuk, kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú diklór-metán/dielil-éter eleggyel eluáljuk. Diizopropil-éteres kristályosítás után fehér kristályok alakjában 180-181 ‘C-on olvadó N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-l,4-benzodioxán-6-szulfonamidot kapunk.
2. példa
a) 100 mg 4-piridil-karbonsavazid és 2 ml vízmentes toluol oldatát egy órán át 100 C-on melegítjük, mikor is a megfelelő izocianát képződik. Ezután 100 mg N-[5-(2klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]l,3-benzodioxol-5-szulfonamidot adunk hozzá. A reakciót ezen a hőmérsékleten 2 órán át végezzük, majd a reakcióoldatot kovasavgél-oszlopra visszük fel és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott piridin-4-il-karbonsav-2-[6-( 1,3benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter kloroformos kristályosítás után 230 “C-on olvad (bomlás).
A kiindulási anyag előállítása
b) Az (l,3-benzodioxol-5-szulfonamid)-káliumsót az 1. példa f) bekezdésében leírt eljárással 1,3-benzodioxolból állítjuk elő.
c) 458 mg 4,6-diklór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)pirimidin és 574 mg (1,3-benzodioxol-5-szulfonamid)káliumsó reakciójával N-[6-klór-5-(2-ldór-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő. A fehér kristályok metanolos kristályosítás után 230 'C-on olvadnak.
d) 470.3 mg, a 2c) példa szerint előállított vegyületet etilénglikolban nátrium-glikoláttal reagáltatunk. Fehér kristályok alakjában N-(5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimldin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidot kapunk, op.: 164 C.
e) 6,15 g izonikotinsavat és 5.55 g trietil-amint 50 ml acetonban oldunk. A -10 'C-ra hűtött oldathoz 6 g klór-hangvasav-etil-észtert csepegtetünk. Az elegyhez 2 óra múlva 0 ’C-on 5 g nátrium-azid 20 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kiváló szilárd anyagot leszűrjük és kidobjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó folyadékot kovasavgélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. Színtelen folyadék alakjában 4-piridi 1-karbonsavazidot kapunk, amelyet mélyhűtőben (-18 °C) kristályosítunk. ÍR: 2141,2190 cm1 (N,).
3. példa
a) 100 mg N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidhól és 100 mg 3-piridil-karbonsavazidból, a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon piridin-3karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etilésztert állítunk elő. Op.: 114-115 ”C (bomlás).
HU 211 533 A9
A kiindulási anyag előállítása
b) A 3-piridil-2-karbonsavazidot a 2. példa c) bekezdésében leírt eljárás szerint nikotinsavból állítjuk elő. IR: 2137, 2179 cm-1 (N3).
4. példa
a) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 250 mg N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 225 mg 2-piridil-karbonsavazidból piridin-2karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-6-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etilésztert állítunk elő. Op.: 206 ’C (bomlás).
A kiindulási anyag előállítása
b) A 2-piridil-karbonsavazidot a 2. példa e) bekezdése szerinti eljárással pikolinsavból állítjuk elő.
5. példa
a) 100 mg 4-tercier butil-N-[5-(2-k)ór-5-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoximetil]-benzolszulfonamidból és 100 mg 3-piridil-karbonsavazidból a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon piridin-3-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metoximetilpirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: m/e = 672.6 (M + H+).
A kiindulási anyag előállítása
b) 16 g metoxi-acetonitrilt és 11,45 g etanolt 50 ml dietil-éterben oldunk. Az oldatot 0 ’C-on száraz sósavval telítjük. A kapott oldatot 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk; kristályosodás lép fel. Op.: 122 ’C (bomlás).
c) 15,3 g, a b) bekezdés szerint előállított imidoészter-hidrokloridot 25 ml metanolban oldunk. Ezután egy részletben 15,4 ml 6,5 n metanolos ammónia-oldatot öntünk hozzá. A képződő csapadék gyorsan feloldódik. Az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk; a kristályosodás fokozatosan megindul.
d) 5,1 g metoximetil-amidin-hidroklorid és 11,2 g (2-klór-5-meloxi-fenoxi)-dimetil-malonát reakciójával, az 1. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon por alakjában 2-metoximetil-5-(2-klór-5metoxi-fenoxi)-4.6( lH,5H)-pirimidin-diont állítunk elő. MS:312(M).
e) Az 1. példa e) bekezdésében ismerteti eljárással analóg módon 4,6-diklór-2-metoximetil-5-(2-klór-5metoxi-fenoxi)-pirimidint állítunk elő. Op.: 105 ”C (etanolból).
f) Az e) bekezdés szerint előállított diklorid és (4tercier-butil-benzolszulfonamid)-káliumsó reakciójával, az 1. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N-[6-klór-5-(2-klór-5metoxi-fenoxi)-2-metoximetil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 526 (M + H+).
g) 0.3 g, az f) bekezdés szerint előállított vegyületből. az 1. példa h) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoximetil-pirimidin-4il]-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 551 (M).
6. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 100 mg 4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoximetil-pirimidin-4-ilj-benzolszulfonamidból és 100 mg 2-piridil-karbonsavazidból piridin-2-il-karbamiIsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klőr-5-metoxi-fenoxi)-2-metoximetil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 174-175 ‘C (etanolból).
7. példa
a) 200 mg N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoximetil-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxazol-5-szulfonilamidból és 165 mg 2-piridil-karbonsavazidból, a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxo!-5-il-szulfonamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2metoximetil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 160-162 ’C.
A kiindulási anyag előállítása
b) 700 mg 4,6-diklór-2-metoximetil-5-(2-klór-5metoxi-fenoxi)-pirimidin és 766 mg (1,3-benzodioxol5-szulfonamid)-káliumsó reakciójával, az 1. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon N[6-klór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metoximetil-pirimidi η-4-i 1]-1,3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő. Op.: 114-116 ‘C (etanolból).
c) A b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa h) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2-metoximetil-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol5- szulfonamiddá alakítjuk.
8. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 125 mg N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 90 mg l-metil-pirrol-2-karbonsavazidból I-metil-pirrol-2-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 618,3 (M + H)+.
Az l-metil-pirrol-2-karbonsavazidot l-metil-pirrol-2karbonsavból a 2. példa e) bekezdésében leírt eljárás szerint állítjuk elő. Színtelen folyadék. IR: 2132 cm'1 (N3).
9. példa mg 4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)6- (2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és 90 mg l,3-benzodioxol-5-karbonsavazidból, a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,3-benzidioxol-5-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]elil-észtert állítunk elő. MS: 671,4 (M + H+).
Az l,3-benzodioxol-5-karbonsavazidot a megfelelő karbonsavból a 2. példa e) bekezdése szerinti eljárással állítjuk elő. IR: 2144 cm'1 (N3).
HU 211 533 A9
10. példa
a) 100 mg N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-(2-metoxi-etiI)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 80 mg 2-piridil-karbonsavazidból. a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilaminoj-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxi-etil)pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 156 ’C (etanolból).
A kiindulási anyag előállítása
b) Metoxi-propionitril, sósav és etanol reakciójával, az 5. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon metoxiedl-imidoetil-észter-hidrokloridot állítunk elő. MS: 116(M-CHj).
c) A fenti vegyületből az 5. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon metoxietil-amidinhidrokloridot állítunk elő.
d) 4,16 g a 10. c) példa szerint előállított anilin-hidroklorid és 8,66 g dimetil-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)malonát reakciójával, az 1. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metoxietil-4.6( lH,5H)-pirimidin-dioni állítunk elő, MS: 326 (M).
e) Az előző bekezdés szerint előállított pirimidin-diont az 1. példa e) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4.6-diklór-5-(2-kJór-5-meloxi-fenoxi)-2-metoxieúl-pinmidinné alakítjuk. Op.: 66,5-67.5 ’C (etanolból).
f) 727 mg. a 10. e) példa szerint előállított diklorid és 718 mg (l,3-benzodioxol-5-szulfonamid)-káliumsü reakciójával N-[6-kIór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2metoxi-etil)-pirimidin-4-il]-l ,3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő. Op.: 154—155 “C (metanolból).
g) A 10. f) példa szerint előállított vegyületet az. 1. példa h) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon N-|5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(hidroxi-etoxi)-2(2-metoxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-],3-benzodioxol-5-szulfonamiddá alakítjuk. Op.: 135-136 °C (dietil-éterből).
11. példa
100 mg 4-tercier butil-N-((2-klór-5-metoxi-fenoxi)6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és 122 mg tiofén-3-karbonsavazidbóI, a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon tiofén-3-il-karbonaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonil-amino)5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 633,2 (M + H+)
A tiofén-3-karbonsavazidot tiofén-3-karbonsavból, a 2. példa e) bekezdésében leírt eljárás szerint állítjuk elő Színtelen folyadék, amelyet mélyhűtőben -18 ’Con kristályosítunk. IR 2139 cm-1 (N,).
12. példa
100 mg N-[5-(2-klór-5-meloxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 122 mg tiofén-3-karbonsavazidból, a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon tiofén-3il-karbaminsav-2-[6-( l,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 621.2 (M + H+).
13. példa
a) 100 mg N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 82 mg 2-piridil-karbonsavazidból, a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metilszulfanil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. A fehér kristályok etanolos kristályosítás után 173—
174 “C-on olvadnak.
b) 230 mg nátrium-metilát 15 ml metanollal képezett oldatát, 1,45 g (2-klór-5-metoxi-fenoxi)-dimetilmalonátot és 381 mg tiokarbamidot 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 10 ml vízben oldjuk. A kapott oldathoz 630 mg dimetil-szulfátot adunk, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml ecetsavat adunk hozzá. A képződő 5-(2-klór-5metoxi-fenoxi)-4,6-dihidroxi-2-metil-szulfanil-pirimidin kiválik. MS: 314 (M).
c) Az előző bekezdés szerint előállított 4,6-dihidropirimidint az l e) példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő 4,6-diklór-vegyületté alakítjuk. Op.: 113-114 “C
d) 500 mg. az előző bekezdés szerint előállított diklór-vegyület és 547 mg (l,3-benzodioxol-5-szulfonamid)-káliumsó reakciójával, az 1. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon N-[6-klór-5(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metilszulfanil-pirimidin-4il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő. Op.: 110-112 'C (etanolból).
e) 350 mg, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet etilén-glikolban nátrium-glikoláttal az 1. példa
h) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Ily módon N-[5-(2-klőr-5-metoxi-fenoxi)-6(2-hidroxi-etoxi)-2-metilszulfanil-pirimidin-4-il]-l,3benzodioxol-5-szulfonamidot kapunk, MS: 542 (M).
14. példa mg N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2-metoximetil-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol5-szulfonamidból és 89 mg tiofén-3-karbonsavazidból, a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon tiofén-3-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfonamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metoximetilpirimidin-4-il-oxí]-etíl-észtert állítunk elő. MS: 665,1 (M + H+).
15. példa
a) 150 mg N-|5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi )-piri m idin-4-il ]-1,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 139 mg tiofén-2-karbonsavazidból, a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon liofén-2il-karbaminsav-2-|6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 621,3 (M + H*), op.:
175 “C (bomlás).
b) A tiofén-2-karbonsavazidot a 2. példa e) bekezdésében leírt eljárás szerint tiofén-2-karbonsavból állítjuk elő.
HU 211 533 A9
16. példa
125 mg N-[5-(2-klór-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2-(metoxi-etil)-pirimidin-4-il]-1.3-benzodioxol5-szulfonamidból és 103 mg tiofén-3-il-karbonsavazidból a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon tiofén-3-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-metil-etil)pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő, MS: m/e = 679,3 (M + H+).
17. példa
a) 200 mg N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 195 mg 2-piridil-karbonsavazidból, a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5il-szulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 217-218 ”C (etanolból).
A kiindulási anyag előállítása
b) 4-metoxi-fenil-cianid. metanol és sósav reakciójával, az 5. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-(metoxi-fenil)-metil-imido-észter-hidrokloridot állítunk elő. MS: 165 (M).
c) A fenti vegyületből ammóniával 4-(metoxi-fenil)-amidin-hidrokloridot készítünk. MS: 150 (M).
d) 7,63 g (2-metoxi-fenoxi)-dimetil-malonát és 5,6 g (4-metoxi-fenil)-amidin-hidroklorid reakciójával, az 1. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-(4-metoxi-fenil)-5-2-metoxi-fenoxi)4.6(lH,5H)-pirimidin-diont állítunk elő MS: 340 (M).
e) A fenti vegyületből az 1. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4,6-diklór-2-(4metoxi-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidint állítunk elő. Op.: 113-114’C (etanolból).
fi Az 1. példa g) bekezdésével analóg módon 755 mg, az e) bekezdés szerint előállított vegyület és 765 mg (1,3benzodioxol-5-szulfonamid)-káliumsó reakciójával N[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin4-il]-1.3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő, op.: 187-188 'C (etanolból).
g) 542 mg. az f) bekezdés szerint előállított vegyület és nátrium-glikolát reakciójával az 1. példa h) bekezdésével analóg módon N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő, MS: 567 (M).
18. példa
a) 200 mg N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-fenil-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 165 mg 2-piridil-karbonsavazidból. a 2. példával analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6(1.3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-fenil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észlert állítunk elő. Op.: 197 °C (etanolból).
A kiindulási anyag előállítása
b) 1.4 g 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-fenil-pirimidin és 1.9 g (l,3-benzodioxol-5-szulfonamid)-káliumsó reakciójával, az 1. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon N-[6-klór-5-(2-metoxifenoxi)-2-fenil-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő, op.: 185-186 ’C.
c) Az I. példa h) bekezdésével analóg módon 1,5 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyület és nátriumglikolát reakciójával N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-fenil-pirimidin-4-ilj-1,3-benzodioxol-5szulfonamidot állítunk elő, op.: 159,5-160 ’C.
19. példa
a) A 2. példával analóg módon 125 mg N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-1,3benzodioxol-5-szulfonamidból és 75 mg 2-piridil-karbonsavazidból piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(3,5-dimetoxi-fenoxi)pirimidin-4-il-oxiJ-etil-észtert állítunk elő. MS: 612,3 (M + H+)> op·: 212 ’C (bomlás).
A kiindulási anyag előállítása
b) 1,2 g 4,6-diklór-5-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin és 1.45 g (l,3-benzodioxol-5-szulfonamid)-káliumsó reakciójával, az 1. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon N-[6-klór-5-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő, op.: 167-168 ’C.
c) 0,31 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyületből, az lh) példában ismertetett eljárással analóg módon N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő, op.: 182 ’C (etil-acetátból).
20. példa
a) 0,044 ml 3-fluor-fenil-izocianát és 100 mg p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3-fluor-fenil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 644 (M).
A kiindulási anyag előállítása
b) 4 g 4,6-diklór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimídin (1. e) példa) és 7,1 g (4-tercier butil-benzolszulfonamid)-káliumsó reakciójával, az 1. g) példában ismertetett eljárással analóg módon p-tercier butil-N-[6klór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-4-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot állítunk elő, op.: 152-153 ’C.
c) 2,55 g, a b) példa szerint előállított klorid és 0,85 g nátrium 30 ml etilénglikolban végzett reagáltatásával p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot állítunk elő. Op.: 140 ’C.
21. példa
0,044 ml 2-fluor-fenil-izocianát és 100 mg p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)4-pinmidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-fluor-fenil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil9
HU 211 533 A9 fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő, MS: 644 (M).
22. példa
0.042 ml fenil-izocianát és 100 mg p-tercier butilN-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, fenil-karbaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 627,4 (Μ + H).
23. példa mg 4-klór-izocianát és 100 mg tercier butil-N[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4klór-fenil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-csztert állítunk elő. MS: 661.3 (Μ + H).
24. példa mg 3-metoxi-fenil-izocianát és 100 mg tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa
a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3metoxi-fenil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxil-etil-észtert állítunk elő. MS: 657,3 (Μ + H).
25. példa
0.056 ml 4-trifluor-metil-fenil-izocianát és 100 mg tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxieloxi)-4-pirimidinil]-benzoIszuIfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-trifluor-metil-fenil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier buül-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 695,3 (Μ + H).
26. példa mg 2-karbometoxi-fenil-izocianát és 100 mg tercier butil-N-(5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával. az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-[2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etoxikarbonil-amino]-benzoesav-metil-észtert állítunk elő. MS: 685.3 (M + H).
27. példa
0.05 ml 3-metil-íenil-izocianát és 100 mg p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)4-pirimidinill-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3-lolil-karbaminsav-2-(6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-elil-észtert állítunk elő. MS: 640 (M).
28. példa mg 2-piridil-karbonsavazid és 100 mg p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-meloxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 628,4 (Μ + H).
29. példa mg 2-pirazin-karbonsavazid és 100 mg p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butilfenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 408 (MC,H4N,O,SC1).
30. példa mg 3-piridil-karbonsavazid és 100 mg p-tercier buúl-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismerteteti eljárással analóg módon piridin-?-il-karbaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metox)-fenoxt)-pirimidin-4-il-oxi]-eíil-észtert állítunk elő. MS. 628,4 (Μ + H).
31. példa mg 4-piridil-karbonsavazid és 100 mg p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)4-pirimidinil]-benzolszulíonamid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismerteteti eljárással analóg módon piridin-4-il-karbaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etiI-észtert állítunk elő.
példa
0.052 ml 2-metoxi-fenil-izocianát és 100 mg p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi) -4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-metoxi-fenoxi-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butilfenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimi din-4-il-oxi]-etíl-észtert állítunk elő. MS: 656 (M).
33. példa
2-acetoxifenil-karbonsavazid és 100 mg p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4pirimidimll-benzolszulfonamid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon ecetsav-2-[2-|6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5(2-klór-5-metoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxi-karbonilamino]-fenil-észtert állítunk elő. MS: 642 (M-CiHjO).
34. példa mg. a 33. példa szerint előállított vegyületet 5 ml etanolban oldunk. 1 ml 6 n sósavai adunk hozzá és a reakcióelegyet 6 órán át vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a nyersterméket etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, amaral()
HU 211 533 A9 dékot kovasavgélen kromatografáljuk és 6:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Ily módon 2-hidroxi-fenil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő, MS: 428 (M-C7H5NO4SC1).
35. példa
0,048 ml benzil-izocianát és 100 mg p-tercier butilN-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4pirimidinilj-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon benzil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 641 (M + H).
36. példa
0.038 ml izopropil-izocianát és 100 mg p-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)4- pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon izopropil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 592 (M).
37. példa
0,025 ml etil-izocianát és 100 mg p-tercier butil-N[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon etilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)5- (2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 579 (M).
38. példa
100 mg. a 28. példa szerint előállított vegyületet 15 ml diklór-metánban oldunk, majd 60 mg 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú diklórmetán/metanol eleggyel eluáljuk. Ily módon 1 -oxi-piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iIoxi]-etil-észtert kapunk, MS: 644,4 (Μ + H).
39. példa mg, a 31. példa szerint előállított vegyület és 33 mg 3-klór-perbenzoesav reakciójával a 38. példa szerint l-oxi-piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butilfenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert kapunk, MS: 644,4 (Μ + H).
40. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint előállított vegyület metil-jodiddal történő alkilezésével 3-[2-[5-(2-klór-5meloxi-fenoxi)-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilszulfonamino)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]1-mctil-piridinium-jodidot állítunk elő.
41. példa
A 40. példa szerint előállított vegyületet nátriummetiláttal mint bázissal deprotonálunk. Ily módon N[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(l-metil-piridin-3-iltio-karbamoil-oxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidot állítunk elő.
42. példa
Az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 0,05 ml fenil-izocianát és 100 mg p-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinilj-benzolszulfonamid (EP-A-526 708 sz. európai közrebocsátást irat) reakciójával fenil-karbaminsav-2-[6[4-(tercierbutil-fenil-szulfonamino>5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 593,4 (M + H).
43. példa
A 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, 62 mg 2-piridil-karbonsavazidból és 100 mg p-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(mmetoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 594,5 (Μ + H).
44. példa
A 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, 62 mg 4-piridil-karbonsavazidból és 100 mg p-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(mmetoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-e til-észtert állítunk elő. MS: 594,5 (Μ + H).
45. példa
A 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon. 84 mg kinaldin-karbonsavazidból és 100 mg p-tercier butil-N-|6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(mmetoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból kinolin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 644,3 (Μ + H).
46. példa
0,062 ml (R)-l-fenil-etil-izocianát és 100 mg p-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(m-metoxi-fenoxi)4-pirimidinilj-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R)-l-fenil-etil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észterl állítunk elő. MS: 621 (Μ + H).
47. példa
0,05 ml ciklohexil-izocianát és 100 mg p-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(mmetoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa
a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon ciklohexil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenil-szulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-eiilésztert állítunk elő. MS: 599 (Μ + H).
HU 211 533 A9
48. példa
0.24 ml izocianato-ecetsav-edl-észter és 500 ptercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]-ecetsav-etil-észtert állítunk elő. MS: 603,5 (Μ + H).
49. példa
410 mg [2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]-ecetsav-etil-észtert 20 ml etanolban 1,36 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk és a reakcióoldatot 60 ”C-on 2 órán át melegítjük. Ezután 1,36 ml 1 n sósavai adunk hozzá és a reakcióelegyet forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot ko.asavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 300 mg [2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-eloxi-karbonilaminoj-ecetsavat kapunk. MS: 573,3 (M-H).
50. példa
100 mg [2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxi-karbonilamino]-ecetsav-etil-észtert 3 ml etanolban oldunk, 3 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, majd szobahőmérsékleten 36 mg kalcium-kloridol és 25 mg nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, forgóbepárlón bepároljuk, majd a maradékot híg citromsav és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és diklór-metánnal (20:1) eluáljuk. 78 mg 2-hidroxi-etil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etilésztert kapunk. MS: 561 (Μ + H).
51. példa
0.15 ml morfolin-4-karbonil-kloridból és 200 mg p-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból. az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, 154 mg 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása mellett, 12 órás reakcióidővel morfolin-4-karbonsav2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etiI-észtert állítunk elő. MS: 587,4 (Μ + H).
52. példa
100 mg 2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)5-(3-nietoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino-ccctsavat 15 ml diklór-metánban 0,015 ml morfolinnal, 22 mg dimetilamino-piridinnel és 33 mg Netil-N'-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloriddal elegyítünk. A reakcióoldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 40:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyé eluáljuk. 80 mg 2-morfolin-4-il-2-oxo-etil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert kapunk. MS: 644,5 (M + H).
53. példa
100 mg 2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino-ecetsavból és 0,014 ml pírról idi nből, az 52. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 628,5 (Μ + H).
54. példa
100 mg 2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino-ecetsavból és 0,016 ml anilinből, az 52. példában ismertetett eljárással analóg módon fenilkarbamoil-metil-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etilésztert állítunk elő. MS: 650.5 (Μ + H).
55. példa
100 mg p-tercier bulil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(mmetoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid és 78 mg etil-2-izocianato-4-metil-valerát reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-[2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilaminol-4-metil-pentánsav-etil-észtert állítunk elő. MS: 659 (M + H).
56. példa
Piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilaminol-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észter metil-jodiddal végzett alkilezésével
4- [2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór5- metoxi-fenoxi-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilaminol-l-metil-piridinium-jodidot állítunk elő.
57. példa
3-furil-izocianát és N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)6- (2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5szulfonamid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon furán-3-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-i1-szulfonilamino)-5(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő
58. példa
2-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-|6(2-hidroxi-etoxi)-2-izopropil-5-(2-meloxí-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból (EP-A-526 708 sz. európai közrebocsátási irat) piridin-2-il-karbaminsav2-|6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-2-izopropil5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 119-120‘C.
HU 211 533 A9
59. példa
4-piridil-karbonsavazidból és az 58. példa kiindulási anyagából, a 2. a) példával analóg módon piridin-4iI-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észten állítunk elő.
60. példa
2-piridil-karbonsavazidból és p-tercier butil-N-[6(2-hidroxi-etoxi)- 5-(o-metoxi-fenoxi )-2-propil -4-píri midinil]-benzolszulfonamidból (EP-A-526 708 sz. európai közrebocsátási irat) piridin-2-il-karbaminsav-2[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-propil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 147-149 ’C.
61. példa
4-piridil-karbonsavazidból és a 60. példa kiindulási anyagából, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-propilpirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 147-149 ’C.
62. példa
2-piridil-karbonsavazidból és p-tercier butil-N-[6(2-tercier butil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból (EP-A526 708 sz. európai közrebocsátási irat), a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[2-tercier butil-6-(4-tercier buti l-fenilszulfoni lamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pi rimidin4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő.
63. példa
4-piridil-karbonsavazidból és a 62. példa kiindulási anyagából, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-4-il-karbaminsav-2-[2-tercier butil-6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő.
64. példa
2-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-[2cklopropil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból (lásd EP-A526 708 sz. európai közrebocsátási irat), a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonamino)-2-ciklopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő.
65. példa
4-piridil-karbonsavazidból és a 64. példa kiindulási anyagából, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4tercier butiI-fenilszulfonamino)-2-ciklopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pírimidin-4-il-oxi]-etil-észterl állítunk elő.
66. példa
2-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-[6(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-2-il)pirifnidin-4-il]-benzolszulfonamidból (EP-A-526 708 sz. európai közrebocsátási irat), a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-ilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. Op.: 175-180 ’C.
67. példa
4-piridil-karbonsavazidból és a 66. példa kiindulási anyagából, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon pirimidin-4-il-karbaminsav-2-[6(4-tercier butil-fenilszuIfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 188-192’C.
68. példa
2-piridil-karbonsavazidból és p-tercier butil-N-[6(hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinilj-benzolszulfonamidból (EP-A-526 708 sz. európai közrebocsátási irat), a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő.
69. példa
4-piridil-karbonsavazidból és a 68. példa kiindulási anyagából, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)2-metil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 155-158 ’C.
70. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N[6-(hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidinil]-benzolszulfonamidból (EP-A-526 708 sz. európai közrebocsátási irat), a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észterl állítunk elő. Op.: 203-204 ’C.
b) A nátriumsó előállítása
414 mg, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet dioxánban oldunk. Az oldatot sztöchiometrikus menynyiségű nátrium-metilát 2 ml metanollal képezett oldatával elegyítjük. A kiváló nátriumsót szűrjük és 60 ’Con gondosan megszárítjuk.
Analízis:
számított: C% = 57,14; N%= 14,13; H% = 4,65; S% = 4,62;
talált: C% = 56,85; H% = 4,85;
N%= 13,94; S% = 4,60.
c) A hidroklorid előállítása
414 mg, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet vízmentes dioxánban oldunk és fölös mennyiségű vízmentes dioxános hidrogén-kloriddal elegyítjük. A kiváló amorf csapadékot szűrjük és 30 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban állandó súlyig szárítjuk.
I3
HU 211 533 A9
71. példa
4-piridil-karbonsavazidból és a 70. példa a) bekezdése szerinti kiindulási anyagból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-4il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il-oxi]-etilésztert állítunk elő. Op.: 138-141 °C.
72. példa
a) 2-piridin-karbonsavazidbúl és 4-tercier butil-N[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(morfolin4-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból, a 2. példa
a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(2-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-meloxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 679,3 (M + H); IR: 1735 (Kbr, karbamát).
A kiindulási anyag előállítása
b) (2-metoxi-fenoxi)-malonsav-dimetil-észter (EPA-526 708 sz. európai közrebocsátási irat) és morfolin-formamidin reakciójával az 1. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 5-(2-metoxifenoxi )-2-( m orfoli n-4-iI )-4,6( 1 H,5H )-pir im idin-dion t állítunk elő. Ebből a vegyületből foszfor-oxi-kloriddal történő reagáltatással 4,6-diklór-5-(2-meloxi-fenoxi)2-(morfolin-4-il)-pirimidint készítünk, amelyből (4tercier butil-benzolszulfonamid)-káliumsóval történő reagáltatással (4-tercier butil-N-[6-klór-5-(2-metoxifenoxi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot állítunk elő. végül a vegyületet nátrium-etilénglikoláttal történő reagáltatással 4-tercier butil-N-[6(2-(hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4il]-benzolszulfonamiddá alakítjuk.
73. példa
4-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-[6-(2hidroxi-eloxi)-5-(2-meloxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilj-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésével analóg módon piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(2tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-lenoxi)-2morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 679.5 (Μ + H): IR: 1739 (KBr, karbamát).
74. példa
3-pindil-karbonsavazidból és 4-tercier butíl-N-[6(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésével analóg módon piridin-3-il-karbaminsav-2[6-(2-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 679,5 (M + H); IR: 1735 (KBr, karbamát).
75. példa
2-furán-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-[6(2-hidroxt-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-ilpirimidil-4ill-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében analóg módon furán-2-il-karbaminsav-2[6-(2-lercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-meloxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 668,2 (M + H); IR: 1718 (KBr, karbamát).
76. példa
3-metil-izoxazol-5-il-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2morfolin-4-il-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidból, a
2. példa a) bekezdésével analóg módon 3-metil-izoxazol-5-il-karbaminsav-2-[6-(4-lercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 103-107 ’C.
Akiindulási anyagként felhasznált karbonsavazidot
3-metil-izoxazol-5-il-karbonsav [tetrahedron Letters 327, (7967)1 és nátrium-azid reakciójával, a 2. példa e) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő.
77. példa
a) A 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-piridil-karbonsavazidból és 4-ciklopropil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-ciklopropil-fenilszulfonilamino)-5-(2metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 656 (M + H), IR: 1732 (karbamát).
A kiindulási anyag előállítása
b) 4-ciklopropil-anilint [Bull. Soc. Béig. 84. 1197 (1975)] diazotálunk, majd kéndioxiddal és kuprokloriddal (Cu2Cl2) történő reagáltatással (3 órán át szobahőmérsékleten) 4-ciklopropil-benzolszulfonilkloriddá alakítunk. Ezt a vegyületet ammóntum-hidroxiddal aminolízisnek vetjük alá, majd a kapott 4-ciklopropilbenzolszulfonamidol (op.: 158-168 °C) etanolban kálium-hidroxiddal a megfelelő káliumsóvá alakítunk.
A kapott (4-ciklopropil-benzolszulfonamid)-káliumsót 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidinnel (EP-A 526 708 sz. európai közrebocsátási irat) reagáltatjuk, majd a kapott 4-ciklopropil-N-[6-klór-5-(2metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il).pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nátrium-etilén-glikolátlal reagáltatjuk,
78. példa
a) A 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-piridil-karbonsavazidból és 4-metilszulfanil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)2,2'-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból piridtn-2il-karbaminsav-2-N-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metilfenilszulfonilamino-2,2-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 175-178 ’C.
A kiindulási anyag előállítása
b) Az 1. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (p-metiltio-benzolszulfonamid)-káliumsó és 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2I-bipirimidin reakciójával 4-metilszulfanil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidin-2-il )-pirimidin-4-il]-benzol szulfonamidot. majd ebből a vegyületből nátrium-etilén-glikoiáttal történő reagáltatással 4-melilszulfonil14
HU 211 533 A9
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidol állítunk elő. Op.: 194-195 ’C.
79. példa
4-metilszulfanil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidín-2-il)-pirimidín-4-il]-benzolszulfonamidból és 3-metil-izoxazol-5-il-karbonsavazidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3-metil-izoxazol-5-il-karbaminsav-2-[5(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metilszulfanil-fenilszulfonilamino)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 187-189 ’C.
80. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és 4-vinil-N-[6-(2hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4i!]-benzolszulfonamidból piridin-2-il-karbaminsav-2[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-vinil-fenilszulfonilamino2.2'-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 166-173 ’C.
A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy (pvinil-benzolszulfonamid)-káliumsót 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2.2'-bipirimidinnel reagáltatunk, majd a kapott 4-vinil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nátrium-etilénglikoláttal hozzuk reakcióba. Op.: 182-184 ’C.
81. példa
a) A 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5(2-klór-5-metoxi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és 3-metil-izoxazol-5-il-karbonsavazidból 3-metil-izoxazol-5-il-karbaminsav-2-[6-(4tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxibenzil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 715.5 (Μ + H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
b) 4-klór-m-krezolt dimetil-szulfáttal metileziink, majd a kapott l-klór-4-metoxi-2-metil-benzolt N-brómszukcinimiddel reagáltatjuk. A kapott 2-(bróm-metil)-lklór-4-metoxi-benzolt dietil-malonáttal alkilezzük. A kapott (2-klór-5-metoxi-benzil)-malonsav-dietil-észtert az
1. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon morfolin-formamidinnel kondenzáljuk. A kapott 5-(2-klór-5-metoxi-benzil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin4,6( 1 H,5H)-diont foszfor-oxi-kloriddal, az 1. példa e) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon klórozzuk. A kapott 4.6-diklór-5-(2-klór-5-metoxi-benzil)-2(morfolin-4-il)-pirimidint az 1. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (4-tercier butil-benzolszulfonamid)-káliumsóval reagáltatjuk. A kapott 4-tercier butil-N- [6-klór-5-(2-klór-5-metoxi-benzol)- 2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-iI]-benzolszulfonamidot az 1. példa h) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon nátrium-etilén-glikoláttal reagáltatjuk. A kapott 4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-klór-5-metoxi-benzil)-2(morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid 159— 162 C-on olvad.
82. példa
0,1 g 4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi>5-(2metoxi-fenilszulfanil)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot és 0,1 g 2-piridil-karbonsavazidot 20 ml toluolban 3 órán át 110 ’C-on keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és kloroformos eluálással tisztítjuk, végül kloroform-éter elegyből átkristályosítjuk, 0,09 g piridin-2-il-karbaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2metoxi-fenilszulfanil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert kapunk. Op.: 193 ’C, MS: M = 609.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 40 ml metanolból és 0,54 g nátriumból elkészített nátrium-metilát-oldathoz 0,86 g formamidin-acetátot és 2 g (2-metoxi-fenilszulfanil)-malonsav-dimetilésztert [J. Org. Chem. 55. 33-38 (1990)] adunk. A reakcióelegyet 4 órán ál 80 ’C-on keveijük és bepároljuk. A maradékot toluol és víz között megosztjuk, a vizes fázist pH 3 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,4 g 6-hidroxi-5-(2-metoxi-fenilszulfanil)-3,4-dihidro-pirimidin4-ont kapunk, op.: 291 °C.
b) 0,35 g 6-hidroxi-5-(2-metoxi-fenilszulfanil)-3,4dihidro-pirimidin-4-oni 10 ml dioxánban 0,7 ml Hünigbázissal és 0,65 ml foszfor-oxi-kloriddal elegyítünk. A narancsszínű reakcióelegyet 20 órán át 80 ’C-on keverjük, majd a reagens fölöslegét és a dioxánt ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. 0,27 g 4,6-dik)ór-5-(2-metoxi-fenilszulfanilj-pirimidint kapunk. Op.: 103 ’C.
c) 0,24 g 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenilszulfanil)-pirimidin és 0,415 g (p-tercier butil-szulfonamid)-káliumsó 5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét argon-atmoszférában egy órán át 120 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel elegyítjük és a pH-t 1 -re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és diklór-metánnal és kloroformmal eluáljuk. 0,26 g 4-tercier butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenilszulfanil)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kapunk. Op.: 186 ’C.
d) 0,015 g nátriumból és 0,326 g etilénglikolból készített nátriumglikolát-oldathoz 0,1 g 4-tercier butilN-[6-klór-5-(2-metoxi-fenilszulfanil)-pirimidin-4-ilJbenzolszulfonamidot adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában 2 órán át 60 ’C-on keverjük, majd 1 n sósav és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Hab alakjában 0,077 g 4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenil szül fanil )-pirimid i n-4 - il ]-benzolszulfonamidot kapunk. MS: 489 (M).
HU 211 533 A9
83. példa
4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenilszulfanil)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból, a 82. példában ismertetett eljárással analóg módon piridin-3-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butilfenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenilszulfanil)-2,2'bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 115 “C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) (2-metoxi-fenilszulfanil)-malonsav-dimetil-észter és 2-amidin-pirimidin reakciójával, a 82. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon olaj alakjában 6-hidroxi-5-(2-metoxi-fenilszulfanil)-3,4-dihidro-2,2’-bipirimidin-4-ont állítunk elő. A kapott terméket a 82. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk. A kapott 4,6-diklőr-5-(2-meloxi-fenilszulfani])-2,2'-bipirimidint a 82. példa c) bekezdésével analóg módon (p-tercier butil-benzolszulfonamid)-káliumsóval hozzuk reakcióba. A kapott 4-tercier butil-N-[6-klór-5-(2metoxi-fenilszulfanil)-2,2'-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot a 82. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, nátrium-glikoláttal történő reagáltatással 4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2metoxi-fenilszulfanil)-2,2'-bipirimidin-4-iIJ-benzolszulfonamiddá alakítjuk.
84. példa
a) A 82. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenilszulfanil)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és 2-piridil-karbonsavazidból piridin-4-il-karbaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2metoxifenilszulfanil)-2-metil-pirimidin-4-il-oxi]-etilésztert állítunk elő. Op.: 157 C.
b) A kiindulási anyagként felhasznált szulfonamidot a 82 a)—d) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azonban az a) bekezdés során formamidin-acetát helyett acetamidin-hidrokloridot alkalmazunk.
85. példa
a) p-tercier butil-N-[5-(2-bróm-5-metoxi-fenoxi)-6(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfon amidből és 2-piridil-karbonsavazidból a 2 a) példa szerint piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-bróm-5-metoxi-fenoxi)6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észtert állítunk elő.
A kiindulási anyag előállítása
b) 4,6-dik1ór-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidint Nbróm-szukcinímiddel ecetsav és ecetsavanhidrid elegyében 100 C-on brómozunk. A kapott 4,6-diklór-5(2-bróm-5-metoxi-fenoxi)-pirimidint p-tercier butilbenzolszulfonamid-káliumsóval reagáltatjuk. A kapott N-[5-(2-bróm-5-metoxi-fenoxi)-6-klór-pirimidin-4-il]4-tercier buitl-benzolszulfonamid és nátrium-etilénglikolát reakciójával p-tercier butil-N-[5-(2-bróm-5-metoxi-fenoxi)-6-<2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot állítunk elő.
86. példa
a) p-tercier butil-N-[5-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butilfenilszulfonilamino)-5-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő.
A kiindulási anyag előállítása
b) 2-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-propán-l,3-dionsavat formamid-aceláttal kondenzálunk. A kapott 5-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4,6-diolt foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, a kapott 4,6-diklór-5-(3,4-dimetoxifenoxij-pirimidint p-tercier butil-benzolszulfonamidkáliumsóval hozzuk reakcióba, majd a kapott 4-tercier butil-N-[6-klór-5-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]benzolszulfonamid és nátrium-etilén-glikolát reakciójával p-tercier butil-N-[5-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot állítunk elő.
87. példa
2-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-[5<3.4-dimetoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier bulil-fenilszulfonilamino)-5(3,4-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észten állítunk elő. MS: 624,2 (Μ + H).
88. példa
a) A 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, 2-piridil-karbonsavazidból és 3,4-dimetoxi-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)4-pirimidinil]-benzoIszulfonamidból piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(3,4-dimetoxi-fenilszulfonilamino)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 632,5 (M + H).
b) A kiindulási anyagot az l e) példa szerinti vegyületből (3.4-dimetoxi-benzolszulfonamid)-káliumsóval történő reagáltatással, az 1. példa g) és h) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. MS: 412 (M-SO2C1).
89. példa
a) Az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, fenil-izocianát és ecetsav-2-(4-(6(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilaminoszulfonil)-fenoxi)-etil-észter reakciójával ecetsav-2-(4-(5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-fenil-karbamoiloxi)-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil)-fenoxi)-etil-észtert állítunk elő. MS: 639,4 (M + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) 9 g ecetsav-2-fenoxi-etil-észtert 75 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 11 ml jéghideg klórszulfonsavba csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át utóreagáltatjuk, majd jegesvíz és diklórmetán között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert forgóbcpárlón eltávolítjuk. A maradékot etil16
HU 211 533 A9 acetát és hexán elegyből kristályosítjuk. 4,3 g ecetsav-2(4-klórszulfonil-fenoxi)-etil-észtert kapunk.
c) 0,783 g [6-(2-tercier butil-dimetil-szililoxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amin (526 708 EP-A 526 708 sz. európai közrebocsátási irat) és 30 ml tetrahidrofurán oldatához 0,436 g 60%-os nátrium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 0,7 g ecetsav-2-(4-klórszulfonil-fenoxi)-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 460 mg szililcsoporttal védett terméket kapunk, amelyet 20 ml acetonitrilben 0 ’C-on 3 ml 40%-os fluor-hidrogén savval lassan elegyítünk. A reakcióelegyet 30 percen ál 0 ’C-on és szobahőmérsékleten 90 percen keresztül keverjük, majd jeges 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 30:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 319 mg kívánt terméket kapunk, MS: 520 (Μ + H).
90. példa
2- piridil-karbonsavazidból és ecetsav-2-[4-[6-(2hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-aminoszulfonil]-fenoxi]-etil-észterből, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon ecetsav-2[4-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-piridin-2-il-karbamoiloxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfonamoil]-fenoxi]-etilésztert állítunk elő. MS: 640,5 (Μ + H).
91. példa
4-piridil-karbonsavazidból és ecetsav-2-[4-[6-(2hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-aminoszulfonil]-fenoxi]-etil-észterből, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon ecetsav-2[4-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-piridin-4-il-karbamoiloxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi)-etil-észtert állítunk elő. MS: 640,5 (Μ + H).
92. példa
3- piridil-karbonsavazidból és ecetsav-2-[4-[6-(2hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-aminoszulfonil]-fenoxi]-etil-észterből, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon ecetsav-2[4-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-piridin-3-il-karbamoiloxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 640,4 (Μ + H).
93. példa
2-fluor-fenil-izocianát és ecetsav-2-[4-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-aminoszulfonil]-fenoxi]-etil-észter reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon ecetsav-2-[4-[6-[2-(2-fluor-fenilkarbamoil-oxi)-etoxi)-5(2-metoxi-fenoxi)- pi rimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 657,4 (Μ + H).
94. példa
A 89. példa szerinti vegyület lúgos elszappanosításával fenil-karbaminsav-2-[6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszuIfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi]-elil-észtert állítunk elő. MS: 597,3 (Μ + H).
95. példa
A 90. példa szerinti vegyület lúgos elszappanosításával piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxí]-pirímid in-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 598,6 (Μ + H).
96. példa
A 91. példa szerinti vegyület lúgos elszappanosításával piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 596,6 (Μ + H).
97. példa
A 92. példa szerinti vegyület lúgos elszappanosításával piridin-3-il-karbaminsav-2-[6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 598,4 (Μ + H).
98. példa
A 93. példa szerinti vegyület lúgos elszappanosításával 2-fluor-fenil-karbaminsav-2-[6-[4-(2-hidroxi-etoxi)fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 615,4 (Μ + H).
99. példa
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)benzolszulfonamid és 2-fluor-izocianát reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-fluor-fenil-karbaminsav-2-[6-[4-metoxi3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil-szulfonilamino]5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 728,5 (Μ + H).
A kiindulási anyagot 2-(2-metoxi-fenoxi)-l-(morfolin-4-il)-etán és klórszulfonsav reakciójával, majd a kapott 4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonilklorid és a 89. c) példa szerinti amin analóg módon végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
100. példa
2-piridil-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3-(2morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésével analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi-etil-észtert állítunk elő. MS: 709,2 (M-H).
101. példa
4-piridil-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxi-etoxi)5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonamidból, a 2. példa
a) bekezdésével analóg módon piridin-4-il-karbaminsav2-N-[6-(4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil17
HU 211 533 A9 szulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxietil-észtert állítunk elő. MS: 711,4 (Μ + H).
102. példa
Pirazin-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3-(2morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésével analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi-etil-észtert állítunk elő. MS: 712.5 (M + H).
103. példa
a) 2-fluor-fenil-izocianát és ecetsav-2-[4-[5-(2-klór5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-eloxi)-pirimidin-4-i)-aminoszulfonil]-fenoxi]-etil-észter reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon ecetsav-2-[4-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(fluor-fenil-karbamoiloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]-etilésztert állítunk elő. MS: 691.6 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) 6-[2-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-etoxi]-5-(2klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amin és a 89. b) példa szerinti szulfonilklorid reakciójával, a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon a felhasznált vegyületet állítjuk elő. MS: 554,3 (Μ + H).
c) 9.9 g 4,6-diklór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin (1. e. példa) és 400 ml etanol oldatába -78 °C-on kb. 500 miammóniát vezetünk. A reakcióelegyet 15 órán át -78 ‘C-on. majd 50 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és utána bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist feldolgozzuk. Sárga kristályok alakjában 8,53 g ó-klór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amint kapunk. MS: 285 (M).
d) 8,53 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 0.82 g nátriumból és 100 ml etilénglikolból készített oldathoz adunk 50 C-on. Az oldatot 20 órán át 100 C-on melegítjük, majd félig telített ammóniumklorid-oldat és diklór-metán között megosztjuk és feldolgozzuk. Fehér szilárd anyag alakjában 8,3 g 2-[6amino-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-4-pirimidin-4-il-oxi]1-etanolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül szililezünk. E célból a kapott termékei (8.3 g) 300 ml metilén-kloridban oldjuk, 8.15 g dimetilamino-piridint, majd szobahőmérsékleten 10,05 g tercier butil-dimetilklór-szilánt adunk hozzá. A reakcióoldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, az oldatot bepároljuk, a bepárlási maradékot félig telített ammónium-klorid-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist feldolgozzuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő kristályosítás után 7 g [6-(2-tercier butil-dimelil-szilaniloxi)-etoxi]-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amint kapunk: MS: 410 (M-CHp.
104. példa
A 103. a) példa szerint előállított vegyület lúgos elszappanosításával 2-fluor-fenil-karbaminsav-2-[5-(2[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő.
105. példa
Ecetsav-2-[4-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxiFpirimidin-4-il-aminoszulfoniI]-fenoxi]-etilészterből és 2-piridil-karbonsavazidból, a 2. példa a), bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon ecetsav-2-[4-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxí)-6-(2-piridin-2-iIkarbamoil-oxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 674,5 (M + H).
106. példa
A 105. példa szerinti vegyület lúgos elszappanosításával piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-k]ór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi>fenilszulfonilamino]-piiimidin4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 632,4 (Μ + H).
107. példa
a) N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-benzolszulfonamid és 2-fluor-fenil-izocianát reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-fluor-fenil-karbaminsav-2[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4il-oxi]-etil-észterl állítunk elő. MS: 762,5 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A 99. példa szerinti szulfonilklorid és 6-[2-(tercier butil-dimetil-szilanil-oxi)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amin reakciójával, a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon a felhasznált kiindulási anyagot állítjuk elő. MS: 525 (M-SO2CI).
108. példa
N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)pirimidin-4-il)-4-metoxi-3-(2-morfolín-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonamid és 2-pirídil-karbonsavazid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il2-oxo-etoxi)-fcnilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 745,5 (Μ + H).
109. példa
N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)pirimidin-4-il]-4-metoxi-3-(2-morfolin-4-iI-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonamid és 4-piridil-karbonsavazid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-4-il-karbaminsav-2-[5-(2klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 745,6 (Μ + H).
110. példa
N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)pirimidin-4-il]-4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-et18
HU 211 533 A9 oxi)-benzolszulfonamid és pirazin-karbonsavazid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon pirazin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il2-oxo-etoxi)-fenilszuIfonilamino]-pirimidin-4-il-oxijetil-észtert állítunk elő. MS; 746,4 (Μ + H).
111. példa
a) Fenil-izocianát és N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. a) példában analóg módon fenil-karbaminsav-2[6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS; 710,5 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A 99. példa szerinti szulfonilklorid és 6-[2-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-etoxi]-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amin reakciójával, a 89. példa c) bekezdésében ismerteteti eljárással analóg módon állítjuk elő a felhasznált kiindulási anyagot.
c) Ab) bekezdés során felhasznált amint 4,6-diklór5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidinből (EP 526 708 sz. európai szabadalmi leírás), a 103 példa c) és d) bekezdésben leírt eljárás szerini állítjuk elő.
112. példa
a) 2-fluor-fenil-izocianát és 5-[N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-aminoszulíonil]-2-metoxi-fenoxi-ecetsav-etil-észter reakciójával. az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon |5-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(2fluor-fenil-karbamoil-oxi)-etoxi]-pirimidin-4-il-szulfamoil]-2-metoxi-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert állítunk elő. MS; 621 <M-SO2C1).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot 6-[2-(tercier butil-dimetilszilanoxiFetoxi]-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-amin és (2-metoxi-5-klórszulfonil)-fenoxi-ecetsavetil-észter (EP 526 708 sz. európai szabadalmi leírás) reakciójával, a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
113. példa
A 112 a) példa szerinti vegyület lúgos elszappanosításával 5-l5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(2-fluor-fenilkarbamoil-oxi)-etoxi]-pirimidin-4-il-szulfamoil]-2-metoxi-fenoxi]-ecetsavat állítunk elő. MS: 693,4 (Μ + H).
114. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-[5-(2-klór-5-meloxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-4(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonamidból, a
2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon pindin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-k)ór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 715.3 (M + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot 6-[2-(tercier butil-dimetilszilaniloxi)-etoxi]-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amin és 4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonilklorid reakciójával, a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. MS: 495 (M-SO2C1).
c) A b) bekezdés szerint felhasznált szulfonilkloridot 4-(fenoxi-acetil)-morfolin és klórszulfonsav reakciójával, a 89. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
115. példa
Pirazin-karbonsavazidból és N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon ptridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil-szulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 716,4 (Μ + H).
116. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzolszulfonamidból,a 2 a) példával analóg módon, piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2metoxi-fenoxi)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 681,3 (M+H).
A kiindulási anyag előállítása
b) a fenti kiindulási anyagot a 89. példáé) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azonban szulfonilklorid komponensként a 114. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk.
117. példa
4-piridil-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxi-etoxi)5-(2-metoxi-fenoxiFpirimidin-4-il]-4-(2-morfolin-4-il2- oxo-etoxi)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-4-ilkarbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-[4-(2-morfolin4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-iloxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 681,5 (Μ + H).
118. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-(3-morfolin4-il-3-oxo-propil)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-[4-(3morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 679,4 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azonban szulfonilklorid komponensként 4-(3-morfolin-4-il3- oxo-propil)-benzolszulfonilkloridot alkalmazunk.
MS: 558 (M).
HU 211 533 A9
c) Az előző bekezdés szerint felhasznált szulfokloridot 4-(l-oxo-3-fenil-propil)-morfolin és klőrszulfonsav reakciójával, a 89. példa b) bekezdésében leírt módon állítjuk elő. MS: 317 (Μ + H).
119. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-4-(3morfolin-4-il-3-oxo-propil)-benzolszulfonamidból a 2. a) példában analóg módon, piridin-2-il-karbaminsav-2[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-(3-morfolin-4-il-3oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 713,6 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot 6-[2-(tercier butil-dimetilszilaniloxi)-etoxi]-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amin és a 118. példa szerinti szulfoklorid reakciójával. a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. MS: 557 (M-CI).
120. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-|6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-|6-(4-metoxi-3-(3morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenil-szulfonil-amino]-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-elil-észtert állítunk elő. MS: 709,5 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot 4-metoxi-3-(3-morfolin-4il-3-oxo-propil)-benzolszulfonilkloridból kiindulva, a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. MS: 524 (M-SO2).
ej Ab) bekezdésnél felhasznált szulfokloridot 3-(2metoxi-fenil)-l-morfolin-4-il-propanon és klórszulfonsav reakciójával, a 89. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
121. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-4-met oxi-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 743,3 (M + Hj.
b) Akiindulási anyagot 6-[2-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)-etoxi]-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4il-amin és a 120. b) példa szerinti szulfoklorid reakciójával. a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. MS: 623,6 (Μ + H).
122. példa
Pirazinkarbonsavazidból és N-[5-(2-klór-5-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon pirimidin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propi1)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 744,5 (Μ + H).
123. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3(3-oxo-3-piperidin-l-il-propil)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(4-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(3-piperidin-l-il-3-oxo-propil)-fenilszuIfonilamino]-pirimidin-4-iI-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 707,5 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, reakciókomponensként 4-metoxi-3-(3-oxo-3-piperidin-1 -ilpropili-benzolszulfonilkloridot alkalmazva.
c) A b) bekezdés szerint felhasznált szulfokloridot 3(2-metoxi-fenil)-l -piperidin-1-il-propanon és klórszulfonsav reakciójával, a 89. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. MS: 345 (M).
124. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il]-4-metoxi-3-(3-piperidin-l-il-3-oxo-propil)-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(3-piperidin-l-il-3-oxopropil)-fenilszulfonilamino]-2,2'-bipirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 785.5 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A 89. példa c) bekezdésében ismerteteti eljárással analóg módon járunk el és a 123 b) példa szerinti szulfokloridot 6-[2-(tercier butil-dimetil-szilaniloxi)etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipiridin-4-il-aminnal reagáltatjuk. MS: 665,5 (Μ + H).
c) A fenti kiindulási anyagot 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipiridinből, a 103. példa c) és d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. MS: 454 (M-CH,).
125. példa
a) 2-fluor-fenil-izocianát és N-[6-(2-hidroxi-etoxij5-(2-metoxi-fenoxi)-piritnidin-4-il]-4-metoxi-3-(2-oxo2-piperldin-1 -il-etoxi)-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-fluor-fenil-karbaminsav-2-[6-[4-metoxi-3-(2-oxo-2-piperidin- l-il-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-íenoxi)-piridin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 726,6 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, reakci20
HU 211 533 A9 ókomponensként 4-metoxi-3-(2-oxo-2-piperidin-1 -iletoxt)-benzolszulfonilklrodiot alkalmazva. MS: 524 (M-SO2).
c) A b) bekezdés szerint alkalmazott szulfokloridot
2- (2-metoxi-fenoxi)-1 -piperidin-1 -il-etanolból kiindulva, a 89. példa b) bekezdése szerint állítjuk elő.
126. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-2(3-morfolin-4-il-3-oxo-propilj-benzolszulfonamid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-[4metoxi-2-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etilésztert állítunk elő. MS. 709,4 (M + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, reakciókomponensként 4-metoxi-2-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-benzolszulfonamidot alkalmazva. MS: 524 (M-SO2).
c) A b) bekezdés során alkalmazott szulfokloridot
3- (3-metoxi-fenil)-l-morfolin-4-il-propanon és klórszulfonsav reakciójával, a 89. példa b) bekezdése szerint állítjuk elő.
127. példa
a) 2-piridil-karbonsavazid és 4-(2-bróm-etoxi)-N[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-meioxi-fenoxi)-4-pirimidinil]benzolszulfonamid reakciójával, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-ilkarbaminsav-2-[6-[4-(2-bróm-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 660,3 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, reakciókomponensként 4-(2-bróm-etoxi)-benzolszulfonilkloridot alkalmazva. MS: 475 (M-SO2).
128. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidből és ecetsav-3-[4-[6-(2hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoilj-fenoxij-propil-észterből, a 2. a) példával analóg módon ecetsav-3-[4-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-piridin2- il-karbamoiloxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]-propil-észtert állítunk elő. MS: 654,5 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, ecetsav-3-(4-klórszulfonil-fenoxij-propil-észter felhasználásával állítjuk elő. MS: 534,3 (Μ + H).
c) A b) bekezdés során felhasznált szulfokloridot
3- fenoxi-1-propanol-acetát és klórszulfonsav reakciójával. a 89. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
129. példa
A 128. példa a) bekezdése szerinti vegyület lúgos elszappanosításával piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-[4(3-hidroxi-propoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 612,4 (M + H).
130. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-3[2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-benzolszulfonamidból, a 2. a) példával analóg módon piridin-2-il-karbaminsav2-[6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenilszu lfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észtert állítunk elő. MS: 695,6 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot 4-metoxi-3-(2-morfolin-4il-2-oxo-etil)-benzolszulfonilkloridból, a 89. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. MS: 510 (M-SO2).
c) A b) bekezdés során alkalmazott szulfokloridot 2-(2-roeloxi-fenil)-l-(morfolin-4-il)-etanon és klórszulfonsav reakciójával, a 89. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
131. példa
a) Fenil-izocianát és 4-tercier butil-N-[6-(2-aminoetoxi)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butilN-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(3-fenil-karbamido)-etoxi]-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 526 (M-SO2C1).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot az 1 h) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, etilénglikol helyett etanolamint és a 20. b) példa szerinti vegyületet alkalmazva. MS: 407 (M-SO2C1).
132. példa
2-fluor-fenil-izocianát és 4-tercier butil-N-[6-(2amino-etoxi)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-i l]-benzolszulfonamid reakciójával, az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-[3-(2fluor-fenil)-karbamidoJ-etoxi)-pirimidin-4-ilJ-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 544 (M-SO2CI).
133. példa
2-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-[6(2-amino-etoxi)-5-(2-klór-5-meloxi-fenoxi)-pirimidin4-il]-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi-6-[2-(3-piridin-2-il-karbamido)-etoxi]-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 627,4 (Μ + H).
HU 211 533 A9
134. példa
4-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-[6(2-amino-etoxi)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il]-benzolszuIfonamidbóI, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi-6-[2-(3-piridin-2-il-karbamido)-etoxi]-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 627,5 (Μ + H).
135. példa
3-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N-[6(2-amino-etoxi)-5-(2-klőr-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il]-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N|5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi-6-[2-(3-piridin-2-il-karbamido)-etoxi]-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 407 (M-SO2-C6H4N2O).
136. példa
A 135. példa szerint előállított vegyület oxidációjával. a 38. példában ismertetett eljárással analóg módon
4- lercier bulil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-(31- oxi-piridin-4-il)-karbamido]-etoxi]-pirimidin-4-ilbenzolszulfonamidot állítunk elő.
137. példa
a) 2-piridil-karbonsavazidból és 4-tercier butil-N[6-(2-amino-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N-[5-(2-meloxi-fenoxi)-2-metil-6-[2-(3-piridin2- il-karbamido)-etoxi]-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS: 607,4 (Μ + H).
A kiindulási anyag előállítása
b) A kiindulási anyagot az 1. példa h) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, etilénglikol helyett etanolamint, és 4-tercier butil-N-[6klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-melil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (EP 510 526 sz. európai szabadalmi leírás) alkalmazva. MS: 487,5 (Μ + H).
138. példa
110 mg N-[6-(2-hidroxi-etoxi )-5-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidot 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd 3 ml 2 mólos toluolos foszgén-oldatot adunk hozzá. A reakciót szobahőmérsékleten 2 napon át folytatjuk le. Ezután az oldószert és a reagens fölöslegét ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml vízmentes dioxánban oldjuk és 250 mg 2-(hidroxi-metil)-piridint adunk hozzá. A reakcióoldatot 2 órán át 70 °C-on állni hagyjuk, majd az illékony komponenseket ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 70 mg karbonsav-2-[6-(l,3-oenzodioxol-5-il-szuIfonilamino)5- (3.5-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észterpiridin-3-il-metil-észtert kapunk. MS: 627,3 (Μ + H).
139. példa
250 mg N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-klór-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-szulfonamidból. a 138. példában ismertetett eljárással analóg módon karbonsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-szulfonilamino)-5-(2-kIór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etilészter-piridin-2-il-metil-észtert állítunk elő. Op.: 148150 °C (etanolból).
140. példa
250 mg N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-klór-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-ben zodioxol-5-szulfonamidból, a 138. példában ismerteteti eljárással analóg módon karbonsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-szulfonilamino)-5(2-klór-5-metoxi-fenoxij-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-piridin-2-il-metil-észtert állítunk elő. MS: 629,2 (Μ + H).
141. példa
175 mg 4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il)-benzolszulfonamidból és 2-(hidroxi-metil)-piridinből, a 138. példában ismertetett eljárással analóg módon karbonsav-2-[6-(4tercier butil-benzolszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-piridin-2-il-metilésztert állítunk elő. IR: 1751 cm’1 (észter C=O).
142. példa
125 mg N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-klór-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 3-(hidroxi-melil)-furánból, a 138. példában ismertetett eljárással analóg módon karbonsav-2-[6-(l,3benzodioxol-5-il~szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-furán-3-il-metilésztert állítunk elő. MS: 620 (M + H+)
143. példa
0,1 g 4-tercicrbutil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid (EP-A 526 708 sz. európai közrebocsátási irat) és 1 ml diklór-metán oldatához 0,3 ml 20%-os toluolos foszgén-oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 20 'C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 5 ml toluolban 0,183 ml 3-(hidroxi-metil)-piridinnel elegyítjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kloroform és víz között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás. 8:2 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás és etanolos kristályosítás után 43 mg karbonsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-meiil-pinmidin-4-i 1-ox i]-et il-észter-piridin-3-iI-metil-észtert kapunk. Op.: 118-119 C, MS: M = 657.
144. példa
4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi )-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és 2-lhidroxi-melil)-piridinből, a 143. példában ismertetett eljárással analóg módon karbonsav-2[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észterpiridin-2-il-metil-észtert állítunk elő. Op.: 122 ’C, MS: M = 657.
HU 211 533 A9
145. példa
4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszuIfonamidból és 4-(hidroxi-metil)-piridinből, a 143. példában ismertetett eljárással analóg módon karbonsav-2-[6-(4tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-piridin-4-ilmetil-észtert állítunk elő. Hab. MS: M = 657.
146. példa
4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenilszulfanil)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és 3-(hidroxi-metil)-piridinből, a 138. példában ismertetett eljárással analóg módon karbonsav-2[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenilszulfanil)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-piridin-3-il-metil-észtert állítunk elő.
147. példa
4-tercier butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-meloxifenilszulfanil)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és 3-(hidroxi-metil)-piridinből, a 138. példában ismerteteti eljárással analóg módon karbonsav-2[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenilszulfanil)-2-metil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-piridin-3-il-metil-észtert állítunk elő.
148. példa
a) N-[2-(2-benziloxi-etil)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol5-szulfonamidból és 2-piridil-karbonsavazidból, a 2. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbanninsav-2-(6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfanilamino)-2-(2-benziloxi-etil)-5-(2-klór5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 143 °C.
b) A kiindulási anyagot az 1. példa d) és e) bekezdésében, valamint a 2. példa b), c) és d) bekezdésében leírt eljárás szerint állítjuk elő, azonban az 1. példa d) bekezdésénél formamidin-acetát helyett 2-benziloxietil-amidin-hidrokloridot alkalmazunk.
149. példa
a) N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidin-4-il]-3-iz.opropil-4-metoxi-benzolszulfonamidból és 2-piridil-karbonsavazidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin- 2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6(3-izopropil-4-metoxi-fenilszulfonilamino)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 191-193 ’C.
b) A kiindulási anyagot az 1. példa e) bekezdése szerinti vegyület és (4-metoxi-3-izopropil-fenilszulfonamid)-káliumsó reakciójával, az 1. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, majd azt követő glikolízissel, az 1. h) példa szerint állítjuk elő. Op.: 167-168 ’C.
150. példa
a) N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(3-metoxi-propil)-pirimidin-4-il]-l ,3-benzodioxol-5-szulfonamidból és 2-piridil-karbonsavazidből, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfanilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)o-(3-metoxi-propil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. Op.: 163-164 ’C.
b) A fenti kiindulási anyagot a 10. példa b)—g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azonban a 10. b) példa során metoxi-propilnitril helyett metoxi-butironitrilt alkalmazunk. Op.: 137 ’C.
151. példa
2-piridil-karbonsavazidból és 4-dimetilamino-N-[6(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-ilJ-benzolszulfonamidból, a 2. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridin2-il-karbaminsav-2-[6-(4-dimetilaminofenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin4-il-oxi]-etil-észtert állítunk elő. MS: 664,4 (M-H).
A kiindulási anyagot a 72. példa b) bekezdése szerint állítjuk elő, reakciókomponensként (4-dimetilaminobenzolszulfonamid)-káliumsót alkalmazva.
152. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: furán-3-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észter, MS: 604,9 (M + H+); piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metiiszulfonilpirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 171-172 ’C (etanoiból;
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 135 ’C (bomlás);
furán-3-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, MS: 711,2 (M + H+);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metilszulfonil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 155 ’C (etanoiból);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 199-200’C;
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 199-200 ’C (etanoiból);
piridin-2-il-karbaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 168 ’C;
piridin-2-il-karbaminsav-[6-(l ,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxi-etoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 188 ’C; piridin-2-il-karbaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 219-220 ’C;
HU 211 533 A9 piridin-2-il-karbaminsav-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3-meioxi-fenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 178-179 ’C (etanolból);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3,4,5,-trimetoxi-fenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, MS: 748,4 (M + H+);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metilszulfonil-3-(morfolin-4-il-karbonil)-feniJszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 203 C (bomlás);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4- tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 168-169 ’C (etanolból);
piridin-2-il-karbaminsav-(RS)-2-[6-(l,3-benzodioxol5-il-szulfonilamino)-5-(2-klór-b-metoxi-fenoxi)-2(2,3-dimetoxi-propoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter. op.: 173-174 ’C (etanolból);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-metilszulfonil-etoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 158-159 ’C (etanolból);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-2-(furán-2-il-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, MS: 690,2 [M + H+];
piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3metoxi-fenil)-6-(4-metilszulfonil-3-morfolin-4-il-karbonil-fenilszulfonamino)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter. MS: 801,4 [M-H+];
pirid)n-2-il-karbaminsav-(RS )-2-(6-( 1,3-benzodioxol5-il-szulfoniiamino)-5-(2-klőr-5-metoxi-fenoxi)-2-(2metilszulfinil-etoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 183 ’C (etanolból);
tiofén-3-il-karbaminsav-2-[6-(l .3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxi-etoxi )-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter. MS: 695,2 (M + H+);
piridin-2-il-karbaminsav-2-(6-(4-tercier butil-fenilszulfomlamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metilszulfonil-pirimidin-4-il-oxi]-elil-észter. op.: 211-212 ’C (etanolból, tiofén-3-il-karbaminsav-(RS)-2-[6-(l ,3-benzodioxol-5il-szulfonil-amino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2melilszulfonil-etoxi)-pirimidin-4-il-oxi (-etil-észter,
MS: 727.3 (M + H+);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-metoxi-5-fenilszulfonilamino-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-iloxi]-etil-észter, op.: 188-189 ’C (etanolból); tiofén-3-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-iloxil-etil-észter, MS: 677,3 [M + H+]; tiofén-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszull’oniJamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-]loxi]-etil-észter, MS: 675,3 [Μ + H]; piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(1.3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(3,5-dimeloxi-fenoxi)-2-feniI-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter.
pirimidin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l ,3-benzodioxol-5il-szulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 157 ’C (bomlás);
tiofén-3-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-szuIfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxi-fenil)pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, MS: 693,1 (M + H+); pirimidin-2-il-karbaminsav-2-[2-( 1,3-benzodioxol-5il )-6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(2-meloxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 185— 186 ’C (etanolból);
pjrimidin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, MS: 615,2 (M + H+); piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-fenilszulfonilamino-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észter. op.: 190 ’C (etanolból);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4metilfenilszulfonil-amino)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]etil-észter, op.: 194 ’C (etanolból);
tiofén-3-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4metoxi-fenilszulfonilamino)-2.2’-bipirimidin-4-il-oxi] etil-észter. MS: 649.4 [Μ + H];
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszul fonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-iloxi]-etil-észter, MS: 671,4 [Μ + H-];
furán-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4metoxi-fenilszulfonilamino)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi) etil-észter, MS: 635,4 [M + H+];
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-izobutil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-iloxi]-etil-észter, op.: 176-177 ’C;
pirazin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4metoxi-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 182-183 ’C; furánn-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszul fonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-iloxi]-etil-észter, MS: 659,5 [M-HJ;
piridin-2-il-karbaminsav-(S)-2-[6-(l,3-benzodioxol-5il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észter, op.: 178 ’C (etanolból);
píridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-metoxi-3-morfolin-4il-karbonil-fenil-szulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)2-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 147 C (bomlás);
piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piperidin-l-ilpirimidin-4-il-oxiJ-etil-észter, op.: 214-215 ’C; piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiomorfolin-4il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 210 C; piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-prop-2-iniloxi-pirimidin-4-il-oxiJ-etil-észter, op.: 177-178 ’C; piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirrolidin-l-ilpirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 236 ’C (bomlás); piridin-2-il-karbaminsav -2-| 6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszul fonilamino )-5-( 2-nietoxi-fenoxi)-2-azepan-l -il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter, op.: 201-202 ’C;
HU 211 533 A9
153. példa
125 mg N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-4-izobutil-benzolszulfonamidot 2 ml diklór-metánban oldunk, majd 3 ml 1,9 mólos toluolos foszgén-oldatot csepegtetünk hozzá. Szobahőmérsékleten végzett egy órás reakció után a klór-formiát képződik. A reagens fölöslegét ledesztilláljuk és a maradékot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ezután erős keverés közben 2 ml 25%-os ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd a karbamátot izoláljuk. 100 mg karbaminsav-2-[6-(4-izobutil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert kapunk. Op.; 138140 ’C (dietil-éterből).
154. példa
A 153. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: morfolin-4-karbonsav-2-[6-(4-izobutil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]etil-észter, op.: 178-179 ‘C (dietil-éterből); imidazol-l-karbonsav-2-[6-(4-izobutil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il-oxi]etil-észter. op.: 153 °C (bomlás); imidazol-2-karbonsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonil )-5-(2-metoxi-fenoxi )-2-metilszulfonil-pirimidin-4íl-oxij-etil-észter, MS: 646,4 [Μ + H*j; piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metilszulfonil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észterMS: 672,2 [M + H+];
(S)-2-(2-(6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5(2-metoxi-fenoxi-2-fenil-pirimidin-4-il-oxiJ-etoxikarbonilaminoj-3-fenil-propionsav-tercier butil-észter,
MS: 785,4 [M + H+j;
(S)-2-(2-(6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5(2-metoxi-fenoxi)-2-fenil-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]-3-fenil-propionsav-etil-észter, MS: 757 [M + H+j;
tiazol-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4metoxi-fenil-szulfonilamino)-2,2’-bipirimidin-4-iloxi(-etil-észter, MS: 650,3 [M-H],
155. példa
A 138. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: karbonsav- l,3-benzodioxol-5-il-metil-észter- 2-(6-( 1,3benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxiJ-etil-észter, op.: 154-155 ”C (etanolból);
karbon sav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-iloxij-etil-észter, MS: 692,4 [M + H'j;
karbonsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5(2-meloxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-piridin-3-il-metil-észter, MS: 685,4 [Μ + H-]; karbonsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5(2-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-furán-2-il-inetil-észter, MS: 674,4 [M-H'J; karbonsav-2-[6-(4-tercier buti l-fenilszulfonilamino)-5(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-furán-3-il-metil-észter, MS: 674,4 (M-H'j;
156. példa (S)-2-[2- [6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)5-(2-metoxi-fenoxi)-2-fenil-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]-3-fenil-propionsav-etil-észterből az etilésztercsoportot kálium-hidroxidos elszappanosításával (S)-2-[2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-fenil-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]-3-fenil-propionsavat állítunk elő. Fehér szilárd anyag. MS: 729,3 [M + H+].
157. példa
Piridin-2-il-karbaminsav-(S)-2-[6-( 1,3-benzodioxol5-il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi )-2-(2,2dimetil-l,3-dioxolan-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il-oxijetil-észtert 1 n dioxános hidrogén-kloriddal 80 'C-on egy órán át kezelünk. A kapott piridin-2-il-karbaminsav-(R)-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)-5(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-6(2-hidroxi-etoxi )-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter 142143 “C-on olvad (etanolból).
A. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta (I) általános képletű vegyület 10,0-100,0
Laktóz 125,0
Kukoricakeményítő 75,0
Talkum 4,0
Magnézium-sztearát 1,0
B. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula (I) általános képletű vegyület 25,0
Laktóz 150,0
Kukoricakeményítő 20,0
Talkum 5,0
C. példa
Alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk: Komponens Mennyiség (1) általános képletű vegyület 3,0 mg
Zselatin 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Injekciós célokra alkalmas víz ad 1,0 ml
D. példa
500 mg (1) általános képletű vegyületet 3,5 ml Myglyol 812-ben és 0,08 g benzil-alkoholban szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót adagolószeleppel ellátott tartányba töltjük. A tartányba a szelepen keresztül nyomás alatt 5,0 g Freon 12-t töltünk. A Freont a Myglyol-benzilalkohol elegyben rázogatás közben oldjuk. A spray-tartány kb. 100 dózist tartalmaz, amelyek egyenként adagolhatók.

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek mely képletben
    R’-R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkenilcsoport, halogénatom. trifluor-metil-, hidroxi-fkis szénatomszámú alkoxi)-, halogén-(kis szénatomszámú alkoxi)-, kis szénatomszámú cikloalkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkanoil)-amino-(kis szénatomszámú alkoxi)-, alkanoil-amino(kis szénatomszámú alkil)-, karboxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, karboxi-(kis szénatomszámú alkil), kis szénatomszámú alkoxikarbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil(kis szénatomszámú alkoxi)-, alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú alkil)-, alkoxikarbonil-, karboxil-, amino-, mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport vagy (Rc,Rd)N-C(0)(CH2)o-40- vagy Rc,Rd)N-C(O)(CH2)0-t- képletű csoport;
    R2 és R’ együtt butadienil-, metiléndioxi-, etiléndioxivgy izopropilidéndioxi-csoportot képeznek:
    R4 jelentése hidrogénatom, kis szénalomszámú alkil-. kis szénatomszámú cikloalkil-, trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkinil-oxi-. kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkil-tio-(kis szénalomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-fkis szénatomszámú alkoxi)-. hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, hidroxi(kis szénatomszámú alkoxi)-, dihidroxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, kis szénatomszámú alkoxi-alkil-. hidroxi-fkís szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-, di-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkoxi)-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkoxi)-. kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszlufinil-(kis szénatomszámú alkoxi)-. kis szénatomszámú alkilszulfonil-, 2-metoxi3-hidroxi-propoxi-, 2-hidroxi-3-fenil-propil-, amino-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-. kis szénatomszámú alkil-amino-. di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-, aril-amino-, aril-, aril-tio-, aril-oxi-, aril-(kis szénatomszámú alkil)-, aril-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-, aril-(kis szénatomszámú alkil)(kis szénatomszámú alkoxi)-, heterociklikus-, heterociklikus-(kis szénatomszámú alkil)- vagy heterociklikus-fkis szénatomszámú alkoxi)-csoport;
    R5-R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom. trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkil-. kis szénatomszámú alkoxi-. kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfinilvagy kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport;
    R6 és R5 vagy R6 és R7 együtt butadienil-, metiléndioxi-, etiléndioxi- vagy izopropilidéndioxi-csoportot képeznek;
    Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport;
    Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoport; vagy
    Rc és Rd a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7-tagú heterociklikus maradékot képeznek;
    Y jelentése valamely -OCfOjNR^R11, -NHC{O)NR10R, -OC(O)OR'° vagy -NHC(O)OR10 képletű csoport;
    R'° jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, karboxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú alkil)-, aril-. aril-(kis szénatomszámú alkil)-, arilkarbamoil-(kis szénatomszámú alkil)-, heterociklikus-. heterociklikus-(kis szénatomszámú alkil)-csoport vagy valamely (Rc,Rd)NC(O)(CH2)|_4-képletű csoport;
    R11 jelentése hidrogénatom vagy egy R10 csoport; vagy
    R^ésR^a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. 5-7-tagú heterociklikus maradékot képeznek;
    Z jelentése -O-, -S- vagy CH2-;
    X jelentése -0-, -S- vagy -NH-;
    n értéke 0 vagy 1; és m értéke 1, 2 vagy 3) és gyógyászatilag alkalmas sóik.
  2. 2. Az 1 igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy n értéke 1 és Z jelentése -O-.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek. azzal jellemezve, hogy X jelentése-O-.
  4. 4. Az 1-3 igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése halogénatom; RB jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és R6. R7 és R9 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1^4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R1 és R2 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-, fenil-, kis szénatomszámú alkoxi-fenil-, fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú cikloalkil-, pirimidinil-, morfolino- vagy tienilcsoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése -OC(O)NR10R'1 képletű csoport.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R10 jelentése heterociklikus csoport és R11 jelentése hidrogénatom.
    HU 211 533 A9
  9. 9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R10 jelentése piridilcsoport.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti alábbi (1) általános képletű vegyületek:
    piridin-2-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-kIór-5-metoxi-fenoxi)-2-(metoxi-metil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(metoximetil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxi-etil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszuIfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metilszulfonil-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilainino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-fenil-pirimidin4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(3.5-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    1 -oxi-piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fe nilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi ]-etil-észter;
    pindín-2-iI-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter:
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-meloxi-fenoxi)-2-propil-pirimidin-4il-oxi]-etil-észter:
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[2- tercier butil-6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbarninsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-2-ciklopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pinniidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il-oxi ]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercierbutíl-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter; piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butii-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-lercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimídin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszul foniIamino)-5-(2-nietoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4metilszulfonil-fenilszulfonilamino)-2,2’-bipirimidin-4 il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi )-6-(4-vinil-fenilszulfonilamino)-2,2’-bipiridin-4-il-oxi]-etil-észter; piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-bróm-5-metoxi-fenoxi)-6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-piriniidin-4il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszul fonilamino)-5-(3.4-dimetoxi-fenoxi)-piriniidin-4-iloxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(3,4-dimetoxi-fenilszulfonilamino)-pirimidin-4il-oxí J-etil-észter;
    ecetsav-2-[4-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-piridin-2-ilkarbamoil-oxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2- [6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-[4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    ecetsav-2-[4-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-piridin2-il-karbamoil-oxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]fenoxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klőr-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonílamíno]-pírimidin-4-iI-oxi]-etiI-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-kiór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil szulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-[4(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-[4(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-pi rimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(4-metoxi-fenoxi)-6-[4metoxi-3-(3-piperidin-l-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-[4metoxi-3-(3-piperidin-l-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-2.2’-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-[4-metoxi-2-(3-morfo27
    HU 211 533 A9 lin-4-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-[4-(2-bróm-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    ecetsav-3-[4-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-piridin-2-ilkarbamoil-oxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]-propil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-[4-(3-hidroxi-propoxi)fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-[4-metoxi-(3-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-i1szulfonilamino)-2-(benziloxi-etil)-5-(2-klór-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-elil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(3-izopropil-4-metoxi-fenilszulfonilamino)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1.3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór- 5-metoxi-fenoxi )-2-( 3-metoxi-propil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    pindin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-dimetilamino-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il-oxiJ-elil-észter;
    II. A 9, igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyületek:
    piridin-3-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il-szulfonilamino)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-3-il-karbaminsav-2-|6-( 1.3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxí-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-3-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(metoxi-metil )-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-3-il-karbaminsav-2-|6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    1 -oxi-piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    3- [2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2,3-dihidro-l,4benzodioxin-6-iI-szulfonilamino)-pirimidin-4-il-oxi]etoxikarbonilamino]-! -metil-piridinium-jodid; N-l5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(l-meti1-3-il-piridin-3-il)-karbamoil-oxi)-etoxi-pirimidin-4-il]-l.3-benzodioxol-5-szulfonamid;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino )-5-(3-metoxi-fenoxi )-pi rimidin -4-i l-oxi ]-etil-észter:
    4- |2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór5- metoxi-fenoxi-2-metil-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]-1 -metil-piridinium-jodid;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszul fonilamino)-2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxí]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(2-tercier butil-fenilszul fonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-propil-pirimidin-4il-oxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[2-tercier butil-6-(4-ciklopropil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(2-tercier butil-fenilszul fonilamino)-2-ciklopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-elil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(2-tercier butil-fenilszul fonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil -észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercierbuti]-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-Íl-oxi]-etilészter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszul fonilamino)-5-(2-meioxi-fenoxi)-2.2’-bipiridin-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-lercier butil-fenilszul fonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-3-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszul fonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxil-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszul fonilamino)-5-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    ecetsav-2-[4-(5-( 2-metoxi-fenoxi)-6-(2-pi ridin-4-ilkarbamoil-oxi-eioxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]-etil-észter;
    ecetsav-2-[4-|5-( 2-metoxi-fenoxi )-6-(2-piridin-4-ilkarbamoil-oxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    piridin-3-il-karbaminsav-2-[6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-[4(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-elil-észter.
  11. 12. A 8. igénypont szerinti alábbi (I) általános kép letű vegyületek:
    1 -metil-pirrol-2-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol5-il-szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    tiofén-3-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fcnoxi)-pirimidin4-il-oxij-eiil-csztcr;
    liofén-3-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il28
    HU 211 533 A9 szulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észter;
    tiofén-3-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(metoximetil)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    tiofén-2-il-karbaminsav-2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxiJ-etil-észter;
    tiofén-3-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxi-etil)-pirimidin-4-iI-oxi]-etil-észter;
    pirazin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klőr-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észter;
    kinolin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    furán-3-il-karbaminsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il-oxi]-etil-észter;
    furán-2-il-karbaminsav-2-[6-(metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxiJ-etil-cszter;
    3-metil-izoxazol-5-il-karbaminsav-2-[6-(metoxi-fenoxi)-2-morfoIin-4-il-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    3-metil-izoxazol-5-il-karbaminsav-2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metil-szulfonil-fenilszulfonilamino)-2,2'bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    pirazin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    pirazin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    pirazin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    pirimidin-2-il-karbaminsav-2-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
  12. 13 A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R'° jelentése arilcsoport vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport és R11 jelentése hidrogénatom.
  13. 14. A 13. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyületek:
    1.3-benzodioxol-5-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    3- fluor-fenilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4- il-oxi]-etil-észter;
    2-fluor-fenilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirirnidin4-il-oxi]-etil-észter;
    fenilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észter:
    4-klór-fenilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi 1-etil-észter;
    3- metoxi-fenilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4- il-oxi]-etil-észter;
    4- trifluormetiI-feniIkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butilfenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4- il-oxi ] -etil-észter;
    2- [2-[6-(4-tercier buti1-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór5- metoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]benzoesav-metil-észter;
    3- tolilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxij-etil-észter;
    2-metoxi-fenoxikarbaminsav-2-[6-(4-tercier butiJ-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirímidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    ecetsav-2-[2-[(6-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5(2-klór-5-metoxi-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilami no]-fenil-észter;
    2-hidroxi-fenilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin4- il-oxi]-etil-észter;
    benzilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    fenilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-ész tér;
    (R)-l-fenil-etilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    ciklohexilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észter;
    ecetsav-2-[4-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-fenilkarbamoiloxi-etoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]-etil-észter;
    ecetsav-2-[4-[6-[2-(2-fluor-fenilkarbamoiloxi)-etoxi]5- (2-meloxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-szulfamoil]-fenoxi]-etil-észter;
    fenilkarbaminsav-2-[6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxiJetil-észter;
    2-fluor-fenilkarbaminsav-2-[6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    2-fluor-fenilkarbaminsav-2-[6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxi fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    ecetsav-2-[4-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(2-fluor-fenilkarbamoiloxi)-eíoxi]-pirimidin-4-il-szu)famoil]-fenoxi]-elil-észter;
    2-fluor-fenilkarbaminsav-2-[5-(2-klór-5-meloxi-fenoxi)-6-|4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilszulfonilamino]-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    2-fluor-fenilkarbaminsav-2-[5-(2-kIór-5-metoxi-fenoxi)-6-14-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenilszuIfonilamino)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    fenilkarbaminsav-2-[6-[4-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-2oxo-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(3-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il-oxi J-elil-észter;
    HU 211 533 A9 [5-(5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(2-fluor-fenil-karbamoil-oxi)-etoxi]-pirimidin-4-il-szulfamoil]-2-metoxi-fenoxi]-ecetsav-etil-észter;
    [5-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(2-fluor-fenil-karbamoil-oxi)-etoxi]-pirimidin-4-il-szulfamoil]-2-metoxi-fenoxi]-ecetsav;
    2-fluor-fenilkarbaminsav-2-[6-[4-metoxi-3-(2-oxo-2piperidin-l-il-etoxi)-fenilszulfonilamino]-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter.
  14. 15. A 7. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyületek:
    izopropilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    etilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-klór-5-meloxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etilészter;
    [2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]-etilészter;
    [2-[6-(4-tercier butil-fenil szulfonilaminoí-S-íS-metoxifenoxil-pirimidin^-il-oxil-etoxikarbonilaminoJ-ecetsav-etil-észter;
    2-hidroxi-etilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fen ilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxij-ecetsav:
    morfolin-4-karbonsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-elilészter;
    2-morfolin-4-il-2-oxo-etilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fen]lszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etilkarbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter:
    fenilkarbamoilmetilkarbaminsav-2-(6-( 4-tercier buti 1fenilszulfonilamino )-5-(3-metoxi-fenoxi )-pirimidin-4il-oxi]-etil-észter:
    2-(2-(6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etoxikarbonilamino]4-metil-peniánsav-etil-észier.
  15. 16. Az 1-6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése -NHC(O)NRl0R képletű csoport.
  16. 17. A 16. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyületek:
    4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(3-fenil-karbamido)-etoxi]-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid; 4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-[3(2-fluor-fenil)-karbamido]-etoxi]-pinmidin-4-il]-benzolszulfonamid;
    4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(3piridin-2-il-karbamido)-etoxi]-pirim idin-4-il]-benzolszulfonamid:
    4-lercíer butil-N-(5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-(3piridin-4-il-karbamido)-etoxi]-pirimidin-4-il]-benzolszulfonam id;
    4-tercier butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(3piridin-3-il-karbamido)-etoxi]-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid:
    4-tercier butil-N-|5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(31 -oxi-piridin-4-il )-karbamido]-etoxi]-pirimidin-4-il]benzolszulfonamid;
    4- tercier butil-N-(5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-6-[2-(3piridin-2-il-karbamido)-etoxi]-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid.
  17. 18. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése -OC(O)COR'° képletű csoport.
  18. 19. A 18. igénypont szerinti, alábbi (I) általános képletű vegyületek:
    karbonsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamíno)5- (3,5-dimetoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észterpiridin-3-il-metil-észter;
    karbonsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-piriiin-2-il-metil-észter;
    karbonsav-2-[6-(l,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)5-(2-klór-5-metoxí-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-piridin-2-il-metil-észter;
    karbonsav-2-[6-(4-tercier butil-fbenzolszulfonilamino)-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pinmidin-4-il-oxi]elil-észter-piridin-2-il-metil-észter;
    karbonsav-2-(6-( 1,3-benzodioxol-5-il-szulfonilamino)5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észter-furán-3-metil-ész tér;
    karbonsav-2-(6-(4-tercier butiI-fenilszulfonilamino)-5(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il-oxi]etil-észter-piridin-3-iI-metil-észter;
    karbonsav-2-|6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il-oxi]etil-észter-pindin-2-il-metil-észter;
    karbonsav-2-(6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il-oxi]etil-észter-pirimidin-4-il-metil-észter;
    karbonsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5(2-metoxi-fenilszulfanili)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxijetil-észter-piridin-3-il-metil-észter;
    karbonsav-2-(6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5(2-metoxi-fenilszulfanil)-2-metil-pirimidin-4-i]-oxi}etil-észter-piridin-3-il-metil-észter.
  19. 20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy n értéke 1 és Z jelentése -S-.
  20. 21. A 20 igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyületek:
    piridin-2-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenilszulfonil)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter;
    piridin-3-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenilszulfonil)-2,2’-bipirimidin-4-il-oxi]-etil-észter;
    piridin-4-il-karbaminsav-2-[6-(4-tercier butil-fenilszulfonjlam)no)-5-(2-meloxi-fenilszulfonil)-2-melilpirimidin-4-il-oxij-etil-észter.
  21. 22. Az 1-21 igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyszerként történő felhasználásra.
  22. 23. Eljárás az 1-21. igénypontok szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet (mely képletben R’-R9,
    HU 211 533 A9
    Ra, Rb, X, Z, m és n jelentése a fent megadott és A jelentése hidroxil- vagy aminocsoport)
    a) valamely R,0NCO általános képletű izocianáttal vagy valamely (R10RI!/NCOC1 általános képletű karbamoil-kloriddal reagáltatunk (mely képletekben R10 és R11 jelentése az 1. igénypontban megadott); vagy
    b) foszgénnel, majd valamely RI0OH általános képletű alkohollal reagáltatunk; vagy valamely Rl0OC(O)Cl általános képletű klór-hangyasav-észterrel hozunk reakcióba; és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületben levő szubsztituenseket átalakítunk és kívánt esetben egy (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
  23. 24. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti vegyülete és szokásos hordozóanyagokat és adjuvánsokat tartalmaznak.
  24. 25. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása endothelin aktivitásokkal összefüggő rendellenességek - pl. magasvémyómás, iskémia, érgörcsök és anginapectoris - kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
  25. 26. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy azokat a 23. igénypont szerinti eljárással vagy annak nyilvánvaló kémiai ekvivalensével állítottuk elő.
  26. 27. Új vegyületek, készítmények, eljárás és felhasználás, ahogyan azokat a jelen szabadalmi leírásban ismertettük.
HU95P/P00298P 1993-06-28 1995-06-21 Novel sulphonylamino pyrimidines HU211533A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH192493 1993-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211533A9 true HU211533A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=4221780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401907A HUT67636A (en) 1993-06-28 1994-06-24 New sulfonylamino-pyrimidines and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00298P HU211533A9 (en) 1993-06-28 1995-06-21 Novel sulphonylamino pyrimidines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401907A HUT67636A (en) 1993-06-28 1994-06-24 New sulfonylamino-pyrimidines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5541186A (hu)
EP (1) EP0633259B1 (hu)
JP (1) JP2545200B2 (hu)
KR (1) KR100338905B1 (hu)
CN (1) CN1050839C (hu)
AT (1) ATE175669T1 (hu)
AU (1) AU678467B2 (hu)
BG (1) BG61691B1 (hu)
BR (2) BR9402558A (hu)
CA (1) CA2125730C (hu)
CO (1) CO4230230A1 (hu)
CZ (1) CZ287184B6 (hu)
DE (1) DE59407626D1 (hu)
DK (1) DK0633259T3 (hu)
EC (1) ECSP941111A (hu)
ES (1) ES2127850T3 (hu)
FI (1) FI112944B (hu)
GR (1) GR3029874T3 (hu)
HR (1) HRP940370B1 (hu)
HU (2) HUT67636A (hu)
IL (1) IL110089A (hu)
IS (1) IS4185A (hu)
LT (1) LT3723B (hu)
LV (1) LV11175B (hu)
MY (1) MY110871A (hu)
NO (1) NO306403B1 (hu)
NZ (1) NZ260842A (hu)
PE (1) PE56794A1 (hu)
PH (1) PH30688A (hu)
PL (2) PL175771B1 (hu)
RO (1) RO114325B1 (hu)
RU (1) RU2142457C1 (hu)
SG (1) SG43888A1 (hu)
SI (1) SI0633259T1 (hu)
SK (1) SK280736B6 (hu)
SV (1) SV1994000028A (hu)
TW (1) TW394761B (hu)
UA (1) UA40578C2 (hu)
UY (1) UY23797A1 (hu)
YU (1) YU40794A (hu)
ZA (1) ZA944434B (hu)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US6743783B1 (en) * 1993-12-01 2004-06-01 Marine Polymer Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising poly-β-1→4-N-acetylglucosamine
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
SK60097A3 (en) 1994-11-16 1998-01-14 Synaptic Pharma Corp Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
TW313568B (hu) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
PT801062E (pt) 1994-12-28 2003-08-29 Kowa Co Derivados de pirimidina
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997009318A1 (fr) * 1995-09-06 1997-03-13 Kowa Co., Ltd. Derives de la pyrimidine
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
RU2172735C2 (ru) * 1995-12-20 2001-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
HUP0002351A3 (en) 1996-02-20 2001-10-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US5985830A (en) * 1996-09-16 1999-11-16 Dalhousie University Use of IGF-I for the treatment of kidney disorders
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
CA2315614C (en) * 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
ES2333409T3 (es) 2000-09-25 2010-02-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Arilalcano-sulfonamidas dotadas de actividad antagonistas de la endotelina.
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
KR100374326B1 (ko) * 2000-11-29 2003-03-03 한국과학기술연구원 6-히드록시-1, 3-디옥신-4-온 고리를 가진인간면역결핍바이러스 프로테아제 억제 화합물 및 그의제조방법
EP1345920B1 (en) 2000-12-18 2006-04-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
WO2002083650A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
AU2003248549B2 (en) * 2002-05-24 2010-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
AU2011218661B2 (en) * 2002-05-24 2012-07-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
JP4611746B2 (ja) * 2002-11-18 2011-01-12 ケモセントリックス， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
ES2320649T3 (es) 2002-12-02 2009-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pirimidin-sulfamidas y su uso como antagonistas de receptores de endotelina.
DE102004027119A1 (de) 2003-06-06 2004-12-30 Schott Ag UV-Strahlung absorbierendes Glas mit geringer Absorption im sichtbaren Bereich, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
CN1930135B (zh) * 2004-03-05 2011-12-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3拮抗剂的二氨基嘧啶
JP4926943B2 (ja) * 2004-04-13 2012-05-09 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２産生を阻害する二塩
KR100847203B1 (ko) * 2004-06-28 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미딘 유도체
PT1763517E (pt) * 2004-06-28 2011-07-01 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina como inibidores 11beta-hsd1
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
JP4850911B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
BRPI0615613A2 (pt) * 2005-09-01 2009-05-19 Hoffmann La Roche diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 e p3x2/3
JP4850913B2 (ja) 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
JP2009530284A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 拡張期心不全を治療するための方法と組成物
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
DK2121048T3 (en) 2007-02-19 2015-11-23 Marinepolymer Tech Inc Hemostatic compositions and therapeutic regimens
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
US8858964B2 (en) 2010-04-15 2014-10-14 Marine Polymer Technologies, Inc. Anti-bacterial applications of poly-N-acetylglucosamine nanofibers
US20140127310A1 (en) 2011-04-15 2014-05-08 Marine Polymer Technologies, Inc. Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers
RU2604060C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
DK3433234T3 (da) 2016-03-22 2022-01-03 Merck Sharp & Dohme Allosteriske modulatorer af nicotinacetylcholinreceptorer
RU2643356C2 (ru) * 2016-06-22 2018-02-01 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3663598D1 (en) 1985-07-24 1989-06-29 Siemens Ag Nuclear-fuel assembly
TW270116B (hu) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (hu) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
NO942428D0 (no) 1994-06-27
ECSP941111A (es) 1994-11-16
LT3723B (en) 1996-02-26
ES2127850T3 (es) 1999-05-01
IS4185A (is) 1994-12-29
DE59407626D1 (de) 1999-02-25
PE56794A1 (es) 1995-02-07
LV11175B (en) 1996-06-20
RO114325B1 (ro) 1999-03-30
PH30688A (en) 1997-09-16
SK77994A3 (en) 1995-03-08
PL304007A1 (en) 1995-01-09
NO306403B1 (no) 1999-11-01
SK280736B6 (sk) 2000-07-11
FI112944B (fi) 2004-02-13
NO942428L (no) 1994-12-29
MY110871A (en) 1999-05-31
ZA944434B (en) 1995-01-03
KR950000676A (ko) 1995-01-03
HU9401907D0 (en) 1994-09-28
CA2125730C (en) 2005-10-18
HUT67636A (en) 1995-04-28
JPH0717972A (ja) 1995-01-20
CZ157394A3 (en) 1995-01-18
BR9402558A (pt) 1995-03-28
UY23797A1 (es) 1994-12-16
PL175771B1 (pl) 1999-02-26
DK0633259T3 (da) 1999-09-06
EP0633259A1 (de) 1995-01-11
NZ260842A (en) 1996-05-28
SI0633259T1 (en) 1999-06-30
ATE175669T1 (de) 1999-01-15
CA2125730A1 (en) 1994-12-29
JP2545200B2 (ja) 1996-10-16
BG98880A (bg) 1995-05-31
BG61691B1 (bg) 1998-03-31
SG43888A1 (en) 1997-11-14
KR100338905B1 (ko) 2002-11-13
HRP940370A2 (en) 1996-12-31
CN1106007A (zh) 1995-08-02
BR1100089A (pt) 2000-03-14
AU678467B2 (en) 1997-05-29
CN1050839C (zh) 2000-03-29
FI943084A (fi) 1994-12-29
GR3029874T3 (en) 1999-07-30
TW394761B (en) 2000-06-21
CZ287184B6 (en) 2000-10-11
PL177031B1 (pl) 1999-09-30
HRP940370B1 (en) 1999-12-31
LV11175A (lv) 1996-04-20
RU2142457C1 (ru) 1999-12-10
RU94022258A (ru) 1996-04-20
LTIP1979A (en) 1995-01-31
IL110089A (en) 2000-08-31
FI943084A0 (fi) 1994-06-27
UA40578C2 (uk) 2001-08-15
YU40794A (sh) 1997-07-31
SV1994000028A (es) 1995-04-19
CO4230230A1 (es) 1995-10-19
US5541186A (en) 1996-07-30
EP0633259B1 (de) 1999-01-13
IL110089A0 (en) 1994-10-07
AU6594894A (en) 1995-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211533A9 (en) Novel sulphonylamino pyrimidines
AU676620B2 (en) Benzenesulfonamide derivative and process for preparing thereof
KR100238366B1 (ko) 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
HUT77884A (hu) Szulfonamidszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
BG60831B2 (bg) Нови сулфонамиди
NO324952B1 (no) Nye sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike,anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser.
RU2162084C2 (ru) Сульфонамиды и фармацевтический препарат
PL185692B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
KR20020068373A (ko) 부틴 디올 유도체
JPH0959160A (ja) 医薬組成物
JP2790065B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
JPH10226649A (ja) 医薬組成物
JPH08311043A (ja) スルホンアミド誘導体
RU2173317C2 (ru) Сульфонамидные производные и фармацевтический препарат
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
JP2002138083A (ja) ビススルホンアミド