BG64259B1

BG64259B1 - Кристална форма на 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]-бензенсулфонамид

Info

Publication number: BG64259B1
Application number: BG103155A
Authority: BG
Inventors: John J. Talley; John R. Medich; Kathleen T. Mclaughlin; Henry T. Gaud; Edward E. Yonan
Original assignee: G.D.Searle & Co
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 1999-02-08
Publication date: 2004-07-30
Also published as: ATE228117T1; TW527350B; BG103155A; AR009244A1; RO120771B1; AP9901458A0; HK1023125A1; JP2005015497A; DE69717281D1; YU7499A; ZA977314B; CA2264104A1; SI9720059A; UA52684C2; ES2188971T3; PL331607A1; SK283558B6; EE04237B1; NZ334132A; AU4093697A

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до противовъзпалителни фармацевтични средства, по-специално до кристална форма на 4- [5-метил-З-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, методи за получаване на кристалната форма, до нейни фармацевтични състави и използването й за лечение на разстройства, свързани с циклооксигеназа-2 (СОХ-2), включващи възпаление.

Предшестващо състояние на техниката

Простагландините играят основна роля в процеса възпаление и увеличеното производство на простагландин, по-специално производството на PGGj, PGH₂ и PGE,, е главна цел на разработването на противовъзпалителни лекарства. Обикновените нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs), активни при облекчаване на болка, предизвикана от простагландин, и при подуване, свързано с възпалителния процес, са също така активни при предизвикване на други процеси, регулирани от простагландин, които не са свързани с възпалителния процес. Следователно прилагането на високи дози от най-използваните нестероидни противовъзпалителни лекарства може да предизвика тежки странични ефекти, включващи животозастрашаващи язви, които могат да ограничат техния терапевтичен потенциал. Алтернативни на нестероидните противовъзпалителни лекарства са кортикостероидите, които дават даже по-драстични странични ефекти, особено когато терапията с тях продължава дълго време.

Установено е, че предишните нестероидни противовъзпалителни лекарства пречат на производството на простагландини чрез инхибиране на ензимите на пътя на арахидонова киселина/простагландин при човека, включвайки ензима циклооксигеназа (СОХ). Изследванията напоследък върху индуцируем ензим, свързан с възпалението (наречен “циклооксигеназа-2” или “простагландин G/Η синтаза II”), достигат жизненоважната цел за инхибиране, което по-ефективно понижава възпалението и предизвиква по-малко на брой и по-малко драстични странични ефекти, свързани с понижа ване на циклооксигеназа-1 (СОХ-1).

В US 5 633 272 на Talley et al. и International Application WO96/25405 е описана група заместени изоксазоли. Съединенията са описани като полезни при лечение на възпаления и свързани с възпаленията състояния. Установено е, че 4- [5-метил-З-фенилизоксазол-

4-ил] бензенсулфонамид е силен инхибитор на циклооксигеназа-2 над циклооксигеназа-1.

За всички фармацевтични съединения и състави, химичната и физичната стабилност на лекарственото съединение е важно комерсиално условие за лекарствената субстанция. Тази стабилност включва устойчивост при обикновени условия, по-специално на влага и при условията на съхранение. Повишената стабилност при различни условия на съхранение се изисква, когато е възможно да се очакват различни условия на съхранение през време на съществуването на търговския продукт. За стабилно лекарство не са необходими специални условия на съхранение, както и често преместване на инвентара. Лекарственото съединение трябва, също така да бъде стабилно през време на производствения процес, при който често се налага смилане на лекарството до получаване на лекарствен материал с еднакъв размер на частиците и повърхностна площ. Нестабилните материали често претърпяват полиморфологични изменения. Следователно всяка модификация на лекарствената субстанция, която повишава нейната стабилност, е от голямо значение за по-малко стабилните субстанции.

Съгласно изобретението е установено, че

4- [5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамидът може да бъде получен в различни кристални форми. Предишният материал (форма А) е нестабилен след механично надробяване (смилане) и е също така термично неустойчив. Описана е получената кристална форма (форма В), която е по-стабилна и е с подобрени физични свойства.

Описание на приложените фигури

Фигура 1 показва термограма от диференциално сканираща калориметрия (DSC) на 4- [5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, форма А.

Фигура 2 показва термограма от диференциално сканираща калориметрия (DSC) на 4- [5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, форма В.

Фигура За показва инфрачервен спектър на 4- [5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид, форма В.

Фигура Зб показва инфрачервен спектър на 4- [5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, форма А.

Фигура 4 показва рентгенограма на 4[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, форма А.

Фигура 5 показва рентгенограма на 4[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, форма В.

Техническа същност на изобретението

Установено е, че 4- [5-метил-З-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид може да бъде получен в кристална форма, означена като форма В, която може да бъде охарактеризирана чрез следните методи.

Топене

Температурите на топене се измерват или чрез апарат за измерване на температури на топене Thomas Hoover, или чрез апарат за измерване на температури на топене Mettler FP900 Thermosystem. Интервалите на топене се определят с помощта на диференциална сканираща калориметрия с помощта на ТА Instruments Differential Scanning Calorimeter (контролер Модел 2100, калориметър с двойно предназначение Модел 912). Пробата (1-2 mg) се поставя в нехерметична алуминиева паничка и се нагрява със скорост 10°/min.

За форма А началото на топенето се регистрира при 160,2°С и се наблюдава вмъкната екзотерма при 170,9’С, която се дължи на ре10 организация на кристалите (виж фиг. 1). За форма В, началото на топенето се регистрира при 170,9⁰С (пик при 175,5°С). Пример за DSC термограма на форма В е показан на фиг. 2.

Инфрачервена спектроскопия

Инфрачервените спектри се получават с помощта на Nicolet DRIFT (дифузионен инфрачервен с Fourier преобразуване) Magna System 550 спектрофотометьр. Използват се Spectra-Tech Collector system и 3 mm пробен образец. Пробите (2%) се анализират в калиев бромид и се сканират от 400 до 4000 cm·¹. Пример за спектър на инфрачервено поглъщане на форма В е показан на фигура За, а този за форма А, е показан на фигура Зб. На оста Y е представено коригираното отражение в Kubella-Munk единици.

Инфрачервеният спектър на форма В се характеризира с абсорбционни ивици при около 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 и 534 cm·¹, които се различават от тези в спектъра, наблюдаван за форма А. Инфрачервеният спектър на форма А се характеризира отчасти с абсорбционната ивица при около 723 cm*¹ и се различава от спектъра, наблюдаван за форма В. За предпочитане е кристалите на форма В съгласно изобретението да показват инфрачервен спектър, който е в голяма степен еднакъв на този от фиг. За.

Рентгенова дифракция на прахообразни проби

Рентгеноструктурният анализ се провежда с помощта на дифрактометър за прахообразни проби Siemens D5000. Първоначално се измерват стойностите на 2 Θ от 2 до 50, със стъпка 0,020 през период от 2 s.

Таблица!,

Пик	Ъгьл-20	Разстояние	Пик	I/Imax
номер	(deg)	D	Cps	(%)
1	12221	72361	502.038	6329
2	13.693	6.4617	38.03	4.79
3	14227	62203	51.46	6.48
4	15.447	5.7314	599.94	75.58
5	15.801	5.6039	793.79	100.00
6	16.678	53110	239.95	3023
7	17.081	5.1868	33131	41.74
8	18.165	4.8796	27021	34.04
9	19.066	4.6510	73.16	922
10	19.400	4.5717	200.13	2521
11	19.798	4.4807	78923	99.43

з

12	20.578	43126	209.43	2638
13	22.008	4.0354	69133	87.09
14	22.540	3.9414	71.87	9.05
15	22.975	3.8678	13723	1729
16	23.580	3.7699	39427	49.67
17	23.861	3.7261	60227	75.87
18	24.553	3.6226	39723	50.04
19	25206	3.5302	192.44	2424
20	25.560	3.4822	77.74	9.79
21	25.940	3.4320	3147	3.96
22	26200	33985	20.87	2.63
23	27295	32646	15134	19.09
24	28.595	3.1191	207.74	26.17
25	29.124	3.0636	161.44	2034
26	29.656	3.0099	73.94	9.32

На таблица I са показани основните параметри на главните пикове от гледна точка на стойностите на 2 Θ и интензитетите за форма В. Пример за рентгенова дифрактограма за форма В е показан на фиг. 4. Пример за рентгенова дифрактограма за форма В е показан на фиг. 5. Значителни разлики между форма А и форма В се наблюдават при 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 и 23,861.

Форма В може да бъде получена при прекристализиране на 4-[5-метал-3-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид от подходящ разтворител. За получаването на форма В 4- [5-метилЗ-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамвд се разтваря в определен обем разтворител и се охлажда до получаването на кристали. За предпочитане е съединението да се прибави към разтворителя при температура поне около 25°С. Още повече се предпочита температурата на разтворителя да бъде между 30°С и температурата на кипене на разтворителя. Още по-предпочитаната температура е в интервала около 65-70®С.

Или пък към съединението може да се прибави горещият разтворител и сместа да се охлади до получаването на кристали. За предпочитане е разтворителят да е с температура поне 25°С. Още повече се предпочита температурата на разтворителя да бъде в температурния интервал около 50-80°С. Още по-предпочитаната температура е в интервала около 65-77°С.

За предпочитане е съединението да се смеси с такова количество разтворител, което е около три пъти по-голямо от теглото на съединението. Повече се предпочита съотношението разтворителхъединение да е от около 7 до около 10 пъти по-голямо.

За предпочитане е разтворът бавно да 20 бъде охладен до утаяването на форма В. Още повече се предпочита разтворът да се охлажда със скорост, по-малка от около 0,5*C/min. Даже по-предпочитано е, разтворът да се охлажда със скорост около 0,3°C/min или по-малка. 25 Подходящ разтворител е такъв разтворител или смес от разтворители, които разтварят съединението и онечистванията при повишена температура, но при охлаждане, с предпочитание да се утаи форма В. Подходящият 30 разтворител се подбира между алкохол, метил tert-бутилов етер, метилетилкетон и комбинация от разтворители, подбрани между алкохол, метил tert-бутилов етер, ацетонитрил, вода, ацетон, тетрахидрофуран и метилетилке35 тон. Предпочитат се алкохол и воден алкохол. По-предпочитаният разтворител се подбира между метанол, воден метанол, етанол, воден етанол, изопропилов алкохол и воден изопропилов алкохол. Още повече се предпочитат 40 воден метанол, метанол, етанол ЗА, воден етанол и смес изопропанол/метанол.

Или пък съединението се разтваря в един разтворител и се прибавя съразтворител с цел протичане на кристализацията по желан начин. 45 Така получените кристали от форма В се отделят от разтворителя чрез филтруване или центрофугиране. За предпочитане е кристалите да са изсушени, за предпочитане в температурния интервал от 30 до около 100°С. 50 Още повече се предпочита кристалите да се сушат под вакуум.

Или пък форма В може да бъде получе4 на чрез нагряване на форма А при температура, достатъчна за превръщането във форма В. Предпочита се форма А да се нагрява при температури в интервала от 50 до около 140°С.

Примери за изпълнение на изобретението

Получаване

В следващите примери е дадено подробно описание на методите за получаване на форма В. Тези подробни описания попадат в обхвата на изобретението и служат за неговото илюстриране. Тези подробни описания са дадени само с илюстративна цел и не ограничават обхвата на настоящото изобретение. Всички части са тегловни части и температурите са в градуси по Целзий, освен ако не е посочено друго.

4- [5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид се получава по следния метод, при който етанол ЗА представлява воден етанол (5% вода), денатуриран с метанол.

Пример 1. Етап 1. Получаване на деоксибензоин оксим

Натриев ацетат трихидрат (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) се прибавя към деоксибензоин (200 g, 1,02 mol) и се разтварят в етанол (ЗА, 0,8 1) и вода (0,241) в петлитрова колба, снабдена с механична бъркалка, обратен хладник и термометър. Разтворът се разбърква и нагрява до 70 ± 1°С. В друга колба от 500 ml при разбъркване към хидроксиламин хидрохлорид (78,0 g, 1,12 mol,

1,1 eq.) се прибавя вода (0,1 1). Разтворът на хидроксиламин хидрохлорид се прибавя към разтвора на деоксибензоин като реакционната смес се държи при около 70°С. Сместа се нагрява до кипене (около 84°С) и се държи при тази температура в продължение на 40 min. Сместа се охлажда до 40°С в продължение на 2 h към реакционната смес се прибавя вода (10,5 1). Реакционната смес се охлажда до 20®С след още 2 h при разбъркване. Получават се кристали на чист оксим, които се изолират чрез филтруване (бюхнерова фуния, филтърна хартия Whatman No 1) под вакуум, промива се със смес на 50 ml етанол ЗА и 100 ml вода и вода (1 1). Твърдото вещество се суши под вакуум в продължение на 2 h и при 55°С под вакуум в продължение на 12 h до получаване на чист деоксибензоин оксим (213,2 g, 99%).

Етап 2. Получаване на 5-хидрокси-5-метил-3,4-дифенилизоксазолин

Деоксибензоин оксимът (етап 1) се раз тваря в безводен тетрахидрофуран (565 ml) в атмосфера на азот. Разтворът се охлажда до 20°С. Разтворът се третира с литиев диизопропиламид (2 М, 800 ml, 1,60 mol), като реакционната температура се оставя да се покачи до 10-15°С. След това реакционната смес се охлажда от -10 до -20°С и към разтвора се прибавя безводен етилацетат (218 ml), докато реакционната температура се оставя да се покачи до максимум 25°С и се държи при 25°С в продължение на 30 min. След това реакционната смес се охлажда до около 0°С. Към бързо изстудената колба се прибавя вода и се охлажда до 0-5°С. Преохладената реакционна смес се пренася от реакционната колба в бързо охладената колба, като температурата на закалената смес се поддържа под 25°С. Закалената смес се охлажда до 0-5°С. Към сместа се прибавя солна киселина (12 М), държи се при температура под 25°С при разбъркване с контролиране на скоростта на бъркалката и разбъркването продължава, докато цялото твърдо вещество се разтвори (” 5 min). Установява се pH на разбъркваната смес 3-4. Слоевете се разделят и органичният слой се отстранява. Към органичния слой при разбъркване се прибавя хептан. Органичният слой се дестилира, докато температурата достигне 90-9FC. Разтворът се охлажда до 5°С и се филтрува. Твърдото вещество се промива с две порции от по 300 ml етилацетат/хептан (20/80) и се охлажда до 5С. Твърдият продукт се суши върху фунията в продължение на няколко h, след което се суши при стайна температура под вакуум при продухване с азот в продължение на два дни до получаване на изоксазолин (108,75 g, 57,7%).

Етап 3. Получаване на 4-[ (5-метил-Зфенил) -4-изоксазолил] бензенсулфонамид

5-хццрсжси-5-мелил-3,4-дифенилизоксазолин (етап 2) (142 g, 0,56 mol) се разтваря в дихлорметан (568 ml) в трилитрова облодьнна колба, снабдена с колбогрейка, механична бъркалка, прав хладник със студена вода, J-KEM температурен контролер и термодвойка, при което се получава каша. Кашата се разбърква и охлажда до <10°С. Към суспензията се прибавя хлорсулфонова киселина (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol), като температурата на колбата се държи под 20°С чрез контролиране на разбъркването. Сместа се нагрява до кипене (приблизително 40°С), държи се в продължение на 5 min, след което се охлажда до 0-5°С. Охладената реакционна смес се поставя бавно в трилитрова тригьрлена облодънна колба (механична бъркалка и термодвойка), съдържаща вода (1000 ml), предварително охладена до 0-5°С, при енергично разбъркване и поддържане на температурата под 10°С. Сместа се разбърква още 5 min. Слоевете се разделят. В друга трилитрова колба (механична бъркалка, външна баня, съдържаща лед/вода, термодвойка) 28%-ен амониев хидроокис (700 ml) се охлажда до 0-5°С. Към разтвора на амониевия хидроокис при разбъркване се прибавя разтвор на метиленхлорид, като температурата се поддържа под 10°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 60 min. Получената суспензия се филтрува и твърдото вещество се промива с вода (200 ml) и се суши до получаване на 4[ (5-метил-З-фенил) -4-изоксазолил] бензенсулфонамид (94,3 g, 53,5%).

Етап 4. Прекристализиране на 4-[(5-метил-З-фенил) -4-изоксазолил] бензенсулфонамид 4- [ (5-метил-З-фенил) -4-изоксазолил] бензенсулфонамид от етап 3 се разтваря в 300 ml кипящ метилетилкетон (2-бутанон) и се разрежда с 10%-ен воден изопропилов алкохол (300 ml, (270 ml безводен изопропилов алкохол и 30 ml вода)). Материалът се охлажда до стайна температура, при което се отделят кристали. Кристалите се изолират посредством филтруване и сушене във вакуумсушилня (10 mm Hg, 100°С) до получаване на чиста форма В (112,95 g, 65%): т.т. 172-173»С.

Пример 2.5-метил-3-фенилизоксазол-4ил] бензенсулфонамид (пример 1, етап 3) (3 g) се смесва с 80% етанол ЗА/20% вода (9 ml) и се нагрява, докато твърдото съдържание се разтвори. Колбата се охлажда на течаща вода и се държи 1 h до образуване на утайка. Твърдото вещество се филтрува и се промива с етанол ЗА. Материалът се нагрява до сухо под вакуум (50-60®С, 20 in Hg). Полученият материал се идентифицира като форма В.

Пример 3. 5-метил-3-фенилизоксазол-4ил] бензенсулфонамид (пример 1, етап 3) (10 g) се смесва с етанол ЗА (100 ml) и се нагрява, докато твърдото съдържание се разтвори (около 70°С). Колбата се охлажда до 20-25®С в продължение на

1,5 h и се държи 30 min до образуване на утайка. Твърдото вещество се филтрува (Whatman #1 филтърна хартия) и се промива с вода. Материалът се нагрява до сухо под вакуум (90°С, 50-100 mm Hg). Полученият материал се идентифицира като форма В.

Пример 4. 5-метил-3-фенилизоксазол-4ил] бензенсулфонамид (пример 1, етап 3) (9,8 g), метанол (73,5 ml) и вода (24,5 ml) се смесват и се нагряват до 65-70®С. Разтворът се оставя около 10 min и се филтрува на горещо до отстраняване на прахообразната материя. Разтворът бавно се охлажда до 50РС (около 0,3°C/min) и се държи при 50°С в продължение на 1 h (кристализацията започва преди филтруването). След това разтворът се охлажда до 5°С (около 0,3°С/ min) и се държи при 5°С в продължение на 1 h. Продуктът се изолира чрез филтруване и се промива с 10 ml студен метанол/вода (75/25). Продуктът се суши при 95-100°С в продължение на 4 h до получаване на 8,55 g форма В.

Пример 5. Към 5-метил-З-фенилизоксазал4-ил] бензенсулфонамид (пример 1, етап 3) (25 g) се прибавя метанол/изопропанол (80/20,120 ml) и се нагряват до около 68°С. Разтворът се оставя около 15 min и се филтрува на горещо през стъклен филтър до отстраняване на прахообразната материя. Разтворът бавно се охлажда до 5°С в продължение на 3,3 h (около 0,3°С/ min) и се държи при 5°С в продължение на 2 h. Продуктът се изолира чрез филтруване и се промива с 10 ml студен метанол/изопропанол (80/ 20). Продуктът се суши при 95-100°С в продължение на 3 h до получаване на 11 g форма В.

Сравнителен пример 6.5-метил-З-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид (пример 1, етап

3) (10 g) се смесва с 20 ml вода/метанал (25/75) и се нагрява докато твърдото съдържание се разтвори. Колбата, съдържаща разтвора, се поставя в лед и сместа се охлажда бързо до <10°С като при охлаждането не се наблюдава никаква кристализация. На дъното на колбата се наблюдава формиране на няколко кристалчета и кристализацията протича бързо. Оставя се в продължение на 10 min. Твърдото вещество се филтрува и се промива със 75%-ен воден метанол. Материалът се нагрява до сухо под вакуум w/азот (50-60°С, 20 in Hg). Полученият материал се идентифицира като форма А.

Изобретението включва също така метод за лечение или предпазване от разстройства, свързани с циклооксигеназа-2, като възпаления, като методът включва лечение на пациент, страдащ от или предразположен към такива възпаления или разстройства, с терапевтично ефективно количество от кристалната форма В на 4- [5-метил-З-фенилизоксазол4-ил] бензенсулфонамид.

Форма В на 4- [5-метил-З-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамида може да бъде полезна, но без ограничения, при лечение на възпаление или на други разстройства, предизвикани от циклооксигеназа-2, например, като аналгетик при лечение на болка и главоболие, или като антипиретик при лечение на треска. Така например форма В може да бъде полезна при лечение на артрит, включвайки, но без ограничения, ревматоиден артрит, спондилоартропатии, артрит вследствие подагра, остеоартрит, системен лупус еритематодес и юношески артрит, при лечение на астма, бронхит, менструални болки, преждевременно раждане, тендинит, бурсит, болести на черния дроб, включващи хепатит, кожни болести като псориазис, екзема, изгаряния и дерматити, и при следоперативни възпаления при операции на очите като операция на катаракта и рефрактивна операция, при лечение на стомашно-чревни състояния като възпаление на червата, болест на Crohn’s, гастрит, раздразнителен чревен синдром и язвен колит, при предпазване от или при лечение на рак, като рак на дебелото черво и рак на гърдата, белия дроб, простатата, пикочния мехур, шийката на матката и кожата, при лечение на глаукома, ангиогенеза и ретинопатии, при лечение на възпаления при васкуларни заболявания, включващи атеросклероза, главоболия на основа мигрена, нодозен периартериит, тиреоидит, апластична анемия, болест на Hodgkin, склеродома, ревматична треска, диабет, тип I, заболявания на невромускулните връзки, включващи тежка псевдопаралитична миастения, заболявания на бялото вещество, включващи множествена склероза, саркоидоза, нефросиндром, синдром на Behcet, полимиозит, гингивит, нефрит, свръхчувствителност, подуване, появяващо се след нараняване, исхемия на миокарда и други. Форма В може да бъде полезна, също така, при лечение на очни болести като ретинит, конюнктивит, ретинопатии, увеит, зрителна фотофобия и тежко нараняване на очната тъкан, при лечение на белодробно възпаление, свързано с вирусни инфекции и кистозна фиброза, при лечение на различни разстройства на централната нервна система като кортикална деменция, включваща болестта на Alzheimer и на някои увреждания на централната нервна система, резултат от мозъчен удар, исхемия, припадъци и травми. Форма В може да бъде по лезна като противовъзпалителен агент, като при лечение на артрит, като допълнителният ефект се състои в това, че възникват значително помалко вредни странични ефекти, също при лечение на алергичен ринит, синдром на дихателната недостатъчност, ендотоксин шоков синдром, остеопороза и повишаваща се костна резорбция, при лечение на болка, без да се ограничава до следоперативна болка, зъбобол, мускулна болка и болка при ракова болест, също при предпазване от кардиоваскуларни болести, като атеросклероза, болести на черния дроб и деменции като болестта на Alzheimer.

Формата е полезна също във ветеринарната медицина за лечение на домашни животни, екзотични животни и селскостопански животни, вкл. бозайници, гризачи и други, за предпочитане коне, кучета и котки.

Форма В съгласно изобретението може да се използва също при съпътстваща терапия, частично или изцяло вместо други конвенционални противовъзпалителни лекарства, както и заедно със стероиди, инхибитори на 5липоксигеназа, LTB₄ рецепторни антагонисти и инхибитори на LTA₄ хидролаза.

Подходящите инхибитори на LTA₄ хидролаза включват RP-64966, бензилов естер на (S,S) -З-амино-4- (4-бензиноксифенил) -2-хидроксибутановата киселина (Scripps Res. Inst.), N(2 (R) - (циклохексилметил) -3- (хидроксикарбамоил)пропионил)-Ь-аланин (Searle), 7-(4-(4-уреидобензил) фенил) хептанова киселина (RhonePoulenc Rorer) и литиева сол на 3-(3-(1Е,ЗЕтетрадекадиенил) -2-оксиранил) бензоената киселина (Searle).

Подходящите LTB₄ рецепторни антагонисти включват освен другите, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy compound CGS-25019C, Leo Denmark compound ETH-615, Merck compound MAFP, Terumo compound TMK-688, Tanabe compound T-0757, Lilly compounds LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469, LY-255283, LY-293111, 264086, 292728, ONO compounds ONO-LB457, ONO-4057, ONO-LB-448, Shionogi compound S2474, calcitrol, Lilly compounds Searle compounds SC-53228, SC-41930, SC-50605, SC-51146, Warner Lambert compound BPC 15, SmithKline Beecham compound SB-209247 и SK&F compound SKF-104493. За предпочитане e, LTB₄ рецепторните антагонисти да се подбират между calcitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy compound CGS-25019C, Leo Denmark compound ETH-615, ИПу compound LY-293111, ONO compounds ONO-4057 и Terumo compound TMK-688.

Подходящите 5-LO инхибитори включват, освен другате, Abbott compounds A-76745, 78773, ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolene, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastine hydrochloride, enazadrem phosphate и bunaprolast.

Формата съгласно изобретението може да се използва, също така, при съпътстваща терапия с опиати и други аналгетици, включващи, освен другите, наркотични аналгетици, Ми рецепторни антагонисти, Kappa рецепторни антагонисти, не наркотични (т.е. към които няма пристрастяване) аналгетици, инхибитори на покачването на моноамин, агенти, регулиращи аденозина, канабиноидни производни, антагонисти на Субстанция Р, рецепторни антагонисти на неврокинин-1 и блокери на натриевия поток. Повече се предпочитат комбинации със съединения, подбрани между morphine, meperidine, codeine, pentazocine, buprenorphine, butorphanol, dezocine, meptazinol, hydrocodone, oxycodone, methadone, Tramadol [(+)енантиомер], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominophen (парацетамол), propoxyphene, nalbuphine, E-4018, fiienadol, mirfentanil, amitriptyline, DuP631, Tramadol [(-)енантиомер], GP-531, acadesine, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP3269, 4030W92, tramadol racemate, Dynorphine A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI204448, CT-3, CP-99,994 и CP-99,994.

Изобретението включва фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество кристална форма В на 4- [5-метил-З-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид в комбинация с поне един фармацевтично приемлив носител, спомагателно вещество или разредител.

Обект на изобретението е клас фармацевтични състави, включващи кристална форма В в комбинация с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители и/ или разредители и/или спомагателни вещества (наричани тук заедно “носители”) и ако се желае - други активни ингредиенти. Форма В съгласно изобретението може да бъде администри рана по подходящ начин, за предпочитане под форма на фармацевтичен състав, пригоден за такова администриране, и в доза, ефективна за предлаганото лечение. Активната форма В и съставите могат да бъдат администрирани например орално, васкуларно, перитонеално, подкожно, мускулно или локално.

За орално администриране фармацевтичният състав може да бъде под формата на, например, таблетка, капсула, суспензия или течност. Фармацевтичният състав се изготвя за предпочитане под формата на единична доза, съдържаща обособено количество активен ингредиент. Примери за такава единична доза са таблетките и капсулите. Активният ингредиент може да бъде прилаган също и като инжекция, съдържаща салин, декстроза и вода, които служат като подходящ носител.

Количеството на терапевтично активното съединение, което се прилага, и предписаната за лечение на болестното състояние доза съединение и/или състави съгласно изобретението, зависят от различни фактори, включващи възраст, тегло, пол и медицинско състояние на пациента, тежестта на заболяването, начина и честотата на приложение и прилаганото отделно съединение, които могат да варират в широки граници. Фармацевтичните състави могат да съдържат активни ингредиенти в граници от около 0,1 до 2000 mg, за предпочитане в граници от около 0,5 до'500 mg и най-вече се предпочитат граници от около 1 до 100 mg. Подходяща е дневна доза от около 0,01 до 100 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от около 0,5 до около 20 mg/kg телесно тегло и най-много се предпочита между около 0,1 до 10 mg/kg телесно тегло. Дневната доза може да бъде администрирана от един до четири пъти на ден.

В случай на псориазис и други кожни заболявания за предпочитане е форма В да се прилага локално върху засегнатия участък два до четири пъти дневно.

При възпаления на очите или други външни тъкани, например уста и кожа, за предпочитане е съставите да се прилагат под формата на мехлем или крем или като свещичка, включващи активните ингредиенти в общо количество, например от 0,075 до 30% (тегл./ тегл.), за предпочитане, от 0,2 до 20% (тегл./ тегл.) и най-много се предпочитат от 0,4 до 15% (тегл./тегл.). Когато съставът е под фор8 мата на мехлем, активните ингредиенти могат да се използват заедно с парафинова или водосмесваема база. Или пък активните ингредиенти могат да бъдат под формата на крем, заедно с база масло-във-вода. Ако се желае водната фаза на кремовата база може да включва, например поне 30% (тегл./тегл.) поливалентен алкохол като пропиленгликол, бутан-1,3диол, манитол, сорбитол, глицерол, полиетиленгликол и техни смеси. Съставът за локално приложение е желателно да включва съединение, което подобрява абсорбцията или пенетрацията на активния ингредиент през кожата или други засегнати участъци. Примери за такива подобрители на кожната пенетрация включват диметилсулфоксид и негови аналози.

Форма В може да бъде приложена и трансдермално. Предпочита се локалното администриране да се извърши при използване на път или от типа резервоар и пореста мембрана или твърдофазна разновидност. Във всеки случай активният ингредиент се доставя от резервоара или микрокапсулите през мембраната до пропускливия адхезив на активния агент, който е в контакт с кожата или лигавицата на реципиента. Ако активният агент се абсорбира през кожата, на реципиента се администрира контролиран и предварително определен поток от активен агент. В случая, когато се прилагат микрокапсули, капсулиращият агент може да действа като мембрана.

Маслената фаза на емулсиите съгласно изобретението може да бъде съставена от известни ингредиенти по известен начин. Докато фазата може да съдържа само емулгатор, тя може да включва смес на поне един емулгатор с мас или с масло или едновременно с мас и масло. За предпочитане е хидрофилен емулгатор да се включи заедно с липофилен емулгатор, който действа като стабилизатор. Предпочита се също така едновременното включване на масло и мас. Заедно емулгаторът(ите) със или без стабилизатор (и) изграждат така наречения емулгиращ восък, а восъкът заедно с маслото и маста изграждат така наречената емулгираща мехлемна база, която формира маслено диспергираната фаза за съставите под формата на крем. Емулгаторите и емулсионните стабилизатори, подходящи за използване в съставите съгласно изобретението включват Tween 60, Span 80, кетостеарилов алкохол, миристилов алкохол, глицерилмоностеарат, нат риев лаурилсулфат и други.

Изборът на подходящи масла или мазнини за съставите се основава на постигането на желани козметични свойства, тъй като разтворимостта на активното съединение, съдържащо се в повечето масла, използвани във фармацевтичните емулсионни състави, е много ниска. Следователно, за предпочитане е кремът да не бъде мазен, да не цапа, да се измива и да е с подходяща консистенция, за да не изтича от тубите или другите опаковки. Могат да бъдат използвани с права или разклонена верига моно- или диосновни алкилови естери, като диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолов диестер на кокосовите мастни киселини, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпалмитат, бутилстеарат, 2-етилхексилпалмитат или смеси на естери с разклонени вериги. Те могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация, в зависимост от желаните свойства. Или пък могат да бъдат използвани липиди с висока температура на топене като бял мек парафин и/или течен парафин или други минерални масла.

Съставите, подходящи за локално администриране в очите, могат да бъдат под формата на капки за очи, в които активният ингредиент се разтваря или суспендира в подходящ носител, по-специално, воден разтворител за активните ингредиенти. Противовъзпалителните активни ингредиенти присъстват в такива състави, за предпочитане, в концентрация от 0,5 до 20%, по-добре от 0,5 до 10% и най-добре около 1,5%.

За терапевтични цели форма В обикновено се комбинира с една или повече добавки, подходящи при съответния начин на администриране. При администриране per os съединението може да се смеси с лактоза, сукроза, нишесте на прах, целулозни естери на алканови киселини, целулозни алкилови естери, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, магнезиев окис, натриева и калциева сол на фосфорната и сярната киселина, желатин, акациева смола, натриев алгинат, поливинилпиролидон и/или поливинилов алкохол и след това да се таблетира или капсулира за удобно администриране. Такива капсули или таблетки могат да съдържат състави с контролирано освобождаване, което може да се постигне в дисперсия на активното съединение в хидроксипропилметилцелулоза. Съставите за парентерал ,4 но администриране могат да бъдат под формата на водни или неводни изотонични стерилни инжекционни разтвори или суспензии. Тези разтвори или суспензии могат да бъдат получени от стерилни прахове или гранули с един или 5 повече носители или разредители, споменати при съставите за орално администриране. Кристалната форма В може да бъде разтворена във вода, полиетиленгликол, пропиленгликол, етанол, царевично масло, памучно масло, фъстъ- 10 чено масло, сусамово масло, бензилов алкохол, натриев хлорид и/или различни буфери. Във фармацията са широко известни и други добавки и начини на администриране.

Всички литературни източници са дадени 15 за сравнение.

Въпреки че изобретението е описано по отношение на отделни аспекти, детайлите на тези аспекти да не се считат за ограничения.

Claims

1. Кристална форма на 4-[5-метил-3-фени- лизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, характеризираща се с това, че има температура на топене около 170-174°С. 25

2. Кристална форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че се изразява със следните пикове: при 1170, 925, 844 и 729 cm·' в инфрачервения спектър.

3. Кристална форма съгласно претенция 1, зо характеризираща се с това, че дава инфрачервен спектър без характерния пик при 723 спг*.

4. Кристална форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че показва рентгенограма на прах, както е показано на фигура 5. 35

5. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от кристалната форма В на 4-[5метил-З-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид в комбинация с поне един фармацевтично при- 40 емлив носител, усилващ агент или разредител.

6. Използване на кристална форма В на 4- [5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид за приготвяне на лекарство за лечение на или предпазване от разстройство, свързано 45 с циклооксигеназа-2.

7. Използване съгласно претенция 6 за лечение на възпаление.

8. Използване съгласно претенция 6 за лечение на артрит. 50

9. Използване съгласно претенция 6 за облекчаване на болка.

10. Използване съгласно претенция 6 за лечение на треска.

11. Метод за получаване на кристали съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва прекристализиране на 4- [5метил-З-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид при използване на система от разтворители на база алкохол.

12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че системата от разтворители включва един или повече разтворители, избрани от метанол, изопропанол, воден метанол и воден етанол.

13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че кристалите се прекристализират отсмес на изопропанол и метанол.

14. Съединение, характеризиращо се с това, че е 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4ил] бензенсулфонамид или негова фармацевтично приемлива сол.

15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 14 в комбинация с поне един фармацевтично приемлив носител, усилващ агент или разредител.

16. Използване на съединението съгласно претенция 14 за приготвяне на медикамент за лечение или предпазване от разстройства, свързани с циклооксигеназа-2 при пациенти.

17. Използване на съединението съгласно претенция 14 за приготвяне на медикамент за лечение на възпалителни процеси.

18. Използване на съединението съгласно претенция 14 за използване на медикамент за лечение на артрит.

19. Използване на съединението съгласно претенция 14 за приготвяне на медикамент за лечение на болка.

20. Използване на съединението съгласно претенгхия 14 за приготвяне на медикамент за лечение на температура и треска.

21. Кристали на 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, характеризиращи се с това, че показват рентгенограма на прах с пикове около 12.2, 15.5, 17.1, 19.8 и 23.9° 2 Θ.

22. Кристали съгласно претенция 21, характеризиращи се с това, че имат точка на топене около 170-174°С и рентгенограма на прах със следните пикове: 12.221, 15.447, 17.081, 19.798 и 23.861.

23. Кристална форма на 4- [5-метил-З фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, характеризираща се с инфрачервен спектър със следните пикове: 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 и 534 cm’¹.

24. Кристална форма на 4-[5-метил-3фенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид съгласно претенция 23, характеризираща се с рентгенограма на прах с пикове около 12.2, 15.5,

17.1, 19.8, 22.0, 23.6, 23.9 и 24.6° 2 Θ .

25. Кристална форма на 4-[5-метил-Зфенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид съгласно претенция 23, характеризираща се с рен тгенограма на прах със следните пикове: 12.221, 15.447, 17.081, 19.798 и 23.861° 2 Θ .

26. Кристална форма на 4-[5-метил-Зфенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид съглас-

5 но претенция 24, която има инфрачервен спектър с липсващ значителен пик от 723 cm'¹.

27. Кристална форма на 4-[5-метил-Зфенилизоксазол-4-ил] бензенсулфонамид, характеризираща се с начало на топене от около

10 170,9°С, както е определено от диференциалната сканираща калориметрия.

Приложение: 5 фигури