KR100338905B1 - 신규한설포닐아미노피리미딘 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)의 화합물은 약제, 특히 엔도텔린 활성과 관련되는 질환의 치료 및 예방을 위한 약제로 사용될 수 있다:
상기 식에서,
R1내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알케닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시-저급-알콕시, 할로-저급-알콕시, 사이클로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알카노일아미노-저급-알콕시, 알카노일아미노-저급-알킬, 카복시-저급-알콕시, 카복시-저급-알킬, 저급- 알콕시카보닐-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐-저급-알콕시, 알카노일옥시-저급-알콕시, 알카노일옥시-저급-알킬, 알콕시카보닐, 카복시, 아미노, 모노-, 또는 디-(저급-알킬)아미노 또는 잔기(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)0-4O- 또는(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)0-4- 을 나타내고;
R2및 R3는 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필 리덴디옥시를 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 사이클로-저급-알킬, 트리플루오로메틸, 저급-알콕시, 저급-알키닐옥시, 저급-알킬티오, 저급-알킬티오-저급-알킬, 저급-알킬티오-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시, 디하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-저 급-알콕시, 디(저급-알콕시)-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알콕시, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬설피닐-저급-알콕시, 저급-알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노- 저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬, 아릴-저급-알콕시-저급-알킬, 아릴-저급-알킬-저급-알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴- 저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알콕시를 나타내고;
R5내지 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 저급-알킬설피닐 또는 저급-알킬설포닐을 나타내 고;
R6과 R5또는 R7은 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시를 나타내고;
Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알킬티오를 나타내고;
Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 저급-알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 Rc및 Rd는 이들이 결합하는 N 원자와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 잔기를 나타내고;
Y 는 잔기 -OC(O)NR10R11, -NHC(O)NR10R11, -OC(O)OR10또는 -NHC(O)OR10을 나타내고;
R10은 저급-알킬, 사이클로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐-저급-알킬, 저급-알카노일옥시-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 아릴카바모일-저급-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급-알킬 또는 잔기(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)1-4-를 나타내고;
R11은 수소 또는 잔기 R10를 나타내거나; 또는
R10및 R11은 이들이 결합하는 N 원자와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 잔기를 나타내고;
Z 는 -O-, -S- 또는 CH2를 나타내고;
X 는 -O-, -S- 또는 -NH- 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 를 나타내고;
m 은 1, 2 또는 3 를 나타낸다.

Description

신규한 설포닐아미노 피리미딘
본 발명은 신규한 설포닐아미노피리미딘 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 설포닐아미노피리미딘 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알케닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시-저급-알콕시, 할로-저급-알콕시, 사이클로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알카노일아미노-저급-알콕시, 알카노일아미노-저급-알킬, 카복시-저급-알콕시, 카복시-저급-알킬, 저급- 알콕시카보닐-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐-저급-알콕시, 알카노일옥시-저급-알콕시, 알카노일옥시-저급-알킬, 알콕시카보닐, 카복시, 아미노, 모노-, 또는 디-(저급-알킬)아미노 또는 잔기(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)0-4O- 또는(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)0-4- 을 나타내고;
R2및 R3는 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시를 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 사이클로-저급-알킬, 트리플루오로메틸, 저급-알콕시, 저급-알키닐옥시, 저급-알킬티오, 저급-알킬티오-저급-알킬, 저급-알킬티오-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시, 디하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-저 급-알콕시, 디(저급-알콕시)-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알콕시, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬설피닐-저급-알콕시, 저급-알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-저급-알킬, 저급- 알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬, 아릴-저급-알콕시-저급-알킬, 아릴-저급-알킬-저급-알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저 급- 알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알콕시를 나타내고;
R5내지 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급-알킬 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 저급-알킬설피닐 또는 저급-알킬설포닐을 나타내고;
R6과 R5또는 R7은 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시를 나타내고;
Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알킬티오를 나타내고;
Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 저급-알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 Rc및 Rd가 이들과 결합되어 있는 N 원자와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 잔기를 나타내고;
Y 는 잔기 -OC(O)NR10R11, -NHC(O)NR10R11, -OC(O)OR10또는 -NHC(O)OR10을 나타내고;
R10은 저급-알킬, 사이클로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 카복시- 저급-알킬, 저급-알콕시카보닐-저급-알킬, 저급-알카노일옥시-저급-알킬, 아릴, 아릴 -저급-알킬, 아릴카바모일-저급-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급-알킬 또는 잔기(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)1-4-를 나타내고;
R11은 수소 또는 잔기 R10를 나타내거나; 또는
R10및 R11은 이들과 결합되어 있는 N 원자와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 잔기를 나타내고;
Z 는 -O-, -S- 또는 -CH2를 나타내고;
X 는 -O-, -S- 또는 -NH- 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 를 나타내고;
m 은 1, 2 또는 3 를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "저급"은 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 C 원자를 가지는 그룹을 의미한다. 알카노일 그룹의 성분으로서 알킬 그룹뿐만 아니라 알킬, 알콕시 및 알킬티오 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이와 같은 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2 급 및 3 급 부틸 등을 들 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 염소가 바람직하다. 사이클로알킬 잔기는 3 내지 8 개의 C 원자를 가지며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등을 그 예로 들 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 페닐, 및 치환체로서 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬렌디옥시, 카복실 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 잔기 등을 들 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 헤테로원자로서 산소, 질소 또는 황 원자를 가지는 모노- 또는 비사이클릭 5-,6- 및 7-원 헤테로사이클릭 잔기로서 2- 및 3-푸릴, 2-,4- 및 5-피리미디닐, 2-,3- 및 4-피리딜 및 피리딜 N-옥사이드, 1,2- 및 1,4-디아지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-4,4-디옥사이드, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐, 2- 및 3-티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴나졸릴 등을 들 수 있으며, 이들 잔기는 예컨대 1 또는 2 개의 저급-알킬 또는 저급-알콕시 그룹 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
일반식(I)의 바람직한 화합물 군은, n=1 인 화합물이고, 이중 Z=-O- 인 화합물이 바람직하다. X 는 -O- 인 화합물이 바람직하다. Y 는 -OC(O)NR10R11인 화합물이 바람직하다. 바람직하게는 m 은 2 이다. 잔기 R1내지 R3는 수소, 저급-알킬,사이클로-저급-알킬, 저급-알킬티오, 저급-알콕시, 저급-알케닐, 알카노일옥시-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시, 할로-저 급-알콕시, 디-(저급-알킬)아미노 또는 잔기(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)0-4O- 및(Rc, Rd) N- C(O)(CH2)0-4(여기서, Rc및 Rd는 함께 피페리디노 또는 모르폴리노 잔기를 형성한다)등이 바람직하다. 또한, R2및 R3가 함께 메틸렌디 옥시를 나타내는 이들 화합물이 바람직하다.
잔기 R4는 수소, 저급-알킬, 저급-알킬티오, 페닐-저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬; 페닐, 저급-알콕시페닐, 티에닐, 피 리미디닐 및 모르폴리노 등이 바람직하다.
잔기 R5내지 R9의 바람직한 예로는 수소, 할로겐 및 저급 알콕시 등을 들 수 있다. R5가 할로겐이고, R6, R7및 R9가 수소이고, R8이 저급 알콕시인 화합물이 특히 바람직하다. R10잔기는 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐-저급-알킬, 저급-알카노일옥시-저급-알킬; 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐, 저급-알카노일옥시, 트리플루오로메틸 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있는 페닐; 페닐-카바모일-저급-알킬, 사이클로헥실; 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, N-저급-알킬-피리딜, 티에닐, 푸릴, N-저급-알킬-피롤릴, 1,4-디아지닐과 같은 헤테로사이클릭 잔기; 피콜릴, 피콜릴-N-옥사이드, 푸릴메틸, 퀴놀릴, 모르폴리노-카보닐, 모르폴리노-카보닐-저급-알킬 및 피롤리디노-카보닐-저급-알킬 등이 바람직하다. R11은 수소가 바람직하다.
상기한 일반식(I)의 화합물은 엔도텔린 수용체의 억제제이다. 따라서, 이들 화합물은 엔도텔린 활성과 관련된 질환, 특히 고혈압, 국소빈혈, 혈관경련 및 협심증과 같은 순환계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 질환의 치료를 위한 일반식(I)화합물 및 그의 염의 용도, 전술한 질환용 약제를 제조하는데 있어서 활성성분으로서의 이들의 용도 및 화학식 1의 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
일반식(I)의 화합물은, 하기 일반식(II)의 화합물을 a) 일반식 R10NCO 의 이소시아네이트 또는 일반식(R10R11)NCOCl 의 카바모일 클로라이드(여기서, R10및 R11은 상기에서 정의한 바와 같다)와 반응시키거나; 또는
b) 포스겐과 반응시킨 후, 일반식 R10OH의 알콜 또는 일반식 R10OC(O)Cl의 클로로포르메이트와 반응시키고;
필요하다면, 얻어진 일반식(I)의 화합물에 존재하는 치환체를 개질시키고,필요하다면 일반식(I)의 화합물을 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다;
상기 식에서, R1내지 R9, Ra, Rb, X, Z, m 및 n 은 상기에서 정의한 바와 같고; A 는 하이드록시 또는 아미노이다.
방법 단계 a) 에 따른 반응은, 알콜 및 아민으로부터 각각 카바메이트 및 우레아를 제조하는 공지 방법에 따라 이루어 질수 있다. 따라서 A 가 하이드록시인 일반식(II)의 화합물은 적당한 무수 유기 용매, 예컨대 톨루엔과 같은 탄화수소중에서, 편리하게는 가열하면서 일반식 R10NCO 의 이소시아네이트와 반응하여, Y 가 -OC(O)NHR10인 일반식(I)의 화합물을 형성할 수 있다. 이소시아네이트는 열분해에 의하여 일반식 R10CON3의 아지드로부터 동일 반응기에서 생성될 수 있다. Y 가 -NHC(O)NR10인 일반식(I)의 화합물은, A 가 아미노인 일반식(II)의 화합물을 이용하여 상응한 방법으로 얻어질 수 있다. 다른 방법으로는, A가 하이드록시인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 유사한 반응 조건하에서 일반식 R10R11NC(O)Cl 의 화합물과 반응하여Y 가 잔기 -OC(O)NR10R11인 화합물을 형성하고, A 가 아미노인 일반식(II)의 화합물은 Y 가 -NHC(O)NR10R11인 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 단계 b) 에 따라, A 가 하이드록시인 일반식(II)의 화합물은 포스겐과 반응한 다음, 일반식 R10OH 의 알콜과 반응하여 Y 가 잔기 -OC(O)OR10인 일반식(I)의 화합물을 형성한다. 디포스겐(Cl-COOCCl3)또는 트리포스겐(CO(OCC3)2)와 같은 포스겐 염도 포스겐 대신에 사용될 수 있다. Y 가 -NHC(O)OR10인 일반식(I)의 화합물은 A 가 아미노인 일반식(II)의 화합물로부터 유사하게 얻어질 수 있다. 포스겐은 불활성 무수 유기 용매, 예컨대 톨루엔과 같은 탄화수소중의 용액으로서 용이하게 사용될 수 있다. 포스겐과의 반응은 실온에서 이루어진다. 중간 생성물로서 얻어지는 산 클로라이드는 편리하게는 가열하면서 알콜 R10OH 와 바로 반응시킨다.
이렇게 수득된 일반식(I)의 화합물에 존재하는 치환체는 개질될 수 있다. 예컨대 에스테르 그룹은 비누화되거나 알콜 그룹으로 환원될 수 있고; 피리딜 잔기 와 같은 N-헤테로사이클릭 잔기는 N-옥사이드 또는 N-알킬화염으로 산화될 수 있고, 카복실산 그룹은 에스테르 또는 아미드로 전환될 수 있다. 최종적으로, 일반식(I)의 화합물은 염, 예컨대 Na 및 K 염과 같은 알칼리 염 또는 Ca 또는 mg 염과 같은 알칼리 토금속 염으로 전환될 수 있다. 이들 반응은 공지 방법으로 이루어 질 수 있다.
출발 물질로서 사용된 화합물은 일반적으로 예컨대 유럽 특허 출원 공개 제EP-A-0526708호 및 제 EP-A-510526 호에 공지되어 있거나 또는 개개적으로는 공지되지 않았거나 그의 제조 방법이 기술되지 않았다할 지라도 공지 방법 또는 하기 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
엔도텔린 수용체상에서 일반식(I)화합물의 억제 활성은 하기 시험 공정에 따라 시험하였다:
I; 재조합 ET A 수용체에 대한 엔도텔린 결합의 억제
사람 태반의 ETA수용체를 암호화하는CDNA 를 클로닝하고(M.Adachi, Y.Y. Yang, Y. Furuichi & C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272)베큘로바이러스-곤충 세포 시스템에서 발현시켰다. 23 ℓ 발효기로부터의 베큘로바이러스-감염된 곤충 세포를 감염 60 시간후에 원심분리(3000 ×g, 15분, 4℃)시켜 제거하고 트리스 완충 용액(5 mM, pH 7.4, 1 mM MgCl2)에 재-현탁시키고 다시 원심분리하였다. 다시 재-현탁 및 원심분리한 다음 세포를 동일한 완충 용액 800 ㎖ 에 현탁하고 -120℃ 에서 동결 건조시켰다. 저장 완충 혼합물중의 현탁액이 녹을때 세포는 분해된다. 동결 건조/해동 사이클을 반복한 후 현탁액을 균질화하고 원심분리(25000 ×g, 15분, 4℃)하였다. 트리스 완충 용액(75 mM, pH 7.4, 25 mM MgCl2, 250 mM 사카로스)에 현탁한 후 1 mM 분취량(단백질 함량 약 3.5 mg/ ㎖)을 -85℃ 에서 저장하였다.
결합 분석을 위하여 동결 건조된 막 제조물을 해동시키고 20℃, 25000 g 에서 10분간 원심분리한 다음 분석 완충 용액(50 mM 트리스 완충 용액, pH 7.4, 25mM MnCl2, 1 mM EDTA 및 0.5 % 소 혈청 알부민 함유)에 재-현탁시켰다. 단백질 70 mg을 함유하는 막 현탁액 100 ㎖ 을 분석 완충용액중의125I-엔도텔린(특이활성 2200 Ci/mMol)50 ㎖(25000 cpm, 최종 농도 20 pM)및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 분석 완충액 100 ㎖ 로 배양하였다. 배양은 20 ℃ 에서 2 시간 또는 4℃ 에서 24 시간 실시하였다. 막-결합된 방사 리간드와 자유 리간드의 분리는 유리 섬유 필터상에서 여과하여 실시하였다.
이 시험으로 측정된 일반식(I)화합물의 억제 활성은 IC50, 즉125I-엔도텔린의 특이 결합을 50% 억제하는데 필요한 농도[mM]로서 하기 표 1 에 도시하였다.
[표 1]
II.단리된 래트 대동맥 환에서의 엔도텔린-유도된 수축의 억제
성숙한 래트(Wistar-Kyoto)의 흉곽 대동맥에서 5 mm 길이의 환을 절제하였다. 내부 표면을 살며시 문질러 내피를 제거하였다. 각 환을 95% O2및 5% CO2가스가 통과되는 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit)용액 10 ㎖ 가 담긴 별도의 37℃욕조에 침지시켰다. 환의 균일한 신장성을 측정하였다. 고리는 3 g 의 예비-장력으로 신장되었다. 시험 화합물 또는 비이클로 10분간 배양한 후 엔도텔린-1 누적량을 첨가하였다. 상이한 농도의 길항제의 존재하의 엔도텔린-1 투여량-활성 곡선의 우측 이동을 관찰함으로써 시험 화합물의 활성을 확인하였다. 이와 같은 우측 이동(또는 "투여량 비; DR")은 길항제의 유 ·무하에서 엔도텔린-1 의 EC50수치의 지수에 해당하며, EC50수치는 최대 수축의 반 정도 수축에 필요한 엔도텔린 농도를 의미한다.
시험 화합물 활성의 측정치인 대응 PA2수치는 각 투여량-활성 곡선에 대한 "투여량 비" DR로부터 하기 방정식에 따라 컴퓨터 프로그램을 이용하여 계산하였다:
pA2= log(DR-1)-log(길항제-농도)
시험 화합물이 없을 경우 엔도텔린의 EC50은 0.3 nM이었다.
일반식(I)으로 얻어진 pA2수치는 하기 표 2 에 도시하였다.
[표 2]
III.병태생리학적으로 관련이 있는 래트 모델에서 일반식(I)화합물의 생체내 활성을 하기와 같이 분석할 수 있다.
마취 상태하에서 "스트록-프론", 자연적인 고혈압 래트에 원격측정 시스템(PA-C40 이식편)을 이식하여 동맥 혈압 및 심장 박동률을 계속적으로 측정하였다. 시험 동물을 시술후 2주간 방치하여 회복시켰다.
원격 측정 결과 시험 동물의 평균 동맥 혈압은 증가되었으며 약 190 mmHg이었다. 대응 시험 화합물(아라비아 고무중의 30 mg/kg) 을 프로브를 사용하여 최종적으로 투여하고 혈압을 계속해서 기록하였다. 일반식(I)화합물은 혈압을 강하시켰으나 아라비아 고무(프라세보 대조 화합물)만을 투여한 것은 혈압에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.
일반식(I)의 한 화합물로 얻어진 결과는 하기 표 3 에 도시하였다.
[표 3]
일반식(I)의 화합물은 엔도텔린 결합을 억제하는 능력에 기초하여 질환의 발생을 증가시키는 혈관수축과 관련되는 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이와 같은 질환의 예로는 고혈압, 관상 혈관 질환, 심부전, 신 및 심근 국소빈혈, 뇌경색, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노드 증후군 및 폐의 고압증 등이다. 또한 이들 화합물은 죽상동맥 경화, 벌룬-유도 혈관 확장술후의 재발 협착증의 예방, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 궤양성 혈병, 그람-음성 패혈증, 쇼크, 사구 체신염, 신장통, 녹내장, 천식, 당뇨 합병증 및 사이클로스포린의 투여 합병증의 치료 및 예방 및 기타 엔도텔린 활성과 관련한 질환 등을 들수 있다.
일반식(I)의 화합물은 경구, 직장, 비경구, 예컨대 정맥내, 근육내, 피하, 초내 또는 경피 투여; 또는 설하 또는 안과 제제, 또는 에어로졸 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 캡슐, 정제, 현탁제 또는 용액, 좌약, 주사액, 점안제, 살브 또는 스프레이 용액등이 바람직한 투여 형이다.
정맥내, 근육내 또는 경구 투여가 바람직하다. 일반식(I)화합물이 유효하게 투여될 투여량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 필요성 및 투여 형태에 좌우된다. 일반적으로 1일 체중 1 kg당 약 0.1 내지 100 mg의 투여량이 고려 된다.
일반식(I)의 화합물을 함유하는 제제는 불활성 또는 약력학적 활성 첨가제를 포함할 수 있다. 정제 또는 과립은 예컨대 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 액체 제제는 예컨대 멸균 수-혼화성 용액 형태로 존재할 수 있다. 캡슐은 활성 성분이외에 충전제 또는 농후제를 포함할 수 있다. 또한 삼투압 조절을 위한 염, 완충액 및 기타 첨가제뿐만 아니라, 보존, 안정제, 흡수제 및 유화제로 일반적으로 사용되는 물질 및 향미제도 포함할 수 있다.
상기한 담체 및 희석제는 유기 또는 무기물, 예컨대 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함할 수 있다. 제제의 제조에 사용되는 모든 보조제는 비독성이어야 한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀더 구체적으로 예시하고자 한다. 본 명세서에서 사용된 약어중 THF 는 테트라하이드로퓨란을 나타내고, DMSO 는 디메틸 설폭사이드, MeOH 는 메탄올, b.p. 는 비등점, 및 m.p. 은 융점을 나타낸다.
실시예 1
a) 3-피리딜 이소시아네이트 57 mg 을 무수 톨루엔 1 ㎖ 에 용해된 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-2,3디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-설폰아미드 121.5 mg 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 다음 용액을 실리카겔 컬럼에 넣고 EtOAc 로 용출시켰다. 백색 분말의 피리딘-3-일 카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,3-디하이 드로-1,4-벤조디옥신-6-일설포닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르을 얻 었다. MS: m/e = 630.4(M+H)+.
출발 물질의 제조
b) 3-메톡시페놀을 문헌[M. Julia & I. de Rosnay, Chimie Therapeutique 5, 344 (1969)] 에 개시된 공정에 따라 설푸릴 클로라이드를 이용하여 2-클로로-5-메톡시페놀로 전환시켰다.
c) 2-클로로-5-메톡시페놀 18.2 g 을 무수 메탄올 150 ㎖ 에 용해하였다. MeONa 9.3 g 을 첨가하고, 그 다음 디메틸 클로로말로네이트 25 g 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 증류시킨후, 분리 깔때기에서 잔사를 톨루엔과 H2O 사이로 분획시키고 중성 용액으로 세척하였다. 에탄올에서 결정화시켜 백색 결정의 디메틸(2-클로로-5-메톡시)페녹시-말로네이트를 얻었다.
융점 : 68-69 ℃
d) Na 1.43 g 을 MeOH 70 ㎖ 에 용해하였다. 그 다음, 디메틸(2-클로로-5-메톡시)페녹시-말로네이트 5.8 g 및 포름아미딘 아세테이트 2.29 g 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1.5 시간 교반하였다. 그 다음 용매를 증류 제거하고 잔사를 H2O 에 용해시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 제거한 후, 수성층을 아세트산으로 pH 4 로 조정함으로써, 백색 분말의 5-(2-클로로-5-메톡시)페녹시-4,6-(1H,5H)-피리미딘디온을 얻었다.
MS: m/e = 268 (M).
e) 디옥산 20 ㎖ 중의 5-(2-클로로-5-메톡시)페녹시-4,6-(1H,5H)-피리미딘디온 3.75 g, N-에틸디이소프로필아민 5.4 g 및 POCl312.5 ㎖ 의 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 증류하여 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 H2O로 분배시키고, 중성 용액으로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 화합물을 CH2Cl2를 사용하여 실리카겔상에서 정제하였다. EtOH 로 결정화시켜 백색 결정의 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘을 얻었다. 융점: 88-89℃.
f) DMF 15.7 g 에 설푸릴 클로라이드 29 g 을 첨가함으로써 빌스마이어 (Vilsmeier) 시약을 제조하였다. 그 다음 1,2-에틸렌디옥시-벤젠 27.3 g 을 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용액을 얼음에 붓고 형성된 설포클로라이드를 CH2Cl2로 추출하였다. 디클로로메탄을 증류하여 제거한 다음, 잔류물을 THF 에 용해시켰다. 25% NH4OH 용액 10 ㎖ 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 형성된 1,4-벤조디옥산-6-설폰아미드를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 연황색 결정을 얻었다. 화학양론적 양의 KOH 을 첨가하여 설폰아미드를 K 염으로 전환시켰다.
g) 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘 917 mg 및 1f) 로부터의 1,4-벤조디옥산-6-설폰아미드 염 1.29 g 을 DMSO 4 ㎖ 에 용해시켰다. 100 ℃ 에서 1 시간후 반응을 종결하였다. 용매를 증류하여 제거한 다음, 잔류물을 1N HCl 및 에틸 아세테이트사이로 분획시켰다. 반응 생성물을 단리한 후, 프로판올로부터 N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤 조디옥산-6-설폰아미드를 결정화시켰다. 융점: 185-186 ℃.
h) N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-6-설폰아미드 485 mg 을 Na 글리콜레이트 용액(에틸렌 글리콜 2 g 중의 Na 115 mg) 에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 방치하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 단리한 다음, 용리액으로서 디클로로메탄-디에틸 에테르(부피기준으로 1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 결정의 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-6-설폰아미드를 얻었다. 융점: 180-181 ℃.
실시예 2
a) 순수한 톨루엔 2 ㎖ 중의 4-피리딜카복실산 아지드 100 mg 용액을 100 ℃ 에서 1 시간 유지하여, 상응하는 이소시아네이트를 형성하였다. 그 다음 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 100 mg을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 방치하여 반응시켰다. 그 다음 반응 용액을 실리카겔 컬럼에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 용출시 켰다. 생성된 피리딘-4-일 카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 CHCl3로부터 결정화하였다. 융점: 230 ℃(분해).
출발 물질의 제조
b) (1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드) K 를 실시예 1, 파트 f) 의 공정에 따라 1,3-벤조디옥솔로부터 제조하였다.
c) 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘 458 mg 및(1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드) K 574 mg 을 백색 결정(MeOH로부터)의 N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드로 전환시켰다. 융점: 230 ℃.
d) 단계 2c) 로부터의 화합물 470.3 mg 을 에틸렌 글리콜중의 Na 글리콜레이트를 이용하여 백색 결정의 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드로 전환시켰다. 융점: 164 ℃.
e) 이소니코틴 산 6.15 g 및 트리에틸아민 5.55 g 을 아세톤 50 ㎖ 에 용해하였다. 이 용액을 -10℃ 로 냉각한 다음, 에틸 클로로포르메이트 6 g 을 이 용액에 첨가하였다. 2 시간후 H2O 20 ㎖ 에 용해된 NaN35 g 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 1 시간 후, 실온에서 고체를 여과하여 제거하였다. 용액을 실온에서 증류하여 제거하고 잔류물을 디-클로로 메탄으로 추출하였다. mgSO4상에서 건조시킨후, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류 액체를 용리액으로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카겔 상에서 여과하였다. 무색 액체의 4-피리딜카복실산 아지드를 얻었으며 이를 냉동기(-18℃)에서 결정화시켰다. IR: 2141, 2190 cm-1(N3).
실시예 3
a) 실시예 2 에서와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이 드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 100 mg 및 3-피리딜카복실산 아지드 100 mg 으로부터, 피리딘-3-카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설 포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 114-115 ℃(분해).
출발 물질의 제조
b) 실시예 2의 파트 c) 의 공정에 따라 니코틴산으로부터 3-피리딜카복실 산 아지드를 제조하였다. IR: 2137,2179 cm-1(N3).
실시예 4
a) 실시예 2 에서와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이 드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 250 mg 및 2-피리딜카복실산 아지드 225 mg 으로부터 피리딘-2-카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설 포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 206 ℃(분해).
출발 물질의 제조
b) 실시예 2 의 파트 e) 의 공정에 따라 피콜산으로부터 2-피리딜카복실산 아지드를 제조하였다.
실시예 5
a) 실시예 2 에서와 유사하게, 4-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시) -6-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시메틸]-벤젠-설폰아미드 100 mg 및 3-피리딜카복실산 아지드 100 mg 으로부터, 피리딘-3-카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미 노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: m/e = 672.6(M+H+).
출발 물질의 제조
b) 메톡시아세토니트릴 16g 및 에탄올 11.45 g 을 디에틸 에테르 50 ㎖에 용해하였다. 이 용액을 0℃ 에서 무수 HCl 로 포화시켰다. 용액을 실온에서 3 일간 방치하였다. 그 다음 용매를 증류 제거하여 결정화하였다. 융점: 122 ℃(분해).
c) 상기 b) 의 이미도에스테르 하이드로클로라이드 15.3 g 을 메탄올 25 ㎖ 에 용해시켰다. 메탄올중의 6.5N NH3용액 15.4 ㎖ 을 한번에 첨가하면, 형성된 침전물이 신속히 용해된다. 용액을 실온에서 24 시간 방치하였다. 그 다음, 용매를 증류하여 제거함에 따라, 결정이 천천히 형성되었다.
d) 실시예 1, 파트 d) 에서와 유사하게 메톡시메틸-아미딘 하이드로클로라이드 5.1 g 및 디메틸(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-말로네이트 11.2 g 으로부터, 백색 고체의 2-메톡시메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시-4,6-(1H, 5H)-피리미딘디온을 얻었다. MS: 312(M).
e) 실시예 1, 파트 e) 와 유사하게, 4,6-디클로로-2-메톡시메틸-5-(2-클로 로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘을 얻었다(EtOH로부터). 융점: 105 ℃.
f) 실시예 1, 파트 g) 와 유사하게, 상기 e) 의 디클로라이드 및 (4-3급-부틸-벤젠설폰아미드) K 로부터, 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페 녹시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 얻었다. MS: 526(M+H+).
g) 실시예 1, 파트 h) 와 유사하게, 실시예 5, 파트 f) 의 화합물 0.3 g 으로부터, 4-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 얻었다. MS: 551(M).
실시예 6
실시예 2 와 유사하게, 4-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 100 mg 및 2-피 리딜카복실산 아지드 100 mg 으로부터, 피리딘-2-카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일옥시]-에틸에스테르를 얻었다(EtOH로부터). 융점: 174-175 ℃.
실시예 7
a) 실시예 2와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6- (2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 200 mg 및 2-피리딜카복실산 아지드 165 mg 으로부터 피리딘-2-카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일옥시시]-에틸에스테르를 얻었다. 융점: 160-162 ℃.
출발 물질의 제조
b) 실시예 1, 파트 g) 에서와 유사하게, 4,6-디클로로-2-메톡시메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘 700 mg 및(1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드) K 766 mg 으로부터, N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다(EtOH로부터). 융점: 114-116 ℃.
c) 실시예 1, 파트 h) 와 유사하게, 이 화합물을 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드로 전환시켰다.
실시예 8
실시예 2 와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 125 mg 및 1-메틸-피롤-2-카복실산 아지드 90 mg 으로부터, 1-메틸-피롤-2-카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일 설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 618.3(M.H+).
실시예 2 e) 의 공정에 따라 1-메틸-피롤-2-카복실산으로부터 무색 액체의 1-메틸-피롤-2-카복실산 아지드를 얻었다. IR: 2132 cm-1(N3).
실시예 9
실시예 2 와 유사하게, 4-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 95 mg 및 1,3-벤조디옥솔-5-카복실산 아지드 90 mg 으로부터, 1,3-벤조디옥솔-5-일 카밤산 2-[6-(4-3급-부틸페 닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 671.4(M+H+).
실시예 2 e) 의 공정에 따라 1,3-벤조디옥솔-5-카복실산 아지드를 상응하는 카복실산으로부터 얻었다. IR: 2144 cm-1(N3).
실시예 10
a) 실시예 2 와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시에틸)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 100 mg 및 2-피리딜카복실산 아지드 80 mg 으로부터 피리딘-2-일 카밤산 2-[6-(1,3-벤조디 옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-(2-메톡시에틸)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다(EtOH로부터). 융점: 156 ℃.
출발 물질의 제조
b) 실시예 5, 파트 b) 와 유사하게, 메톡시프로피오니트릴, HCl 및 에탄올로부터 메톡시에틸-이미도에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 얻었다. MS: 116(M-CH3).
c) 실시예 5, 파트 c) 로부터 메톡시에틸-아미딘 하이드로클로라이드를 얻었다.
d) 실시예 1, 파트 d) 와 유사하게, 1Oc) 의 아미딘 하이드로클로라이드 4.16 g 및 8.66 g 의 디메틸(2-클로로-5-메톡시-페녹시)말로네이트로부터,(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메톡시에틸-4,6-(1H,5H)-피리미딘디온을 얻었다. MS: 326(M).
e) 실시예 1, 파트 e) 의 공정에 따라, 피리미딘디온을 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메톡시에틸-피리미딘을 얻었다(EtOH로부터). 융점: 66.5-67.5℃.
f) 10 e) 으로 수득한 디클로라이드 727 mg 및(1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드) K 718 mg로부터, N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-(2-메톡시에틸)-피리미딘-4일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다(NeOH로부터). 융점: 154-155 ℃.
g) 실시예 1, 파트 h) 와 유사하게, 10 f) 의 화합물을 N-[5-(2-클로로-5-메 톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시에틸)-피리미딘-4일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드로 전환시켰다(디에틸 에테르로부터). 융점: 135-136 ℃.
실시예 11
실시예 2 와 유사하게, 4-3급-부틸-N-[(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하 이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 100 mg 및 티오펜-3-카복실산 아지드 122 mg 으로부터 티오펜-3-일-카밤산 2-(6-(4-3급-부틸페닐설폰아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 633.2(M+H+).
실시예 2, 파트 e) 의 공정에 따라, 티오펜-3-카복실산으로부터 무색 액체 형태의 티오펜-3-카복실산 아지드를 얻었으며, 이를 냉동기(-18℃)에서 결정화시 켰다. IR: 2139, 2273 cm-1(N3).
실시예 12
실시예 2 와 유사하게, N-[(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 100 mg 및 티오펜-3-카복실산 아지드 122 mg 으로부터, 티오펜-3-일-카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설폰아미 노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다.MS: 621.2(M+H+).
실시예 13
a) 실시예 2와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6- (2-하이드록시-에톡시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 100 mg 및 2-피리딜-카복실산 아지드 82 mg 으로부터 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(1,3-벤조디 옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 백색 결정으로 얻었다(EtOH로부터). 융점: 173-174 ℃.
b) 메탄올 15 ㎖ 내 Na 메틸레이트 230 mg, 디메틸(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-말로네이트 1.45 g 및 티오우레아 381 mg 용액을 환류하에 5 시간동안 교반하였다. 그 다음 용매를 증류하여 제거하고, 잔사를 H2O 10 ㎖ 에 용해하였다. 디메틸 설페이트 630 mg 을 이 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 그 다음 아세트산 300 mg을 첨가하여 형성된 5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-4,6-디하이드록시-2-메틸서파닐-피리미딘을 분리하였다. MS: 314(M).
c) 실시예 le) 와 유사하게, 4,6-디하이드록시피리미딘을 4,6-디클로로 화합물로 전환시켰다. 융점: 113-114 ℃.
d) 실시예 1, 파트 g) 와 유사하게, 디클로로 화합물 500 mg 및(1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드) K 547 mg 으로부터, N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다(EtOH로부터). 융점: 110-112℃.
e) 실시예 1, 파트 h) 와 유사하게, 에틸렌 글리콜중의 13d) 의 화합물 및 Na 글리콜레이트 350 mg 으로부터 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록 시-에톡시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다. MS: 542(M).
실시예 14
실시예 2 와 유사하게, N-[(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에 톡시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 90 mg 및 티오펜-3-카복실산 아지드 89 mg 으로부터, 티오펜-3-일-카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메톡시메틸-피리미딘-4-일옥시시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 665.1(M+H+).
실시예 15
a) 실시예 2 와 유사하게 N-[(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 15O mg 및 티오펜-2-카복실산 아지드 139 mg 으로부터, 티오펜-2-일-카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아 미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 621.3(M+H+). 융점: 175 ℃(분해).
b) 실시예 2, 파트 e) 의 공정에 따라 티오펜-2-카복실산 아지드를 티오펜-2-카복실산으로부터 제조하였다.
실시예 16
실시예 2 와 유사하게, N-[(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-2-(메톡시에틸)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 125 mg 및 티오펜-3-카복실산 아지드 103 mg 으로부터, 티오펜-3-일-카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔 -5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 679.3(M+H+).
실시예 17
a) 실시예 2 와 유사하게, N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시) -2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 200 mg 및 2-피 리딜-카복실산 아지드 195 mg 으로부터, 피리딘-2-일 카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔 -5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다(EtOH로부터). 융점: 217-218 ℃.
출발 물질의 제조
b) 실시예 5, 파트 b) 와 유사하게 4-메톡시-페닐 시아나이드, 메탄올 및 HCl로부터 4-메톡시페닐-메틸이미도 에스테르 하이드로클로라이드를 얻었다. MS: 165(M).
c) 이 화합물을 NH3를 이용하여 4-메톡시페닐아미딘 하이드로클로라이드로 전환시켰다. MS: 150(M).
d) 실시예 1, 파트 d) 와 유사하게 디메틸(2-메톡시-페녹시)-말로네이트7.63 g 및(4-메톡시-페닐)-아미딘 하이드로클로라이드 5.6 g 으로부터 2-(4-메톡 시페닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4,6-((1H,5H)-피리미딘디온을 얻었다. MS: 340(M).
e) 실시예 1, 파트 c) 와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(4-메톡시-페닐)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘을 얻었다(EtOH로부터). 융점: 113-114℃.
f) 실시예 1, 파트 g) 와 유사하게 17e) 의 화합물 755 mg 및(1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드) K 765 mg 으로부터 N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메톡시 -페닐)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다(EtOH로부터). 융점: 187-188℃.
g) 실시예 1, 파트 h) 와 유사하게, 17f) 화합물 및 Na 글리콜레이트 542 mg 으로부터 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메톡시-페닐)-피 리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다. MS: 567(M).
실시예 18
a) 실시예 2 와 유사하게 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-페닐-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 200 mg 및 2-피리딜-카복실산 아지드 165 mg 으로부터 피라딘-2-일 카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아 미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-페닐-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다 (EtOH로부터). 융점: 187 ℃.
출발 물질의 제조
b) 실시예 1, 파트 g) 와 유사하게, 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-페 닐-피리미딘 1.4 g 및(1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드) K 1.9g 으로부터N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-페닐-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다. 융점: 185-186℃.
c) 실시예 1, 파트 h) 와 유사하게, 18b) 화합물 Na 글리콜레이트 1.5 mg 으로부터 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-페닐-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다. 융점: 159.5-160℃.
실시예 19
a) 실시예 2 와 유사하게, N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3,5-디메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 125 mg 및 2-피리딜-카복실산 아지드 75 mg 으로부터 피리딘-2-일 카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(3,5-디메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 612.3(M+H+), 융점: 212 ℃(분해).
출발 물질의 제조
b) 실시예 1, 파트 g) 와 유사하게, 4,6-디클로로-5-(3,5-디메톡시-페녹시)-피리미딘 1.2 g 및(1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드) K 1.45g으로부터 N-[6-클로로-5-(3,5-디메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다. 융점: 167-168℃.
c) 실시예 1, 파트 h) 와 유사하게, 19b) 화합물 0.31 g 으로부터 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3,5-디메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다(에틸 아세테이트로부터). 융점: 182℃.
실시예 20
a) 실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 3-플루오로페닐 이소시아네이트 0.044 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피 리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 3-플루오로페닐카밤산 2-[6-(4-3급-부틸 페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 644(M).
출발 물질의 제조
b) 실시예 1g) 와 유사하게, 실시예(e) 의 4,6-디클로로-5- (2-클로로-메톡시-페녹시)-피리미딘 4 g 및(4-3급-부틸벤젠설폰아미드) K 7.1g 으로부터 p-3급-부틸 -N-[(6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드를 얻었다. 융점: 152-153℃.
c) 실시예 1h) 와 유사하게, 에틸렌 글리콜 30 ㎖ 중의 실시예 20b) 의 클로라이드 2.55 g 및 나트륨 0.85 g 으로부터 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페 녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 얻었다. 융점: 140℃.
실시예 21
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 2-플루오로페닐 이소시아네이트 0.044 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 2-플루오로페닐카밤산 2-[(6-(4-3급-부틸-페 닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 644(M).
실시예 22
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 페닐 이소시아네이트 0.042 ㎖ 및 p-3급-부틸-4-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-N-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 페닐카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로 -5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 627.4(M+H).
실시예 23
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 4-클로로페닐 이소시아네이트 60 mg 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 4-클로로-페닐카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐 아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 661.3(M+H).
실시예 24
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 3-메톡시페닐 이소시아네이트 50 mg 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 3-메톡시페닐카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 657.3(M+H).
실시예 25
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 0.056 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시) -4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 1OO mg 으로부터 4-트리플로오로메틸-페닐카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 695.3(M+H).
실시예 26
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 2-카보메톡시페닐 이소시아네이트 69 mg 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 2-[2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-벤조산 에틸 에스테르를 얻었다. MS: 685.3(M+H).
실시예 27
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 3-메틸페닐 이소시아네이트 0.05 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg으로부터 3-톨릴카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노) -5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 640(M).
실시예 28
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 58 mg 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 628.4(M+H).
실시예 29
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피라진카복실산 아지드 59 mg 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 피라진-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 408(M-C5H4N303SCl).
실시예 30
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 3-피리딜카복실산 아지드 58 mg 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 피리딘-3-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 628.4(M+H).
실시예 31
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 58 mg 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 32
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 2-메톡시페닐 이소시아네이트 0.052 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 2-메톡시-페녹시 카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐 설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 656(M).
실시예 33
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-아세톡시페닐카복실산 아지드 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 아세트산 2-[2-[(6-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-페닐 에스테르를 얻었다. MS: 642(M-C2H20).
실시예 34
실시예 33 의 화합물 90 mg 을 에탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 6N HCl 1 ㎖ 로 처리하고, 환류하에 6 시간 가열하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분획시켰다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 용리액으로서 CH2Cl2/에틸 아세테이트(6:1)를 사용한 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 2-하이드록시-페닐카밤산 2-[6-(4-3급-부틸페닐설 포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 428(M-C7H5N04SCl).
실시예 35
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 벤질 이소시아네이트 0.048 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 벤질카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 641(M+H).
실시예 36
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 이소프로필 이소시아네이트 0.038 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 이소프로필 카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐 아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 592(M).
실시예 37
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 에틸 이소시아네이트 0.025 ㎖ 및 p-3급-부 틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 75 mg 으로부터 에틸카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 579(M).
실시예 38
실시예 28 의 화합물 100 mg 을 CH2Cl215 ㎖ 에 용해하고 3-클로로퍼벤조산 60 mg 으로 처리한 다음, 환류하에 12 시간동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(20:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그래피시켰다. 1-옥시-피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아 미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 644.4(M+H).
실시예 39
실시예 38 과 유사하게, 실시예 31 에서 제조된 화합물 60 mg 및 3-클로로퍼벤조산 33 mg 으로부터 1-옥시-피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐 아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 644.5(M+H).
실시예 40
실시예 1, 파트 a) 의 화합물을 메틸 요오다이드로 알킬화시킴으로써, 3-[2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일설포닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]에톡시-카보닐아미노]-1-메틸-피리디늄 요오다이드를 얻었다.
실시예 41
실시예 40 의 화합물을 염기로서 나트륨 메틸레이트를 사용하여 탈양성자화시킴으로써 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(1-메틸-피리딘-3-일카바모일 옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 얻었다.
실시예 42
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 페닐 이소시아네이트 0.05 ㎖ 및 p-3급-부 틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드(유럽 특허출원 제 EP-A-526708 호 참조)100 mg 으로부터 페닐카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 593.4(M+H).
실시예 43
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 62 mg 및 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터, 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메 톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 594.5(M+H).
실시예 44
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 62 mg 및 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메 톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 594.5(M+H).
실시예 45
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 퀴날드산 아지드 84 mg 및 p-3급-부틸-N- [6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 퀴놀린-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 644.3(M+H).
실시예 46
실시예1, 파트 a) 와 유사하게,(R)-1-페닐에틸 이소시아네이트 0.062 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터(R)-1-페닐에틸카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미 노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 621(M+H).
실시예 47
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 사이클로헥실 이소시아네이트 0.05 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 사이클로헥실카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 599.4(M+H).
실시예 48
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 에틸 이소시아네이토아세테이트 0.24 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 500 mg 으로부터 [2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시) -피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다. MS:603.5(M+H).
실시예 49
에탄올 20 ㎖ 중의 [2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르 410 mg 을 1N NaOH 1.36 ㎖ 로 처리하고 반응 용액을 60℃ 에서 2시간 가열하였다. 그 다음 혼합물을 1N HCl 1.36 ㎖로 처리하고 회전 증발기에서 농축하였다. 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(10:1)를 사용하는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피시켰다. [2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노-아세트산 300 mg 을 얻었다. MS: 573.3(M-H).
실시예 50
[2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르 100 mg를 에탄올 3 ㎖ 에 용해시키고 THF 3 ㎖ 및 CaCl236 mg 으로 처리한 다음, NaBH425 mg 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고 회전 증발기에서 농축하고 잔류물을 묽은 시트르산 및 에틸 아세테이트사이로 분획시켰다. 유기층을 건조시키고, 용매를 제거하고, 용리액으로서 CH2Cl2(20:1)를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 2-하이드록시-에틸카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 78 mg 를 얻었다. MS: 561(M+H).
실시예 51
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 12 시간 반응동안 디메틸아미노피리딘 154 mg 을 첨가하면서 모르폴린-4-카보닐 클로라이드 0.15 ㎖ 및 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 200 mg 으로부터 모르폴린-4-카복실산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 587.4(M+H).
실시예 52
CH2Cl215 ㎖ 중의 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시) -피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노-아세트산 100 mg 를 모르폴린 0.015 ㎖, 디메틸아미노피리딘 22 mg, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 33 mg 으로 처리하고, 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음 회전 증발기에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 H2O사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조시킨 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 용리액으로서 CH2Cl2/MeON(40:1)를 사용한 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그래피시켰다. 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시- 페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 80 mg 을 얻었다. MS: 644.5(M+H).
실시예 53
실시예 52와 유사하게, 피롤리딘 0.014 ㎖ 및 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에톡시-카보닐아미노-아세트산 100 mg 으로부터 2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 628.5(M+H).
실시예 54
실시예 52 와 유사하게, 아닐린 0.016 ㎖ 및 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에톡시-카보닐아미노-아세트산 100 mg 으로부터 페닐카바모일메틸카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메 톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 650.5(M+H).
실시예 55
실시예 1, 파트 a) 와 유사하게, 에틸 2-이소시아네이토-4-메틸-발레레이트 78 mg 및 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 100 mg 으로부터 2-[2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-펜타노산 에틸 에스테르를 얻었다. MS: 659(M+H).
실시예 56
피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 메틸 요오다이드로 알킬화시킴으로써, 4-[2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시-피리 미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-1-메틸-피리디늄 요오다이드를 얻었다.
실시예 57
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 3-푸릴 이소시아네이트 및 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드로부터 푸란-3-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클 로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 58
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 4-3급-부틸-N- [6-(2-하이드록시에톡시)-2-이소프로필-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(EP-A-526708 참조)로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-2-이소프로필-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 119-120 ℃.
실시예 59
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 실시예 58 의 출발 화합물로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-2-이 소프로필-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 60
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시-페녹시)-2-프로필-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드(EP-A-526708 참조)로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-프로필-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 147-149℃.
실시예 61
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 실시예 60 의 출발 화합물로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-프로필-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 62
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 p-3급-부틸-N-[2-3급-부틸-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시-페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드(EP-A-526708 참조)로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[2-3급-부틸-6-(4-3급-부틸 페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 63
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 실시예 62 의 출발 화합물로부터 피리딘-4-일 카밤산 2-[2-3급-부틸-6-(4-3급-부틸페닐설포닐아 미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 64
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 4-3급-부틸-N- [2-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(EP-A-526708 참조)로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페 닐설포닐아미노)-2-사이클로프로필-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 65
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 실시예 64 의 출발 화합물로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-2-사이 클로프로필-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 66
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-벤설폰아미드(EP-A-526708 참조)로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-티오펜-2-일-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 175-180℃
실시예 67
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 실시예 66 의 출발 화합물로부터 피리미딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-티오펜-2-일-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 188-192℃.
실시예 68
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 p-3급-부틸-N- [6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(o-메톡시-페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드(EP-A-526708 참조)로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미 노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점 : 169-170℃.
실시예 69
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 실시예 68 의 출발 화합물로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 155-158℃.
실시예 70
a) 실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 4-3급-부틸 -N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(EP-A-526708 참조)로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 203-204℃.
나트륨 염의 제조
b) 상기 화합물 414 mg 을 디옥산에 용해하였다. 이 용액을 계속해서 메탄올 2 ㎖ 중의 나트륨 메틸레이트 화학양론적 양으로 처리함으로써 상응하는 나트륨 염을 분리하였다. 이 염을, 그 다음 흡입 여과하여 회수하고 60℃ 에서 신중히 건조시켰다.
계산치: C, 57.14 H, 4.65 N, 14.13 S, 4.62
실측치: C, 56.86 H, 4.85 N, 13.94 S, 4.60
하이드로클로라이드의 제조
c) 실시예 70a) 에서 제조된 화합물 414 mg 을 순수한 디옥산에 용해하고,순수한 디옥산중의 염화 수소 과량으로 처리하였다. 무정형의 침전물이 형성되었으며 이를 흡입 여과하여 회수하고 30℃ 수-제트 진공하에서 일정한 중량이 될때까지 건조시켰다.
실시예 71
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 실시예 70, 파트 a) 의 출발 화합물로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 138-141℃.
실시예 72
a) 실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딘카복실산 아지드 및 4-3급-부틸 -N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산-2-[6-(2-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. MS: 679.3(M+H); IR: 1735(KBr, 카바메이트).
출발 화합물의 제조
b) 실시예 1, 파트 d) 와 유사하게, 디메틸(2-메톡시-페녹시)말로네 이트(EP-A-526708)및 모르폴리노-포름아미딘으로부터 5-(2-메톡시-페녹시)-2-(모르폴린-4-일)-4,6-(1H,5H)-피리미딘디온을 제조하였다. POCl3로 처리하여, 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘을 얻었으며,(4-3급-부틸벤젠설폰아미드) K 로 처리하여, [4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드]를 얻었으며, 최종적으로 Na 에틸 렌 글리콜레이트로부터 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(모르폴린-4-일]-벤젠설폰아미드를 얻었다.
실시예 73
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-(2-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. MS: 679.5(M+H); IR:1739(KBr, 카바메이트).
실시예 74
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 3-피리딜카복실은 아지드 및 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-3-일카밤산 2-[6-(2-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. MS: 679.7(M+H); IR:1735(KBr, 카바메이트).
실시예 75
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-푸란카복실산 아지드 및 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 푸란-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. MS: 668.2(M+H); IR: 1718(KBr, 카바메이트).
실시예 76
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 3-메틸이속사졸-5-일카복실산아지드 및 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(모르폴린-4-일-피리미디닐-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 3-메틸-이속사졸-5-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸 -페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 103-107℃.
사용된 카복실산 아지드는, 실시예 2, 파트 e) 에서와 유사하게, 3-메틸-이속사졸-5-일 카복실산(Tetrahedron Letters, 327, 1967)및 NaN3로부터 얻었다.
실시예 77
a) 실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 4-사이클로프로필-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-사이클로프로필-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. MS: 656(M+H); IR: 1732(카바메이트).
출발 화합물의 제조
b) 4-사이클로프로필아닐린(Bull. Soc. Chim. Belg. 1975, 84, 1197)을 디아조화하고 SO2/Cu2Cl2를 사용하여(실온에서 3 시간)상응하는 4-사이클로프로필벤젠설포닐 클로라이드로 전환시켰다. 그 다음 암모늄 하이드록사이드를 이용하여 상응하는 4-사이클로프로필벤젠설폰아미드를 얻었다. 융점. 158-168℃. 이 화합물을 최종적으로 EtOH 중의 KOH 를 사용하여 칼륨 염으로 전환시켰다.
(4-사이클로프로필벤젠설폰아미드) K 및 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘(EP-A-526708 참조)(수득됨)으로부터 4-사이클로프로필-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 얻었으며, 최종적으로 나트륨 에틸렌 글리콜레이트와 반응시켰다.
실시예 78
a) 실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카보닐 아지드 및 4-메틸설파닐 -N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-메틸설파닐-페닐설포닐아미노)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 175-178℃.
출발 화합물의 제조
b) 실시예 1, 파트 g) 와 유사하게,(p-메틸티오벤젠-설폰아미드) K 및 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘으로부터 4-메틸설파닐-N-[6-클로로 -5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 얻고, 나트륨 에틸렌 글리콜레이트와 반응시켜, 4-메틸설포닐-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 얻었다. 융점: 194-195℃.
실시예 79
실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-메틸설파닐-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 3-메틸이속사졸-5-일-카복실산 아지드로부터 3-메틸이속사졸-5-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-메틸설파닐-페닐설포닐아미노)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시-에틸 에스 테르를 얻었다. 융점: 187-189℃.
실시예 80
a) 실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 4-비닐-N-[ 6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일 카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-비닐-페틸설포닐아 미노)-2,2'-비피리딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 166-173℃.
출발 화합물은(p-비닐-벤젠설폰아미드) K 및 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페 녹시)-2,2'-비피리미딘을 4-비닐-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시-2-피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로 전환시키고 이 화합물을 나트륨 에틸렌 글리콜레이트와 반응시킴으로써 제조하였다. 융점: 182-184℃.
실시예 81
a) 실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시) -5-(2-클로로-5-메톡시벤질)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 3-메틸-이속사졸-5-일-카복실산 아지드로부터 3-메틸이속사졸-5-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-벤질)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS: 715.5(M).
출발 화합물을 다음과 같이 합성하였다:
b) 4-클로로-m-크레솔을 디메틸 설페이트로 메틸화하여 1-클로로-4-메톡시-2-메틸벤젠을 얻었다. 이 화합물을 N-브로모숙신이미드를 사용하여 2-브로모메틸-1-클로로-4-메톡시벤젠으로 전환시켰다. 그 다음 디에틸 말로네이트를 사용하여 알킬화시킴으로써 디에틸(2-클로로-5-메톡시-벤질)말로네이트를 얻었다. 이 화합물을 실시예 1, 파트 d) 와 유사하게, 모르폴린-포름아미딘으로 축합시켜, 5-(2-클로로-5-메톡시벤질)-2-(모르폴린-4-일)-4,6-(1H,5H)-피리미딘디온을 얻었다. 그 다음, 실시예 11e) 와 유사하게 POCl3로 염소화시켜, 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5- 메톡시-벤질)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘을 얻었으며, 이를 실시예 1g) 와 유사하게, (4-3급-부틸벤젠설폰아미드) K 와 반응시켜 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-벤질)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 얻었다. 그 다음, 실시예 1h) 와 유사하게, 나트륨 에틸렌 글리콜레이트와 반응시켜 최종적으로 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-클로로-5-메톡시벤질)-2-(모르폴 린-4-일)피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 얻었다. 융점: 159-162℃.
실시예 82
톨루엔 20 ㎖ 중의 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시페닐설파닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설포닐아미드 0.1 g 및 2-피리딜카복실산 아지드 0.1g 을 110℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 잔사를 물과 클로로포름사이로 분획하고 유기층을 건조 및 농축시켰다. 잔사를 클로로포름을 이용한 실리카겔상에서 정제하고 클로로포름-에테르로부터 재결정시켰다. 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시페닐설파닐)-피리미딘-4-일옥시)에틸 에스테르 0.09 g을 얻었다. 융점: 193℃, MS: 609.
출발 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
a) 포름아미딘 아세테이트 0.86 g 및 디메틸(2-메톡시-페닐설파닐)-말로네이트(J. Org. Chem, 55, 33-38[1990])2 g 을 MeOH 40 ㎖ 및 나트륨 0.54 g 의 나트륨 메틸레이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 4 시간동안 교반하고 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 물사이로 분획시키고 수성층의 pH를 3으로 조정하였다. 침전물을 흡입으로 여과하여 제거하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 6-하이드록시-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-3,4-디하이드로-피리미딘-4-온 0.4 g 을 얻었다. 융점: 291 ℃.
b) 디옥산 10 ㎖ 중의 6-하이드록시-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-3,4-디하이드로 -피리미딘-4-온 0.35 g 을 휴니그(Hunig) 염기 0.7 ㎖ 및 POCl30.65 ㎖ 로 처리하였다. 오렌지색 반응 혼합물을 80℃ 에서 20 시간 교반한 다음, 과량의 시약 및 디옥산을 증류하여 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키고, 물, 진한 NaHC03및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하고 잔사를 디클로로메탄을 이용한 실리카겔상에서 정제하였다. 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-피리미딘 0.27 g 을 얻었다. 융점: 103℃.
c) 무수 디메틸 설폭사이드 5 ㎖ 중의 4,6-디하이드로-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-피리미딘 0.24 g 및(p-t-부틸-설폰아미드)칼륨 0.415 g 을 120 ℃, 아르곤하에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 50℃ 로 처리하고 pH 1 로 조정하였다. 침전물을 흡입하에 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트와 물사이로 분획시켰다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 클로로포름을 이용한 실리카겔상에서 정제하였다. 4-3급-부틸-N-[6-클로로 -5-(2-메톡시-페닐설파닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 0.26 g 을 얻었다. 융점: 186 ℃.
d) 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 0.1 g 을 나트륨 0.015 g 및 에틸렌 글리콜 0.326 g 의 나트륨 글리콜레이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃, 아르곤하에서 2 시간동안 교반하고, 1N 염산 및 에틸 아세테이트사이로 분획시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 클로로포름을 이용한 실 리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 발포체 형태의 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 0.77 g 를 얻었다. MS: 489(M).
실시예 83
실시예 82 와 유사하게, 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-3일카밤산 2-[6-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 115℃.
출발 화합물은 하기와 같이 제조하였다.
a) 실시예 82, 파트 a) 와 유사하게, 디메틸(2-메톡시-페닐설파닐)-말로네이트 및 2-아미딘피리미딘으로부터 오일 형태의 6-하이드록시-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-3,4-디하이드로-2,2'-비피리미딘-4-온을 얻었으며 이를 실시예 82, 파트 b) 와 유사하게, POCl3와 반응시켰다. 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2,2'-디피리미딘을 얻었으며 실시예 82, 파트 c) 와 유사하게,(p-t-부틸-벤젠설폰아미드)칼륨과 반응시켰다. 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2,2'-비피 리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 얻었으며, 실시예 82, 파트 d) 와 유사하게 나트륨 글리콜레이트와 반응시켜 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페 닐설파닐)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드로 전환시켰다.
실시예 84
a) 실시예 82 와 유사하게, 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메 톡시-페닐설파닐)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다. 융점: 157℃.
b) 상기에서 사용된 설폰아미드를 실시예 82a) 내지 d) 의 합성 경로에 따라 아세트아미딘 하이드로클로라이드로 대체되는 파트 a) 의 포름아미딘 아세테이트로합성하였다.
실시예 85
a) 실시예 2, 파트 a) 와 유사하게, p-3급-부틸-N-[5-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딜-2-일카밤산 2-[5-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 얻었다.
출발 물질의 제조
b) 100℃ 에서 아세트산/아세트산 무수물중에서 4,6-디클로로-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘을 N-브로모숙신이미드로 브롬화시킴으로써 4,6-디클로로-5-(2-브로모-5-메톡시페녹시)피리미딘을 얻었으며, p-3급-벤젠설폰아미드 K 와 반응시켜 이들로부터 N-[5-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-6-클로로피리미딘-4-일]-4-3급-부틸-벤 젠설폰아미드를 얻었으며, Na 에틸렌 글리콜레이트와 반응시켜 이들로부터 p-3급-부틸-N-[5-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드를 얻었다.
실시예 86
a) 실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, p-3급-부틸-N-[5-(3,4-디메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-4-일 카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3,4-디메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다.
출발물질의 제조
b) 2-(3,4-디메톡시-페녹시)-프로판-1,3-디온산을 포름아미딘 아세테이트와 함께 축합시킴으로써, 5-(3,4-디메톡시-페녹시)-피리미딘-4,6-디올을 얻고, POCl3와 함께 반응하여, 4,6-디클로로-5-(3,4-디메톡시-페녹시)-피리미딘을 얻고, p-3급-부틸벤젠설폰아미드 K와 반응시켜 이로부터 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(3,4-디메톡시 -페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 얻고, Na 에틸렌 글리콜레이트와 반응시켜 이로부터 p-3급-부틸-N-[5-(3,4-디메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드를 얻었다.
실시예 87
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, 2-피리딜카복실산 아지드 및 4-3급 -부틸-N-[5-(3,4-디메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3,4-디메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 624.2(M+H).
실시예 88
a) 실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, 2-피리딜카복실산 아지드 및 3,4-디메톡시-N-[5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(3,4-디메톡시-페닐설포닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 632.5(M+H).
b) 실시예 1g) 및 1h) 와 유사한 방법으로(3,4-디메톡시벤젠설폰아미드) K를 사용하여 실시예 1e) 의 화합물로부터 출발물질을 얻었다. MS : 412(M-SO2Cl).
실시예 89
a) 실시예 1의 a) 단계와 유사한 방법으로, 페닐 이소시아네이트 및 아세트산 2-[4-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일아미노설포 닐]-페녹시]-에틸 에스테르로부터 아세트산 2-[4-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(2-페닐 카바모일옥시-에톡시)-피리미딘-4-일설파모일]-페녹시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 639.4(M+H).
출발물질의 제조
b) 9g의 2-페녹시-에틸 아세테이트를 75 ㎖의 염화메틸렌중에 용해시키고 용액을 11 ㎖의 빙냉된 클로로설폰산중에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 반응시키고, 빙수 및 CH2Cl2사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 용매를 최종적으로 회전 증발기상에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켰다. 4.3g의 2-(4-클로로설포닐페녹시)-에틸 아세테이트를 얻었다.
c) 테트라하이드로푸란 30 ㎖중의(유럽 특허 제 526708 호중에 기술된)6-[2-(t-부틸-디메틸실릴옥시)에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)피리미딘-4-일아민 0.783g의 용액을 NaH(60%)0.436g으로 처리하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 2-(4-클로로설포닐페녹시)-에틸 아세테이트 0.7g을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반시키고, 얼음중에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기층을 건조시켰다. 용매를 제거한 다음, 실리카 겔상에서 CH2Cl2/에틸아세테이트(10:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 백색 발포체 형태의 여전히 실릴-보호된 생성물 460 mg을 얻었다. 이를 40% HF 3 를 사용하여 O℃의 아세토니 트릴 20 ㎖중에서 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 30 분동안 실온에서 90 분동안 교반시킨 다음, 얼음/2N KHC03용액중에 쏟아붓고, CH2Cl2를 사용하여 추출하고, 유기층을 건조시켰다. 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔상에서 용출제로서 CH2Cl2/MeOH(30:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 목적 생성물 319 mg을 얻었다. MS : 520(M+H).
실시예 90
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, 2-피리딜카복실산 아지드 및 아세트산 2-[4-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일아미노설포닐]페녹시]-에틸 에스테르로부터 아세트산 2-[4-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(2-피리딘-2- 일카바모일옥시-에톡시)-피리미딘-4-일설파모일]-페녹시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 640.5(M+H).
실시예 91
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, 4-피리딜카복실산 아지드 및 아세트산 2-[4-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일아미노설포닐]페녹시]-에틸 에스테르로부터 아세트산 2-[4-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(2-피리딘-4- 일카바모일옥시-에톡시)-피리미딘-4-일설파모일]-페녹시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 640.5(M+H).
실시예 92
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, 3-피리딜카복실산 아지드 및 아세트산 2-[4-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일아미노설포닐]페녹시]-에틸 에스테르로부터 아세트산 2-[4-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(2-피리딘-4-일카바모일옥시-에톡시)-피리미딘-4-일설파모일]-페녹시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 640.4(M+H).
실시예 93
실시예 1의 a) 단계와 유사한 방법으로, 2-플루오로페닐 이소시아네이트 및 아세트산 2-[4-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일아미노설포닐]페녹시]-에틸 에스테르로부터 아세트 산 2-[4-[6-[2-(2-플루오로-페닐카바모 일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일설파모일]-페녹시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 657.4(M+H).
실시예 94
실시예 89의 화합물을 염기성 비누화하여 페닐카밤산 2-[6-[4-(2-하이드록시 -에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 597.3(M+H).
실시예 95
실시예 90중에 제조된 화합물을 염기성 비누화하여 피리딘-2-일카밤산 2-[6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 598.6(M+H).
실시예 96
실시예 91중에 제조된 화합물을 염기성 비누화하여 피리딘-4-일카밤산 2-[6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 596.6(M+H).
실시예 97
실시예 92중에 제조된 화합물을 염기성 비누화하여 피리딘-3-일카밤산 2-[6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 598.4(M+H).
실시예 98
실시예 93중에 제조된 화합물을 염기성 비누화하여 2-플루오로-페닐카밤산 2-[6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 615.4(M+H).
실시예 99
실시예 1의 a) 단계와 유사한 방법으로, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메 톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드 및 2-플루오로 이소시아네이트로부터 2-플루오로-페닐카밤산 2-[6-[4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 728.5(M+H).
출발물질을 제조하기 위해서는, 2-(2-메톡시-페녹시)-1-(모르폴린-4-일)-에탄을 클로로설폰산과 반응시켜 4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설포닐 클로라이드를 얻고 이것을 실시예 89c) 와 유사한 방법으로 실시예 89c) 의 아민과 반응시켰다. MS : 591(M+H).
실시예 100
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-[4-메톡시-3-[2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 709.2(M-H).
실시예 101
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, 4-피리딜카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[6-[4-메톡시 -3-[2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 711.4(M+H).
실시예 102
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, 피라진카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드로부터 피라진-2-일카밤산 2-(6-[4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 712.5(M+H).
실시예 103
a) 실시예 1의 a) 단계와 유사한 방법으로, 2-플루오로-이소시아네이트 및 아세트산 2-[4-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일아미노설포닐]-페녹시]-에틸 에스테르로부터 아세트산 2-[4-[5-(2-클로로-5-메 톡시-페녹시)-6-[2-(2-플루오로-페닐카바모일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일설파모일 ]-페녹시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 691.6(M+H).
출발물질의 제조
b) 상기 사용된 화합물, MS : 554.3(M+H)은 실시예 89의 c) 단계와 유사한 방법으로, 6-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일아민 및 실시예 89의 b) 단계의 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
c) 약 500 ㎖의 NH3를 -78 ℃ 에서 400 ㎖의 에탄올중의 실시예 1e) 의 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘 9.9g의 용액중에 첨가하였다. 이 어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 15 시간동안 교반시키고 실온에서 50 시간동안 교반시킨 다음, 최종적으로 증발시켰다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트사이에 분배하고 유기층을 후처리하여 황색 결정으로서 8.53g의 6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일아민을 얻었다. MS : 285(M).
d) 상기 얻어진 화합물 8.53g을 50℃에서 100 ㎖의 에틸렌 글리콜중의 0.82g의 나트륨의 용액에 첨가하였다. 용액을 20 시간동안 100℃로 가열한 다음, 반-포화된 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2사이에 분배하고 후처리하여 백색 고체로서 8.3g의 2-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-4-피리미딘-4-일옥시]-1-에탄올을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 실릴화하였다. 이를 위해서, 상기 물질(8.3g) 을 300 ㎖의 염화메틸렌중에 용해시키고, 8.15g의 디메틸아미노피리딘으로 처리하고, 최종적으로 실온에서 10.05g의 t-부틸디메틸클로로실란으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하여, 용액을 증발시키고, 증발후 잔사를 반-포화된 NH4Cl 용액 및 에틸 아세테이트사이에 분배하고 유기층을 후처 리하였다. 이어서, 염화메틸렌/헥산으로부터 결정화하여 6-[2-(3급-부틸-디메틸 -실라닐옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일아민을 얻었다. MS : 410(M-CH3).
실시예 104
실시예 103 의 a) 단계중에 제조된 화합물을 염기성 비누화하여, 2-플루오로 -페닐카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐설 포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 105
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, 아세트산 2-[4-[5-(2-클로로-5-메 톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일아미노설포닐]-페녹시]-에틸에스테르 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 아세트산 2-[4-[5-(2-클로로-5-메톡시 -페녹시)-6-(2-피리딘-2-일카바모일옥시-에톡시)-피리미딘-4-일설파모일]-페녹시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 674.5(M+H).
실시예 106
실시예 105중에 제조된 화합물을 염기성 비누화하여 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 632.4(M+H).
실시예 107
a) 실시예 1의 a) 단계와 유사한 방법으로, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드 및 2-플루오로-이소시아네이트로부터 2-플루오로-페닐카 밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에 톡시)-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 762.5(M+H).
출발물질의 제조
b) 실시예 89의 c) 단계와 유사한 방법으로, 실시예 99의 설포닐 클로라이드 및 6-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피 리미딘-4-일아민으로부터 상기 사용된 출발 화합물, MS : 525(M-S02Cl)을 제조하였다.
실시예 108
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 745.5(M+H).
실시예 109
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드 및 4-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐 설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 745.6(M+H).
실시예 110
실시예 2의 a) 단계와 유사한 방법으로, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드 및 피라진카복실산 아지드로부터 피라진-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 746.4(M+H).
실시예 111
실시예 1의 a) 단계와 유사한 방법으로, 페닐 이소시아네이트 및 N-[6-(2-하 이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드로부터 페닐카밤산 2-[6-[4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 얻었다. MS : 710.5(M+H).
출발물질의 제조
b) 실시예 89의 c) 단계와 유사한 방법으로, 실시예 99의 설포닐 클로라이드 및 6-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일아민으로부터 상기 사용된 화합물을 제조하였다.
c) 상기 b) 중에 사용된 아민을 실시예 103의 c) 및 d) 단계에 따라(유럽 특허 제 526708 호중에 기술된)4,6-디클로로-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘으로부터 제조하였다.
실시예 112
a) 실시예 1의 a) 단계와 유사한 방법으로, 2-플루오로-이소시아네이트 및 5-[N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-아미노설포닐]-2-메톡시-페녹시아세트산 에틸 에스테르로부터 [5-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(2-플루오로페닐카바모일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일설파모일]-2-메톡시-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다. MS : 621(M-S02Cl).
출발물질의 제조
b) 실시예 89의 c) 단계와 유사한 방법으로, 6-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일아민 및(2-메톡시-5-클로로설포닐)페녹시아세트산 에틸 에스테르로부터 상기 사용된 출발물질, MS :484(M-S02Cl)을 얻었다(유럽 특허 제 526708 호중에 제조방법이 기술됨).
실시예 113
실시예 112의 a) 단계중에 제조된 화합물을 염기성 비누화하여 5-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(2-플루오로-페닐-카바모일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일설파모일]-2-메톡시-페녹시]-아세트산을 얻었다. MS : 693.4(M+H).
실시예 114
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메 톡시-페녹시)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시]페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 715.3(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 사용된 화합물은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 6-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일아민 및 4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설포닐 클로라이드로부터 수득하였다. MS: 495(M-S02Cl).
c) 상기 사용된 설포닐 클로라이드는 실시예 89, b) 단계와 유사하게, 4-(페녹시아세틸)-모르폴린 및 클로로설폰산으로부터 수득하였다.
실시예 115
실시예 2, a) 단계와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이 드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드 및 피라진카복실산 아지드로부터 피라진-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(4-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시]-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
MS: 716.4(M+H).
실시예 116
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하 이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시]-피리미딘-4-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
MS: 681.3(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 출발 물질은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 설포닐 클로라이드로 실시예 114로부터의 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 117
실시예 2, a) 단계와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-4-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
MS: 681.5(M+H).
실시예 118
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하 이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다.
MS: 679.4(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 출발물질(MS: 558(M))은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤젠설포닐 클로라이도를, 설포닐 클로라이드로서 사용하여 수득하였다.
c) 상기 설포클로라이드(MS: 317(M+H)는 실시예 89, b) 단계에 따라서, 4-(1-옥소-3-페닐프로필)-모르폴린 및 클로로설폰산으로부터 수득하였다.
실시예 119
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필]페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 713.6(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 출발 물질(MS: 557(M-C1))은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 6-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일아민 및 실시예 118의 설포클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 120
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-[4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 709.5(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 화합물(MS: 524(M-SO2))은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드를 출발 물질로서 수득하였다.
c) 상기 설포클로라이드는 실시예 89, b) 단계에 따라서, 3-(2-메톡시-페닐) -1-모르폴린-4-일프로판 및 클로로설폰산으로부터 수득하였다.
실시예 121
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 743.4(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 화합물(MS: 623.6(M+H))은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 6-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일아민 및 실시예 120, b) 단계의 설포클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 122
실시예 2, a) 단계와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이 드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤젠설폰아미드 및 피라진카복실산 아지드로부터 피리미딘-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 744.5(M+H).
실시예 123
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하 이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(4-메톡시-페녹시)-6-[4-메톡시-3-(3-피페리딘-1-일-3-옥소-프로필)-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 707.5(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 출발물질은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 4-메톡시-3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드를 반응 성분으로서 사용하여 수득하였다.
c) 상기 설포클로라이드(MS: 345(M))는 실시예 89, b) 단계에 따라서, 3-(2-메톡시-페닐)-1-피페리딘-1-일-프로판 및 클로로설폰산으로부터 수득하였다.
실시예 124
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(3-피페리딘-1-일-3-옥소-프로필)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-[4-메톡시-3-(3-피페리딘-1-일-3-옥소-프로필)-페닐설포닐아미노]-2, 2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 785.5(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 화합물(MS: 665.5(M+H))은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 실시예 123, b) 의 설포클로라이드 및 6-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일아민으로부터 수득하였다.
MS: 655.5(M+H).
c) 상기 출발 물질은 실시예 103, c) 및 d) 에 따라서, 4,6-디클로로-5-(2-메 톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘을 수득하였다.
MS: 454(M-CH3)
실시예 125
a) 실시예 1, a) 단계와 유사하게, 2-플루오로-이소시아네이트 및 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤젠설폰아미드로부터 2-플루오로-페닐카밤산 2-[6-[4-메톡시 -3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 726.5(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 출발 물질은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 4-메톡시-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤젠설포닐 클로라이드를 반응 성분으로 사용하여 수득하였다. MS: 524(M-SO2).
c) 상기 출발 물질은 실시예 89, b) 에 따라서, 2-(2-메톡시-페녹시)-1-피페리딘-1-일-에타논으로부터 수득하였다.
실시예 126
a) 실시예 2, a) 와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-4-메톡시-2-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-[4-메톡시-2-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 709.4(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 화합물(MS: 524(M-SO2))은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 4-메 톡시-2-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤젠설폰아미드를 반응성분으로 사용하여 수득하였다.
c) 상기 설포클로라이드는 실시예 89, b) 와 유사하게, 3-(3-메톡시-페닐)-1-모르폴린-4-일-프로판 및 클로로설폰산으로부터 합성하였다.
실시예 127
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 4-(2-브로모 -에톡시)-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-4-피리미딜]-벤젠설폰아미드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 660.3(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 출발 물질(MS: 475(M-S02))은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 4-(2-브로모-에톡시)-벤젠설포닐 클로라이드를 반응 성분으로 사용하여 수득하였다.
실시예 128
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 아세트산 3-[4-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일설파모일]-페녹시-프로필 에스테르로부터 아세트산 3-(4-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(2-피리딘-2-일카바모일옥시-에톡시)-피리미딘-4-일설파모일]-페녹시]-프로필 에스테르를 수득하였다. MS: 654.5(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 화합물(MS: 534.3(M+H))은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 아세트산 3-(4-클로로설포닐페녹시)-프로필 에스테르를 설포닐 클로라이드로 사용하여 수득하였다.
c) 상기 설포클로라이드는 실시예 89, b) 와 유사하게, 3-페녹시-1-프로판올 아세테이트 및 클로로설폰산으로부터 수득하였다.
실시예 129
실시예 128, a) 에서 제조된 화합물을 알칼리성 비누화 반응시켜 피리딘-2-일 카밤산 2-[6-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 612.4(M+H).
실시예 130
a) 실시예 2, a) 단계가 유사하게, N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시 -페녹시]-피리미딘-4-일)-4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-벤젠설폰아미 드로 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-[4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐설포닐아미노]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 695.6(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 화합물(MS: 510(M-S02))은 실시예 89, c) 단계와 유사하게, 4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드로부터 수득하였다.
c) 상기 설포클로라이드는 실시예 89, b) 와 유사하게, 2-(2-메톡시-페닐)-1-(모르폴린-4-일)-에타논 및 클로로설폰산으로부터 수득하였다.
실시예 131
a) 실시예 1, a) 단계와 유사하게, 4-t-부틸-N-[6-(2-아미노-에톡시)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 페닐 이소시아네이트로부터 4-t-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(3-페닐-우레이도)-에톡시 ]-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 526(M-SO2Cl).
출발 물질의 제조
b) 상기 출발물질(MS: 407(M-S02Cl)은 실시예 1, h) 와 유사하게, 에틸렌 글리콜을 에탄올아민으로 대체하고 실시예 20, b) 의 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 132
실시예 1, a) 단계와 유사하게, 4-t-부틸-N-[6-(2-아미노-에톡시)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 2-플루오로-이소시아네이 트로부터 4-t-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도)-에톡시]-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 544(M-SO2Cl).
실시예 133
실시예 2, a) 단계와 유사하게, 2-피리딜카복실산 아지드 및 4-t-부틸-N-[6-(2-아미노-에톡시)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 4-t-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(3-피리딘-2-일-우레이도)-에톡시]-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 627.4(M+H).
실시예 134
실시예 2, a) 단계와 유사하게, 4-피리딜카복실산 아지드 및 4-t-부틸-N-[6-(2-아미노-에톡시)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 4-t-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(3-피리딘-4-일-우레이도)-에톡시]-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 627.5(M+H).
실시예 135
실시예 2, a) 와 유사하게, 3-피리딜카복실산 아지드 및 4-t-부틸-N-[6-(2-아 미노-에톡시)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터4-t-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(3-피리딘-3-일-우레이도)-에톡시 ]-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 407(M-SO2-C6N4N2O).
실시예 136
실시예 38과 유사하게, 실시예 135에서 제조된 화합물을 산화시켜 4-t-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(3-1-옥시-피리딘-4-일)-우에이도]-에톡시]-피리미딘-4-일]벤젠 설폰아미드를 수득하였다.
실시예 137
a) 실시예 2, a) 단계와 유사하게, 4-t-부틸-N-[6-(2-아미노-에톡시)-5-(2-에톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 4-t-부틸-N-[5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-6-[2-(3-피리딘-2-일-우레이도)-에톡시]-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 607.4(M+H).
출발 물질의 제조
b) 상기 화합물(MS: 487.5(M+H))은 실시예 1, h) 단계와 유사하게, 4-t-부틸 -N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(EP 제 510526 호에 제조법이 기술되어 있다)로부터, 에틸렌 글리콜대신에 에탄올 아민을 사용하여 수득하였다.
실시예 138
N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3,5-디메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 110 mg을 무수 THF 3 ㎖에 용해시키고, 이어서, 톨루엔 중의 COCl22M 용액 3 ㎖를 가하였다. 혼합물을 2일동안 실온에서 반응시켰다. 이어서, 용매 및 과량의 시약을 증류시켜 제거한다. 잔사를 무수 디옥산 2 ㎖에 용해시키고 2-하이드록시메틸-피리딘 250 mg을 가하였다. 이 용액을 70℃에서 2 시간동안 유지시켰다. 이어서, 휘발성 성분을 증류제거하였다. 잔류하는 잔사는 실리카 상에서 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 크로마토그래피 하였다. 카복실산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(3,5-디메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 피리딘-3-일메틸 에스테르 70 mg을 수득하였다. Ms: 627.3(M+H+).
실시예 139
실시예 138과 유사하게, N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 250 mg으로부터 카복실산 2- [6-(1,3-벤조디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 피리딘-2-일메틸 에스테르를 수득하였다(EtOH로부터). M.p. 148-150℃.
실시예 140
실시예 138과 유사하게, N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 250 mg으로부터 카복실산 2- [6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 피리딘-2-일메틸 에스테르를 수득하였다. MS: 629.2(M-H-).
실시예 141
실시예 138과 유사하게, 4-t-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-클로로 -5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 175 mg 및 2-하이드로메틸-피리딘으로부터 카복실산 2-[6-(4-t-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 피리딘-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.
IR: 1751 cm-1(에스테르 C=0)
실시예 142
실시예 138과 유사하게, N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-클로로-5-메톡시 -페녹시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 125 mg 및 3-(하이드록시메틸푸란)으로부터 카복실산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 푸란-3-일메틸 에스테르를 수득하였다. MS: 620(M+H+).
실시예 143
1 ㎖ 디클로로메탄중의 0.1g 4-t-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(EP-A-0526, 708)용액에 톨루엔 중의 포스겐 20%의 용액 0.3 ㎖를 가했다. 상기 반응 혼합물을 20 ℃에서 30분간 교반하고 농축시켰다. 5 ㎖ 톨루엔중의 상기 잔사를 0.183 ㎖의 3-하이드록시메틸피리딘으로 처리하고 농축시켰다. 상기 잔사를 클로로포름 및 물에 분배시키고, 유기층을 건조 농축시켰다. 디클로메탄-에틸아세테이트 8:2를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 하고 에탄올로부터 결정화시켜, 43 mg의 카복실산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일 옥시]-에틸 에스테르 피리딘-3-일메틸 에스테르를 수득하였다. 융점 118 내지 119 ℃. MS:M=657.
실시예 144
실시예 143과 유사하게, 4-t-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하 이드록시-에톡시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 2-하이드록시메틸피 리딘으로부터 카복실산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 피리딘-2-일메틸 에스테르를 수득하였다. 융점 122 ℃, MS:M=657.
실시예 145
실시예 143과 유사하게, 4-t-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하 이드록시-에톡시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 4-하이드록시메틸피리딘으로부터 발포체형의 카복실산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 피리미딘-4-일메틸 에스테르를 수득하였다. MS:M=657.
실시예 146
실시예 138과 유사하게, 4-t-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 3-하이드록시메틸피리딘으로부터 카복실산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 피리딘-3-일메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 147
실시예 138과 유사하게, 4-t-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 3-하이드록시메틸피리딘으로부터 카복실산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2-메 틸-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르 피리딘-3-일메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 148
a) 실시예 2의 a) 단계와 유사하게, N-[2-(2-벤질옥시-에틸)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디 옥솔-5-일설포닐아미노)-2-(2-벤질옥시-에틸)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. 융점 143 ℃.
b) 상기 사용한 출발 물질은 실시예 1의 d) 단계 및 e) 단계, 및 실시예 2의 b) 단계, c) 단계 및 d) 단계의 방법에 따라 수득한 것으로서, 이때 실시예 1 d) 의 포름아미딘 아세테이트를 2-벤질옥시에틸아미딘 하이드로클로라이드로 대체하여 합성하였다.
실시예 149
a) 실시예 2의 a) 단계와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-3-이소프로필-4-메톡시-벤젠설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시) -6-(3-이소프로필-4-메톡시-페닐설포닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. 융점 191-193 ℃.
b) 상기 사용한, 융점 167 내지 168 ℃의 출발 물질은, 실시예 1g) 와 유사하게, 실시예 1e) 의 화합물을(4-메톡시-3-이소프로필-페닐설폰아미드) K 와 반응시키고, 이어서 실시예 1h) 에 따라 해당 반응(glycosis)시켜 수득하였다.
실시예 150
a) 실시예 2의 a) 단계와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-2-(3-메톡시-프로필)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 및 2-피리딜카복실산 아지드로부터 피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-메톡시-페녹시)-2-(3-메톡시-프로필)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. 융점 163 내지 164 ℃.
b) 상기 융점 137 ℃의 출발 물질은, 실시예 10 b) 의 메톡시프로피오니트릴 대신 메톡시부티로니트릴을 사용하여 실시예 10의 b) 단계 내지 g) 단계와 유사하게, 수득하였다.
실시예 151
실시예 2의 a) 단계와 유사하게, 4-디메틸아미노-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 2-피 리딘카복실산 아지드로부터 피리딘-2-일카밤-5-메톡시-페녹시)-2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 711,2(M+H+),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점 : 155 ℃(에탄올로부터),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 199 내지 200 ℃,
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡 시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 199 내지 200 ℃(에탄올로부터),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 168 ℃,
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시 -페녹시)-2-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 188 ℃,
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 219 내지 220 ℃,
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점 178 내지 179 ℃(에탄올로부터),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(3,4,5,-트리메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 748.4(M+H+),
피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-6-[4-메틸설파닐-3-(모르폴 린-4-일카보닐)-페닐설포닐아미노]-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 203 ℃(분해),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 168 내지 169 ℃(에탄올로부터),
피리딘-2-일카밤산(RS)-2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-2-(2,3-디메톡시-프로폭시)-피리미 산 2-[6-(4-디메틸아미노페닐설 포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴린-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. MS:664.4(M-H).
상기 사용된 출발 물질은, 반응 성분으로서(4-디메틸아미노 벤젠설폰아미드) K 를 사용하여 실시예 72의 b) 단계에 따라 제조되었다.
실시예 152
실시예 1과 유사하게, 하기의 화합물들이 수득되었다:
푸란-3-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS:604.9(M+H+),
피리딘-2-일카밤산 2-(6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점 : 172 내지 172 ℃(에탄올로부터),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시 -페녹시)-2-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 135 ℃(분해),
푸란-3-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 173 내지 174 ℃(에탄올로부터),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡 시-페녹시)-2-(2-메틸설파닐-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 158 내지 159 ℃(에탄올로부터),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-2-푸란-2-일메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 690,2(M+H+),
피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-2-(3-메톡시-페닐)-6-(4-메틸설파닐-3-모르폴린-4-일카보닐-페닐설포닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 801.4(M-H+),
피리딘-2-일카밤산(RS)-2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-2-(2-메틸설피닐-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점 : 183 ℃(에탄올로부터),
티오펜-3-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡 시-페녹시)-2-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 695.2 (M+H+),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 211 내지 212 ℃(에탄올로부터),
티오펜-3-일카밤산(RS)-2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-2-(2-메틸설피닐-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 727.3(M+H+),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-메톡시-5-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 188 내지 189 ℃(에탄올로부터),
티오펜-3-일카밤산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비 피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 677.3(M+H+),
티오펜-2-일카밤산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비 피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 675.3 [(M-H-)],
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(3,5-디메톡시-페 녹시)-2-페닐-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르,
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 157 ℃(분해),
티오펜-3-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 693.1 [(M+H)+],
피리딘-2-일카밤산 2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미 노)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 185 내지 186 ℃(에탄올로부터),
피리미딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS : 615.2 [(M-H)+],
피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-페닐설포닐-아미노-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 190 ℃(에탄올로부터),
피리딘-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-메틸-페닐설포닐아미노)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 194℃(에탄올로부터),
티오펜-3-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 649.4 [(M-H)-],
피리미딘-2-일카밤산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 671.4 [(M-H)-],
푸란-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-2,2'-비 피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 635.4 [(M+H)+],
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-이소부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2, 2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 176 내지 177℃,
피라진-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 182 내지 183 ℃,
푸란-2-일카밤산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비 피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 659.5 [(M-H)-],
피리딘-2-일카밤산(S)-2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-2-(2,2'-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸에스테르, 융점: 178 ℃(에탄올로부터),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-메톡시-3-모르폴린-4-일카보닐-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 147 ℃(분해),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 214 내지 215 ℃,
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-티오모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 210 ℃,
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 177 내지 178 ℃,
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피롤리돈-1-일-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 236 ℃(분해),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-아제판-1-일-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 201 내지 202 ℃.
실시예 153
2 ㎖ 디클로로메탄중의 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-4-이소부틸-벤젠설폰아미드 125 mg의 용액에 톨루엔중의 1.9 M 의 COCl2용액 3 ㎖를 적가하였다. 실온에서 1 시간후 클로르포르메이트가 형성되 었다. 과량의 시약을 증류 제거하고, 잔사를 5 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시 켰다. 이어서, 격렬하게 교반시키면서, 2 ㎖의 25% 수산화 암모늄 용액을 가하였다. 실온에서 15분 후, 생성된 카바메이트를 분리하였다. 100 mg의 카밤산 2-[6-(4-이소부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다(디에틸 에테르로부터). 융점: 138 내지 140 ℃.
실시예 154
실시예 153과 유사하게, 하기의 화합물들을 수득하였다:
모르폴린-4-카복실산 2-[6-(4-이소부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 178 내지 179℃(디에틸 에테르로부터),
이미다졸-1-카복실산 2-[6-(4-이소부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2, 2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 153 ℃(분해),
이미다졸-2-카복실산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 646.4(M+H+),
피리딘-2-일카밤산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 672.2(M+H+),
(S)-2-[2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-페딜-피리 미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산 t-부틸 에스테르, MS: 785.4(M+H+),
(S)-2-[2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-페닐-피리 미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르, MS: 757(M+H+),
티아졸-2-일카밤산 2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 650.3((M-H)-).
실시예 155
실시예 138과 유사하게, 하기의 화합물들을 수득하였다:
카복실산 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-에스테르 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미 노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, 융점: 154 내지 155 ℃(에탄올로부터).
카복실산 2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르, MS: 692.4(M+H+),
카복실산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘 -4-일옥시]-에틸 에스테르-피리딘-3-일메틸 에스테르, MS: 685.4 [(M-H)-],
카복실산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르-푸란-2-일메틸 에스테르, MS: 674.4 [(M-H)-],
카복실산 2-[6-(4-t부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르-푸란-3-일메틸 에스테르, MS: 674.4 [(M-H)-].
실시예 156
[S]-2-[2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-페닐-피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 에틸 에스테르기를 KOH와 함께 비누화반응을 시켜,(S)-2-[2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-페닐-피리미딘-4-일옥시]-에톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(흰색 고체)을 수득하였다. MS: 729.3(M+H+).
실시예 157
80 ℃에서 1 시간동안, 피리딘-2-일카밤산(S)-2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일 설포닐아미노)-5-(2-클로르-5-메톡시-페녹시)-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 디옥산 중의 1 N HCl로 처리하여, 피리딘-2-일카밤산(R)-2-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 에스테르를 수득하였다. 융점: 142 내지 143 ℃(에탄올로부터).
제조예 A
통상의 방법으로 하기 성분들을 포함하는 정제를 제조할 수 있다:
성분 정제 당 함량
일반식(I)의 화합물 10.0 내지 100.0 mg
락토즈 125.0 mg
옥수수 전분 75.0 mg
활석 4.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
제조예 B
통상의 방법으로 하기 성분들을 포함하는 캡슐을 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당 함량
일반식(I)의 화합물 25.0 mg
락토즈 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
활석 5.0 mg
제조예 C
주사 용액은 하기의 조성물을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 3.0 mg
젤라틴 150.0 mg
페놀 4.7 mg
주사 용액을 위한 물 1.O ㎖ 까지
제조예 D
500 mg의 일반식(I)의 화합물을 3.5 ㎖ 미글리올 812(Myglyol 812)및 0.08 g 벤질 알콜중에 현탁시킨다. 상기 현탁액으로 투여 밸브가 장치된 용기에 채운다. 가압하의 프레온(Freon)5.0g을 상기 밸브를 통해서 상기 용기로 채운다. 상기 혼합물을 진동시켜 프레온을 미글리올-벤질 알콜 혼합물에 용해시킨다. 상기 분무 용기는 약 100회의 개별적 투여가 가능한 투여량을 포함한다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알케닐, 하이드록시-저급-알콕시, 할로-저급-알콕시, 사이클로-저급-알킬, 카복시-저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐-저급-알콕시, 알카노일옥시-저급-알콕시, 또는 잔기(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)0-4O- 또는(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)0-4- 을 나타내고;
    R2및 R3는 함께 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시를 나타내고,
    R4는 수소; 저급 알킬; 사이클로-저급-알킬; 저급-알콕시; 저급-알키닐옥시; 저급-알킬티오; 저급-알킬티오-저급-알콕시; 디하이드록시-저급-알콕시; 저급-알콕시-저급-알킬; 저급-알콕시-저급-알콕시; 디(저급-알콕시)-알콕시; 저급-알킬설피닐-저급-알콕시; 저급-알킬설포닐; 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 트리플루오로메틸 또는 메틸렌디옥시에 의해 임의적으로 치환된 페닐; 페닐 저급-알콕시-저급 알킬; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알콕시(이때 헤테로사이클은 피리미디닐, 모르폴리노, 티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 티오모르폴리노 및 2,2-디메틸-1,3 디옥솔라닐로부터 선택됨)를 나타내고;
    R5내지 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬 또는 저급-알콕시를 나타내고;
    Ra및 Rb는 각각 수소를 나타내고;
    Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 페닐을 나타내거나, 또는
    Rc및 Rd는 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 모르폴리노, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 잔기를 나타내고;
    Y 는 잔기 -OC(O)NR10R11, -NHC(O)NR10R11, -OC(O)OR10또는 -NHC(O)OR10을 나타내고;
    R10은 저급-알킬; 사이클로-저급-알킬; 하이드록시-저급-알킬; 카복시-저급-알킬; 저급-알콕시카보닐-저급-알킬; 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급알카노일옥시, 하이드록시 또는 저급알카녹시카보닐에 의해 임의적으로 치환된 페닐; 카복시에 의해 임의적으로 치환된 페닐-저급-알킬; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬(이때, 헤테로사이클은 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환될 수 있는 피리딜, 푸라닐, N-옥시피리딜, N-저급알킬-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, N-저급알킬-피롤릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된다)이거나 또는 R10은 잔기(Rc, Rd) N-C(O)(CH2)1-4-를 나타내고;
    R11은 수소를 나타내거나; 또는
    R10및 R11은 이들이 결합되어 있는 Y 원자와 함께 모르폴리노 또는 이미다졸리닐 잔기를 나타내고;
    Z 는 -O- 또는 -S- 를 나타내고;
    X 는 -O- 를 나타내고;
    n 은 1 을 나타내고;
    m 은 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    "저급"은 1 내지 7의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다.
  2. 제 1 항의 화합물과 통상의 담체 및 보조제를 포함하는 엔도텔린 수용체의 억제제로서 유용한 약학 조성물.
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