LT3723B - New sulphonylaminopyrimidines with therapic activity - Google Patents

New sulphonylaminopyrimidines with therapic activity Download PDF

Info

Publication number
LT3723B
LT3723B LTIP1979A LTIP1979A LT3723B LT 3723 B LT3723 B LT 3723B LT IP1979 A LTIP1979 A LT IP1979A LT IP1979 A LTIP1979 A LT IP1979A LT 3723 B LT3723 B LT 3723B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
methoxy
pyrimidin
phenoxy
yloxy
ethyl ester
Prior art date
Application number
LTIP1979A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Loeffler
Marcel Mueller
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of LTIP1979A publication Critical patent/LTIP1979A/xx
Publication of LT3723B publication Critical patent/LT3723B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Šiame išradime aprašomi nauji sulfonilaminopirimidinai ir jų taikymas medicinoje. Šis išradimas ypač liečia naujus sulfonilaminopinmidmus, turinčius tokią formulę:
kai pl-g.3 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi-, žemesnysis alkiitio-, žemesnysis alkenilradikalas, halogenas, trifiuormetilas, hidroksi žemesnysis alkoksi-, halogenintas žemesnysis alkoksi-, žemesnysis cikloalkilas, žemesnysis hidroksialkilas, žemesnysis aminoalkilas, žemesnysis aminoalkoksiradikalas, žemesnysis alkanoilaminoalkilas, žemesnysis karboksikoksiradikalas, žemesnysis karboksialkilas, žemesnysis alkoksikarbonil žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksikarbonil žemesnysis alkoksiradikalas, alkanoiloksi žemesnysis alkilas, alkoksikarbonilas, karboksi, amino, mono- arba di- (žemesnysis alkil)aminas arba liekana (Rc,R^)N-C(O) (ΟΗ2)ο-4θ_ arba (RC,Rd)N-C(O) (CH2)o-4;
r2-r3 kartu sudaro butadienilą, metilendioksi, etilendioksi arba izopropilendioksi;
R^ vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, trifluormetilas, žemesnysis alkoksi-, žemesnysis alkiniloksiradikalas, žemesnysis alkiltio-, žemesnysis alkiltio- žemesnysis alkilas, žemesnysis alkiltio- žemesnysis alkoksiradikalas, žemesnysis hidroksialkįlas, žemesnysis hidroksialkoksiradikalas, žemesnysis dihidroksialkoksiradikalas, žemesnysis alkoksi- žemesnysis alkilas, žemesnysis hidroksialkoksi žemesnysis alkilas, di(žemesnysis alkoksi-) alkoksiradikalas, žemesnysis hidroksialkoksižemesnysis alkoksiradikalas, žemesnysis alkilsulfinilas, žemesnysis alkilsulfinil žemesnysis alkoksiradikalas, 2-metoksi-3-hidroksipropoksi, 2hidroksi-3-fenilpropilas, žemesnysis aminoalkilas, žemesnysis aminoalkilas žemesnysis alkilas, dižemesnysis aminoalkilas žemesnysis alkilas, aminas, žemesnysis alkilaminas, di-žemesnysis alkilaminas, arilaminas, arilas, ariltio, ariloksi, ari! žemesnysis alkilas, aril žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, aril žemesnysis alkilas žemesnysis alkoksi, heterociklilas, heterociklil žemesnysis alkilas arba heterociklilalkoksiradikalas;
R5-R9 nepriklausomai vienas nuo kito vandenilis, halogenas, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi-, žemesnysis .alkiltio-, žemesnysis alkilsulfinil- arba žemesnysis alkilsulfonilradikalas;
kartu su R^ ir r? sudaro butadienilą, metilendioksi, etilendioksi- arba izopropilendioksiradikalą;
Ra įr j>b nepriklausomai vienas nuo kito vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi arba žemesnysis alkiltioradikalas;
Rc ir Rd nepriklausomai vienas nuo kito vandenilis, žemesnysis alkilas arba arilas; arba Rc ir Rd kartu su N atomu sudaro 5-7 narių heterociklinį žiedą;
Y yra -OCO(O)NR10, R11, -NHC(O)NR10R11, -OC(O)OR10 arba -NHC (O)OR1.0;
R10 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, hidroksi žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksikarboni1 žemesnysis alkilas, žemesnysis alkanoiloksi žemesnysis alkilas, arilas, aril žemesnysis alkilas, arilkarbamoil žemesnysis alkilas, heterociklilas, heterociklil žemesnysis alkilas arba liekana (Rc,Rd)NC(O) (CH2)i-4;
R^ yra vandenilis arba liekana R^-θ;
r!ū ir RŪ kartu su N atomu sudaro 5-7 narių heterociklinį žiedą;
Z yra -0-, -S- arba -CH2;
X yra -0-, -S- arba -NH;
n yra 0 arba 1;
m yra 1, 2, arba 3
bei jų farmaciniu požiūriu tinkamos druskos.
Artimos struktūros junginių panaudojimas vaistinių preparatų sudėtyje yra aprašytas EP-A-0510526. Iš EP-A-526708 yra žinomi taip pat nauji sulfonamidai, jų gamybos būdąs bei jų panaudojimas kaip vaistinių priemonių ir kaip tarpinių produktų kitų naujų sulfonamidų sintezei.
Čia vartojama sąvoka žemesnysis apima grupes, turinčias 1-7 C atomus, ypač grupes, turinčias 1-4 anglies atomus.Alkil- alkoksi- ir alkiltioradikalai bei alkilinęs grupės, esančios alkanoilo grupių sudėtyje, gali turėti tiesias arba šakotas grandines. Tokių alkilinių grupių pavyzdžiu gali būti metilas, etilas, propilas, Alkil- alkoksi- ir alkiltioradikalai bei alkilinęs grupės, esančios alkanoilo grupių sudėtyje, gali turėti tiesias arba šakotas grandines. Tokių alkilinių grupių pavyzdžiu gali būti metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, antrinis bei tretinis butilas. Halogenas - tai fluoras, chloras, bromas ir jodas, ypač tinkamas yra chloras. Cikloalkilo liekanos sudarytos iš 3-8 anglies atomų, pavyzdžiui, ciklopropilo, ciklobutilo, ciklopentilo, arba cikloheksilo. Arilo liekanų pavyzdžiu gali būti fenilas ir fenilo liekanos, o pakaitais gali būti halogenai, žemesnieji alkilai, žemesnieji alkoksi-, žemesnieji alkilendioksi, karboksilas ir trifluormetilas. Heterociklilo liekanų pavyzdžiu gali būti mono- arba bicikliniai 5,6 ir 7 narių heterociklai su deguonies, azoto arba sieros atomais kaip heteroatomais, pavyzdžiui, 2- ir 3- furilas, 2-, 4- ir 5pirimidinilas, 2-, 3- ir 4-piridilas ir piridil-Noksidas, 1,2- ir 1,4-diazinilas, morfolinas, tiomorfolinas, tiomorfolin-4,4-dioksidas, 2,2-dimetil1,3-dioksolanilas, 2- ir 3- tienilas, izoksazolilas, oksazolilas, tiazolilas, imidazolilas, pirolilas, pirolidonilas, azepanilas, benzifuranilas, benzotienilas, indolilas, purinilas, chinolilas, izochinolilas ir chinazolilas, kurie gali būti pakeisti, pavyzdžiui, vienu arba dviem žemesniaisiais alkilais arba alkoksigrupėmis, arba halogeno atomais.
Ypač tinkamą junginių, turinčių I formulę, grupę sudaro junginiai, kur n = 1, o jų tarpe tie, kurių Z = -O-. Labiau tinkama X reikšmė yra -0-, labiau tinkama Y reikšmė yra -OCO(O)NR1ŪR11, labiau tinkama m reikšmė 2. r!-r3 labiau tinkamos reikšmės yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, žemesnysis alkiltio-, žemesnysis alkoksi-, žemesnysis alkenilradikalas, alkanoiloksi žemesnysis alkoksiradikalas, hidroksi žemesnysis alkoksi-, žemesnysis alkoksikarbonil žemesnysis alkoksiradikalas, halogenintas žemesnysis alkoksi-, di- (žemesnysis alkil)aminas arba liekana (Rc,Rd)N-C (0)(CH2)o-4°~ arba (Rc, R^) N-C (0-) (CH2)o-4, kka.i Rc ir kartu sudaro piperidino arba morfolino radikalą; Ee to, labiau tinkami yra tokie junginiai, kuriuose R^ ir R^ kartu sudaro metilendioksi radikalą.
Labiau tinkami R4 yra vandenilis, žemesnysis alkilas žemesnysis alkiltio-, fen.il žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, ciklo žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, fenilas, žemesnysis alkoksi fenilas, tienilas, pirimidiniias morfolino radikalas.
ir
Labiau tinkami R5-r9 yra vandenilis, halogenas ir žemesnieji alkoksiradikalai. Ypač tinkami yra junginiai, kai R^ yra halogenas, R^, R^ ir R^ yra vandenilis ir Κθ žemesnysis alkoksiradikalas. Labiau tinkami R^-θ yra žemesnysis alkilas, hidroksi žemesnysis alkilas, karboksi žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksikarbonil žemesnysis alkilas, žemesnysis alkanoiloksi žemesnysis alkilas, fenilas, kurio pakaitais gali būti halogenas, hidroksiradikalas, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksiradikalas, žemesnysis alkoksikarbonilradikalas, žemesnysis alkanoiloksiradikalas, trifluormetilas arba metilendioksiradikalas; fenilkarbamoil žemesnysis alkilas, cikloheksilas, heterocikliniai radikalai, tokie kaip piridilas, piridil-N-oksidas, N-žemesnysis alkilpiridilas, tienilas, furilas, N-žemesnysis alkilpirolilas, 1,4-d.iazinilas, pikolilas, pikolii-Noksidas, furilmetilas, chinolilas, morfolinkarbonilas, morfolinkarbonil žemesnysis alkilas, ir pirolidinkarbonil žemesnysis alkilas. Labiau tinkama R11 reikšmė yra vandenilis.
Junginiai, turintys aukščiau pateiktą I formulę yra endotelino receptorių inhibitoriai. Juos galima taikyti gydymui susirgimų, susijusių su endotelino aktyvumu, ypač kraujo apytakos susirgimų, pavyzdžiui, hipertonijos, išeminės ligos, vazospazmų ir Angina pectoris.
Išradimas apima junginių, turinčių formulę I ir jų druskų, panaudojimą aukščiau minėtų ligų gydymui, jų panaudojimą kaip veikliųjų medžiagų vaistų, skirtų aukščiau minėtoms indikacijoms, gamyboje, taip pat farmacinius preparatus, į kurių sudėtą įeina junginiai, turintys formulę I, ir jų druskos.
Junginiai, turintys formulę I, pagal šį išradimą sintetinami veikiant junginį, kurio formulė II
kai R.1-R9, Ra, RČ, X, 2 m ir n turi aukščiau pateiktas reikšmes, o A yra hidroksi- arba aminogrupė,
a) izocianatu, kurio formulė yra R^NCO arba karbamoilo chloridu, kurio formulė yra (R-θΡ11)NCOCI, kur R^-θ ir R1- turi reikšmes pateiktas 1 p., arba
b) fosgenu ir po to alkoholiu, kurio formulė yra R^-θΟΗ; arba chlorskruzdžių rūgšties esteriu, kurio formulė yra R10OC (O)CI, bei tokiu būdu gautuose junginiuose, turinčiuose formulę 1, reikiamu būdu pakeičia radikalus.
Reakcija pagal a)variantą gali būti atliekama žinomu būdu gaminant karbamatus ir šlapalo derivatus iš alkoholių ir aminų. Pavyzdžiui, iš junginio, turinčio II formulę, kai A yra hidroksilas, veikiant izocianatu, kurio formulė yra R^NCO, tinkamame bevandeniame tirpiklyje, pavyzdžiui, toluole, šildant, galima gauti junginį, turintį I formulę, kuriame Y yra -OC(O)NHr10. Izocianatą galima gaminti in siLu pavyzdžiui, termiškai skaldant azidą, kurio formulė yra ρΛθΟΟΝβ. Atitinkamai, naudojant junginius, turinčius II formulę, kur A yra aminas, galima gauti junginius, turinčius I formulę,· kur Y yra -ΝΗ<3(Ο)ΝΡ2θ. Be to, iš junginių, turinčių II formulę, kur A yra hidroksilas, veikiant juos tomis pačiomis sąlygomis junginiais, kurių formulė yra rIOrIInc(O)CI, galima gauti junginius, turinčius I formulę, kur Y yra -OC (O) NR^RŪ, o iš junginių, turinčių II formulę, kur A yra aminas, junginius, turinčius I formulę, kur Y yra -NHC (O) NR^-OrU .
Pagal metodiką b) iš junginio, turinčio II formulę, kai A yra hidroksilas, veikiant fosgenu ir po to alkoholiu,, kurio formulė yra R10OH, gaunamas junginys, turintis I formulę, kur Y yra -OC(O)NR^O. Vietoje fosgeno galima naudoti fosgeno druską, pavyzdžiui, difosgeną (CI-COOCCI3) arba trifosgeną CO(00013)2· Analogiškai iš junginių, turinčių II formulę, kur A yra amino junginiai, gauname junginius, turinčius I formulę, kur Y yra -NHC(O)ORl0. Fosgenas naudojamas kaip tirpalas inertiškame bevandeniame organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, angliavandenilyje, pavyzdžiui, toluole.
Reakcija su fosgenu gali būti atliekama kambario temperatūroje. Tarpinis chloranhidridas iš karto sumaišomas su alkoholiu R1(^OH, reakcija geriau vyksta šildant.
Tokiu būdu gautuose junginiuose, turinčiuose formulę I, pakaitai gali būti modifikuoti. Pavyzdžiui, esterinės grupės gali būti apmuilintos, arba redukuotos iki alkoholio; N-heterociklai, pavyzdžiui, piridilo liekanos, gali būti oksiduotos ίκί N-oksidų arba Naikilintos; karboninių rūgščių grupės gali būti esterinamos.arba amidinamos. Pagaliau, junginiai, turintys formulę I, gali būti paversti atitinkamomis druskomis, pavyzdžiui, Na arba K druskomis, arba žemės šarminių metalų druskomis, pavyzdžiui, Ca arba Mg druskomis. Visos šios procedūros gali būti atliekamos standartiniais metodais.
Junginiai, kurie naudojami kaip pradinės medžiagos, yra gerai žinomi, pavyzdžiui, pagal Europatentų publikacijas EP-A-0526708 ir EP-A-510526, arba, jei jie nežinomi kaip tokie arba neaprašytas jų gaminimas, gali būti pagaminti analogiškais jau aprašytais arba žemiau aprašytais metodais.
Junginių, turinčių I formulę, inhibitorinis veikimas į endotelio receptorius, gali būti pademonstruotas tokiais žemiau aprašytais būdais.
I: Endotelino prisijungimo prie rekombinantinio ETą receptoriaus· inhibicija
Klonuojama cDNR, koduojanti žmogaus ETą receptorių iš žmogaus placentos (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi and C. Miyamoto, BBRC 180, 1255-1272), ir ekspresuojama bakuloviruso vabzdžių ląstelės sistemoje. Bakulovirusu infekuotos vabzdžių ląstelės kultivuojamos 23 L fermentatoriuj e 60 valandų po infekavimo ir nucentrifųguojamos (3000 x g, 15 min, 4°C), resuspenduojamos TRIS buferyje (5mM, pH 7.4, 1 mM MgCI2) ir vėl nucentrifuguojamos.Po pakartotino resuspendavimo ir centrifugavimo ląstelės suspenduojamos 800 ml to paties buferio ir šaldomos iki -120°C. Ląstelės suardomos atšiidant suspensiją hipotoniniame buferių mišinyje. Po pakartotino šaldymo šildymo ciklo suspensija hcmogenizuojama ir centrifuguojama (25 000 x g, 15 min, 4°C).
Suspenduojama TRIS buferyje (75 mM, pH 7.4, 25 mM MgCI2/ 250 mM sacharozės)ir toliau laikoma esant -85° C 1 ml alikvotose (baltymo kiekis apie 3.5 mg/ml).
Atliekant jungimosi analizę, užšaldyti membranų preparati atšildomi ir 10 min centrifuguojami, esant 25 000 g ir 20° C, ir resuspenduojami bandomajame buferyje (50 mM TRIS buferio, pH 7.4, 25 MM MnCl2 1 mM EDTA ir 0,5% jaučio serumo albumino). 100 μΐ tokios membranų suspensijos, turinčios 70 μΐ baltymo, inkubuojama su 50 μΐ 25į-endotelino (specifinis aktyvumas 2200 Ci/mMol) bandomajame buferyje (25000 cpm, galutinė koncentracija 20 pM) ir 100μ1 bandomojo buferio, kuriame yra įvairios bandomojo junginio koncentracijos. Inkubacija trunka 2 valandas esaant 20°C arba 24 valandas esant 4°C. Laisvi ir prisijungę prie membranos radioligandai atsKiriami filtruojant per stiklo filtrą.
Lentelėje pateikti duomenys, gauti šiame bandyme apie inhibitorinį junginių, turinčių I formulę, veikimą, išreikšti kaip IC50, t.y. koncentracija [ μΜ] , kuri reikalinga inhibuoti 50% specifinį ^-25-i-endotelino prisijungimą.
Lentelė
Junginys iš pavyzdžio IC50 [ μΜ]
10 0,001
70 0,006
75 0,003
120 0, 007
134 0,044
140 0,009
II. Endotelinu indukuoto izoliuotų žiurkės aortos žiedų susitraukimo inhibavimas
Iš subrendusių žiurkių (Wistar-Kyoto) torakalinės aortos 5 mm ilgio išpjaunami žiedai. Endotelis pašalinamas lengvai trinant vidinį paviršių. Kiekvieną žiedą patalpina į atskirą vonelę esant 37° C į 10 ml Krebs-Henseleit tirpalą atmosferoje, sudarytoje iš 95% C>2 ir 5% CO2. Matuojamas izometrinis žiedo įtempimas. Žiedai išbandomi su 3 g įtempimu. Po 10 min inkubavimo su bandomuoju junginiu arba užpildu pridedamos kumuliatyvinės endotelino-1 dozės. Tiriamo junginio aktyvumas atsispindi stebimos kreivės 'dozė-endotelino1 aktyvumas' pasislinkime į dešinę pusę esant įvairioms antagonisto koncentracijoms. Šis poslinkis į dešinę (arba dozių, santykis, DS) atitinka skirtumą tarp endotelino-1 EC50 reikšmių esant ir nesant antagonistui, tuo tarpu EC5q reikšmė atitinka endotelino-1 koncentraciją, kurios reikia norint pasiekti pusę maksimalaus susitraukimo.
Naudojantis kompjuterine programa pagal žemiau pateiktą lygtį iš DS reikšmių iš kreivės 'dozė-endotelino-1 aktyvumas' suskaičiuojama atitinkama PA2 reikšmė, kuri atspindi testuojamo junginio aktyvumą.
pA2 = log (DR-1) - log (Antagonisto koncentracija)
Paties endotelino EC50 reikšmė, nesant testuojamų junginių, yra 0,3 nM.
Tekiu būdu gautos 0A2 reikšmės junginiams, turintiems formulę I, pateiktos 2 Lentelėje.
Lentelė
Junginys iš pavyzdžio Dozių santykis (poslinkis į dešinę)
10 8,2
70 9,0
75 7,3
120 7,2
134 7,3
140 7,0
III. Junginių, turinčių 1 formulę, aktyvumas in vivo 5 gali būti pademonstruotas tokiu patofiziologiniu žiurkės modeliu:
Žiurkėms, pasižyminčioms polinkiu į infarktą. bei spontanišku aukštu kraujospūdžiu, anestezuoj ant implantuojama telemetrinė sistema (PA-C40 implantantai), kuri leidžia nuolat matuoti arterinį kraujospūdį ir pulso dažnį. Po operacijos gyvūnams leidžiama 2 savaites pasiilsėti.
Telemetriniai matavimai parodė, kad gyvūnų vidutinis arterinis kraujospūdis buvo padidėjęs ir sudarė maždaug 190 mm. Hg. Zondu suleidžiamas atitinkamas testuojamas junginys (30 mg/kg su gumiarabiku) ir nuolat registruojamas kraujospūdis. Pasirodė, kad junginiai, turintys 1 formulę, sąkygoja kraujospūdžio sumažėjimą, vien tik gumiarabiko įvedimas (placebo kontrolė) neturi kraujospūdžiui bent kiek žymesnio poveikio.
Junginys iš pavyzdžio Vidutinis arterinio kraujospūdžio (mm Hg) sumažėjimas, %
Junginiai, turintys 1 formulę, gali būti naudojami dėl savo inhibuojančių endotelino prisijungimą savybių kaip vaistai gydyti susirgimams, susijusiems su kraujagyslių susiaurėjimu. Tokių susirgimų pavyzdžiais gali būti hipertonija, koronarinės ligos, širdies nepakankamumas, inkstų ir miokardo išeminė liga, inkstų nepakankamumas, dializė, cerebralinė išemija, smegenų infarktas, migrena, subarachnoidadinė hemoragija, Raynod sindromas, aukštas plaučių spaudimas. Taip pat juos galima pritaikyti gydant tokias ligas, kaip aterosklerozė, stenozės atsinaujinimo profilaktika po balionu indukuotos kraujo indų dilatacijos, uždegimai, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos, Ulcus cruris, gramneigiamas sepsis, šokas, glomerulonefritas, inkstų kolikai, glaukoma, astma, diabeto komplikacijų bei komplikacijų, skiriant ciklosporinus, gydymas ir terapija, bei kitas ligas, kurios susijusios su endotelino aktyvumu.
Junginiai, turintys i formulę, gali būti skiriami oraliai, rektaliai, parenteraliai, pavyzdžiui, į veną, į raumenis, po oda, intratekailiai, rba per odą; arba po liežuviu arba oftalmologine forma, arba aerozolio forma. Dozavimo formų pavyzdžiu gali gali būti kapsulės, tabletės, oralinio vartojimo suspensijos arba tirpalai, žvakutės, injekciniai tirpalai, akių lašai, tepalai arba purškikliai.
Labiau tinkama vartojimo forma yra intraveninis, intramuskuli.arinis arba oralinis skyrimas. Dozė, kurioje yra veiklus kiekis junginių, turinčių 1 formulę, priklauso nuo specifinės veikliosios medžiagos rūšies; paciento amžiaus ir poreikių, ir skyrimo būdo.
Dažniausiai taikomos dozės maždaug 0,1 - 100 mg/ kg kūno svorio .per dieną. Preparatai, turintys 1 formulės junginius, gali turėti savo sudėtyje taip pat inertinius arba farmakodinaminiu požiūriu aktyvius priedus. Tabletės arba granuliatai, pavyzdžiui, gali turėti savo sudėtyje visą eilę jungiančiųjų medžiagų, užpildų, nešėjų arba skiediklių. Skysti preparatai gali, pavyzdžiui, būti sterilūs, su vandeniu besimaišantys tirpalai. Kapsulėse greta veiklios medžiagos gali būti papildomai užpildų arba tankintojų. Be to, gali būti skonį gerinančių priedų, taip pat paprastai vartojamų konservuojančių, stabilizuojančių, drėgmę sulaikančių medžiagų ir emulgatorių, taip pat druskų, skirtų osmotinio slėgio pakeitimui, buferių ir kitų priedų.
Aukščiau miųėti nešėjai ir skiedikliai gali būti organinės ir neorganinės kilmės medžiagos, sudarytos, pavyzdžiui, iš vandens, želatinos, laktozės, krakmolo, magnio stearato, talko, gumiarabiko, polialkilenglikolio ir pan., su sąlyga, kad visos preparato gamybai naudojamos medžiagos nėra toksiškos.
Žemiau pateikti pavyzdžiai plačiau atskleidžia išradimą. Naudojami tokie sutrumpinimai: THF tetrahidrofuranas, DMSO - dimetilsulfoksidas, MEOH metanolis, v.t. - virimo temperatūra, l.t. - lydymosi temperatūra,
Pavyzdys
a) 121,5 mg. N-[ 5-(2-chloro-5-metoksi-fenoksi)-6-(2hidroksietoksi)-pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-l,4benzodioksin-6-su.lfonamido ištirpinama 1 ml sauso toluolo ir pridedama 57 mg 3-piridilizocianato. Reakcijos mišinys maišomas 1 valandą esant 100°C. Po to tirpalas leidžiamas er silikagelio kolonėlę, eliuentas EtOAc. Gaunamas piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2chloro-5-metoksi-fenoksi)-6-(2,3-dihidro-l, 4benzodioksin-6-ilsulfonamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, balti milteliai, MS: m/e = 630,4 (M+H)+.
Pradinių medžiagų gamyba
b) 2-Chlor-5-metoksifenolis gaunamas pagal M. Julia ir I. de Rosnay metodiką, Chimie Therapeutiąue, 5 (1969), 334, veikiant 3-metoksifenolį sulfurilo chloridu.
c) 18,2 g 2-Chlor-5-metoksifenolio tirpinama 150 ml sauso metanolio. Pridedama 9,3 g MeONa, po to - 25 g chlormalono rūgšties dimetilo esterio. Reakcijos mišinys maišomas 2 valandas prie 50°C. Tirpiklis nudestiliuojamas ir liekana ekstrahuojama dalijamajame piltuve vandeniu ir toluolu bei plaunama iki neutralios reakcijos. Perkristalinus iš etanolio gaunamas (2chlor-5-metoksi)fenoksidimetilmalonatas, balti kristalai, l.t. 68-69°C.
d) 1,43 g Na' tirpinama 70 ml MeOH. Po to pridedama 5,8 g (2-chlor-5-metoksi)fenoksidimetilmalonato ir 2,29 g formamidino acetato; reakcijos mišinys maišomas 1,5 valandos su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis nudestiliuojamas, liekana tirpinama vandenyje, vandeninė fazė ekstrahuojama etilo acetatu, organinė fazė atmetama, o vandeninė fazė rūgštinama acto rūgštimi iki pH4. Iškrenta baltos nuosėdos - 5-(2chlor-5-metoksi)fenoksi-4,6(IK,5H)-pirimidindionas. MS: m/e = 268(M).
Mišinys, kuriame yra 3.75 g 5-(2-chlor~5metoksi)fenoksi-4,6(1H,5H)-pirimidindiono, 5,4 g N16 etildiizopropilamino, 12,5 m.1 POCI3 ir 20 ml dioksano, maišomas 18 valandų su grįžtamu šaldytuvu.
Nudistiliavus lakius komponentus, liekana paskirstoma tarp etilo acetato ir vandens ir plaunama iki neutralios reakcijos. Nudistiliavus tirpiklius, junginys gryninamas per silikagelį su eliuentu metileno chloridu. Perkristalinus iš ETOH, gaunama 4,6dic.hlor-5- (2-chlor-5-metoksi) fenoksi-pirimidino, balti kristalai, l.t. 88-89°C.
f) Vilsmejerio reagentas gaminamas lašinant į ledu šaldomą 29 g sulfurilo chlorido tirpalą 15,7 g DMF. Po to sulašinama 27,3 g 1,2-etilendioksibenzolo. Sulašinus reakcijos mišinys maišomas dar valandą esant 100°C. Po to mišinys išpilamas ant ledo ir susidaręs sulfochloridas ekstrahuojamas metileno chloridu. Nudistiliavus dichlormetaną, liekana ekstrahuojama THF. Pridedama 10 ml 25% -inio NH4OH tirpalo ir maišoma pusę valandos. Susidaręs 1,6-benzodioksan-6~sulfonamidas
20' kristalinamas iš etilo acetato. Gaunami gelsvi kristalai. Sulfonamidas pervedamas į kalio druską pridedant stechiometrinį kiekį KOH.
g) 917 g 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)25 pirimidinas ir 1,29 g 1,4 benzodioksan-6-sulfonamido druska iš If) tirpinami 4 ml DMSO. Praėjus 1 valanadai ir esant 100°C, reakcija pasibaigė. Nudistiliavus tirpikli, liekana paskirstom atarp IN HCl etilo acetato. Išskirtas reakcijos produktas - N-[ 6-chior-530 (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -2,3dihidro-1,4-benžodioksan-6-sulfonamidas kristalinamas iš propanolio. L.t. 185-186°C.
h) 485 mg N-[ 6-chlor-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)35 pirimidin-4-il] -2,3-dihidro-l,4-benzodioksan-617 sulfonamido pridedama į Na glikoliato tirpalą (115 mg Na ir 2 g etilenglikolio). Reakcija vykdoma 1 valandą esant 100°C.Išskirtas produktas gryninamas chromatografiškai per silikagelį, eliuentas dichlormetanas-dietilo eteris (1:1 pagal tūrį).
Kristalinant iš diizopropilo eterio gaunamas N-[ 5-(2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6- (2-hidroksietoksi)pirimidin-4-il] -2,3-dihidro-l,4-benzodioksan-6sulfonamidas, balti kristalai, l.t. 180-181°C.
Pavyzdys
a) 100 mg 4-piridi1karboninės rūgšties azido tirpalas 2 ml absoliutaus toluolo laikomas 1 valandą esant 100°C. Susidaro atitinkamas izocianatas. Po to pridedama 100 mg N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2hidroksietoksi)-pirimidin-4-ili-1,3-benzodioksol-5sulfonamido ir paliekama reaguoti dvi valandas esant tai pačiai temperatūrai. Reakcijos mišinys leidžiamas per kolonėlę su silikageliu, eliuentas - etilo acetatas. Gautas piridin-4-ilkarbamoilo rūgšties ir 2[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-pirimidino-4-iloksi] -etilo esteris kristalinamas iš CHCIg. L.t. 230°C.
Pradinių medžiagų gamyba
b) 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druska gaminama pagal metodiką, nurodytą lf Pavyzdyje, iš 1,3benzodioksolo.
c) 458 mg 4,6-dichlor-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidino reaguoja su 574 mg 1,3-benzodioksol-5sulfonamido kalio druska ir gaunamas N-[ 6-chlor-5-(2chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -1,318 benzodioksol-5-sulfonamidas. Balti kristalai iš MEOH, l.t. 230°C.
d) 470,3 mg junginio iš 2c) reaguoja su Na glikolatu ir gaunamas N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2hidroksietoksi)-pirimidin-4-il] -1,3~benzodioksol~5sulfonamidas. Balti kristalai, l.t. 164°C.
e) 6,15 g izonikotino rūgšties ir 5,55 g trietilamino tirpinama 50 ml acetono. Į. atšaldytą iki -10°C tirpalą sulašinama 6 g chlorskruzdžių rūgšties etilo esterio.
Po 2 valandų esant O°C sulašinamas 5 g NaN3 tirpalas 20 ml vandens. Po 1 valandos kambario temperatūroje kietos nuosėdos nufiltruojamos ir išmetamos. Tirpalas nudistiliuojamas kambario temperatūroje ir liekana ekstrahuojajn.a dichlormetanu. Džiovinama virš MgSOą, tirpiklis nudistiliuojamas ir likęs skystis gryninamas chromatografiškai leidžiant per kolonėlę, eliuentas dichlormetanas. Gaunamas 4-piridilkarboninės rūgšties azidas, bespalvis skystis, kuris kristalinasi šaldiklyje (-18°C) . IR: 2141,2190 cm“1 (N3) .
Pavyzdys
a) Analogiškai 2 Pavyzdžiui iš 100 mg N-[ 5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-il] 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 100 mg 4piridilkarboninės rūgšties azido gaunama piridin-3karbamilo rūgšties ir 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidino-4-iloksi]-etilo esteris, 1. t. 114-115°C (skyla).
Pradinių medžiagų gamyba
b) 3-piridilkarboninės rūgšties azidas gaunamas iš nikotino rūgšties pagal metodiką iš Pavyzdžio 2c.
IR: 2137,2179 cm-1(N3).
Pavyzdys
a) Analogiškai 2 Pavyzdžiui iš 250 mg N-f 5- (2-chlor-5metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-il] 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 225 mg 2piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2ilkarbamilo rūgšties ir 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidino-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 206°C (skyla).
b) Pradinių medžiagų gamyba
2-piridilkarboninės rūgšties azidas gaunamas iš pikolino rūgšties pagal metodiką iš Pavyzdžio 2e.
IR: 2137,2179
Pavyzdys
Analogiškai 2 Pavyzdžiui iš 100 mg 4-tret-butil-N-[ 5(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-2metoksimetil] -benzolsulfonamido ir 100 mg 3piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-3ilkarbamilo rūgšties ir 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-cnlor-5-metoksi-fenoksi)-2metoksimetil-pirimidino-4-iloksi] -etilo esteris. MS: ' m/e = 672,6 (M+H+).
Pradinių medžiagų gamyba
b) 16 g metoksiacetonitrilo ir 11,45 g etanolio tirpinama 50 ml dietilo eterio. Tirpalas prisotinamas sausu HCI, esant 0°C. Tirpalas paliekamas 3 dienas kambario temperatūroje. Po to tirpiklis nudistiliuojamas, produktas išsikristalina., l.t. 122°C (skyla) .
c) 15,3 g imidoesterio hidrochlorido iš b) tirpinama 25 ml metanolio. Į tirpalą vienu ypu pridedama 15,4 g 6,5 N amoniako tirpalo metanolyje, suidaro nuosėdos, kurios greitai ištirpsta. Tirpalas paliekamas 24 valandas kambario temperatūroje. Po to tirpiklis nudistiliuojamas, produktas lėtai kristalizuojasi.
d) Pagal ld Pavyzdyje aprašytą metodiką, iš 5,1 g metoksimetilamidino hidrochlorido ir 11,2 g (2-chlor-5metoksi-fenoksi)dimetilmalonato gaunamas 2metoksimetil-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi-4,6(1H,5H)pirimidindionas - balti milteliai. MS: 312 (M).
e) Pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką gaunamas 4,6dichlor-2-metoksimeti1- 5-(2 - chlor-5-metoksi-fenoksi ) pirimidinas, l.t.lO5°C (iš etanolio).
f) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš dichlorido, kurio gavimas aprašytas e), ir 4-tretbutilbenzolsulfonamido kalio druskos gaunamas 4-tretbutil-N-[ 6-chlor-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2metoksimetil-pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas. MS: 526 (M+H+).
g) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,3 g junginio, kurio gavimas aprašytas 5f Pavyzdyje, gaunamas 4-tret~butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)6- (2-hidroksi-et.oksi) -2-metoksimetil-pirimidin-4il]benzolsulfonamidas. MS: 551(M).
i) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg 4tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2hidroksi-etoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4il]benzolsulfonamido ir 100 mg 2-piridiIkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6- (4tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-2-metoksimetil-pirimidino-4-iloksi] etilo esteris. L.t.. 174-175°C (iš etanolio).
Pavyzdys
a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 200 mg N-[ 5(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-2metoksimetil-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5sulfonamido ir 165 mg 2-pi.ridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6(1, 3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-2-metoksimetil-pirimidino-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 160-162°C.
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 700 mg 4,6d.ichlor-2-metoksimetil-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) pirirnidino ir 766 mg 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druskos gaunamas N-[ 6~chlor-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4-il]-1,3benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 114-115°C (iš etanolio).
c) Pagal lh'Pavyzdyje aprašytą metodiką šis junginys paverčiamas N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2hidroksietoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4-il] -1,3benzodioksol-5-sulfonamidu.
Pavyzdys
Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 125 mg N-[ 5—(2— chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 90 mg l-metilpirol-2-karboninės rūgšties azido gaunamas 1metilpirol-2-karbamilo rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol5-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 618,3 (M+H+) .
l-metilpirol-2-karboninės rūgšties azidas gaunamas iš l-metilpirol-2-karboninės rūgšties pagal 2e Pavyzdyje aprašytą metodiką. Bespalvis skystis. IR: 2132 cm~l (N3) .
Pavyzdys
Pagal 2 Pavyzdyje aprašyta, metodika, iš 95 mg 4-tretbutil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6- (2hidroksietoksi)-pirimidin-4-il]-5-sulfonamido ir 90 mg
1.3- benzodioksol-5- kartoninės rūgšties azido gaunamas
1.3- benzodioksol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenilsulfonamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 671,4 (M+H+).
1.3- benzodioksol-5-karboninės rūgšties azidas gaunamas iš atitinkamos karboninės rūgšties pagal 2e Pavyzdyje aprašytą metodiką. IR: 2144 cm^ (N3).
Pavyzdys
Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg N-[ 5-(2chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-(2-hidroksietoksi)-2-(2metoksietil)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol~5sulfonamido ir 80 mg 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-(2-metoksieti 1)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 156°C (iš etanolio).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal 5b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš metoksipropipnitrilo, HCI ir etanolio gaunamas metoksietilimidoetilo esterio hidrochloridas. MS: 116 (M-CH3).
c) Pagal 5c Pavyzdyje aprašytą metodiką gaunamas metoksietilamidino hidrochloridas.
d) Pagal lc Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4,16 g amidino hidrochlorido (Pavyzdys 10c) ir 8,66 g (2chlor-5-metoksifenoksi)-dimetilmalcnato gaunamas (2chlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksietil-4,6(1H, 5H)pirimidindionas. MS: 326 (M).
e) Pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką pirimidindionas paverčiamas .4,6-dichlor-5~(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2metoksietil-pirimidinu. L.t. 66,5~67,5°C (iš etanolio).
f) Iš 727 mg dichlorido (lOe Pavyzdys) ir 718 mg (1,3benzodioksolo-5-sulfonamido) kalio druskos gaunamas N24 [ 6~chlor-5- (-2-chlor-5-metoksi-fenoksi ) - 2- (2metoksietil)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5sulfonamidas. L.t. 154-155°C (iš metanolio).
g) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką junginys iš lOf Pavyzdžio paverčiamas N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)6-(2-hidroksietoksi) - 2-(2-metoksietii)-pirimidin-4-il] 1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 135-136°C (iš dietilo eterio).
Pavyzdys
Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg 4-tretbutil-N-[ (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6- (2hidroksietoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 122 mg tiofen-3~karbonines rūgšties azido gaunamas tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2metoksietil)-pirimidin-4-iloksi) etilo esteris. MS: 633,2 (M+H+) .
Tiofen-3-karboninės rūgšties azidas gaunamas iš atitinkamos tiofen-3-karboninės rūgšties pagal 2e Pavyzdyje aprašytą metodiką. Bespalvis skystis, kuris kristalinasi šaldiklyje (-18°C). IR: 2139, 2273 cm~l (N3) .
Pavyzdys
Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg N-[ (2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 122 mg tiofen-3-karboninės rūgšties azido gaunamas tiofen3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il25 sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin4-iloksi] etilo esteris. MS: 621,2 (M+H+).
Pavyzdys
a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg N-[ (2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi ) -2rcetilsulfanil-pirimidin-4-il] -1, 3-benzodioksol-5sulfonamido ir 82 mg 2-piridil-karboninės rūgšties azido gaunamas 2-piridil-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. Balti kristalai. L.t. 173-174°C.
b) Tirpalas, sudarytas iš 230 mg Natrio metialato ,
1,45 g (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-dimetilmalonato ir 381 mg tiošlapalo virinamas 5 valandas su grįžtamy šaldytuvu.
Po to tirpiklis nudistiliuoj amas ir liekana tirpinama 10 ml vandens. Į tirpalą pridedama 630 mg dimetilsulfato ir maišoma dvi valandas kambario temperatūroje. Po to pridedama 300 mg acto rūgšties. Iškrenta susidaręs 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-4, 6dihidroksi-2-metiIsulfanil-pirimidinas. MS: 314 (M).
c) Šis 4,6-dihidroksi-pirimidinas pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką paverčiamas 4,6-dichloro dariniu.
L. t. 113-114°C.
d) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 500 mg dichloro junginio ir 547 mg 1,3-benzodioksol-5sulfonamido kalio druskos gaunamas N-[ 6~chlor-5-(2chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4ii]-1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 110-112°C (iš etanolio) .
e) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 350 mg junginio, aprašyto 13d Pavyzdyje, ir natrio glikolato etilenglikolyje gaunamas N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-)2-hidroksietoksi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. MS:
542 (M).
Pavyzdys
Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 90 mg N-[ (2chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-(2-hidroksietoksi)-2metoksimetii-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5sulfonamido ir 89 mg tiofen-3-karboninės rūgšties azido gaunamas tiofen-3-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3benzodioksoį-5-il-sulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 665,1 (M+H+).
Pavyzdys
a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 150 mg N-[ (2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi ) pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonam.ido ir 139 mg tiofen-2-karboninės rūgšties azido gaunamas tiofen2-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin4-iloksi] etilo esteris. MS: 621,3 (M+H+). L.t. 175°C (skyla).
b) Tiofen-2-karboninės rūgšties azidas gaunamas iš atitinkamos tiofen-2-karboninės rūgšties pagal 2e Pavyzdyje aprašytą metodiką.
Pavyzdys
Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą melodiką iš 125 mg N-[ (2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-2metoksietil-pirimidin-4-il] -1,3-benzod.ioksol-5sulfonamido ir 103 mg tiofen-3-karboninės rūgšties azido gaunamas tiofen-3-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-(2-metoksietii)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 679,3 (M+H+).
Pavyzdys
Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 200 mg N-[ 6-(2hidroksietoksi)- 5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(4metoksifenil)-pirimidin-4-ii] -1,3-benzodioksol-5sulfonamido ir 195 mg 2-piridil-karboninės rūgšties azido gaunamas 2-piridil-karbarcino rūgšties 2-(6-(1,3benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) 2-(4-metoksifenil)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 217~218°C (iš etanolio).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal 5b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš metoksifenilcianido, HCI ir metanolio gaunamas 4metoksifenilmetilimido esterio hidrochloridas. MS: 165 (M) .
c) Šis junginys veikiamas amoniaku ir paverčiamas 4metoksifenilamidino hidrochloridu. MS: 150(M).
d) Pagal ld .Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 7,63 g (2metoksifenoksi)-dimetilmalonato ir 5,6 g (4metoksifenil)-amidino hidrochlorido gaunamas 2-(4metoksifenil)-5-(2-metoksifenoksi)-2-metoksietil4,6(1H,5H)-pirimidindionas. MS: 340 (M).
f) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 755 mg junginio iš 17e ir 765 mg 1,3-benzodioksol-5sulfonamido kalio druskos gaunamas N-[6-chlor-5~(2metoksi-fenoksi)-2-(4-metoksifenil)-pirimidin-4-il] 1.3- benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 187-188°C (iš etanolio).
g) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 542 mg junginio, kurio gavimas aprašytas 17f Pavyzdyje, ir natrio glikoliato gaunamas N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5(2-metoksi-fenoksi)-2-(4-metoksifenil)-pirimidin-4 - ii] 1.3- benzodioksol~5-sulfonamidas.MS: 567 (M).
Pavyzdys
a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 200 mg N-[ 6(2-hidroksiet.oksi ) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2-fenilpirimidin-4-ii] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 165 mg piridil-2-karboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ii-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-fenilpirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 187°C (iš etanolio).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 1,4 g 4,6-’ dichlor-5- (2-metoksi-fenoksi) -2-fenil-pirimidino ir 1,9 g 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druskos gaunamas N-[ 6-chlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-fenilpirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 185-186°C.
c) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 1,5 g junginio, kurio gavimas aprašytas 18b Pavyzdyje, ir natrio glikoliato gaunamas N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5(2-metoksi-fenoksi)-2-fenil-pirimidin-4-il] -1,3benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 159,5-160°C.
Pavyzdys
a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 125 mg N-[ 6(2-hidroksietoksi)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin4-il]-1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 75 mg piridil2-karboninės· rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi] etilo esteris. MS:612,3 (M+H+). L.t. 212°C (skyla).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 1,2 g 4,6dichlor-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidino ir 1,45 g
1.3- benzodioksol-5-sulfonamido kalio druskos gaunamas N-[ 6-chlor-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] 1.3- benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 167-168°C.
c) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,31 g junginio, kurio gavimas aprašytas 19b Pavyzdyje, gaunamas N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5- (3,5-dimetoksifenoksi )-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5sulfonamidas. L.t. 182°C (iš etilo acetato).
Pavyzdys
a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,044 ml 3fluorfenilizocianato ir 100 mg p-t.ret-butil-N-[ 5- (2chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 3fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin4-iioksi] etilo esteris. MS:644 (M).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4 g 4,6dichlor-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidino iš le Pavyzdžio ir 7,1 g 1,3-benzodioksol~5-sulfonamido kalio druskos gaunamas p-tret-butil-N-[ 6-chlor-5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamidas.
L.t. 152-153°C.
c) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2,55 g chlorido, kurio gavimas aprašytas 20b Pavyzdyje, ir 0,85 g natrio, ištirpinto 30 ml etilenglikolio, gaunamas p-tret-butil-N[ -5-(2-chlor-5-metoksi-.fenoksi)6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas. L.t. 140°C
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,044 ml 2fluorfenilizocianato i.r 100 mg p-tret-butil-N-[ 5- (2chl or-5-me t oksi fenoksi) - 6- (2-hidroksi-etoksi) - 4pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 2fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-‘ sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin4-iloksi] etilo esteris. MS:644 (M).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,042 ml 2fenilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi) - 4-pirimidinil]benzolsulfonamido gaunamas fenilkarbamino rūgšties 2[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
MS:627,4 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 60 mg 4chlorfeni1 izocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 4chlorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino) -5- (2-chlcr-5~metoks.ifenoksi) -pirimidin4-iioksr] etilo esteris. MS:661,3 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 50 mg 3metoksifenilizocianato ir 100 mg p-tret~butil-N-[ 5-(2chlor-5-metoksifenoksi)- 6-(2-hidroksietoksi)- 4 pi rimidini 1]-benzolsulfonamido gaunamas 3~ metoksifeniIkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi fenoksi)-pirimidin4-iloksi] etilo esteris. MS:657,3 (M+H).
Pavyzdys .
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,056 ml 4trifluormetilfenilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N[ 5-(2-chlor~5-raetoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 4trifluormetilfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutiifenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi ) pirirnidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:695,3 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 69 mg 2karbometoks.ifenilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidinil]·-benzolsulfonamido gaunamas 2karbometoksifenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbuti1feni1-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi) pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:685,3 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašyta, metodiką iš 0,05 ml 3metrlfeniiizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[5-(2chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidmii) -benzolsulfonamido gaunamas 3metilfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin4-iloksi] etilo esteris. MS:640 (M).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 58 mg 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tret33 butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenil-sulfonilamino)-5-(2-c.hlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:628,4 (M+H).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 59 mg 2pirazinkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tretbutil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:408 (MC5H4N3O3SCI)’:
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 58 mg 3piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tretbutil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2nidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenil-sulfonilamino) - 5- (2-chlor-5-rne toksi f enoksi) pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:628,4 (M+H).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 58 mg 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tretbutil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoks.i)-6-(2hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret34 butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,052 ml 2metoksifenilizocianato ir 100 mg p-tret~butil-N-[ 5-(2chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 2metoksifenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin4-iloksi] etilo esteris. MS:656 (M).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 59 mg 2acetoksifenilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg ptret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas acto rūgšties 2-[ 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin4-iloksi] etoksikarbonilamino] fenilo esteris. MS:642 (M-C2H2O).
Pavyzdys mg junginio iš 33 Pavyzdžio tirpiama 5 ml etanolio, maišoma su 1 ml 6N druskos rūgšties ir 6 valandas kaitinama su griįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis nudistiliuojamas, nevalytas produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis pašalinamas rotaciniu garintuvu ir liekana valoma chromatografiškai per silikagelį, eliuentas metileno chloridas/etilo acetatas (6:1). Tokiu būdu gaunamas 2[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-535 metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 428 (M-C7H5NO4SCI).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,048 ml 2benzilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] benzolsulfonamido gaunamas benzilkarbamino rūgšties 2[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:641 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,038 ml izopropilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas izopropilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret.-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5~metoksifenoksi)-pirimidin4-iloksi] etilo esteris. MS:592 (M).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,025 ml etilizocianato ir 75 mg p-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] benzolsulfonamido gaunamas etilkarbamino rūgšties 2-[ 6(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
MS:579 (M).
Pavyzdys
100 mg junginio iš 28 Pavyzdžio tirpinama 15 ml metileno chlorido, maišoma su 63 mg 3-chlorperbenzoine rūgštimi ir 12 valandų kaitinama su grįžtamu šaldytuvu. Po to mišinys išpilamas į vandenį ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis pašalinamas rotaciniu garintuvu ir liekana valoma chromatografiškai per silikagelį, eliuentas metileno chloridas/metanoiis (20:1). Tokiu būdu gaunamas 1oksipiridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 644,4 (M+H) .
Pavyzdys
Pagal 38 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 60 mg 31 Pavyzdyje aprašyto junginio ir 33 mg 3chlorperbenzoinės rūgšties gaunamas 1-oksipiridin-4ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin4-iloksi] etilo esteris. MS: 644, 5 (M+H).
Pavyzdys
Alkilinant junginį iš la Pavyzdžio metilo jodidu, gaunamas 3-[ 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2,3dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilsulfonilamino)-pirimidin4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -1-metilpiridinio j odidas.
Pavyzdys
Deprotonizuoj ant junginį iš 40 Pavyzdžio natrio metilatu gaunamas N-[ 5-(2-c.hlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 237 (l-metilpiridin-3-ilkarbamoiloksi)-etoksi]pirimidin-4il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas.
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,05 ml fenilizocianato ir 100 mg p-tret~butil-N-[ 6-(2hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsul f onilaraino) -5- (3-metoksifenoksi) -pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:593,4 (M+H).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 62 mg 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tretbūtil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-2ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:594,5 (M+H).
4 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 62 mg 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tretbutil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi) -5-(m-metoksifenoksi)-4pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-4ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:594,5 (M+H).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 84 mg 4chinaldino rūgšties azido ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 6(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] benzolsulfonamido gaunamas chinolin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 64 4,3 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,062 ml (R)-1feniletilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 6-(2hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] benzolsulfonamido gaunamas (R)-1-feniletilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butiifenil-sulfonilamino)-5-(3metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 621 (M+H) .
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,05 ml cikioheksilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 6-(2hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] benzolsulfonamido gaunamas cikioheksilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilaraino)-5-(3metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:
599,4 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,24 ml izocianato acto rūgšties etilo esterio ir 500 mg ptret-butii-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m39 metoksifenoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas [ 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3metoksi fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino] acto rūgšties etilo esteris. MS:
603,5 (M+H) .
Pavyzdys
410 mg [ 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino] acto rūgšties etilo esterio tirpinama 20 ml etanolio it sumaišoma su 1,36 ml 1N natrio šarmo. Šildoma 2 valandas esant 60°C. Po to sumaišoma su 1,36 ml 1N druskos rūgšties ir nugarinama rotaciniu garintuvu. Liekana valoma chromatografiškai per silikagelį, eliuentas metileno chloridas/metanolis (10:1). Tokiu būdu gaunama 300 mg 2-[ 6-(4-tretbutilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino etilo esterio. MS: 573,3 (M+H).
Pavyzdys
100 mg 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilarcino)-5-(3metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino etilo esterio tirpinama 3 ml etanolio, sumaišoma su 3 ml THF ir kambario temperatūroje pridedama 36 mg CaCl2 ir 25 mg NaBHą. Maišoma dvi valandas kambario temperatūroje, koncentruojama rotaciniu garintuvu ir liekana paskirstoma tarp praskiestos citrinų rūgšties ir etilo acetato. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis pašalinamas rotaciniu garintuvu ir liekana valoma chromatografiškai per silikagelį, eliuentas metileno · chloridas/metanolis (20:1). Tokiu būdu gaunama 78 mg 2hidroksi-etilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret40 butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi] etilo esterio. MS: 561 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,15 ml morfolin-4-karbonilo chlorido ir 200 mg p-tret-butil-N[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4pirimidinil] -benzolsulfonamido, pridėjus 154 mg dimetilaminopiridino, ir išlaikus 12 valandų, gaunamas morfolin-4-karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 587,4 (M+H).
Pavyzdys
100 mg 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3rcetoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esterio, ištirpinto 15 ml metileno chlorido, sumaišoma su 0,015 ml morfolino, 22 mg dimetilaminopiridino, 33 mg N-etilN'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimido hidrochlorido. Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Koncentruojama rotaciniu garintuvu ir liekana paskirstoma tarp vandens ir etilo acetato. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis pašalinamas rotaciniu garintuvu ir liekana valoma chromatografiškai per silikageiį, eliuentas metileno chloridas/metanolis (40:1). Tokiu būdu gaunama 80 mg 2-morfolin-4-il-2okso-etilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfeniisulfonilamino)- 5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4iloksi] etilo esterio. MS: 644,5 (M+H).
Pavyzdys
Pagal 52 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg 2-[ 6—(4— tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-mėtoksi fenoksi)pirimidin-4-iloksi] etoksikarbomlamino acto rūgšties ir 0,014 ml pirolidino gaunamas 2-okso-2-pirolidin-l-iletilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4iloksi] etilo esterio. MS: 628,5 (M+H).
Pavyzdys
Pagal 52 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg 2-[ 6-(4tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi) pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino acto rūgšties ir 0,016 ml aniįino gaunamas fenilkarbamoil-metilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esterio. MS:
650,5 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg p-tretbutil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4pirimidinil] -benzolsulfonamido ir 78 mg etil-2izocianat-4-metilvalerato gaunamas 2-[ 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfon.ilamino)-5(3-metoksifenoksi) -pirimidin-4 - iloksi] etoksikarbonilamino] -4-metil-pentano rūgšties etilo esteris. MS: 659 (M+H).
Pavyzdys
Alkilinant metilo jodidu piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-542 metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esterį gaunamas 4-[ 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino] -1-metilpiridinio jodidas.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš furilizocianato ir N-[ 5-(2-chlor-5~metoksifenoksi)-6-(2hidroksietoksi)-4-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5sulfonamido gaunamas furan-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6(1,3-benzodioksol-5~il-sulfonilamino)-5-(2-chloro-5~ metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6(2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenil-sulfonilamino)-2-izopropil-5-(2metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 119-120°C.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir pradinės medžiagos iš 58 Pavyzdžio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-2izopropil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6(2-hidroksietoksi)-5- (o-metoksifenoksi)-2-propilpirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4tret-butilfenil-sulfonilamino)-2-izopropil-5-(2raetoksi fenoksi)-2-propi1-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 147-149°C.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 60 pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-2propil-5-(2-metoksifenoksi)-2-propil-pirimidin-4iloksi] etilo esteris.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 2tret-butil-6- (2-hidroksietoksi) -5-- (o-metoksi f enoksi ) pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2- (2-tretbutil-6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksij etilo esteris.
Pavyzdys '
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 62 Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 2-tret-butil-6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-2-propil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin4-iloksi] etilo esteris.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-t.ret-butil-N-[ 2ciklopropil-6-(2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas p.iridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2- (2-tretbutil-6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-2ciklopropil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 64 Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-2ciklopropil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6(2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(tiofen-2il)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2(2-tret-butil-6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2metoksifenoksi)-2- (tiofen-2-il)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 175-180°C.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 66 Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ίlkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2metoksifenoksi)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 185-192°C.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret~butil-N-[ 6(2-hidroksietoksi) -5-(o-metoksifenoksi)-2-metil-4pirimidin]-benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi) -2metil-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 169170°C.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 63 Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfoniiamino)-5-(2metoksifenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 155-158°C.
Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil~N-[ 6(2-hidroksietoksi)-5-(o-mėtoksi fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[6-(4tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)2,2'-bipirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 203204°C.
Natrio druskos gaminimas
b) 414 mg aukščiau minėto junginio tirpinama dioksane. Po to sumaišoma su stechiometriniu kiekiu natrio metilato 2 ml metanolio. Iškrenta atitinkama natrio druska.Druska nufiltruojama iratsargiai išdžiovinama esant 60°C.
Apskaičiuota: C 57,14 H 4,65 N 14,13 S 4,62
Rasta: C 56,85 H 4,85 N 13,94 S 4,60
Hidrochlorido sintezė
c) 414 mg junginio, susintetinto 70a Pavyzdyje, tirpinama absoliučiame dioksane ir maišoma su chloro vandenilio pertekliumi absoliučiame dioksane. Susidarę amorfinės nuosėdos nufiltruojamos ir džiovinamos iki pastovaus svorio esant 30°C vandens siurblio vakuume.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką, iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 70a Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 138-141°C.
Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil~N-[ 6~ (2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4il)-pirimidin-4-il]-benzolsulfonamido gaunamas piridin2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 679,3 (M+H); IR: 1735 (KBr, Karbamatas).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal ld Pavyzdyje aprašytą metodiką iš (2-metoksifenoksi ) malono rūgšties dimetilo esterio (EP-A-526708) ir morfolino' formamidino sintetinamas 5-(2metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-4,6-(1H, 5H)pirimidindionas. Veikiant POCI3 iš šio junginio gaunamas 4,6-dicnior-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin4-il)-pirimidinas, iš jo - veikiant 4-tretbutilbenzolsulfonamido kalio druska - [ 4-tret-butil-N[ 6-cnlor-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-ilj benzolsulfonamidas] , ir, pagaliau, veikiant natrio glikoliatu - 4-tret-butil-N-f 6-(2hidroksi-etoks)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-f 6(2-hidroks-ietoksi)-5- (2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4il)-pirimidin-4-il]-benzolsulfonamido gaunamas piridin4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)48 pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 679,5 (M+H); IR: 1739 (KBr, Karbamatas).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4il)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas piridin3-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 679,7 (M+H); IR: 1735 (KBr, Karbamatas) .
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2furankarboninės rūgšties azido ir 4-tret.-butil-N-[ 6- (2hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4il)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas furan-2ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 668,2 (M+H); IR: 1718 (KBr, Karbamatas).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodika, iš 3-metilizoksazol-5-ilkarboninės rūgšties azido ir 4-tretbutil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi ) -2(morfolin-4-il) -pirimidin-4-ii] -benzolsulfonamido gaunamas 3-metil-izoksazol-5~ilkarbamininės rūgšties 2[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 103-107°C.
Karboninės rūgšties azidas gaunamas iš 3-metilizoksazol-5-il-karboninės rūgšties (Tetrahedron Letters, 327, 1967) ir natrio azido pagal metodiką, aprašytą 2e Pavyzdyje.
Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-ciklopropil-N-[ 6(2-hidroksi-etoksi)- 5-(2-metoksifenoksi)-2,2'~ bipirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-2ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-ciklopropilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin-4iloksi] etilo esteris. MS: 656 (M+H); IR: 1732 (Karbamatas)..
Pradinių medžiagų gamyba
b) 4-ciklopropilanilinas (Bull.Soc. Chim. Belg. 1975,
1197) diazotinamas ir, veikiant SO2/CU2CI2 (3 valandos, kambario temperatūra), paverčiamas atitinkamu
4-ciklopropilbenzolsulfonilo chloridu. Po to vykdoma aminolizė veikiant amonio hidroksidu ir gaunamas atitinkamas 4-ciklopropilbenzolsulfonamidas, l.t. 158168°C, kuris - veikiant kalio šarmu - paverčiamas kalio druska.
Iš 4-ciklopropilbenzolsulfonamido kalio druskos ir 4,6dichlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidino (plg. EP-A-526708) gaunamas 4-cikloprcpil-N-[ 6-chlor-5-(2metoksifenoksi)-2-pirimidin-2-i1)-pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas, kuris veikiamas natrio et iiengiikolatu.
Pavyzdys ·
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-metilsulfanil-N-[ [ 6-(2hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin4- il] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-2ilkarbamininės rūgšties 2-[5-(2-metoksifenoksi)-6-(4metilsulfanil-fenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4iloksi] etilo esteris. L.t. 175-178°C.
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš (pmetiltiobenzolsulfonamido kalio druskos ir 4,6-dichlor5- (2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidino gaunamas 4metilsulfanil-N-[ [ 6-chlor-5-(2-metoksifenoksi)-2(pirimidin-2-il] -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas, iš kurio, veikiant natrio etilenglikolatu, gaunamas 4rcetilsulfanil-N-[ [ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(Σώε toks i f enoksi) -2,2 ' -bipirimidin-4-i 1] benzolsulfonamidas. L.t. 194-195°C.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4metilsulfanil-N-t 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2metoksifenoksi)-2-(pirimidin-2-il] -pirimidin-4il] benzolsulfonamido ir 3-metil-izoksazol-5ilkarboninės rūgšties azido gaunamas
3-metil-izoksazol-5-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 5-(2metoksifenoksi)-6-(4-metilsulfanil-fenilsuifonilamino)2,2'-bipirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 185189°C.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-vinil-N-[ 6-(2hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin4 —ii]-benzolsulfonamido gaunamas piridil-2ilkarbamininės rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(4vinilfenilsulfonilamino)-2,2'-bipiriraidin-4iloksi] etilo esteris. L.t. 166-173°C.
Pradinis junginys gaunamas iš p-vinilbenzolsulfonamido kalio druskos ir 4,6-dichlor-5-(2-metoksi-fenoksi)2,2'-bipirimidino. Gaunamas 4-vinil-N-[ 6-chlor-5-(2metoksifenoksi)-2-pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas, kuris veikiamas natrio etilenglikolatu. L.t. 182-184°C.
Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tretbutil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5metoksibenzil)-2-(morfolin-4-il) ] -pirimidin-4il]benzolsulfonamido ir 3-metil-izoksazol-5ilkarboninės rūgšties azido gaunamas
3-metil-izoksazol-5-ilkarbamininės rūgšties 2-(6-(4tret-butil-fenilsulfoniiamino)-5-(2-chlor-5metoksibenzil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 715,5 (M).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Veikiant 4-chlor-m-krezolą dimetilsulfatu gaunamas l-chlor-4-metoksi-2-metilbenzolas. Pastarasis, veikiant N-bromsukcinimidu, paverčiamas 2-brommetil-l-chlor-4metoksibenzolu. Po to alkilinama dietilmalonatu ir gaunamas (2-chlor-5-metoksi-benzil)malono rūgšties dietilo esteris. Pastarasis pagal ld Pavyzdyje aprašytą metodiką veikiamas morfolinformamidinu ir gaunamas 5(2-chlor-5-metoksi-benzil)-2-(morfolin-4-il)4,6 (1H,5H)-pirimidindionas. Po to chloruojant POCI3 pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką gaunamas 4,6dichlor-5- (2-chlor-5-metoks.i-benzil)-2- (morfolin-4il)-pirimidinas, kuris, veikiant 4-tretbutilbenzolsulfonamido kalio druska pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką, paverčiamas 4-tret-butil-N-[ 6chlor-5-(2-chlor-5-metoksibenzi1)-2- (morfoiin-4-ii)] pirimidin-4-il] benzolsulfonamidu. Toliau, pagal 1h Pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant natrio etilenglikolatu, gaunamas 4-tret-butil-N-[6-(2hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksibenzi1)-2(morfolin-4-il)] -pirimidin-4-il]benzolsulfonamidas.
L.t. 159-162°C.
Pavyzdys
0,1 g 4-tret.-butil-N-[6-(2-hidroksi-et.oksi)-5-(2metoksifenilsulfanil-pirimidin-4-il]benzolsulfonamido ir 0,1 g 2-piridilkarboninės rūgšties azido 20 ml toluolo maišoma 3 valandas, esant 110°C, ir koncentruojama.
Liekana paskirstoma tarp chloroformo, organinė fazė džiovinama ir koncentruojama. Liekana gryninama per silikagelį su eliuentu - chloroformu ir perkristalinama iš chloroformo -dietilo eterio, gaunama 0,09 g piridin2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tretbutilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenilsulfanil)pirimidin-4-il-oksi]-etilo esterio, l.t. 193°C, MS = 609.
Pradinių medžiagų gamyba
a) i natrio metilato tirpalą, gautą iš 40 ml metanolio ir 0,54 g natrio, pridedama 0,86 g formamidino acetato ir 2 g (2-metoksi-fenilsulfanil)-malono rūgšties dimetilo esterio (J. Org. Chem. 55, 33-38 f 1990] ) . Reakcijos mišinys maišomas 4 valandas esant 80°C ir koncentruojamas. Liekana paskirstoma tarp toluolo ir vandens, vandeninė fazės pH koreguoj amams iki pH3. Liekana nufiltruojama, plaunama eteriu ir džiovinama. Gaunama 0,4 g 6-hidroksi-5-(2-metoksi-fenilsulfanil) 3,4-dihidro~pirimidin-4-ono. L.t. 291°C.
b) 0,35 g 6-hidroksi-5-(2-metoksi-fenilsulfanil) -3,4dihidro-pirimidin-4-ono tirpinama 10 ml dioksano ir sumaišoma su·0,7 ml Hiunigo bazės ir 0,65 ml POCI3. Oranžinis tirpalas maišomas 20 valandų, esant 80°C, po to reagentų perteklius ir dioksanas nudistiliuojami.Liekana tirpinama dichlormetane ir plaunama vandeniu, sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Organinė fazė džiovinama, koncentruojama, liekana gryninama praleidžiant per silikagelio sluoksnį (eliuentas dichlormetanas). Gaunama 0,27 g 4,6dichlor-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-pirimidino. L.t. 103°C.
c) 0,24 g 4,6-dichlor-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)pirimidino ir 0,415 g p-tret-butilsulfonamido kalio druskos šildoma 1 valandą argono atmosferoje 120°C su 5 ml sauso dimetilsulfoksido. Po to reakcijos mišinys maišomas su 50 ml vandens ir pH nustatomas 1. Liekana filtruojama, plaunama vandeniu ir paskirstoma tarp vandens ir etilo acetato. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis nugarinamas, liekana gryninama praleidžiant per silikagelio sluoksnį (eliuentas - dichlormetanas ir chloroformas). Gaunama 0,26 g 4-tret-butil-N-[ 6-chlor5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-pirimidin-4il]benzolsulfonamido. L.t. 186°C.
d) į natrio glikolato tirpalą, sudarytą iš 0,015 g natrio ir 0,326 g etilenglikolio, pridedama 0,1 g 4tret-butil-N-[ 6~chlor-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)pirimidin-4-il] benzolsulfonamido. Reakcijos mišinys maišomas argono atmosferoje 2 valandas 60°C ir paskirstoma tarp IN druskos rūgšties ir etilo acetato. Organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama virš natrio sulfato, tirpiklis nugarinamas. Liekana gryninama chromatografiniu būdu praleidžiant per silikagelio sluoksnį (eliuentas - chloroformas). Gaunama 0,077 g 4tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenilsulfanil ) -pirimidin-4-il] benzolsulfonamido. Putos. MS: 489 (M).
Pavyzdys
Pagal 82 Pavyzdyje aprašytą metodika, iš 4-tret-butil-N[ 6-(2-’nidroksi-etoksi)-5- (2-metoksifenilsulfanil) -2,2' bipirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-3ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-tretbutilfenilsul f onilamino) - 5-(2-metoksifen.ilsulfanil)2,2'-bipirimidin-4-il]-etilo esterio, l.t. 115°C.
Pradinių medžiagų gamyba
a) Pagal 82a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš (2-metoksifenilsulfanil) -malono rūgšties dimetiio esterio ir 2amidinpirimidino gaunama 6~hidroksi-5-(2-metoksifenilsulfanil) -3, 4-dihidro-2,2'-bipirimidin-4-onas (alyva), kuris, pagal 82b Pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiamas POCI3. Gaunamas 4,6-dichlor-5-(255 metoksifenilsulfanil)-2,2'-bipirimidinas, iš jo - pagal 82c Pavyzdyje aprašytą metodiką - veikiant 4-tretbutilbenzolsulfonamido kalio druska, gaunamas - 4-tretbutil-N-[ 6-chlor-5-(2-metoksifenilsulfanil)-2,2'bipirimidin-4-il] benzolsulfonaraidas, kuris, pagal 82d Pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant natrio glikoliatu, paverčiamas 4-tret-but il-N-[ 6- (2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenilsulfanil)-2,2'-bipirimidin-4il]benzolsulfonamidu.
Pavyzdys
a) Pagal 82 Pavyzdyje aprašytą metodiką, iš 4-tretbutil-N-[ 6- (2-hidroksi-etoksi)-5-(2metoksifenilsulfanil)-2-metilpirimidin-4il]benzolsulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2metoksifenilsulfanil)-2-metilpirimidin-4-il-oksi] -etilo esteris. L.t. 157°C.
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau minimas sulfonamidas sintetinamas pagal metodikas iš 82a-d Pavyzdžių, o formamidinacetatas iš a) pakeičiamas acetamidinhidrochloridu.
Pavyzdys
a) Pagal 82a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tretbutil-N-[ 5-(2-brom-5-metoks.ifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi) -4-pirimidinil] benzolsulfonamido ir 2piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2iikarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-brom-5-metoksifenoksi)-656 (4-tret-butilfenilsuJfonilamino) -pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
Pradinių medžiagų gamyba
b) 4,6-dichlor-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidinas brominamas N-bromsukcinimidu acto rūgšties ir acto rūgšties anhidrido mišinyje, esant 100°C , ir gaunamas 4,6-dichlor-5-(2-brom-5-metoksifenoksi)-pirimidinas; kuris - veikiant 4-tret-butilbenzolsulfonamido kalio druska, paverčiamas N-[ 5-(2-brom-5~metoksifenoksi)-6chlorpirimidin-4-il] -4-tret-butilbenzolsulfonamidu, o pastarasis, veikiant veikiant natrio glikoliatu, paverčiamas p-tret-buti1-NΓ 5-(2-brom-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-4pi r imi din ii]· -benzolsulfonamidu.
Pavyzdys
a) Pagal 82a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tretbutil-N-[ 5-(3,4-dimetoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi )-4-p.irimidinil] benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tretbut ii f enil sulf oni lamino) -5- (3,4-dimetoksifenoksi ) pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
Pradinių medžiagų gamyba
b) Kondensuojant 2-(3,4-dimetoksifenoksi)-propanl,3diono rūgštį su formamidinacetatu gaunamas 5-(3,4dimetoksifenoksi)pirimidin-4,6-diolas, iš jo - 4,6dichlor-5-(3, 4-dimetoksifenoksi)-pirimidinas, kuris, veikiant 4-tret-butilbenzolsulfonamido kalio druska, paverčiamas 4-tret~butil-N-[ 6-chlor-5-(3,457 dimetoksifenoksi)-pirimidin-4-ill -4-tretbutilbenzolsulfonamidu, o pastarasis, veikiant natrio glikoliatu, paverčiamas p-tret-butil-N[ 5-(3,4-dimetoksi fenoksi) -6-(2-hidroksi-etoksi)- 4pirimidinil] -benzolsulfonamidu.
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 5(3,4-dimetoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-4pirimidinil] benzolsulfonamido gaunamas piridin-2ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenilsulfonilamino) -5- (3, 4-dimetoksifenoks.i) pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 624,2 (M+H).
Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 3,4-dimetoksi-N-[ 5(2-chlor-5-metoksi fenoksi)- 6-(2-hidroksi-etoksi)- 4pirimidinil] benzolsulfonamido gaunamas piridin-2ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6(3,4-dimetoksifenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 632,5 (M+H).
b) Pradinė medžiaga gaunama iš junginio, aprašyto le
Pavyzdyje, pagal metodikas, aprašytas lg ir lh Pavyzdžiuose, naudojant 3,4-dimetoksibenzolsulfonamido kalio druską. MS: 412 (M-SO2C1).
Pavyzdys
a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš fenilizocianato ir acto rūgšties 2-[ 4-[ 6- (2-hidroksi58 etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4ilaminosulfonil] fenoksi]etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(2fenilkarbamoil-etoksi)-pirimidin-4ilaminosulamoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 639,4 (M+H).
b) 9 g acto rūgšties 2-fenoksi etilo esterio tirpinaam 75 ml metileno chlorido ir tirpalas sulašinamas į 11 ml atšaldytą chlorsulfono rūgštį. Reakcijos mišinys paliekamas 1 valandai kambario temperatūroje, paskirstomas tarp ledinio vandens ir metileno chlorido, organinė fazė džiovinama ir tirpiklis nudistiliuojamas rotaciniu garintuvu. Liekana kristalinama iš etilo acetato ir heksano mišinio. Gaunama 4,3 g acto rūgšties
2- (4-chlorsulfonilfenoksi)etilo esterio.
c) Tirpalas, sudarytas iš 0,783 g 6-[ 2-(t-butildimetilsililoksi)etoksi] -5-(2-metoksifenoksi)pirimidin4-ilamino (aprašyto EP 526708) ir 30 ml tetrahidrofurano, sumaišomas su 0,436 g NaH (60%) ir maišomas 1 valandą kambario temperatūroje. Po to pridedama 0,7 g acto rūgšties 2-(4chlorsulfonilfenoksi)etilo esterio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3,5 valandos, išpilamas ant ledo, ekstrahuojamas etilo acetatu, organinė fazė džiovinama. Pašalinus tirpiklį, chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - metileno chloridas etiloacetatas 10:1) ir gaunama 460 mg sililinto produkto - baltų putų. Ši medžiaga lėtai sumaišoma 20 ml acetonitrilo, esant O°C, su 3 .ml 40% HE. Reakcijos mišinys maišomas 30 minučių esant 0°C ir 90 minučių kambario temperatūroje, išpilamas ant ledo ir 2N KHCO3 tirpalo mišinio, ekstrahuojamas metileno chloridu, organinė fazė džiovinama. Pašalinus tirpiklį, chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - metileno chloridas-metanolis 30:1) ir gaunama 319 mg pageidaujamo produkto. MS: 520 (M+H).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir acto rūgšties 2-[ 4[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin4-ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-2-ilkarbamoil-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 640,5 (M+H).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir acto rūgšties 2-[ 4[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin4-ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-4-ilkarbamoil-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi]etilo esteris. MS: 640,5 (M+H).
Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3piridilkarboninės rūgšties azido ir acto rūgšties 2-[ 4[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin4-ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-4-ilkarbamoil-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 640,4 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2fluorfenilizocianato ir acto rūgšties 2-[ 4-[ 6-(2hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 6-2-(2-fluorfenilkarbamoiloksi)-etoksi] 5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4ilsulfamoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 657,4 (M+H).
Pavyzdys
Hidrolizuoj ant junginį iš 89 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2hidroksi-etoksi)-fenilsuifonilamino] -5- (2metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS:
597,3 (M+H).
Pavyzdys
Hidrolizuojant junginį iš 90 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6[ 4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 598,6 (M+H).
Pavyzdys
Hidrolizuojant junginį iš 91 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6[ 4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 596, 6 (M+H).
Pavyzdys
Hidrolizuojant junginį iš 92 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6[ 4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS:
598.4 (M+H).
Pavyzdys
Hidrolizuojant junginį iš 93 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas 2-fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6[ 4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS:
615.4 (M+H).
Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 6-(2hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il]4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)benzolsulfonamido gaunamas 2-fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3~(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 728,5 (M+H).
Pradinės medžiagos sintetinamos veikiant 2-(2-metoksifenoksi) -l-morfolin-4-il) -etaną chlorsulfonine rūgštimi ir pastarąją veikiant aminu iš 89c Pavyzdžio analogišku būdu.
MS: 591 (M+H).
100 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi) -5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-ii] -4-metoksi3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbarnino rūgšties 2-[ 5-[ 4metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)feniisulfonilamino] -5-(2-metoksifenoksi)-pirircidin-4iloksi] -etilo esteris. MS: 709,2 (M+H).
101 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir N-i 6- (2-hidroksietoksi) -5- (2-met.oksifenoksi) -pirimidin-4-il] -4-metoksi3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4metoksi-3- (2-morfolir.-4-il-2-okso-etoksi) fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris. MS: 711,4 (M+H).
102 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš pirazinkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5- (2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-ί1] -4-metoksi3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksifenoksi)-pirimiain-4iloksi] -etilo esteris. MS: 712,5 (M+H).
103 Pavyzdys
a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2fluorizocianato ir acto rūgšties 2-[ 4-[ 5- (2-chlor-5metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[2-(2fluor-fenilkarbamoiloksi-etoksi]-pirimidin-4ilsulfamoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 661,6 (M+H).
Pradinių medžaigų gamyba
b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą, metodiką iš 6-[2-(tbuti1-dimetiišilaniloksi) -etoksi] -5- (2-chlcr-5-metoksifenoksi) pirimidin-4-ilamino ir sulfonilo chlorido iš 89b Pavyzdžio gaunamas aukščiau paminėtas junginys. MS:
554.3 (M+H).
c) Į tirpalą, kuriame yra 9,9 g 4,6-dichlor~5~(2-chlor5-metoksi-fenoksi)pirimidino iš le Pavyzdžio ir 400 ml etanolio,leidžiama esant -78°C maždaug 500 ml amoniako. Maišoma 50 valandų kambario temperatūroje ir nugarinamas tirpiklis. Liekana paskirstoma tarp etilo acetato ir vandens, organinė fazė džiovinama ir tirpiklis nudistiliuoj amas rotaciniu garintuvu. Gaunama 8,53 g 6-chlor-5~(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidino4-ilamino. Geltoni kristalai. MS: 285 (M).
d) 8,53 g aukščiau aprašyto junginio sudedama į tirpalą, sudarytą iš 0,82 g natrio ir 100 ml etilenglikolio, esant 50°C. Tirpalas šildomas 20 valandų 100°C, po to paskirstomas tarp pusiau sotaus amonio chlorido tirpalo ir metileno chlorido. Gaunama
8.3 g 2-[ 6-amino-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-4pirimidin-4-iloksi] -1-etanolio (kieta medžiaga) , kuris be papildomo valymo siliiinamas. Aukščiau aprašytas junginys (8,3 g) tirpinamas 300 ml metileno chlorido, sumaišomas su 8,15 g dimetilaminopiridino ir poto kambario temperatūroje su 1),05 g tbutildimetilchlorsilanu. Reakcijos mišinys maišomas 5 valandas kambario temperatūroje. Po to filtruojamas, tirpalas koncentruojamas, liekana paskirstoma tarp pusiau sotaus amonio chlorido tirpalo ir etilo acetato. Organinė fazė apdorojama ir po kristalizacijos iš metileno chloridi /heksano gaunama 7 g 6~[ 2-[ tretbutil-dimetil-silaniloksi)-etoksi] -5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-ilaminas. MS: 410 (M+CH3).
104 Pavyzdys
Hidrolizuojant jungini iš 103a Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas 2-fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 5(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4-(2-hidroksi-etoksi)fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
105 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš acto rūgšties
2-[ 4-[ 5-(2-chior-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-ilaminosulfonilj fenoksi] etilo esterio ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas acto rūgšties 2-[4-[5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[2(2-pi ridin-2-i1karbamo i1oksi -eto ksi] -pi r imi di n-4ilsulfamoil] fenoksi]etilo esteris. MS: 674,5 (M+H).
106 Pavyzdys
Hidrolizuojant junginį iš 105 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-f 4-(2-hidroksi-etoksi)fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 632,4 (M+H).
107 Pavyzdys
a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2chlor-5-raetoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)pirimidin-4-il] -4-metoksi-3~(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)-benzolsulfonamido ir 2-fluorizocianato gaunamas 2-iluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 4-metoksi3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS 762, 5 (M+H).
b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš sulfonilo chlorido (99 Pavyzdys) ir 6-[ 2- (t-but.ildimetilsilaniloksi)etoksi] -5-(2-chlor-5metoksifenoksi)pirimidin-4-ilamino gaunamas aukščiau minimas junginys. MS: 525 (M-SO2CI).
108 Pavyzdys
Pagai 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)pirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)-benzolsulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin2-ilk.arbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5~metoksifenoksi)6-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)fenilsulfonilamino] -pirim.idin-4-iloksi] etilo esteris.
MS 745,5 (M+H).
109 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)66 pirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(2-morfolin-4-i1-2-oksoetoksi)-benzolsulfonamido ir 4-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)6-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso~etoksi)fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
MS 745,6 (M+H).
110 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašyta, metodika, iš N-[ 5—(2 — chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)pirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)-benzolsulfonamido ir pirazinkarboninės rūgšties azido gaunamas pirazin-2ilkarbaminorūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi )-6[ 4-metoksi-3~(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)fenilsulfonilamino]-pirimidin-4-iloksi]etilo esteris.
MS 746,4 (M+H).
111 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš fenilizocianato ir N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi) -pirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas fenilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor~5-metoksifenoksi)-6-[ 4-metoksi3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS 710,5 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš sulfonilo chlorido iš 99 Pavyzdžio ir 6-[ 2- (t-butildimetiisilaniloksi)-etoksi] -5-(3-metoksiLT 3723 B fenoksi)pirįmidin-4-ilamino gaunamas aukščiau paminėtas junginys.
c) Aminas, panaudotas b), gaunamas iš 4,6-dichlor-5-(3metoksi-fenoksi)-pirimidino (aprašyta EP 526708) pagal
103c ir d Pavyzdyje aprašytą metodiką.
1Λ2 Pavyzdys
a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2fluorizocianato ir 5-[ N-[ 5- (2-chlor-5metoksifenoksi ) -6- (2-hidroks.i-etoksi) -pirimidin-4-ii] aminosulfonil] -2-metoksi-fenoksiacto rūgšties etilo esterio gaunamas [ 5-[ 5-(2o gaunamas ( 5-f 5- (2-chlor-5-metoksifenok fluorfenilkarbamoiloksi)-etoksi] -pirimidin-4-ilsulfamoil] -2-metoksi-fenoksi]acto rūgšties etilo esteris. MS: 621 (M-SO2CI) .
b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką, iš 6-[ 2-(tbutil-dimetilsilaniloksi)-etoksi]-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-ilamino ir (2-metoksi~5chlorosulfonil)-fenoksi acto rūgšties etilo esterio (gamyba aprašyta EP 526708) gaunamas aukščiau minimas j unginys.
113 Pavyzdys
Hidrolizuojant junginį iš 112a Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas [ 5-[ 5-(2-chlor-5-rnetoksifenoksi)-6[ 2-(2-fluorfenilkarbamoiloksi)-etoksi]-pirimidin-4-ilsulfamoil] -2-metoksi-fenoksi] acto rūgštis. MS: 693,4 (M+H).
114 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 5- (2-chlor-5metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-ilJ4- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor5- metoksi f enoksi ) -6-[ 4- (2-morf oli.n-4-il-2-okso-etoksi) fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi]etilo esteris.
MS 715,3 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 6-[ 2-(tbutil-dimetilsilaniloksi)-etoksi] -5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-ilamino ir 4-(2-morfolin-4-il-2okso-etoksi)-benzolsulfonilo chlorido gaunamas aukščiau paminėtas junginys. MS: 495 (M-SO2CI).
c) Aukščiau paminėtas sulfonilo chloridas gaunamas pagal 89b iš 4-(fenoksiacetil)-morfolino ir chlorsulfoninės rūgšties.
115 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-f 5- (2-chlor5- metoksifenoksi)- 6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4il] -4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido ir pirazinkarboninės rūgšties azido gaunamas pirazin2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)6- [ 4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi ) fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 716,4 (M+H).
116 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 5-(2metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] 4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2metoksifenoksi) -6-[ 4- (2-morf olin-4--il-2-okso-etoksi) fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 681,3 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką. Naudojamas 114 Pavyzdyje aprašytas sulfonilo chloridas.
117 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi) -5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -4- (2morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi )-6-[ 4-(2-morfolin-4-il-2-oksc~etoksi)fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 681,5 (M+H).
118 Pavyzdys
a) Pagal 2a-Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6-(2-hidroksietoksi) -5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -4 - (3morfolin-4-il-3-okso-propil)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi) 70
6-[ 4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)fenilsulfonilamino] -piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 679,4 (M+H) .
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką. Kaip sulfonilo chloridas naudojamas 4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)benzolsulfonilo chloridas. MS: 558 (M).
c) Aukščiau paminėtas sulfonilo chloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-(l-okso-3fenilpropil)-morfolino ir chlorsulfoninės rūgšties. MS: 317 (M+H).
119 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašyta, metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 5- (2-chlor-5metoksi-fenoksi) -6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] 4- (3-morfolin-4-i1-3-okso-propi1)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor5- met oksi - fenoksi) -6-[ 4- (3-mor f oi in--4-.il -3-oksopropil)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 713,6 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 6-[ 2-tret-butil-dimetilsilaniioksi)-etoksi] -5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) pirimidin-4-ilamino ir sulfonilo chlorido iš 118 Pavyzdžio. MS: 557 (M-Cl).
120 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi) -5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -4-metoksi3- (3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-(3-morfolin-4-ii-3-okso-propil)-5-(2metoksifenoksi) -fenilsulfonilaminc] -pirimidin-4iloksi] -etilo esteris. MS: 709,5 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant
4- metoksi-3r(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)benzolsulfonilo chloridą. MS: 524 (M-SO2)·
c) Aukščiau paminėtas sulfochioridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką, iš 3- (2-metoks.ifenil)-1morfolin-4-ilpropanono ir chlorsulfoninės rūgšties.
121 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 5- (2-chlor-5metoksi-fenoksi ) - 6-(2-hidroksi-etoksi) -pirimidin-4-il] 4-metoksi-3-(3-morfolin-4-ii-3-okso-propil)benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4-metoksi-3- (3-morfolin-4-il.-3-okso-propi 1) fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 743,4 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniais junginiais naudojant 6-[ 2-tret-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi] 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-ilamino ir sulfochloridą iš 120b Pavyzdžio. MS: 623,6 (M+H).
122 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)pirimidin-4-ii] -4-metoksi -3- (3-morf ol.in-4-i 1 -3-oksopropi.1)-benzolsulfonamido ir pirazinkarboninės rūgšties azido gaunamas pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4--metoksi-3-(3-morfolin-4il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4iloksi]-etilo esteris. MS: 744,5 (M+H).
123 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi ) -5- (2-metoksifenoksi) -pirimidin-4~.il] -4-metoksi3-(3-piperidin-1-ii-3-okso-propi1)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ t 5- (2metoksifenoksi)-6-( 4--metoksi-3-(3-piperidin-l-ii-3okso-propil)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 707,5 (M+K).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą melodiką pradiniu junginiu naudojant
4-metoksi-3-(3-okso-3-piperidin-l--il-propil)benzolsulfonilo chloridą. MS: 524 (M-SO2).
c) Aukščiau paminėtas sulfochloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-(2-metoksifenil)-1piperidin-l-il-propanono ir chlorsulfoninės rūgšties. MS: 345.
124 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi) -5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-il] -4metoksi-3-(3-piperidin-l-il-3~okso~propil)benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[. 5-(2-metoksifenoksi)-6-[ 4--metoksi-3- (3piperidin-l-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino]-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 785,5 (M+H).
Pradinių medžiagų gamybai
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant sulfonilo chloridą iš 123b Pavyzdžio ir 6-[ 2-tret.butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-5-(2-metoksifenoksi) -2, 2 ' -bipirimidin-4-ilaminą. MS: 665,5 (M+H).
c) Aukščiau paminėtą pradinį junginį gauna pagal 103c ir d Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4, 6-di.chlor-5-(2metoksi-fenoksi)-2,2 '-bipirimidino . MS : 454 (M--CH3) .
125 Pavyzdys
a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2fluorizocianato ir N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2LT 3723 B metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(2-okso-2piperidin-l-il-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas 2fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4--metoksi-3-(2okso-2-piperidin-l-il-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 726, 6 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašyra. metodiką pradiniu junginiu naudojant 4-metoksi-3-(2-okso-2-piperidin-l-il-etoksi)benzolsuifenilo chloridą. MS: 524 (M--SO2) ·
c) Aukščiau paminėtas sulfonilo chloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-(2-metoksifenoksi) -1-piperidin-l-il etanono.
126 Pavyzdys
a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6-(2-hidroksietoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -4metoksi-2-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4--metoksi-2-(3-morfolin-4-il-3-oksopropil)-fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 709,4 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 4-metoksi-2-(3-morfolin-4-il-3-okso~propil)benzolsulfonamidą. MS: 524 (M-SOy)·
c) Aukščiau paminėtas sulfochloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-(3-metoksi-fenil)-1morfolin-4-il-propanono ir chlorsulfono rūgšties.
127 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-(2-brometoksi)-N[ 6- (2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) - 4pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-2ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2-brom-etoksi) feniĮsui fonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris. MS: 660, 3 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 4-(2-brom-etoksi)-benzolsulfonilo chloridą. MS: 475 (MSO2) .
128 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir acto rūgšties 3-[ 4[ 6- (2-hidroksi-etoksi) -5- (2-metoksi-fenoks.i) -pirimidin4-ilsulfamoil] -fenoksi] -propilo esterio gaunamas acto rūgšties 3-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin-2ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil]fenoksi] -propilo esteris. MS: 654, 5 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c
Pavyzdyje aprašytą metodiką sulfonilo chloridu naudojant acto rūgšties 3-(4-chlorsulfonil-fenoksi)propilo esterį. MS: 534 (M+H).
c) Aukščiau paminėtas sulfochloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-fenoksi-lpropanolacetato ir chlorsulfono rūgšties.
129 Pavyzdys
Hidrolizuoj ant jungini iš 128a Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-2-il-karbamino rūgšties 2[ 6-[ 4-(3-hidroksi-propoksi)-fenilsulonilamino] -5-(2metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 612,4 (M+H).
130 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 6-(2hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-eti1)benzolsulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3- (2-rnorf oi in - 4-i 1- 2-okso-eti 1) fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksij -etilo esteris. MS: 695,6 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant
4-metoksi-3-(2-morfolin~4-il-2-okso-etil)benzolsulfonilchloridą. MS: 510 (M-SOy)·
c) Aukščiau paminėtas sulfochloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-(2-metoksi-fenil)-1(morfolin-4-il)-etanono ir chlorsulfono rūgšties.
131 Pavyzdys
a) Pagal ia Pavyzdyje aprašytą metodiką, iš 4-tertbutil-N-[ 6-(2-amino-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido ir fenilizocianato gaunamas 4-tert-butil-N-[ 5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)- 6-[ 2-(3-fenil-ureido)-etoksi)pirimidin-4-ilj -benzolsulfonamidas. MS: 526 (M-SO2C1).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 1h Pavyzdyje aprašytą metodiką, naudojant vietoj etilenglikolio etanolaminą ir junginį iš 20b Pavyzdžio. MS: 510 (M-SO2C1).
132 Pavyzdys
Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butilN-[ 6- (2-amino-etoksi) -5- (2-chlor--5-metoksi-fenoksi) pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 2-fluorizocianato gaunamas 4-tert-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)6-[ 2- (3- (2 - f luorfenil) -ureido) -etoksi) -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas. MS: 544 (M-SOgCl).
133 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6(2-amino-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas 4-tretbutil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-piridin2- il-ureido)-etoksi)-pirimidin-4-ilj benzolsulfonamidas. MS: 627,4 (M+H).
134 Pavyzdys
Pagal 2ą Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret~butil-N-[ 6(2-amino-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-'il] -benzolsulfonamido gaunamas 4-tretbutil-I4-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-f enoksi)-6-[ 2-(3-piridin4-il-ureido)-etoksi)-pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas. MS: 627,5 (M+H).
135 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N--[ 6(2-amino-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)piriraidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas 4-tretbutil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-piridin3- il-ureido)-etoksi)-pirimidin-4-il]benzolsulfonamidas. MS: 407 (M-SC^-CgP^^O) .
136 Pavyzdys·
Pagal 38 Pavyzdyje aprašytą metodiką oksiduojant junginį iš 135 Pavyzdžio, gaunamas 4-tret-butil-N[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-(3-(1-oksi-piridin79
4-il) ureido] -etoksi)-pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas.
137 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tretbutil-N-[ 6- (2-amino-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2metil-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 2piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas 4-tert-butilN-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metil-6-[ 2-(3-piridin-2-ilureido)-etoksi] -pirimidin-4-il] -benzolsulfonamidas. MS: 607,4 (M+H).
Pradinių medžiagų gamyba
b) Aukščiau, paminėtas junginys gaunamas pagal, lh Pavyzdyje aprašytą metodiką, naudojant vietoj etilenglikolio etanolaminat ir 4-tret-butil-N-[ 6-chlor5- (2-metoksi-fenoksi) -2-metil-pir.imidin-4-il] benzolsulfonamidą, kurio sintezė aprašyta EP 510526.
MS: 487,5 (M+H).
138 Pavyzdys
110 mg N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(3,5dimetoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5sulfonamido tirpinama 3 ml sauso THF, po to pridedama 3 ml 2M COCI2 tirpalo toluole. Paliekama reaguoti 2 dienas kambario temperatūroje. Po to tirpiklis ir reagentų perteklius nudistiliuojami. Liekana tirpinama 2 ml absoliutaus dioksano ir pridedama 250 mg 2’nidroksimetilpiridino. Tirpalas laikomas 2 valandas esant 70°C. Lakūs komponentai nudistiliuojami. Liekana gryninama chromatografiniu būdu per silikageli, eliuentas - etilo acetatas. Gaunama 70 mg karboninės rūgšties 2-[.6- (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5(3, 5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esterio piridin-3-ilmetilo esterio. MS: 627,3 (M+H+).
139 Pavyzdys
Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 250 mg N-[ 6(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(l,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pi ridin2-metilo esterio. L.t. 148-150°C (iš etanolio).
140 Pavyzdys
Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 250 mg N-[ 6(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(l,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio-piridin-2-metilo esterio. MS: 629,2 (M-H~).
141 Pavyzdys
Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 175 mg 4-tretbutil-N-( 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 2hidroksimetil-piridino gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5metoksi-feno.ksi) -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteriopiridin-2-metilo esteris. IR:1751 era”- (esterinė C=O).
142 Pavyzdys
Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 125 mg 4-tretbutil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 3-hidroksimeti1-furano gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfoniiamino)-5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteriofuran-3-ilmetilo esteris. MS: 620 (M+H+).
143 Pavyzdys
Į tirpalą, sudarytą iš 0,1 g 4-tret-butil-N-i 5-(2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-2-metilpirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (EP-A 0526708) ir 1 ml dichlormetano pridedama 0,3 ml 20% fosgeno tirpalo toluole. Reakcijos mišinys maišomas 30 minučių esant 20°C ir koncentruojamas. Liekana tirpinam 5 ml toluolo ir maišoma su 0,183 ml 3-hidroksimetilpiridino ir koncentruojama. Liekana paskirstoma tarp chloroformo ir vandens, organinė fazė džiovinama ir koncentruojama. Po chromatografijos per silikagelį (eliuentas dichlormetanas-etilo acetatas 8:2) ir kristalinimo iš etanolio gaunama 43 mg karboninės rūgšties 2-[ 6-(4tret-būtii-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi'j -etilo esteriopiridin-3-ilmetilo esteris. L.t. 118-119°C. MS: M=657.
144 Pavyzdys
Pagal 143 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butilN-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)2-metil-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 2hidroksimetil-piridino gaunama karboninės rūgšties 2[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-582 metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio-piridin-2-ilmetilo esteris. L.t. 122°C. MS:
657.
145 Pavyzdys
Pagal 143 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butilN-[ 5- (2-chlor-5~metoksi-fenoksi ) -6- (2-h.idroksi-etoksi) 2-metil-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 4hidroksimetil-piridino gaunama karboninės rūgšties 2[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-2~metil-pirimidin-4-iloksij -etilo esterio-pirimidin-4-ilmetilo esteris. Putos, MS: 657.
146 Pavyzdys
Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butilN-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)2,2 '-bipir.imidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 3hidroksimetil-piridino gaunama karboninės rūgšties 2[ 6-(4-tret-butil-fenilsuifonilamino)-5-(2-metoksifenilsulfanil) -2,2 ' -bipirimid.in-4- iloksi] -etilo esterio-piridin-3-ilmetilo esteris.
147 Pavyzdys
Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodika iš 4-tret-butilN-[ 6- (2-hidroksi - etoksi ) - 5- (2-m.etoksi - f enilsu.l f anil) -2metil-pirirnidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 3hidroksimetil-piridino gaunama karboninės rūgšties 2[ 6-(4-tret-butil-feniisulfonilamino)-5-(2-metoksifenilsulfanil) -2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio-piridin-3-ilmetilo esteris.
148 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 2-(2benziloksi-etil)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-(2hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioksol-5sulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-(6-(1,3benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-2-(2-benziloksietil) ] -5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin4-iloksi]-etilo esteris.
b) Aukščiau minimą junginį sintetina pagal ld ir e bei 2b, c ir d Pavyzdžiuose aprašytas metodikas, pakeičiant ld Pavyzdyje formamidinacetatą 2-benziloksietilamidino hidrochloridu.
149 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5- (2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)pirimidin-4-ii] -3-izopropil-4-metoksi-benzolsulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(3-i zopropi 1- 4-metoksi-fen i i-sulfonilamino)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 191-193°C.
b) Aukščiau minimą junginį sintetina pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-metoksi- 3-izopropil-fenilsulfonamido kalio druskos pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką ir po to atliekant glikolizę pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką. L.. t. 167-168°C.
150 Pavyzdys
a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-2-(3metoksi-propil)-pirimidin-4-ii] -1,3-benzodioksol-5sulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-(3-metoksi-propil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 163-164°C.
b) Aukščiau minimą junginį sintetina pagal 10 b ir g Pavyzdyje aprašytą metodiką, naudojant 10b Pavyzdyje vietoje metoksipropionitrilo metoksibutironitrilą. L.t. 137°C.
151 Pavyzdys
Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-dimetilamino-N[ 6- (2-hidroksi-etoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi)-2morfolin-4-i1-pirimidin-4-ii]-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4dimetilamino-fenilsulfcnilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)2-morfolin-4-il-p.irimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS : 664,4 (M-H).
Aukščiau minimą junginį sintetina pagal 72 b Pavyzdyje aprašytą metodiką, naudojant kaip komponentą 4dimetilamino-benzolsulfonamido kalio druską.
152 Pavyzdys
Pagal 1 Pavyzdyje aprašytą, metodiką sintetinami tokie junginiai:
Furan-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 604,9 (M+H+),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol5-ilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2metilsulfanil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 171-172°C (iš etanolio). MS: 604,9 (M+H+),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol5-ilsulfonilamino) -5- (2-chlor-5-met.oksi-f enoksi) -2- (4metoksi-fenil)-pirimidin-4 - i loksil -etilo esteris. L.t. 135°C (skyla),
Furan-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfoniiamino)-5-(2-chlor-5-metcksi-fenoksi)-2-(4metoksi-f eni 1) -pirimidin-4-iloksi] --etilo esteris. MS :
711,2 (M+H+),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfeni1-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2metilsulfanil-pirirnidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 155°C (iš etanolio),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol5-ilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(3-metoksifenil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 199200°C,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(l,3-benzodioksol5-iisulfonilamino) -5- (2-c.hlor- 5-metoksi-fenoksi ) -2morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris. L.t. 199~200°C,
Piridin-2-il.karbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(4metoksi-fenil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 168°C,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[6-(l,3-benzodioksol5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2metoksi-etoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
L.t. 188°C,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -2morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 21S-220°C,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(3metoksi-fenil)-piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 178-179°C (iš etanolio),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol5-ilsulfonilamino)- 5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(3,4,5trimetoksi-fenil)-pirimidm-4-įloksi] -etilo esteris. MS: 748,4 (M+H+),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chior-5-metoksi~ fenoksi)-6-[ 4-metilsulfanil~3-(morfolin-4-ilkarbonil) fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 203°C (skyla),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2metilsulfanil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t'. 168-169°C (iš etanolio),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties (RS) 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-il-sulfonilamino) -5- (2-c.hlor-5-metoksifenoksi)-2-(2,3-dimetoksi-propoksi)-pirimidin-4.iloksi] -etilo esteris. L.t. 173-174°C (iš etanolio),
Piridi.n-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzod.ioksol5-il-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2metilsulfanil-etoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 158-159°C (iš etanolio),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-į 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris. MS: 690,2 (M+R+),
Piridin-2-ilkarbaraino rūgšties 2.-[ 5- (2-metoksifenoksi) -2-.(3-metoksi-f eni 1) - 6- (4-metilsulfanil-3morfolin-4-ilkarbonil- reni1-sulfonilamino)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris. MS: 801,4 [ (Μ-Η-1-)] ,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties (RS) 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-i 1-sulfonilamino)- 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi) -2- (2-metil-sul. f inil-e t oksi) -pirimidin-4iloksi] -etilo esteris. L.t. 183°C (iš etanolio),
Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5il-suifonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi~fenoksi) -2-(2metoksi-etoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS:
695,2 (M+H+),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfcnilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2metil-sulfanil-pirimidin-4-iloksiJ -etilo esteris. L.t. 211-212°C (iš etanolio),
Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties (RS) 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5~metoksifenoksi)-2-(2-metil-sulfinil-etoksi)-pirimidin-4iloksi]-etilo esteris. MS : 727,3 (M+H+),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-metoksi-5fenilsul f onilamino) - 5- (2-metoksi-fenoksi ) -2,2 ' bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 188~189°C (iš etanolio),
Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(tret-butilfenilsulfon i lamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 677,3 (M+H+),
Tiofen-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (tret-butilfenilsulfonilarnino) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 675,3 [ (M-H )] ,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[6-(l,3-benzodioksol5-il-sulfonilamino)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-2-fenilpirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(i,3-benzodioksol5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-(2-metoksifenil ) -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 157°C (skyla),
Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6~(l,3-benzodioksol-5i1-su1fonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-metoksifenil ) -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, MS: 693,1 [ (M+H+)] ,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 2-(1,3-benzodioksol5- il)-6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, L.t. 185-186°C (iš etanolio),
Pirimidin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, MS: 615,2 [ (M-H+)] ,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi) -6-fenilsulfonilamino~2,2'-bipirimidin-4iloksi] -etilo esteris, L.t. 190°C (iš etanolio),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi) -6-(4-metii-fenilsulfonilamino)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 194°C (iš etanolio),
Tiofen-3-ilkarbarcino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)6- (4-metoksifenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4iloksij -etilo esteris, MS: 649,4 [ (M-Hr)j ,
Pirimidin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenilsulfonilamino) -5- (2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, MS: 671,4 f (M-H~ )] ,
Furan-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi) 6- (4-metoksifenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4įlcksi] -etilo esteris, MS: 635,4 I (M+H+)j ,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-izobutilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 176~177°C,
Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(4-metoksi-fenilsulfonilamino)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 182-183°C,
Furan-2-ilkarbamino rūgšties 2-[6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, MS: 659,5 [ (M-H~ )] ,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties (S) 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-ί1-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-ilmetoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 178°C (iš etanolio),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-metoksi-3morfolin-4-ilkarbonil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-metoksi fenil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 147°C (skyla),
Piridin-2-iikarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piperidinl-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 214215°C,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol5-il-sulfonilam.ino) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2tiomorfolin-4-il-pirimidin-4-iloks.il -etilo esteris, L.t. 210°C,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol5-ii-sulfonilarnino) -5- (2-metoksi-fenok.si ) -2-prop-2iniloksi-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 177178°C,
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-pirolidin2-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 236°C (skyla),
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol5-i1-sulfoni lamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-azepan-lil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 201-202°C.
153 Pavyzdys
Į tirpalą, sudarytą iš 125 mg N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)2-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-il] -4izobutil-benzolsulfonamido ir 2 ml dichlormetano, sulašinama 3 ml 1,9 moliarinio fosgeno tirpalo toluole. Reakcijos mišinys laikomas 1 valandą kamabario temperatūroje - susidaro chlorformiatas. Reagentų perteklius nudistiliuojamas ir liekana tirpinam 5 ml tertahidrofurano. Po to stipriai maišant pridedama 2 ml 25%-inio amonio hidroksido tirpalo. Po 15 minučių kamabario temperatūroje išskiriamas susidaręs karbamatas. Gaunama 100 mg karbamiio rūgšties 2-[ 6—(4— izobutii-fenilsulfonilami.no) -5- (2-metoksi-fenoksi) 2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 138140°C (iš dietilo eterio).
154 Pavyzdys
Pagal 153 Pavyzdyje aprašytą metodiką, sintetinami tokie junginiai: .
Morfolin-4-karboninės rūgšties 2-[ 6- (4-izobutilfeniisulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2 ' 92 LT 3723 B bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 178-179°C (iš dietilo eterio),
Imidazol-l-karboninės rūgšties 2-[6-(4-izobutilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 153°C (skyla),
Imidazol-2-karboninės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2metilsulfonil-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, MS: 646,4 (M+H+),
Piridin-2-karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2metilsulfonil-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, MS: 672,2 (M+H+), {S > — 2 — [ 2-[ 6- (1,3-benzodioksol-5-sulfonilamino) -5- (2metoksi-fenoksi) - 2-fenilpirimidin-4-iloksi]etoksikarbonilamino] -3-fenil-propioninės rūgšties tretbutilo esteris, MS: 785,4 (M+H+), (S) -2-[ 2-i 6- (1,3-benzcdioksol-5-sulfonilamino) -5- (2metoksi-fenoksi)-2-fenilpirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino] -3-fenil-propioninės rūgšties etilo esteris, MS: 757 (M+H+),
Tiazol-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)6-(4-metoksi-fenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4iloksi] - etilo esteris, MS: 650,3 [ (M-H-)] .
155 Pavyzdys
Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką sintetinami tokie j unginiai:
Karboninės rūgšties 1,3-benzodioksol-5-ilmetilo esterio 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-pirimidin-4iloksi]- etilo esteris, L.t. 154-155°C (iš etanolio),
Karboninės rūgšties 2-[6-(l,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-2-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4iloksi)- etilo esteris, MS: 692,4 (M+H+),
Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tretbutilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] - etilo esterio piridin-3-ilmetilo eteris esteris, MS: 692,4 [ (M-H-)],
Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tretbuti1fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] - etilo esterio furan-2-ilmetilo eteris, MS: 67 4,4 [ (M-H-)] ,
Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tretbutilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] - etilo esterio furan-3-ilmetilo eteris, MS: 674,4 į (M-H-)] .
156 Pavyzdys
Hidrolizuojant kalio šarmu [ S] -2-[ 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) 2-fenilpirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -3fenilpropiono rūgšties etilo esteri gaunama [ S] -2-[ 2[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-metoksi94 fenoksi)-2-fenilpirimidin-4-iloksi]etoksikarbonilamino] -3-fenilpropiono rūgštis. Balta kieta medžiaga. MS: 729,3 (M+H+).
157 Pavyzdys
Iš piridin-2-ilkarbamino rūgšties (S)-2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-ilmetoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio veikiant IN druskos rūgštimi dioksane 1 valandą esant 80°C temperatūrai, gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties (R)-2—[ 6-(1,3benzodioksol-5-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-(2,3-dihidroksi-propoksi)-6-(2-hidroksietoksi) -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 142143°C (iš etanolio).
A Pavyzdys
Tabletės, i kurių sudėti įeina žemiau pateiktos sudėtinės dalys, gali būti pagamintos žinomais būdais:
Sudėtinė dalis
Junginys, kurio formulė I Laktozė
Kukurūzų krakmolas Talkas
Magnio stearatas
B Pavyzdys
Kiekis vienoje tabletėje 10,0 - 100,0 mg
125,0 mg 75,0 mg
4,0 mg 1,0 mg
Kapsulės, į kurių sudėtį įeina žemiau pateiktos sudėtinės dalys, gali būti pagamintos žinomais būdais:
Sudėtinė dalis
Junginys, kurio formulė I Laktozė
Kukurūzų krakmolas Talkas
Kiekis vienoje tabletėje 25,0 mg
150,0 mg 20,0 mg
5,0 mg
C Pavyzdys
Injekciniai tirpalai, kurie gali būti tokios sudėties:
Junginys, kurio formulė I
Želatina
Fenolis
Vanduo injekcijoms
3,0 mg
150,0 mg 4,7 mg iki 1,0 ml
B Pavyzdys
Tirpale, sudarytame iš 3,5 ml rciglioiio 812 ir 0,08 g benzilo alkoholio, suspenduojama 500 mg junginio, kurio formulė I. Ši suspensija supilama 1 indą su dozavimo vožtuvu. Per vožtuvą į indą suleidžiama 5,0 g freono
12. Purtant freonas ištirpinamas migiiolio-benzilo alkoholio mišinyje. Tokiame purškimui pritaikytame inde yra maždaug 100 dozių, kurios gali būti atskirai skiriamos.

Claims (24)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginiai, turintys tokią formulę:
    R1-RJ nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi-, žemesnysis alkiltio-, žemesnysis alkenilradikalas, halogenas, trifluormetilas, hidroksi žemesnysis alkoksi-, halogenintas žemesnysis alkoksi-, žemesnysis cikloalkilas, žemesnysis hidroksialkilas, žemesnysis aminoalkilas, žemesnysis aminoalkoksiradikalas, žemesnysis alkanoilaminoalkilas, žemesnysis karboksikoksiradikalas, žemesnysis karboksialkilas, žemesnysis alkoksikarbonil žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksikarbonil· žemesnysis alkoksiradikalas, alkanoiloksi žemesnysis alkilas, alkoksikarbonilas, karboksi, amino, mono- arba di- (žemesnysis alkil)aminas arba liekana (Rc,Rd)N-C (O) (CH2)q-4O- arba (Rc,Rd)N-C (O) (CH2) o_4;
    r2-r3 kartu sudaro butadienilą, metilendioksi, etilendioksi arba izopropilendioksi;
    R4 vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, trifluormetilas, žemesnysis alkoksi-, žemesnysis alkiniioksiradikalas, žemesnysis alkiltio-, žemesnysis alkiltio- žemesnysis alkilas, žemesnysis alkiltio- žemesnysis alkoksiradikalas, žemesnysis hidroksiaikilas, žemesnysis hidroksialkoksiradikalas, žemesnysis dihidroksialkoksiradikalas, žemesnysis alkoksi- žemesnysis alkilas, žemesnysis hidroksialkoksi žemesnysis alkilas, di(žemesnysis alkoksi-) alkoksiradikalas, žemesnysis hidroksiaikoksižemesnysis alkoksiradikalas, žemesnysis alkilsulfinilas, žemesnysis alkilsulfinil žemesnysis alkoksiradikalas, 2-metoksi-3-hiclroksipropoksi, 2hidroksi-3-fenilpropilas, žemesnysis aminoalkilas, žemesnysis aminoalkilas žemesnysis alkilas, dižemesnysis aminoalkilas žemesnysis alkilas, aminas, žemesnysis alkilaminas, di-žemesnysis alkilaminas, arilaminas, arilas, ariltio, ariloksi, aril žemesnysis alkilas, aril žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, aril žemesnysis alkilas žemesnysis alkoksi, heterociklilas, heterociklil žemesnysis alkilas arba heterociklilalkoksiradikalas;
    R5-R9 nepriklausomai vienas nuo kito vandenilis, halogenas, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi-, žemesnysis alkiltio-, žemesnysis alkilsulfinil- arba žemesnysis aikilsulfoniiradikalas;
    R^ kartu su R^ ir Rz sudaro butadienilą, metilendioksi, etilendioksi- arba izopropilendioksiradikalą;
    Ra įr r’o nepriklausomai vienas nuo kiro vandenilis, žemesnysis alkilas, žem alkiitioradikalas; esnysis alkoksi- arba žemesnysi Rc ir R^ nepriklausomai vienas nuo kito vandenilis, žemesnysis alkilas arba arilas; arba Rc ir R^ kartu su
    N atomu sudaro 5-7 narių heterociklinį žiedą;
    Y yra -OCO(O)NR10 R11, -NHC(O)NR1Or11, -OC(O)OR10 arba -NHC(O)OR10;
    rIO yra žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, hidroksi žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksikarbonil žemesnysis alkilas, žemesnysis alkanoiloksi žemesnysis alkilas, arilas, aril žemesnysis alkilas, arilkarbamoil žemesnysis alkilas, heterociklilas, heterociklil žemesnysis alkilas arba liekana (Rc,Rci)NC(O)(CH2)1-4;
    Rll yra vandenilis arba liekana RlO;
    rIO ir R^1 kartu su N atomu sudaro 5-7 narių heterociklinį žiedą;
    Z yra -0-, -S- arba -CH2;
    X yra -0-, -S- arba -NH;
    n yra 0 arba 1;
    m yra 1, 2 arba 3 bei jų farmaciniu požiūriu tinkamos druskos.
  2. 2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, ir Y= -O-.
    kad n=l
  3. 3. Junginiai pagal -0- .
    2 punktą, besiskiriantys tuo, kad X =
  4. 4. Junginiai pagal 1-3 punktą, besiskiriantys tuo, kad R^ yra halogenas, R^ yra žemesnysis alkilas; R^, R® ir R^ yra vandenilis.
  5. 5. Junginiai pagal 1-4 punktą, kad yra žemesnysis alkilas, vandenilis.
    besiskiriantys tuo, o Rl ir yra
  6. 6. Junginiai pagal 1-5 punktą, besiskiriantys tuo, kad R4 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, žemesnysis alkiitio-, fenilas, žemesnysis alkoksifenilas, fenil-žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, cikložemesnysis alkilas, pirimidinilas, morfolinas arba tienilas.
  7. 7. Junginiai pagal kad Y = -OC(O)NR10
    1-6 punktą, besiskiriantys tuo, Rll.
  8. 8. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad r10 yra hęterociklilo radikalas, o Vra vandenilis.
  9. 9. Junginiai pagal 8 punktą, besiskiriantys tuo, kad heterociklilo liekana R4^ yra piridilas.
  10. 10. Junginiai pagal 9 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:
    Piridin-2-karbamilo rūgšties 2-[6-(1,3-benzodioksol5-ilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi ) pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,
    Piridin-2-karbamilo rūgšties 2 - [6 - (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2metoksimetil-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,
    Piridin-2-karbamilo rūgšties 2 - [6-(1,3-benzodioksol5-ilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi ) -2(2-metoksimetil)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,
    100
    Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi ) - 2(metoksietil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2metilsulfanil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6- (1, 3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -2-(4metoksi-fenil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3~benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-feni1pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-karbamilo rūgšties 2-[6-(l,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret.buti 1 feni1sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, l-Oksi-piridin-2-ίIkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenilsulfonilamino)-2-izopropil-5-(2-metoksifenoksi ) -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    101
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tretbutilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2propil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 2-tret-butil-6-(4tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutilfenilsulfonilamino)-2-ciklopropil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tretbutilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2tiofen-2-il-pirimidin-4-iloksij -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[6-{4-tretbutiifenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-meti1pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tretbutilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iioksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tretbutilfenilsuifonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-ciklopropilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    102
    Piridin-2-ίlkarbamino rūgšties 2-[ 5-{2-metoksifenoksi)- 6-(4-metilsulfanil-fenilsulfonilamino)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-rr.etoksifenoksi)-6-(4-vinii-fenilsulfonilamino)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,.
    Piridiη-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-brom-5-metoksifenoksi)-6-(4-tret-butil-fenilsulfcnilamino)-pirimidin4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3,4-dimetoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi) -6- (3,4-dimetoksi-fenilsul.fonilamino) pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Acto rūgšties 2-[4-5-(2-metoks.i-fenoksi)-6-(2-piridin2-ilkarbamoiloks.i-etoksi) - pi r imi din-4 - i 1 sul f amo ii] fenoksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-iikarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-(2-(hidroksietoksi)-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-meioksi-3-(2(morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-5-(2metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Acto rūgšties 2-[4-[5-(2-chlor~5-metoksi-fenoksi)-6-(2piridin-2-ilkarbamoiloksi-etoks.i) -pi r imi din-4ilsulfamoil] -fenoksi] -etilo esteris,
    103
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-[ 6-(4-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilamino)pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-[ 6-(4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi) -fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-Γ 6-(4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi) fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi ) -[ 6—' (4 — (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi) fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi) -[ 6-(4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-[ 6-(4-(3-morfolin-4-il-3-oksc-propil)fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-iikarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-metoksi-3-(3morfolin-4-il-3-okso-propil)-5-(2-metoksi-fenoksi)[ fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-il'karbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(4-metoksi-3-(3~morfolin-4-il-3~oksopropii)-[ fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    104
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(4-metoksifenoksi)-6-(4-metoksi-3-(3-piperidin-l-il-3-oksopropil)-[ fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi) -6-(4-metoksi-3-(3-piperidin-l-il-3~oksopropil) -[ fenilsulfonilamino) -2, 2 1 -bipirimid.in-4iloksi]-etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-(3morfolin-4-il-3-okso-propii)-fenilsulfonilamino] -5-(2metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2-brom-etoksifenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi]-etilo esteris,
    Acto rūgšties 3-[ 4-į 5-(2-metoksi-fenoksi )-6-(2-piridin2-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi]-propilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4- (3-hidroksipropoksi)--fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(4-metoksi-3-(2morfolin-4-il-2-okso~etil)-fenilsulfonilamino] -5-(2metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Pi ridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 1,3-benzodi.oksol5-ilsulfonilamino] -2-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    105
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 3-izopropil-4-metoksi-fenilsulfonilamino] pirimidin-4-ilokši] -etilo esteris,
    5 Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(3metoksi-propil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-(6-(4io dimetilaminofenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
  11. 11. Junginiai pagal 9 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:
    15 Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi] -6-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6ilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi) -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol20 5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi]pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] 25 pirimidin-47iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -2metoksi-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    106
    Piridin-4-iikarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino) -5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi] pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, l-Oksi-piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tretbutil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    3-[ 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6- (2,3-dihidro-l, 4benzodioksin-6-ilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino] -1-metil-piridinio jodidas,
    Ν-Γ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6-[ 2- (1-metil-piridin3- iliokarbamoiloksi)-etoksi] -5-pirimidin-4-il] -1,3benzodioksol--5-sulf onamidas,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfeniisulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi] -pirimidin-4iloksi] -etilo esteris,
    4- [ 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino) -5- (2-chlor-5metoksi-fenoksi-pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino] -1-metil-piridinio jodidas,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino) -2-izopropil-5-(2-metoksi-fenoksi] pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi] -2-propilpirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 2-tret-butil-6-(4tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi] pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    107
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-2-ciklopropil-5-(2-metoksifenoksi] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Pirimidin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-6(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-6-(4tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-6-(4tret-butil-f-enilsulfonilamino) -5- (2-metoksi-fenoksi) 2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butil-6-(4tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butil-6-(4tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksiJ-etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-6-(4tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3,4-dimetoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin4-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi] -etilo esteris,
    108
    Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin4-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi] -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4- (2-hidroksietoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4- (2-hidroksietoksi) -fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi) pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-metoksi-3-[ 2morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi )-6-[ 4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
  12. 12. Junginiai pagal 8 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:
    l-Metil-pirol-2-karbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    109
    Tiofen-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Tiofen-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2metoksi-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Tiofen-2-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2metoksi-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[6-(l,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2metoksi-etil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Chinolin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris,
    Furan-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino) -5- (2-ch.lor-5-metoksi-fenoksi) pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Furan-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4il-pirimidin-4-iloksij1 -etilo esteris,
    3-Metil-izoksazol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    110
    3-Metil~izoksazol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2metoksi-fenoksi)-6-(4-metilsulfanilfenilsulfonilamino)-2,2’-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-[ 2morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-5-(2metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 4-metoksi-3-[ 2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,
    Pirimidin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-6-[ 4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
  13. 13. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad r!0 yra arilas arba žemesnysis cikloalkilas ir RU yra vandenilis.
  14. 14. Junginiai pagal 13 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:
    1,3-benzodioksol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tretbutil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    111
    3- Fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    2- Fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,
    4- Chlor-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-t.ret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    3- Metoksi-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    3-Fluormetil-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    2- [ 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino] -benzoinės rūgšties metilo esteris,
    3- Tolilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    2-Metoksi-fenoksikarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    112
    Acto rūgšties 2-[ 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5~metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -fenilo esteris,
    2-Hidroksi-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Benzilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Fenilkarbami.no rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris, (R)-1-Fenil-etilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi]-etilo esteris,
    Cikloheksilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi]-etilo esteris,
    Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2fenilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil]fenoksi]-etilo esteris,
    Acto rūgšties 2-[ 4-[ 6-(2-fluor-fenilkarbamoiloksi) etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi] -etilo esteris,
    113
    Fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (2-hidroksi-etoksifenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris,
    2-Fluor-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(2-hidroksietoksi-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    2-Fluor-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (4-metoksi-3~.(2morfolin-4-il-2-okso-etoksi-fenilsulfonilamino] -5- (2metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6[ 2-(2-fluorfenilkarbamoiloksi)-etoksi] -pirimidin-4ilsulfamoil] -fenoksi] -etilo esteris,
    2-Fluor-fenilkarbaminorūgšties 2-[ 4-[ 5- (2-chlor-5metoksi-fenoksi)-6-[ 4-(2-hidroksi-etoksi)fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    2-Fluor-fenilkarbaminorūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-chlor-5metoksi-fenoksi)-6-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] etilo esteris,
    Fenilkarbaminorūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3- (2-morfolin4-il-2-okso~etoksi)-fenilsulfonilamino] -4-[ 5-(3metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, [ 5-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-[ 2- (2fluorfenolkarbamoiloksi)-etoksi)-pirimidin-4ilsulfamoil] -2-metoksi-fenoksi] acto rūgšties etilo esteris,
    114
    5-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2—(2 — fluorfenolkarbamoiloksi)-etoksi)-pirimidin-4ilsulfamoil] -2-metoksi-fenoksi] acto rūgštis,
    2-Fluor-fenilkarbaminorūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-(2okso-2-piperidin-l-il-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
  15. 15. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad j ie yra:
    Izopropilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi~fenoksi) pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Etilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) pinmidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -acto rūgšties etilo esteris,
    2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -acto rūgštis,
    2-Hidroksi-etilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfeni1sulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris,
    Morfolin-4-karboninės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfeni1sulfonilamino)-5-(3-metoksi- fenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esteris,
    115
    2-Morfolin-4-il-2-okso-etilkarbamininės rūgšties 2-[ 6(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    2-Ok’so-2-pirolidin~l-il-etilkarbarr.ininės rūgšties 2[ 6- (4-t.ret-butil-fenilsulfonilamino) -5- (3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Fenilkarbamoilmetilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (4-tretbutil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    2-[ 2-[ S-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -4metil-penta.no rūgšties etilo esteris.
  16. 16. Junginiai pagal 1-6 punktą, ; besiskiriantys tuo, kad Y = -NHC (O)NR10R11 .
  17. 17. Junginiai pagal 16 punktą:
    4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3fenil-ureido)-etoksi] -pirimidin-4ii]benzolsulfonamidas,
    4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-[ 3(2-fluor-fenil)-ureido] -etoksi] -pirimidin-4il]benzolsulfonamidas,
    4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3piridin-2-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4il]benzolsulfonamidas,
    116
    4-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2—(3— piridin-4-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4il] benzolsulfonamidas,
    4-t.ret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-[ 2- (3piridin-3-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4il] benzolsulfonamidas,
    4-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-[ 2- (3l-oksi-piridin-4-il] -ureido] -etoksi] -pirimidin-4il]benzolsulfonamidas,
    4-tret-butil-N-[ 5- (2-metoksi-fenoksi)-2-raetil-6-[ 2-(3— piridin-2-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4il] benzolsulfonamidas.
  18. 18. Jungihiai pagal 1-6 punktą, besiskiriantys tuo, kad Y yra -0-C(0)OR10.
  19. 19. Junginiai pagal 18 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:
    Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4iloksi] -etilo esterio piridin-3-ilmetilo esteris,
    Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-ilmetilo esteris,
    Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi~fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-ίĮmetilo esteris,
    117
    Karbonines rūgšties·2-[ 6-(4-tret-butilbenzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-ilmetilo esteris,
    Karbonines rūgšties 2-[6-(4-tret-butilbenzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio furan-3-ilmetilo esteris,
    Karbonines rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilbenzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -2metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-il metilo esteris,
    Karboninesrūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilbenzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-il metilo esteris,
    Karbonines rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilbenzolsulfonilamino) -5- (2-chlor-5-rnetoksi-fenoksi) -2metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio pirimidin-4-il metilo esteris,
    Karbonines rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilbenzolsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2,2’bipirimidin-4-iloksi) -etilo esterio piridin-3-il metilo esteris,
    Karbonines rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilbenzolsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-il metilo esteris.
  20. 20. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad n = 1 ir Z = - S-.
    118
  21. 21. Junginiai pagal 20 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:
    Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino) -5-(2-metoksi-fenilsulfanil)pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino) -5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2,2'bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
    Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino) -5-(2-metoksi-feni Lsulfanil)-2metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
  22. 22. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad turi junginį pagal 1-21 punktą ir standartinius nešiklius bei pagalbines medžiagas.
  23. 23. Junginių pagal 1-21 punktą panaudojimas kaip veikliųjų medžiagų gaminant vaistus gydyti susirgimus, susijusius su endotelino aktyvumu, ypač kraujo apytakos susirgimams gydyti, pavyzdžiui, hipertoniją, išeminę ligą, vazospazmas bei Angina pectoris.
  24. 24. Junginių pagal 1-21 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginį, turintį formulę II,
    R2 R1
    II
    119 kur r!-r9, Ra, Rb, x, z, m ir n turi reikšmes, pateiktas 1 punkte, o A yra hidroksigrupė arba aminas,
    5 veikla
    a) izocianatu, kurio formulė yra R^NCO arba karbamoilo chloridu, kurio formulė yra (rIOrU) NCOC1, kur R^-θ įr turi 1 punkte pateiktas reikšmes, arba io
    b) fosgenu ir po to alkoholiu, kurio formulė yra R^-θΟΗ; arba chlorskruzdžių rūgšties esteriu, kurio formulė yra R10OC (O) Cl,
    15 ir tokiu būdu gautame junginyje, kurio formulė I, esančius pakaitus keičia pageidaujamu būdu ir pageidaujamu būdu paverčia jungini, kurio formulė I, i jo farmaciniu požiūriu tinkamą druską.
LTIP1979A 1993-06-28 1994-06-27 New sulphonylaminopyrimidines with therapic activity LT3723B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH192493 1993-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1979A LTIP1979A (en) 1995-01-31
LT3723B true LT3723B (en) 1996-02-26

Family

ID=4221780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1979A LT3723B (en) 1993-06-28 1994-06-27 New sulphonylaminopyrimidines with therapic activity

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5541186A (lt)
EP (1) EP0633259B1 (lt)
JP (1) JP2545200B2 (lt)
KR (1) KR100338905B1 (lt)
CN (1) CN1050839C (lt)
AT (1) ATE175669T1 (lt)
AU (1) AU678467B2 (lt)
BG (1) BG61691B1 (lt)
BR (2) BR9402558A (lt)
CA (1) CA2125730C (lt)
CO (1) CO4230230A1 (lt)
CZ (1) CZ287184B6 (lt)
DE (1) DE59407626D1 (lt)
DK (1) DK0633259T3 (lt)
EC (1) ECSP941111A (lt)
ES (1) ES2127850T3 (lt)
FI (1) FI112944B (lt)
GR (1) GR3029874T3 (lt)
HR (1) HRP940370B1 (lt)
HU (2) HUT67636A (lt)
IL (1) IL110089A (lt)
IS (1) IS4185A (lt)
LT (1) LT3723B (lt)
LV (1) LV11175B (lt)
MY (1) MY110871A (lt)
NO (1) NO306403B1 (lt)
NZ (1) NZ260842A (lt)
PE (1) PE56794A1 (lt)
PH (1) PH30688A (lt)
PL (2) PL177031B1 (lt)
RO (1) RO114325B1 (lt)
RU (1) RU2142457C1 (lt)
SG (1) SG43888A1 (lt)
SI (1) SI0633259T1 (lt)
SK (1) SK280736B6 (lt)
SV (1) SV1994000028A (lt)
TW (1) TW394761B (lt)
UA (1) UA40578C2 (lt)
UY (1) UY23797A1 (lt)
YU (1) YU40794A (lt)
ZA (1) ZA944434B (lt)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US6743783B1 (en) * 1993-12-01 2004-06-01 Marine Polymer Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising poly-β-1→4-N-acetylglucosamine
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
MX9703518A (es) 1994-11-16 1997-08-30 Synaptic Pharma Corp Dihidropirimidinas y usos de las mismas.
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
RU2151767C1 (ru) * 1994-12-20 2000-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Сульфонамиды и фармацевтическая композиция
TW313568B (lt) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
WO1996020177A1 (en) 1994-12-28 1996-07-04 Kowa Co., Ltd. Pyrimidine derivatives
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE69630799T2 (de) * 1995-09-06 2004-08-12 Kowa Co., Ltd., Nagoya Pyrimidinderivate
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO1997022595A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
JP2001523218A (ja) 1996-02-20 2001-11-20 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
AR048563A1 (es) * 1996-09-16 2006-05-10 Univ Dalhousie Metodos para el tratamiento de la enfermedad renal poliquistica en un mamifero, la insuficiencia renal, el desarrollo glomerular y de los rinones y proteger de la toxicidad por hormonas esteroides y uso de la igf- i para la fabricacion de una composicion farmaceutica.
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
CA2315614C (en) * 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6720324B2 (en) * 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
DE60140263D1 (de) 2000-09-25 2009-12-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Arylalkanen-sulfonamiden mit endothelin-antagonistischer aktivität
RU2292338C2 (ru) * 2000-10-17 2007-01-27 Ихара Кемикал Индастри Ко., Лтд. Способ получения замещенного анилинового соединения (варианты) и промежуточные продукты
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
KR100374326B1 (ko) * 2000-11-29 2003-03-03 한국과학기술연구원 6-히드록시-1, 3-디옥신-4-온 고리를 가진인간면역결핍바이러스 프로테아제 억제 화합물 및 그의제조방법
AU2002227984B8 (en) 2000-12-18 2007-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
WO2002083650A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
CA2784937A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
AU2011218661B2 (en) * 2002-05-24 2012-07-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US7420055B2 (en) * 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
CA2500492C (en) 2002-11-18 2010-03-16 Solomon Ungashe Aryl sulfonamides
MXPA05005793A (es) 2002-12-02 2005-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pirimidina-sulfamidas y su uso como antagonistas de receptor de endotelina.
DE102004027119A1 (de) 2003-06-06 2004-12-30 Schott Ag UV-Strahlung absorbierendes Glas mit geringer Absorption im sichtbaren Bereich, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
RU2422441C2 (ru) * 2004-03-05 2011-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Диаминопиримидины в качестве антагонистов рецепторов р2х3
US7745436B2 (en) * 2004-04-13 2010-06-29 Synta Pharmaceuticals Corporation Disalt inhibitors of IL-12 production
KR100847203B1 (ko) * 2004-06-28 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미딘 유도체
PL1763517T3 (pl) * 2004-06-28 2011-10-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirymidyny jako inhibitory 11BETA-HSD1
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
JP4850912B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ３ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
CN101300235B (zh) 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
CA2619919C (en) * 2005-09-01 2014-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
US20070232671A1 (en) * 2006-03-13 2007-10-04 Given Bruce D Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure
WO2007106468A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sitaxsentan sodium
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
NZ616957A (en) 2007-02-19 2015-06-26 Marinepolymer Tech Inc Hemostatic compositions and therapeutic regimens
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
WO2011130646A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Marine Polymer Technologies, Inc. Anti-bacterial applications of poly -n-acetylglucosamine nanofibers
NZ732118A (en) 2011-04-15 2018-11-30 Marine Polymer Tech Inc Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers
RU2604060C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
LT3433234T (lt) 2016-03-22 2021-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Nikotino acetilcholino receptorių alosteriniai moduliatoriai
RU2643356C2 (ru) * 2016-06-22 2018-02-01 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0210526A1 (de) 1985-07-24 1987-02-04 Siemens Aktiengesellschaft Kernreaktorbrennelement

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW270116B (lt) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (lt) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0210526A1 (de) 1985-07-24 1987-02-04 Siemens Aktiengesellschaft Kernreaktorbrennelement

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADACHI M. ET AL.: "Cloning and characterization of cDNA encoding human A-type endothelin receptor", BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN., 1991, pages 1265 - 1272, XP002062015, DOI: doi:10.1016/S0006-291X(05)81266-5

Also Published As

Publication number Publication date
ZA944434B (en) 1995-01-03
SV1994000028A (es) 1995-04-19
PL177031B1 (pl) 1999-09-30
HRP940370A2 (en) 1996-12-31
KR950000676A (ko) 1995-01-03
RU2142457C1 (ru) 1999-12-10
YU40794A (sh) 1997-07-31
IL110089A (en) 2000-08-31
NO942428D0 (no) 1994-06-27
IS4185A (is) 1994-12-29
TW394761B (en) 2000-06-21
FI943084A7 (fi) 1994-12-29
RO114325B1 (ro) 1999-03-30
UY23797A1 (es) 1994-12-16
CA2125730C (en) 2005-10-18
UA40578C2 (uk) 2001-08-15
PL304007A1 (en) 1995-01-09
ATE175669T1 (de) 1999-01-15
ECSP941111A (es) 1994-11-16
BG98880A (bg) 1995-05-31
SK280736B6 (sk) 2000-07-11
JPH0717972A (ja) 1995-01-20
BR1100089A (pt) 2000-03-14
KR100338905B1 (ko) 2002-11-13
LV11175A (lv) 1996-04-20
BR9402558A (pt) 1995-03-28
PH30688A (en) 1997-09-16
BG61691B1 (bg) 1998-03-31
CN1106007A (zh) 1995-08-02
FI943084A0 (fi) 1994-06-27
EP0633259B1 (de) 1999-01-13
ES2127850T3 (es) 1999-05-01
NO942428L (no) 1994-12-29
RU94022258A (ru) 1996-04-20
AU678467B2 (en) 1997-05-29
CN1050839C (zh) 2000-03-29
FI112944B (fi) 2004-02-13
GR3029874T3 (en) 1999-07-30
PE56794A1 (es) 1995-02-07
HU9401907D0 (en) 1994-09-28
EP0633259A1 (de) 1995-01-11
HRP940370B1 (en) 1999-12-31
NZ260842A (en) 1996-05-28
SI0633259T1 (en) 1999-06-30
NO306403B1 (no) 1999-11-01
PL175771B1 (pl) 1999-02-26
CZ287184B6 (en) 2000-10-11
HUT67636A (en) 1995-04-28
AU6594894A (en) 1995-01-05
SK77994A3 (en) 1995-03-08
JP2545200B2 (ja) 1996-10-16
HU211533A9 (en) 1995-12-28
LV11175B (en) 1996-06-20
DE59407626D1 (de) 1999-02-25
IL110089A0 (en) 1994-10-07
CO4230230A1 (es) 1995-10-19
CA2125730A1 (en) 1994-12-29
MY110871A (en) 1999-05-31
SG43888A1 (en) 1997-11-14
CZ157394A3 (en) 1995-01-18
US5541186A (en) 1996-07-30
LTIP1979A (en) 1995-01-31
DK0633259T3 (da) 1999-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3723B (en) New sulphonylaminopyrimidines with therapic activity
AU2002220195B2 (en) Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
ES2260318T3 (es) Nuevas sulfamidas y su utilizacion como antagonistas del receptor de endotelina.
AU676620B2 (en) Benzenesulfonamide derivative and process for preparing thereof
ES2299689T3 (es) Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
US20090299066A1 (en) Triazolone derivatives as mmp inhibitors for the treatment of asthma and copd
CZ268493A3 (en) Sulfonamide compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
WO2006053227A2 (en) Il-12 modulatory compounds
ES2600804T3 (es) Nuevos heterociclos
RU2162084C2 (ru) Сульфонамиды и фармацевтический препарат
CA2423351C (en) Novel arylalkane-sulfonamides
CA2416785C (en) Novel arylethene-sulfonamides
MX2010008414A (es) Heterociclos novedosos.
JPH0959160A (ja) 医薬組成物
PL185692B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
JP2790065B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
HK1012345B (zh) 磺胺

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20030627