CN107573266A - 一种对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，涉及有机合成领域，该方法包括：将对氨基苯磺酰胺溶解于稀盐酸中作为物料I，亚硝酸钠溶解于水中作为物料II，氯化亚锡溶解于浓盐酸中作为物料III，物料I、物料II预热后进行重氮化反应，生成重氮盐；产物与物料III进行重氮盐还原反应，处理后得到对肼基苯磺酰胺盐酸盐。本发明所提供的方法安全环保，产量和产物纯度较传统方法有显著提高。

Description

一种对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成中的骨关节炎、类风湿性关节炎药物合成领域，具体涉及一种合成塞来昔布中间体的方法。

背景技术

塞来昔布化学名为4-{5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基}苯磺酰胺，由美国GD Searle公司开发，1998年首次在美国上市，是第一个上市的Ⅱ型环氧合酶(COX-2)抑制剂，临床上用于骨关节炎、类风湿性关节炎等炎症的治疗。其化学结构如下：

目前文献中关于塞来昔布的合成主要由如下几种方法：

方法一：

由对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在碱性条件下进行claisen缩合得到β-二酮中间体，该中间体可以不经过分离后直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在乙醇中缩合环化，粗品重结晶后即可得到塞来昔布产品。

方法二：

以对氨基苯磺酰胺为原料经过重氮化还原后经过两步缩合反应得到塞来昔布。

方法三：

上述三个方法中，方法三由于路线长、收率低目前仅限于实验室少量产品的制备，目前工业规模的生产大多采用方法一、二的合成路线，而这两条路线中均采用了一种很重要的化工中间体对肼基苯磺酰胺盐酸盐，其化学结构如下：

该化合物除了是塞来昔布的关键中间体外，也是染料、农业品合成中常用到的化工中间体，国内外化工领域应用十分广泛。

目前该产品的合成主要是采用经典的重氮盐还原的方法，反应式如下：

该方法以对氨基苯磺酰胺为起始原料，在盐酸存在的情况下与亚硝酸钠发生重氮化反应，随后不经过后处理直接在强酸条件下与还原剂发生氧化还原反应而得到最终产品对肼基苯磺酰胺盐酸盐。由于重氮盐制备过程放热剧烈且极不稳定的特点，在常规反应釜中合成时经常有如下问题：①.低温下滴加速度控制十分严格，局部温度过高会导致大量的重氮盐分解；②.低温操作能耗巨大、大批量生产难度很大。为克服以上困难，目前重氮盐的制备及后续反应尝试管道反应器内进行，但是由于管道反应器大小尺寸不一使得该类反应在工艺稳定性及产能方面不尽如人意。而重氮盐不稳定高温易爆的属性在工业生产中也常常被列为高危化学反应，操作风险与难度极大。

发明内容

为解决上述提到的种种困难，本发明所要解决的技术问题是提供了一种本质安全的连续稳定的高产率高纯度的对肼基苯磺酰胺盐酸盐合成技术。为了实现上述发明目的，申请人提供了以下技术方案：

一种对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，使用的微通道反应器进行反应，微通道反应器包括一个以上预热模块和一个以上反应模块组，预热模块与反应模块组串联或并联组合，每个反应模块组由1-3个反应模块串联而成；合成步骤为：1)将对氨基苯磺酰胺溶解于稀盐酸中溶解后作为物料I，亚硝酸钠溶解于水中作为物料II，氯化亚锡溶解于浓盐酸中作为物料III，物料I、物料II分别进入不同的预热模块中预热后在反应模块组进行重氮化反应，生成重氮盐；2)步骤1)产物通入预热模块预热后与预热后的物料III在反应模块组内进行重氮盐还原反应，随后流出微通道反应器，收集反应液经过处理后得到对肼基苯磺酰胺盐酸盐。

优选的，步骤1)所述参与反应的物料I中的氨基苯磺酰胺与物料II中的亚硝酸钠的摩尔比为1:1。

优选的，步骤1)中参加反应的物料I中的氨基苯磺酰胺与步骤2)中参加反应的物料III中的氯化亚锡的摩尔比为1:2.0～1:3.0。

优选的，步骤1)所述重氮化反应的反应温度为-5～5℃，停留时间为50～62s。

优选的，步骤2)所述的重氮盐还原反应的反应温度为-20～0℃，停留时间为20～100s。

优选的，步骤1)所述的物料I中对氨基苯磺酰胺在溶剂水中的浓度为0.3～0.6mol/L；对氨基苯磺酰胺与盐酸的质量体积比为1:0.4～1:0.6g/ml。

优选的，步骤1)所述的物料II中亚硝酸钠在溶剂水中的浓度为2～4mol/L。

优选的，步骤1)所述的物料III中氯化亚锡在质量分数37％的浓盐酸中的浓度为2～3mol/L。

三个物料的流速均用液体流量泵来计量控制，所述微通道反应器的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa；所述的反应模块、预热模块、反应模块组可以根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成。当反应在微通道反应器中进行时，所述预热模块为直型结构；所述反应模块组为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间；物料经过预热模块后与反应模块组串联，从最终的反应模块组流出反应器，不同预热模块之间是并联关系，预热模块与反应模块组为串联关系.

有益效果

本发明中所提及的利用连续流微通道反应器合成肼基苯磺酰胺盐酸盐的方法中，利用微通道反应器传质传热效果高的优势，能够将反应放出的热量及时通过换热介质转移，将反应控制在安全、可控的范围之内，同时连续流反应的本质也可以保证重氮盐在生产后可以不经过停留而直接进入下步还原反应，该部分设计能够有效的保证重氮盐及重氮磺酸盐等不稳定中间体的积累，有效抑制了重氮盐的分解、偶合等副反应的发生。而多温区的设定也保证了即使两步反应的温度不同也能够实现安全、连续、稳定的生产。

众所周知，传统间歇釜氏的生产方式往往存在传质传热效率低下的问题，重氮盐极不稳定的特点也使得制备重氮盐的过程存在极大生产安全隐患，由于反应放热十分剧烈，在反应釜内局部热点形成后会导致大量的重氮盐分解变成杂质，影响产品的质量，更严重者甚至会进一步引发重氮盐的爆炸，该类反应在化工生产领域被归类为“危险工艺”，而受限于反应原子经济性和过程实用性等因素，这些“危险工艺”的替代方法往往成本高昂且路线更长。而微通道反应器因为其设计的独特性能够很好的避免本提案中涉及的化学反应在反应釜中操作时存在的种种缺陷，对比后本发明产生了如下有益的技术效果：

1).借助于微通道反应器高效的传质传热作用能够将反应放出的热量借助于导热介质及时带走，将反应温度始终控制在一个稳定、安全的范围内，保证重氮盐的制备及后续反应过程中不会因为局部浓度过大或温度过高而导致分解甚至爆炸。

2).通过流量泵及换热器的调整可以实现工艺参数的精制控制，例如物料比，能够始终在线物料的理论混合，多温区的设定也能够保证不同的反应也能实现反应温度控制十分精确，而精制的控制反应的停留时间也从根本上保障了重氮盐在反应完毕后马上进行后续的还原反应，几乎不存在副反应，反应液中杂质同常规釜氏反应相比得到了大幅度下降，所生产的产品纯度高、收率高。

3).在线物料少，持液体积量通常只有常规反应釜的两千分之一左右，安全系数提高了20倍以上，发生危险的破坏力也呈几何基数的下降，能够真正实现连续流本质安全生产。

4).没有放大效应，可根据小试研究工艺直接进行连续流工业规模的放大生产，借助于电子控制终端可实现一天24小试不间断工业生产，提高设备使用效率，操作用工可减少一半以上，生产成本得以降低，生产经济性得到保障。

附图说明

图1有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。

图2是重氮盐的制备及还原反应连续流微通道反应器链接关系和反应流程示意图，其中A、B、C分别为物料I、物料II、物料III的液体流量控制泵，1～4的直行模块分别是三股物料及重氮盐反应液的预热模块，5～7为重氮化的反应模块组，8～10为重氮盐还原的反应模块组。虚线所示的部分为两步反应不同的反应温区。

具体实施方式：

下面结合具体实施例进一步阐明本技术发明；应该理解以下所列举的实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读本发明所描述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改或变动，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

称取对氨基苯磺酰胺80g加入800ml水中，随后加入50ml的浓盐酸并搅拌溶解作为物料I，称取32g的亚硝酸钠溶解于500ml水中作为物料II，称取氯化亚锡220g溶解与800ml的浓盐酸中作为物料III，控制计量泵A使物料I的流速为16ml/min，控制计量泵B使物料II的流速为10ml/min，控制计量泵C使物料III的流速为16ml/min，亚硝酸钠与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为1:1，氯化亚锡与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为2.5:1，重氮化反应的停留时间为56秒，重氮盐还原反应的停留时间为41秒，温区I的反应温度为0℃，温区II的反应温度为-10℃，收集从出口流出的反应液，0℃保温搅拌1小时，过滤，200ml的乙醇洗涤滤饼，得到白色固体50℃下真空干燥8h后得到白色固体89.60g，收率86.22％，液相纯度99.17％。

实施例2

称取对氨基苯磺酰胺100g加入800ml水中，随后加入50ml的浓盐酸并搅拌溶解作为物料I，称取40g的亚硝酸钠溶解于500ml水中作为物料II，称取氯化亚锡300g溶解与1000ml的浓盐酸中作为物料III，控制计量泵A使物料I的流速为16ml/min，控制计量泵B使物料II的流速为9ml/min，控制计量泵C使物料III的流速为18ml/min，亚硝酸钠与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为1:1，氯化亚锡与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为3.0:1，重氮化反应的停留时间为58秒，重氮盐还原反应的停留时间为34秒，温区I的反应温度为-5℃，温区II的反应温度为-20℃，收集从出口流出的反应液，0℃保温搅拌1小时，过滤，250ml的乙醇洗涤滤饼，得到白色固体50℃下真空干燥8h后得到白色固体105.92g，收率81.54％，液相纯度98.23％。

实施例3

称取对氨基苯磺酰胺80g加入800ml水中，随后加入40ml的浓盐酸并搅拌溶解作为物料I，称取32g的亚硝酸钠溶解于500ml水中作为物料II，称取氯化亚锡220g溶解与800ml的浓盐酸中作为物料III，控制计量泵A使物料I的流速为20ml/min，控制计量泵B使物料II的流速为12ml/min，控制计量泵C使物料III的流速为20ml/min，亚硝酸钠与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为1:1，氯化亚锡与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为2.5:1，重氮化反应的停留时间为50秒，重氮盐还原反应的停留时间为28秒，温区I的反应温度为0℃，温区II的反应温度为-5℃，收集从出口流出的反应液，0℃保温搅拌1小时，过滤，200ml的乙醇洗涤滤饼，得到白色固体50℃下真空干燥8h后得到白色固体84.23g，收率81.06％，液相纯度98.44％。

实施例4

称取对氨基苯磺酰胺120g加入1000ml水中，随后加入60ml的浓盐酸并搅拌溶解作为物料I，称取48g的亚硝酸钠溶解于600ml水中作为物料II，称取氯化亚锡350g溶解与1000ml的浓盐酸中作为物料III，控制计量泵A使物料I的流速为16ml/min，控制计量泵B使物料II的流速为10ml/min，控制计量泵C使物料III的流速为20ml/min，亚硝酸钠与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为1:1，氯化亚锡与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为2.8:1，重氮化反应的停留时间为54秒，重氮盐还原反应的停留时间为32秒，温区I的反应温度为5℃，温区II的反应温度为0℃，收集从出口流出的反应液，0℃保温搅拌1小时，过滤，300ml的乙醇洗涤滤饼，得到白色固体50℃下真空干燥8h后得到白色固体127.32g，收率81.68％，液相纯度98.09％。

实施例5

称取对氨基苯磺酰胺100g加入1000ml水中，随后加入50ml的浓盐酸并搅拌溶解作为物料I，称取100g的亚硝酸钠溶解于500ml水中作为物料II，称取氯化亚锡280g溶解与1000ml的浓盐酸中作为物料III，控制计量泵A使物料I的流速为18ml/min，控制计量泵B使物料II的流速为8ml/min，控制计量泵C使物料III的流速为18ml/min，亚硝酸钠与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为1:1，氯化亚锡与对氨基苯磺酰胺的摩尔比为2.75:1，重氮化反应的停留时间为57秒，重氮盐还原反应的停留时间为34秒，温区I的反应温度为5℃，温区II的反应温度为-15℃，收集从出口流出的反应液，0℃保温搅拌1小时，过滤，250ml的乙醇洗涤滤饼，得到白色固体50℃下真空干燥8h后得到白色固体112.61g，收率86.69％，液相纯度99.24％。

实施例6-12

按实施例5条件参数进行重氮的合成及连续还原，表1中主要阐述了重氮盐的制备即步骤1)改变的相关参数，表1中未阐明的参数同实施例5。

表1

结果显示，重氮化反应的停留时间在50-62秒之间时可保证较高的纯度与收率，从整体规律看来，重氮化反应的停留时间在该范围内变化对产品的纯度及收率影响不大，但当停留时间为56秒时，反应产物收率和纯度最高且数值出现很大的量变，不符合整体规律，该有益效果是未得知本申请的技术方案和技术效果之前不可预料的。

对比例

称取对氨基苯磺酰胺25g加入250ml的水中，加入15ml的浓盐酸搅拌溶解，称取10g的亚硝酸钠溶解与150ml的水中，控制反应温度为-5～5℃的情况下将亚硝酸钠缓慢滴入反应体系中，大约45min滴加完毕，随后降温至-10℃，称取70g的氯化亚锡溶解于250ml的浓盐酸中，剧烈搅拌的情况下滴入反应体系，控制体系的内温不超过-10℃，大约30min滴加完毕，保温搅拌1h，过滤，40ml的乙醇洗涤滤饼，粗品用50％的乙醇-水溶液重结晶，得到白色固体50℃下真空干燥8h后得到白色固体17.89g，收率55.09％，液相纯度97.22％。

以上结果显示常规反应釜与微通道反应器相比由于传质传热效率低且重氮盐极不稳定的特点导致反应中产生了大量的重氮盐分解杂质，最终产品的收率及纯度均有了大幅的下降，通过对比不难看出微通道反应器与间歇釜式反应器相比有安全环保、时空效率高、收率高、纯度高等优势。

Claims (8)

1.一种对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：使用的微通道反应器进行反应，微通道反应器包括一个以上预热模块和一个以上反应模块组，预热模块与反应模块组串联或并联组合，每个反应模块组由1-3个反应模块串联而成；合成步骤为：1)将对氨基苯磺酰胺溶解于稀盐酸中溶解后作为物料I，亚硝酸钠溶解于水中作为物料II，氯化亚锡溶解于浓盐酸中作为物料III，物料I、物料II分别进入不同的预热模块中预热后在反应模块组进行重氮化反应，生成重氮盐；2)步骤1)产物通入预热模块预热后与预热后的物料III在反应模块组内进行重氮盐还原反应，随后流出微通道反应器，收集反应液经过处理后得到对肼基苯磺酰胺盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤1)所述参与反应的物料I中的氨基苯磺酰胺与物料II中的亚硝酸钠的摩尔比为1:1。

3.根据权利要求1所述的对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤1)中参加反应的物料I中的氨基苯磺酰胺与步骤2)中参加反应的物料III中的氯化亚锡的摩尔比为1:2.0～1:3.0。

4.根据权利要求1所述的对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤1)所述重氮化反应的反应温度为-5～5℃，停留时间为50～62s。

5.根据权利要求1所述的对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤2)所述的重氮盐还原反应的反应温度为-20～0℃，停留时间为20～100s。

6.根据权利要求1所述的对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的物料I中对氨基苯磺酰胺在溶剂水中的浓度为0.3～0.6mol/L；对氨基苯磺酰胺与盐酸的质量体积比为1:0.4～1:0.6g/ml。

7.根据权利要求1所述的对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的物料II中亚硝酸钠在溶剂水中的浓度为2～4mol/L。

8.根据权利要求1所述的对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的物料III中氯化亚锡在浓盐酸中的浓度为2～3mol/L。