CN106187993A - 一种微通道反应器合成5‑氯‑2‑甲酰氯噻吩的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种微通道反应器合成5‑氯‑2‑甲酰氯噻吩的方法，所述微通道反应器由预热模块、反应模块组、降温模块依次串联而成，两个以上预热模块分别与同一个反应模块组串联，反应步骤为：将原料5‑氯‑2‑甲酸噻吩溶解于溶剂中，形成5‑氯‑2‑甲酸噻吩溶液，加入DMF配置成物料1，将三光气溶解于溶剂中配置成三光气溶液，为物料2，物料1与物料2分别进入不同的预热模块；物料分别经预热后进入反应模块组进行反应，随后进入降温模块，流出反应器收集反应液，减压精馏后得到5‑氯‑2‑甲酰氯噻吩。本发明提供的方法反应温度精准、投料比例便于控制、反应周期短、绿色环保。

Description

一种微通道反应器合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法。

背景技术

5-氯-2-甲酰氯噻吩是治疗血栓栓塞类药物利伐沙班的关键中间体。很多文献中有关于利伐沙班的合成均是由其前体与5-氯-2-甲酰氯噻吩发生缩合，如下所示：

利伐沙班在2008年在加拿大及欧盟上市，2011年被美国FDA批准上市，是一种临床效果较好的可直接口服的新型血栓抗凝剂，因此探索一条安全、绿色、环保的合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的新方法有十分重要的意义。

目前合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法使用了传统的釜氏反应器进行操作，该步反应的酰氯化试剂除三光气之外还有氯化亚砜、草酰氯等，由于该类氯代试剂在与羧酸反应时放热十分剧烈，所有投料操作时不可避免的都需要控制在一定的反应温度范围内，逐渐滴加，能耗高、周期长是目前该技术在反应釜中操作时的主要缺点。

另外现有技术关于该类羧酸的酰氯化反应在生产中的主要缺点还有如下两个：

1.工业上该类羧酸酰氯化常用的试剂为氯化亚砜、草酰氯、光气等。该类试剂在常态下为液体或气体，并且有着极强氟腐蚀性及毒性，对金属类设备及操作人员有很大的伤害。所有该类酰氯化试剂在日常运输、储存或计量使用时极为不方便。

2.该类酰氯化试剂活性性质十分活泼，反应中需要严格控制反应温度，缓慢滴加，若反应中温度不能控制在安全范围内发生冲料或爆炸存在极大的安全生产隐患。

发明内容

为克服上述缺点，本发明提供一种微通道反应器合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法，该反应器与传统反应釜相比具有传质传热效率高、操作方便、精确控制反应时间等优点，绿色环保安全；该方法操作简单、放热可控、生产周期短、环保安全，且所得产品的收率高、纯度高。本发明所涉及的化学反应式如下：

本发明提供的微通道反应器合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法中：所述微通道反应器由多个模块构成，由预热模块、反应模块组、降温模块依次串联而成，两个以上预热模块分别与同一个反应模块组串联，所述预热模块之间为并联关系，所述反应模块组由一个以上反应模块串联组成；步骤为：将原料5-氯-2-甲酸噻吩溶解于溶剂中，形成5-氯-2-甲酸噻吩溶液，加入DMF配置成物料1，将三光气溶解于溶剂中配置成三光气溶液，为物料2，物料1与物料2分别进入不同的预热模块；物料分别经预热后进入反应模块组进行反应，随后进入降温模块，流出反应器收集反应液，减压精馏后得到5-氯-2-甲酰氯噻吩。

所述的5-氯-2-甲酸噻吩溶液的摩尔浓度为0.5mol/L～1.0mol/L，5-氯-2-甲酸噻吩与三光气的质量比为1:0.2～1:1.0；所述三光气溶液的摩尔浓度为0.4mol/L～0.8mol/L；单位时间内经预热模块进入反应模块组的5-氯-2-甲酸噻吩与三光气的摩尔比为1:0.35～1:0.5。

反应温度为50～100℃，物料预热温度与反应温度相同，降温模块温度为25℃；物料混合物在反应模块组中停留时间为30s～60s。

所述的5-氯-2-甲酸噻吩溶液的摩尔浓度优选为0.75mol/L。

所述三光气溶液的摩尔浓度优选为0.6mol/L。

所述溶剂为甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的任意一种或二种以上。

所述溶剂优选为甲苯。

所述模块的材质为特种玻璃、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氟乙烯中的一种或多种；反应的最大安全压力为1.5～1.8MPa。

所述模块为心型结构或直行结构，其中预热模块为直行结构，心形结构分为单进单出与两进一出两种类型，其中反应模块组中与预热模块直接相连的反应模块为两进一出型，反应模块组中的其他反应模块为单进单出型。

直行结构用于物料的预热，心形结构分为单进单出与两进一出两种类型，两进一出用于物料预热后的混合反应，而单进单出用于延长反应的停留时间，反应模块的多少具体由反应的停留时间决定。连接方式为：物料1经过预热模块1与反应模块1串联；物料2经过预热模块2与预热模块1并联，与反应模块1串联。(反应串联的连接示意图如图1所示：)

本提案所提供的方法解决了现有技术存在的两个明显的缺点：

1.用三光气替代了最为常用的氯化亚砜、草酰氯、光气等常用的氯代试剂，常态下三光气以固态形式存在，和上述提到的氯化亚砜等氯代试剂相比，三光气没有很强的腐蚀性，存储、运输十分方便。同时具有使用安全、计量方便等优点。不存在大量泄露的风险，是一种环保、安全的羧酸氯代试剂。

2.利用微通道反应器传质传热效率高的特点很好的克服了三光气反应放热量大，滴加时间长，能耗高的问题，即使较高的反应温度下，也能够实现稳定、安全的连续生产。

本发明提供的方法，相对于传统釜氏反应合成方法的主要区别和优势有：

1.精确的控制反应温度，借助于微通道反应器较少的持液体积以及高效的传质传热作用，较短的时间内即可吸收反应放出的大量的热，保证反应温度维持在设定范围以内，不会出现大的波动，本方法反应温度为50～100℃，降温模块为25℃，在精准控制反应温度的基础上，最大程度上减少了出安全事故和质量事故的可能性。

2.精确的控制反应的摩尔比，不同于反应釜的批次投料，微通道反应器进料采用的是流体驱动技术，一般使用柱塞泵或者固体浆料泵来控制若干股物料以一定的通量进入反应器内进行反应。通过调整进料泵的流速可以准确的控制物料的混合比例，与釜式反应器的缓慢滴加有很大的不同，本发明5-氯-2-甲酸噻吩与三光气的摩尔比为1:0.35～1:0.5，与釜式反应器的缓慢滴加有很大的不同，该方法能够避免了很多反应过程中可能存在的潜在杂质。

3.精确的控制反应的停留时间，本发明中所述的停留时间为30～60s，而常规反应釜在操作过程中，需要很长的滴加时间及反应时间，比较而言微通道反应器大大缩短了生产周期，降低了反应的能耗，同时反应完成后可及时进行后处理，避免过度酰氯化而产生其他杂质。

4.绿色环保：利用微通道反应器独有的模块化设置及管线连接，反应结束后生成的氯化氢可以安全回收，不会对环境产生污染。

附图说明

图1为本发明提供的方法中微通道反应器的连接及反应流程示意图。

图2为物料流通管道形状结构示意图，其中a为心型单进料单出料模块，b为心型两进料一出料模块，c为直型换热模块。

具体实施方式：

对比例1

5-氯-2-甲酰氯噻吩的制备：

称取5-氯-2-甲酸噻吩100.0g和50g的DMF加入到650ml的甲苯中，搅拌溶解，称取75g的三光气溶解于400ml的甲苯中，在氮气保护的条件下将三光气缓慢滴入到5-氯-2-甲酸噻吩体系中，控制反应的温度为-10～10℃，大约2小时滴加完毕，升温至80℃后保温搅拌2小时，随后减压精馏得到69.9g的5-氯-2-甲酰氯噻吩，收率65.9％。

由上可见，在常规反应釜中合成5-氯-2-甲酰氯噻吩时为避免剧烈放热以及局部浓度过大需要在低温下将三光气缓慢滴加至反应体系中，耗时较长，能耗高，同时收率较低，该方案在大规模工业生产中该方案很难获得令人满意的结果。而微通道反应器利用的是连续流反应的优点，可以避免上面釜式反应器中的放大效应，无需中试和试生产，直接由实验到大生产的无缝对接，实现连续稳态生产和本质安全。以下内容为连续流微通道反应器的具体操作：

实施例1

(1)将物料流经的微通道反应器系统中各模块(包括预热模块、反应模块和降温模块)用氮气置换空气；

(2)将5-氯-2-甲酸噻吩80.0g和40.0g的DMF加入到650ml的二甲苯中，搅拌溶解后作为物料1；将三光气60g加入到400ml的二甲苯中作为物料2；

(3)控制物料1流速为20ml/min；控制物料2流速为12ml/min；反应温度为100℃，物料1与物料2的摩尔比是1:0.35；反应的停留时间为46s，降温模块温度为25℃；

(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集从反应器出口流出的反应液，以通入30min的物料1(即600ml物料1，68.5g的5-氯-2-甲酸噻吩)对应的反应液为例，减压精馏分离溶剂甲苯后得到72.6g的5-氯-2-甲酰氯噻吩，收率95.2％。

实施例2

(1)将物料流经的微通道反应器系统中各模块(包括预热模块、反应模块和降温模块)用氮气置换空气；

(2)将5-氯-2-甲酸噻吩80g和40g的DMF加入到1000ml的甲苯中，搅拌溶解后作为物料1；将三光气60g加入到600ml的甲苯中作为物料2；

(3)控制物料1流速为18ml/min；控制物料2流速为10ml/min；反应温度为80℃，物料1与物料2的摩尔比是1:0.35；反应的停留时间为53s，降温模块温度为25℃；

(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集从反应器出口流出的反应液，以通入50min的物料1(即900ml，70g的5-氯-2-甲酸噻吩)对应的反应液为例，减压精馏分离溶剂甲苯后得到75.1g的5-氯-2-甲酰氯噻吩，收率96.3％。

实施例3

(1)将物料流经的微通道反应器系统中各模块(包括预热模块、反应模块和降温模块)用氮气置换空气；

(2)将5-氯-2-甲酸噻吩100g和50g的DMF加入到615ml的二氧六环中，搅拌溶解后作为物料1；将三光气75g加入到320ml的二氧六环中作为物料2；

(3)控制物料1流速为20ml/min；控制物料2流速为10ml/min；反应温度为50℃，物料1与物料2的摩尔比是1:0.4；反应的停留时间为49s，降温模块温度为25℃；

(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集从反应器出口流出的反应液，以通入50min的物料1(即1000ml，95g的5-氯-2-甲酸噻吩)对应的反应液为例，减压精馏分离溶剂甲苯后得到101.0g的5-氯-2-甲酰氯噻吩，收率95.5％。

前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (9)

1.一种微通道反应器合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法，其特征在于：所述微通道反应器由多个模块构成，由预热模块、反应模块组、降温模块依次串联而成，两个以上预热模块分别与同一个反应模块组串联，所述预热模块之间为并联关系，所述反应模块组由一个以上反应模块串联组成；步骤为：将原料5-氯-2-甲酸噻吩溶解于溶剂中，形成5-氯-2-甲酸噻吩溶液，加入DMF配置成物料1，将三光气溶解于溶剂中配置成三光气溶液，为物料2，物料1与物料2分别进入不同的预热模块；物料1和物料2分别经预热后进入反应模块组进行反应，随后进入降温模块，流出反应器收集反应液，减压精馏后得到5-氯-2-甲酰氯噻吩。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的5-氯-2-甲酸噻吩溶液的摩尔浓度为0.5mol/L～1.0mol/L，5-氯-2-甲酸噻吩与DMF的质量比为1:0.2～1:1.0；所述三光气溶液的摩尔浓度为0.4mol/L～0.8mol/L；单位时间内经预热模块进入反应模块组的5-氯-2-甲酸噻吩与三光气的摩尔比为1:0.35～1:0.5。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：反应温度为50～100℃，物料预热温度与反应温度相同，降温模块温度为25℃；物料1和物料2的混合物在反应模块组中停留时间为30s～60s。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的5-氯-2-甲酸噻吩溶液的摩尔浓度为0.75mol/L。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述三光气溶液的摩尔浓度为0.6mol/L。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述模块的材质为特种玻璃、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氟乙烯中的一种或多种；反应的最大安全压力为1.5～1.8MPa。

7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于：所述模块为心型结构或直行结构，其中预热模块为直行结构，心形结构分为单进单出与两进一出两种类型，其中反应模块组中与预热模块直接相连的反应模块为两进一出型，反应模块组中的其他反应模块为单进单出型。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的任意一种或二种以上。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯。