LT4551B - 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido kristalinė forma - Google Patents

4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido kristalinė forma Download PDF

Info

Publication number
LT4551B
LT4551B LT99-024A LT99024A LT4551B LT 4551 B LT4551 B LT 4551B LT 99024 A LT99024 A LT 99024A LT 4551 B LT4551 B LT 4551B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
methyl
benzenesulfonamide
treatment
phenylisoxazol
methanol
Prior art date
Application number
LT99-024A
Other languages
English (en)
Other versions
LT99024A (lt
Inventor
John J. Talley
John R. Medich
Kathleen T. Mclaughlin
Henry T. Gaud
Edward E. Yonan
Original Assignee
G.D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G.D. Searle & Co. filed Critical G.D. Searle & Co.
Publication of LT99024A publication Critical patent/LT99024A/lt
Publication of LT4551B publication Critical patent/LT4551B/lt

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
    • H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
    • H01L23/40—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs
    • H01L23/4006—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs with bolts or screws
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
    • H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
    • H01L23/42—Fillings or auxiliary members in containers or encapsulations selected or arranged to facilitate heating or cooling
    • H01L23/427—Cooling by change of state, e.g. use of heat pipes
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/0001—Technical content checked by a classifier
    • H01L2924/0002—Not covered by any one of groups H01L24/00, H01L24/00 and H01L2224/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)

Description

Išradimas susijęs su priešuždegiminiais agentais, konkrečiai apima kristalinį fenilizoksazol- 4 - i 1]benzensulfonamidą, jo farmaciniais 4- [5 - meti 1 - 3 kristalinės formos gavimo būdus, susirgimų, susijusių su farmacines kompozicijas ir ciklooksigenaze·2 (COK-2), įskaitant uždegimą, gydymo priemones.
Prostaglandinai atlieka svarbų vaidmenį uždegiminiame procese, todėl jų, ypač PGG2, PGH2 ir PGE2, produkavimo slopinimas yra bendras priešuždegimininių vaistų tikslas. Tačiau įprasti nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSAIDg) , kurie aktyviai mažina prostaglandinų indukuotą skausmą ir patinimą, susijusį su uždegiminiu procesu, taip pat yra aktyvūs, veikdami ir kitus prostaglandinais reguliuojamus procesus, nesusijusius su uždegiminiu procesu. Tokiu būdu, vartojant labiausiai paplitusius NSAIDs didelėmis dozėmis, galima sukelti sunkius pašalinius efektus, įskaitant gyvybei pavojingas opas, o tai riboja jų terapines galimybes. NSAIDs alternatyva yra kortikosteroidai, tačiau jų vartojimas, ypač užsitęsus gydymui, sukelia dar rimtesnius pašalinius efektus.
Aukščiau buvo pastebėta, kad NSAIDai stabdo prostaglandinų gaminimąsi slopinant fermentus, įskaitant fermentą ciklooksigenazę (COK), žmogaus arachidono rūgšties/prostaglandino kanaluose. Pastarųjų metų indukcinio fermento, susijusio su uždegimu (pavadinto ciklooksigenaze-2 (COK-2) arba prostaglandino G/H sintaze II), atradimas pateikia gyvybingą slopinimo taikinį, kuris efektyviau mažina uždegimą ir sukelia mažiau pašalinių efektų (ir mažiau drastiškų), susijusių su ciklooksigenazės-1 (COK-l) slopinimu.
JAV patente 5633272 (Talley ir kt.) ir tarptautinėje paraiškoje WO96/25405 aprašyta modifikuotų izoksazolų grupė. Junginiai pateikiami kaip galintys būti naudingi uždegimų ir su uždegimais susijusių susirgimų gydymui.
Parodoma, jog 4 - [5-metil-3-fenilizoksazol-4 2 ii]benzensulfonamidas yra potencialiai selektyvesnis COX2 inhibitorius, negu COX-1.
Visuose farmaciniuose junginiuose ir kompozicijose cheminis ir fizikinis vaistinio junginio stabilumas yra svarbus komerciniam vaistinės medžiagos likimui. Šis stabilumas apima atsparumą aplinkos sąlygoms, ypač drėgmei ir laikymo (sandėliavimo) sąlygoms. Padidintas stabilumas yra būtinas, numatant komercinio produkto įvairias galimas sandėliavimo aplinkybes. Stabiliam vaistui nereikalingos ypatingos laikymo sąlygos bei dažnas inventoriaus pakeitimas. Vaistinis junginys taip pat turi būti stabilus gamybos proceso metu, kur dažnai reikalingas vaisto smulkinimas norint gauti vaistinę medžiagą su vienodo dydžio dalelėmis ir vientisu paviršiaus plotu. Nestabilias medžiagas dažnai ištinka polimorfiniai pokyčiai. Todėl bet kokia vaistinės substancijos modifikacja, kuri padidina jos stabilumą, suteikia reikšmingą privalumą, lyginant su mažiau stabiliomis substancijomis.
Šiuo metu yra nustatyta, jog 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol4 - ii]benzensulfonamidas gali būti gaunamas skirtingose kristalinėse formose. Ankstesnė medžiaga (FormaA) po mechaninio malimo (smulkinimo) tampa nestabili, be to ji yra termiškai nestabili. Nustatyta, kad neseniai atrasta kristalinė forma (Forma B) yra stabilesnė ir pasižymi pagerintomis fizikinėmis savybėmis.
Trumpas brėžinių aprašymas
Fig. parodytas 4 - [5-metil-3-fenilizoksazol-4iljbenzensulfonamido Formos A diferencinės skleidžiamosios kalorimetrijos (DSC) vaizdas.
Fig. parodytas 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol-4 ii]benzensulfonamido Formos B diferencinės skleidžiamosios kalorimetrijos (DSC) vaizdas.
3a Fig. parodytas 4 - f5-metil-3 - fenilizoksazol-4 ii] benzensulf onamido Formos B inf raraudonasis spektras.
3b Fig. parodytas 4-[5-metil-3 - fenilizoksazol - 4 ii]benzensulfonamido Formos A infraraudonasis spektras.
Fig. parodytas 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol-4 ii]benzensulfonamido Formos A rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas.
Fig. parodytas 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol-4 ii]benzensulfonamido Formos B rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas.
Išradime nustatyta, jog 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol-4iljbenzensulfonamidas gali būti gaunamas kristalinėje formoje, žymimoje Forma B. Forma B gali būti apibūdinama žemiau aprašytais metodais.
Lydymosi temperatūra
Lydymosi temperatūros buvo nustatomos Thomas Hoover arba Mettler FP900 Thermosystem lydymosi temperatūrų aparatais. Lydymosi intervalai buvo nustatomi diferencinės skleidžiamosios kalorimetrijos TA Diferencinio Skleidžiamojo Kalorimetro Prietaiso (Modelis 2100-kontrolierius, Modelis 912-dvigubas kalorimetras), pagalba. Pavyzdys (1-2 mg) patalpinamas į neužlydytą aliuminio kaušelį ir kaitinamas 10°C/min. greičiu.
Forma A pradeda lydytis 160,2°C temperatūroje ir dėl kristalų persigrupavimo pasižymi egzoterma 170,9°C temperatūroje (žr. 1 Fig.). Forma B pradeda lydytis 170,9°C temperatūroje' (pikas 172,5°C). Formos B DSC pavyzdys parodytas 2 Fig.
Infraraudonoj i spektroskopija
Infraraudonasis spektras gaunamas naudojantis Nicolet DRIFT (performuoja išsklaidytą atspindžio inf raraudonąjį pluoštą) Magna System 550 spektrofotometru. Naudojama Spektra-Tech Collector sistema ir 3 mm pavyzdžio indelis.
Pavyzdžiai (2%) analizuojami kalio bromide ir skleidžiami nuo 400 iki 4000 cm 1. Formos B infraraudonosios absorbcijos spektro pavyzdys parodytas 3a Fig., o Formos A - 3b Fig. Y-ašis atitinka pakoreguotą atspindį Kubella5 Munk vienetais.
Infraraudonasis Formos B spektras pasižymi 3377, 1170,
1151, 925, 844, 745, 729 ir 534 cm'1 absorbcijomis, kurios skiriasi nuo Formos A spektro. Infraraudonasis Formos A spektras dalinai charakterizuojamas absorbcija prie apytiksliai 723 cm1, kuri skiriasi nuo stebimos Formos B spektre . Formos B kristalai paprastai rodo iš esmės tokį infraraudonąjį spektrą, koks parodytas 3a Fig.
Miltelių rentgeno spindulių difrakcija
Analizė atliekama Siemens D5000 miltelių difraktometru. Pirminiai duomenys išmatuojami 20-čiai taškų, pradedant nuo 2 iki 50, su 0,020 intervalais ir 2 sek. intervalų periodais.
lentelėje pateikiami Formos B 20-ties taškų pagrindinių pikų svarbiausi parametrai ir intensyvumai. Formos A rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas parodytas 4 Fig. Formos B rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas parodytas
5 Fig. Ryškūs skirtumai tarp Formos A ir Formos B yra akivaizdūs prie 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 ir 23,861.
lentelė
Piko Nr. Kampas -2Θ (lps) D išbarstymas Pikas Cps I/I max (%)
a b c d e
1 12,221 7,2361 502,38 63,29
2 13,693 6,4617 38,03 4,79
3 14,227 6,2203 51,46 6,48
4 15,447 5,7314 599,94 75,58
r 15,801 5,6039 793,79 100,00
6 16,678 5,3110 239,95 30,23
7 17,081 5,1868 331,31 41,74
8 18,165 4,8796 270,21 34,04
9 19,066 4,6510 73,16 9,22
10 19,400 4,5717 200,13 25,21
11 19,798 4,4807 789,23 99,43
12 20,578 4,3126 209,43 26,38
13 22,008 4,0354 691,33 87,09
14 22,540 3,9414 71,87 9,05
15 22,975 3,8678 137,23 17,29
16 23,580 3,7699 394,27 49,67
17 23,861 3,7261 602,27 75,87
18 24,553 3,6226 397,23 50,04
19 25,206 3,5302 192,44 24,24
20 25,560 3,4822 77,74 9,79
21 25,940 3,4320 31,47 3,96
22 26,200 3,3985 20,87 2,63
23 27,295 3,2646 151,54 19,09
24 28,595 3,1191 207,74 26,17
25 29,124 3,0636 161,44 20,34
26 29,656 3,0099 73,94 9,32
[5-metil- 3 atitinkamo [5 -metil- 3 ištirpinamas
Forma B gali būti gaunama perkristalinant 4fenilizoksazol- 4 -iljbenzensulfonamidą iš tirpiklio. Norint gauti Formą B, 4f enil izoksazol -4 - ii] ben'zensulf onamidas tirpiklyje ir šaldomas, kol susidaro kristalai. Gerai, kai junginys dedamas į tirpiklį, kurio temperatūra siekia bent 25°C. Geriau, kai tirpiklio temperatūra yra tarp 30°C ir tirpiklio virimo temperatūros. Dar geriau, kai tirpiklio temperatūra yra 65-75°C.
Alternatyviai, galima pilti karštą tirpiklį ant junginio ir mišinį šaldyti tol, kol susiformuoja kristalai.
Optimalu, kai tirpiklio temperatūra yra bent 25°C. Geriau, kai tirpiklio temperatūra yra 50-80°C. Dar optimaliau, kai tirpiklio temperatūra yra 65-75°C.
Pageidautina, kad junginys būtų sumaišomas su 3 kartus didesniu už junginio masę tirpiklio kiekiu. Dar geriau, kai tirpiklio ir junginio santykis yra nuo 7 iki 10 kartų.
Nusodinant Formą B, tirpalas turi būti atšaldomas lėtai. Gerai, kai tirpalas atšaldomas mažesniu negu O^^C/min. greičiu. Dar geriau, kai tirpalas atšaldomas 0,3°C/min. arba dar lėtesniu greičiu.
Tinkamas tirpiklis arba tirpiklių mišinys yra toks, kuris aukštesnėje temperatūroje ištirpina junginį ir bet kokias priemaišas, bet šaldant išsodina tik Formą B. Tinkamu tirpikliu gali būti alkoholis, metil-tr'et-butileteris, metiletilketonas ir tirpiklių mišinys, susidedantis iš tirpiklių, atrinktų iš alkoholio, metil - tz'et-butileterio, acetonitrilo, vandens, acetono, tetrahidrofurano ir metiletilketono. Pirmenybė atiduodama alkoholiui arba alkoholio vandeniniam tirpalui. Geresnis variantas, kai tirpiklis atrenkamas iš metanolio, metanolio vandeninio tirpalo, etanolio, etanolio vandeninio tirpalo, izopropilo alkoholio ir izopropilo alkoholio vandeninio tirpalo. Ypač tinkami yra: metanolio vandeninis tirpalas, metanolis, etanolis 3A, etanolio vandeninis tirpalas ir izopropanolio/metanolio mišinys'.
Alternatyviai, junginys ištirpinamas viename tirpiklyje ir pridedama bendro tirpiklio, kuris padeda išsikristalizuotis reikalingai formai.
Taip susiformavę Formos B kristalai nuo tirpiklio yra ., filtruojant arba centrifuguojant.
džiovinami, pageidautina, 30-100uC Bet geriausia, kai kristalai yra atskiriami, pvz Kristalai yra temperatūroje.
džiovinami vakuume.
Alternatyviai, Forma B gali būti gaunama kaitinant Formą A temperatūroje, tinkamoje pastarąją konvertuoti į Formą
B. Optimali Formos A kaitinimo temperatūra yra 50-140°C intervale.
Ί
Gavimas
Sekantys pavyzdžiai pateikia Formos B gavimo būdų aprašymus. Šie detalizuoti aprašymai yra išradimo aprašymo dalis ir ji iliustruoja. Jie iliustruoja išradimo tikslus ir neriboja išradimo apimties. Jeigu nenurodyta kitaip, visos dalys išreikštos masės dalimis, o temperatūros nurodytos Celsijaus skalės laipsniais.
4-[5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamidas yra gaunamas žemiau aprašomu būdu, kur etanolis 3A yra etanolio mišinys su vandeniu (5% vandens), denatūruotas metanoliu:
pavyzdys stadija. Dezoksibenzoinoksimo gavimas
1 kolboje su mechaniniu maišytuvu, grįžtamuoju šaldytuvu ir termometru natrio acetato trihidratas (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 ekv.) sudedamas į dezoksibenzoiną (200 g, 1,02 mol) ir ištirpinama etanolio (3A, 0,8 1) ir vandens (0,24 1) mišinyje. Maišant tirpalas pašildomas iki 70±l°C. Į atskirą 500 ml. kolbą su hidroksilamino hidrochloridu (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 ekv.) maišant pripilama vandens (0,1 1). Hidroksilamino hidrochlorido tirpalas supilamas į dezoksibenzoino tirpalą, reakcijos mišinį išlaikant 70°C temperatūroje. Mišinys pakaitinamas iki virimo (apytiksliai 84°C) ir šioje temperatūroje išlaikomas 40 min. Mišinys 2 vai. laikotarpyje atvėsinamas iki 40°C ir į jį pripilama vandens (10,5 1). Maišant dar vieną valandą reakcijos mišinys atvėsinamas iki 20°C. Susidaro gryno oksimo kristalai, kurie nufiltruojami (Biuchnerio piltuvas, Vatmano filtro popierius Nr. 1), naudojant vakuumą, po to perplaunami 50 ml 3A etanolio ir 100 ml vandens mišiniu bei 1 1 vandens.
KieLa medžiaga 2 vai. džiovinama vakuume ir 12 vai. 55°C temperatūroje po vakuuminiu gaubtu, gaunant gryną dezoksibenzoinoksimą (213,2 g, 99%).
stadija. 5-hidroksi-5-metil-3,4-difenilizoksazolino gavimas
Azoto atmosferoje bevandeniame THF (565 ml) ištirpinamas dezoksibenzoinoksimas (1 stadija). Tirpalas atšaldomas iki -20°C. Tirpalas apdorojamas ličio diizopropilamidu (2 M, 800 ml, 1,60 mol), leidžiant reakcijos temperatūrai pakilti iki 10-15°C. Reakcijos mišinys atšaldomas iki -10(-20) °C ir į tirpalą pridedama bevandenio etilacetato (218 ml), leidžiant reakcijos temperatūrai maksimaliai pakilti iki 25UC ir ši temperatūra išlaikoma 30 min. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0°C. Atskirai pripilama vandens į reakcijos stabdymo kolbą ir atšaldoma iki 0-5°C. Iš anksto atšaldytas reakcijos mišinys perkeliamas į reakcijos stabdymo kolbą, palaikant atvėsinto mišinio temperatūrą žemiau 25°C. Stabdant reakciją mišinys atšaldomas iki 0-5°C. Į mišinį pridedama druskos rūgšties (12 M), išlaikant pridėjimo metu temperatūrą žemiau 25°C (tai pasiekiama kontroliuojant pridėjimo greitį), ir maišoma, kol ištirpsta kietos dalelės (~5 min.). Maišomo mišinio pH turi būti lygus 3-4. Atskiriami sluoksniai, ir organinis sluoksnis nupilamas. Maišant ant organinio sluoksnio supilamas heptanas. Organinis sluoksnis distiliuojamas, kol rezervuaro temperatūra pasiekia 9091°C. Tirpalas atšaldomas iki 5°C ir filtruojamas. Kieta medžiaga perplaunama dviem 300 ml etilacetato-heptano (20/80) porcijomis, atšaldytomis iki 5°C. Kietas produktas džiovinamas ant piltuvo keletą valandų, po to, naudojant vakuumą su azoto dujų srove, džiovinamas kambario temperatūroje visą savaitgalį, gaunant izoksazoliną (108,75 g, 57,7%).
stadija. 4- Į(5-metil-3-fenil)-4-izoksazollbenzensulfonamido gavimas
1 apvaliadugnėje kolboje, turinčioje šildomą apvalkalą, mechaninį maišytuvą, vandens šaldytuvą, J-KEM temperatūros reguliatorių ir termoporą, ištirpinamas dichlormetane (568 ml) 5-hidroksi-5-metil-3,4 difenilizoksazolinas (142 g, 0,56 mol) (2 stadija), susidarant suspensijai. Suspensija maišoma ir atšaldoma iki <10°C. Į suspensiją sudedama chlorsulforūgštis (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol), kontroliuojant jos pridėjimo greitį, idant palaikyti kolbos temperatūrą žemiau 20°C. Mišinys 5 vai. kaitinamas su grįžtamuoju šaldytuvu (apytikriai 40°C) , po to atšaldomas iki 0-5°C. Atšaldytas reakcijos tirpalas, aktyviai maišant ir palaikant rezervuaro temperatūrą žemiau 10°C, lėtai perpilamas į 3 1 3-kaklę apvaliadugnę kolbą (mechaninis maišytuvas ir termopora), kurioje yra 1000 ml iš anksto iki 0-5°C atšaldyto vandens.
Mišinys papildomai maišomas 5 min. Sluoksniai atskiriami. Kitoje 3 1 kolboje (mechaninis maišytuvas, išorinė ledo/druskos vonia, termopora) atšaldomas 28% amonio hidroksidas (700 ml) iki 0-5°C. Į maišomą amonio hidroksido tirpalą, palaikant temperatūrą žemiau 10°C, perpilamas dichlormetano tirpalas. Mišinys 60 min. maišomas kambario temperatūroje. Gauta suspensija filtruojama ir kieta medžiaga perplaunama vandeniu (200 ml) bei džiovinama, gaunant 4 -[(5-meti1 - 3 - fenil)- 4izoksazoliljbenzensulfo-namidą baltos kietos medžiagos pavidale (94,3 g, 53,5%).
stadija.
4-f(5-metil-3 - fenil)- 4-izoksazolilĮbenzen(2-butanono) ir praskiedžiamas alkoholio vandeninio tirpalo izopropilo alkoholio ir 30
300 ml 10% (270 ml ml vandens) izopropilo bevandenio
Medžiaga sulfonamido rekristalizacija
4- [(5-metil-3 - fenil)- 4-izoksazolii]benzensulfonamidas (iš stadijos) ištirpinamas 300 ml verdančio metiletilketono atšaldoma iki kambario kristalai. Kristalai vakuuminėje džiovykloje Formą B (112,95 g, 6%) :
temperatūros, tada susiformuoja nufiltruojami ir džiovinami (10 mm Hg, 100°C) , gaunant gryną lydymosi temp. 172-173°C.
pavyzdys g 4 - [5-Metil-3 - feni1izoksazol-4 - ii]benzensulfonamido (1 pavyzdys, 3 stadija) sumaišoma su 9 ml 80% etanolio 3 A /20% vandens ir šildoma, kol ištirpsta kietos dalelės. Kolba atvėsinama tekančio vandens vonioje ir išlaikoma joje 1 vai., kad susidarytų nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama etanoliu 3 A. Medžiaga džiovinama vakuuminėje džiovykloje (50-60°C, 20 mm Hg) .
Susidariusi medžiaga identifikuojama kaip Forma B.
pavyzdys g 4 - [5-Metil - 3 - f enilizoksazol - 4 - ii] benzensulf onamido (1 pavyzdys, 3 stadija) sumaišoma su 100 ml etanolio 3 A ir šildoma, kol ištirpsta kietos dalelės (apytikriai 70°C) . Kolba per 1,5 vai. atšaldoma iki 20-25°C ir išlaikoma 30 min., kad susidarytų nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama (Vatmano filtro popierius Nr. 1) ir praplaunama vandeniu. Medžiaga džiovinama vakuuminėje džiovykloje (90°C, 50-100 mm Hg) . Susidariusi medžiaga identifikuojama kaip Forma B.
pavyzdys
9,8 g 4 - [5-Metil-3 - fenilizoksazol-4 - ii]benzensulfoamido (1 pavyzdys, 3 stadija), 73,5 ml metanolio ir 24,5 ml vandens sumaišoma ir kaitinama iki 65-70°C. Tirpalas išlaikomas apie 10 min. ir filtruojamas karštas, kad būtų pašalinta bet kokia smulki medžiaga. Tirpalas lėtai atvėsinamas iki 50°C (apytiksliai 0,3°C/min.) ir 1 vai. išlaikomas 50°C temperatūroje (kristalizacija prasideda išlaikymo metu). Vėliau tirpalas atšaldomas iki 5°C (apytiksliai 0,3°C/min.) ir 1 vai. išlaikomas šioje temperatūroje. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas ml atšaldyto metanolio/vandens (75/25). Produktas 4 vai. džiovinamas 95-100°C temperatūroje, gaunant 8,55 g
Formos B.
pavyzdys
120 ml metanolio/izopropanolio (80/20) sumaišoma su 25 g 4- [5-metil-3 - fenilizoksazol-4-iljbenzensulfoamido (1 pavyzdys, 3 stadija) ir pakaitinama iki ~68°C. Tirpalas išlaikomas 15 min. ir karštas filtruojamas per stiklinį filtravimo piltuvą, kad būtų pašalintos bet kokios smulkios dalelės. Tirpalas per 3,3 vai. lėtai atšaldomas iki 5°C (apytiksliai 0,3°C/min.) ir 2 vai. išlaikomas šioje temperatūroje. Produktas nufiltruojamas ir praplaunamas 10 ml atšaldyto metanolio/izopropanolio (80/20). Produktas 3 vai. džiovinamas 95-100°C temperatūroje, gaunant 11 g Formos B.
Palyginamasis 6 pavyzdys g 4 -[ 5-metil - 3 - f enilizoksazol - 4 - ii ] benzensulfoamido (1 pavyzdys, 3 stadija) sumaišoma su 20 ml vandens: metanolio (25:75) mišinio ir šildoma, kol ištirpsta kietos dalelės. Kolba su tirpalu patalpinama į ledą ir mišinys staigiai atšaldomas iki <10°C, šaldymo metu nevykstant kristalizacijai. Keletas kristalų susiformuoja ant kolbos dugno ir netrukus staigiai prasideda kristalizacija. Palaukiama 10 min. Kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama 75% metanolio vandeniniu tirpalu. Medžiaga džiovinama vakuuminėje džiovykloje su azoto dujų prapūtimu -'(50-60°C, 20 mm Hg) . Susidariusi medžiaga identifikuojama kaip Forma A.
Šis išradimas taip pat susijusio susirgimo, pvz profilaktikos būdą. Būdą uždegimu arba linkusio apima su ciklooksigenaze-2 . , uždegimo, gydymo arba sudaro asmens, sergančio susirgti uždegimu, gydymas įskaitant egzemą, uždegimus, terapiškai efektyviu 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol-4 ii]benzensulfonamido Formos B kiekiu.
4- [ 5-Metil-3 - fenilizoksazol-4 - ii]benzensulfonamido Forma
B gali būti naudojama, neapsiribojant žmogaus uždegiminių procesų ir kitų su ciklooksigenoze-2 susijusių sutrikimų gydymu, (neapribojant vien tik minėtais sutrikimais) pvz., kaip analgetikas, gydant skausmą ir galvos skausmus, arba kaip antipiretikas, gydant karštinę. Pavyzdžiui, Forma B gali būti naudojama artrito gydymui, apimant, bet neapsiribojant, reumatoidinį artritą, spondiloartropatijas, podagrinį artritą, osteoartritą, sisteminę raudonąją vilkligę ir jaunatvinį artritą. Forma B gali būti vartojama gydant astmą, bronchitą, menstruacinius spazmus, priešlaikinį gimdymą, sausgyslės uždegimą, tepalinio maišelio uždegimą, kepenų ligas, hepatitą, odos susirgimus, pvz., psoriazę, nudegimus ir dermatitus, bei pooperacinius įskaitant ir kilusius po akių chirurgijos, pvz., kataraktos chirurgijos, bei lūžio chirurgijos uždegimus. Forma B taip pat gali būti naudojama virškinamojo trakto sutrikimų, pvz., uždegiminės žarnų ligos, Krono ligos, gastrito, dirglių žarnų sindromo bei išopėjusio kolito, gydymui. Formą B galima naudoti vėžio, pvz., gaubiamosios - tiesiosios žarnų vėžio, pieno liaukų, plaučių, prostatos, šlapimo pūslės, gimdos kaklelio ir odos vėžio profilaktikai bei gydymui.
Forma B gali būti naudojama glaukomos, angiogenezės ir retinopatijos gydymui. Formą B galima vartoti gydant uždegimą, esant tokiems susirgimams, kaip vaškuiiariniai susirgimai, įskaitant aterosklerozę, migreniniai galvos skausmai, mazginis periarteritas, tiroiditas, aplastinė anemija, Hodžkino liga, sklerodemija, reumatinė karštinė, I tipo diabetai, nervų-raumenų jungties liga, įskaitant sunkiąją miasteniją, baltosios smegenų medžiagos susirgimas, įskaitant išsėtinę sklerozę, sarkadozė, nefrotinis sindromas, Behceto sindromas, polimiozitas, dantenų uždegimas, inkstų uždegimas, padidintas jautrumas, patinimas po sužalojimo, miokardinė išemija bei pan. Formą B taip pat galima vartoti gydant akių ligas, pvz., retinitą, konjunktyvitą, retinopatiją, uveitą, akių šviesos fobiją bei ūmų akies audinio pažeidimą (traumą). Formą B galima vartoti gydant plaučių uždegimą, pvz., uždegimą, susijusį su virusinėmis infekcijomis, bei cistinę fibrozę. Formą B galima naudoti gydant kai kuriuos centrinės nervų sistemos sutrikimus, pvz., kortikaįinę silpnaprotystę, įskaitant Alcheimerio ligą, bei centrinės nervų sistemos pakenkimus, atsiradusius dėl apopleksijos, išemijos, priepuolių ir traumų. Formą B galima vartoti kaip priešuždegiminius agentus, pvz., gydant artritą, ji turi papildomą privalumą - žymiai sumažėja kenksmingų pašalinių efektų. Forma B taip pat gali būti vartojama alerginio rinito, apsunkinto kvėpavimo sindromo, endotoksinų šoko sindromo, osteoporozės gydymui bei kaulų rezorbcijos slopinimui. Forma B taip pat gali būti naudinga gydant skausmą, bet neapsiriboja pooperaciniu skausmu, dantų skausmu, raumenų skausmu bei vėžio sukeltu skausmu. Formą B galima vartoti širdies-kraujagyslių susirgimo, pvz., aterosklerozės, kepenų ligos ir silpnaprotystės, pvz., Alcheimerio ligos, profilaktikai.
Ši forma naudinga gydant ne tik žmones, bet taip pat yra tinkama ir naminių ir ekzotiškų gyvūnų ir gyvulių, įskaitant žinduolius, graužikus ir pan., veterinariniam gydymui. Labiausiai tinka arkliams, šunims bei katėms. Forma B taip pat gali būti naudojama kombinuotose terapijose, dalinai arba pilnai, vietoje kitų įprastų priešuždegiminių preparatų, pvz., kartu su steroidais, NSAIDs, 5 -lipoksgenazės inhibitoriais, LTB4 receptoriaus antagonistais ir LTA4 hidrolazės inhibitoriais.
Tinkami LTA4 hidrolazės inhibitoriai apima RP-64966, (S,S3-amino-4- (4-benziloksifenil)-2-hidroksisviesto rūgšties benzilo esterį (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)(cikloheksilmetil) -3- (hidroksikarbamoil)propionil) -Lalaniną (Searle), 7 -(4 -(4-ureidobenzil)fenil)heptanoinę rūgštį (Rhone-Poulenc Rorer) ir 3-(3-(lE,3Etetradekadieni1)- 2-oksiranil)benzoinės rūgšties ličio druską (Searle).
Be kitų, tinkami LTB4 receptoriaus antagonistai apima ebseleną, linazolastą, ontazolastą, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy produktą CGS-25019C, Leo Denmark produktą ETH615, Merck produktą MAFP, Terumo produktą TMK-688, Tanabe produktą T-0757, Lilly produktus LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469 ir LY-255283, LY-293111, 264086 ir 292728, ONO produktus ONO-LB 457, ONO-4057 ir ONO-LB-448, Shionogi produktą S-2474, kalcitrolą, Lilly produktus, Searle produktus SC-53228, SC-41930, SC-50605 ir SC51146, Warner Lambert produktą BPC 15, SmithKline Beecham produktą SB-209247 ir SK&F produktą SKF-104493. Optimalu, kai LTB 4 ΓΘΟΘροΟΓiau5 αΓι tayOfii 5 tai yia a bUGTiricruii 13
T>
V T 4 *- T ~ •n _ n nn c rzctjr Λ _L M W -» /
«r-v»'· *-·.» 'V' £> J- N-/N-A UK CGS-25019C, Leo Denmark produkto ETH-615, Lilly
produkto LY-293111, ONO produkto ONO-4057 ir Terumo
produkto TMK-688.
Be kitų , tinkami 5 - LO inhibitoriai apima, Abbott
produktus A-76745, 78773 ir ABT 761, Bayer Bay-x-1005,
Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick
PF-5901, flobufeną, ontasolastą, tepoksaliną.
3M Pharmaceuticals R-840, linasolastą, lonapoleną, rilopiroksą, masoprokolą, pranlukastą, hidrochloridą, tenidapą, rilopiroksą, zileutoną, flezelastino enazadremo fosfatą ir bunaprolastą.
Ši forma taip pat gali būti naudojama kombinuotose terapijose su opiatais bei kitais analgetikais, įskaitant narkotinius analgetikus, Mu receptoriaus antagonistus, Kappa receptoriaus antagonistus, nenarkotinius (t. y., neiššaukiančius priklausomumo) analgetikus, monoaminų apykaitos inhibitorius, adenoziną reguliuojančius agentus, kannabinoido darinius, P Substancijos antagonistus, neurokinino-1 receptoriaus antagonistus ir natrio kanalo blokatorius. Labiau tinkami turėtų būti deriniai su meperidino, butorfanolo, oksikodono, pavyzdžiai ingredientas kompozicija junginiais, atrinktais iš morfino, kodeino, pentazocino, buprenorfino, dezocino, meptazinolo, hidrokodono, metadono, Tramadolo [(+ )enantiomero] , DuP 747, Dynorfino A, Enadolino, RP-60180, HN-11608, E-2078,
ICI-204448, acetominofeno (paracetamolio), propoksifeno, nalbufino, E-4018, filenadolo, mirfentanilo, amitriptylino, DuP 631, Tramadolo ((-)enantiomero], GP531, akadezino, AKI -1, AKI - 2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadolo racemato, Dynorfino A, E-2078, AXC 3742, SNX111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 ir CP-99,994. Šis išradimas aprašo farmacinę kompoziciją, turinčią terapiškai efektyvų 4-[5-metil-3 - fenilizoksazol-4illbenzensulfonamido kristalinės Formos B kiekį, asocijuotą su bent vienu farmacijoje priimtinu nešikliu, adjuvantu arba skiedikliu.
Taip pat išradime pateikiama grupė farmacinių kompozicijų, savo sudėtyje turinčių kristalinę formą B, asocijuotą su vienu arba keletu netoksinių farmacijoje priimtinų nešiklių ir/arba tirpiklių ir/arba adjuvantu (bendrai čia toliau vadinamų medžiagomis - nešikliais), ir, jei pageidaujama, kitus aktyvius ingredientus. Forma B pagal išradimą gali būti skiriama bet kokiu tinkamu būdu, optimalu, kad farmacinės kompozicijos būtų adaptuotos tokiam būdui ir dozė būtų efektyvi paskirtam gydymui. Aktyvi Forma B ir kompozicijos gali būti skiriamos, pvz., peroraliniu intravaskuliariniu būdu, į pilvaplėvės ertmės vidų, po oda, į raumenis arba būti vietinio pobūdžio.
Farmacinė kompozicija, skirta peroraliniam vartojimui, gali būti, pvz., tabletės, kapsulės, suspensijos arba skysčio pavidale. Pageidautina, kad farmacinė kompozicija būtų pateikiama dozės, turinčios atitinkamą aktyvaus ingrediento kiekį, formoje. Tokių dozinių vienetų yra tabletės arba kapsulės. Aktyvus taip pat gali būti skiriamas kaip injekcijų pavidalu, kur, pvz., atitinkamu nešikliu gali būti naudojamas fiziologinis tirpalas, dekstrozė arba vanduo.
Terapiškai aktyvaus junginio kiekio paskyrimas bei dozavimo režimas, gydant susirgimą išradimo junginiu ir/arba kompozicijomis, priklauso nuo daugybės faktorių, įskaitant pacientų amžių, svorį, lytį ir medicininį stovį, susirgimo sunkumą, vartojimo būdą ir dažnumą bei naudojamą individualų junginį, todėl gali kisti labai plačiose ribose. Farmacinės kompozicijos gali turėti nuo 0,1 iki 2000 mg aktyvių ingredientų, optimalu - nuo 0,5 iki 500 mg, optimaliausia - nuo 1 iki 100 mg. Gali būti skiriama 0,01-100 mg/kg kūno svorio, optimaliau - 0,5-20 mg/kg kūno svorio, optimaliausia - 0,1-10 mg/kg kūno svorio dienos dozė. Dienos dozė gali būti dalijama į 1-4 dalis.
Psoriazės ir kitų odos susirgimų atveju gali būti optimalu Formos B preparatą taikyti kaip vietinį agentą, veikiant plotą 2-4 kartus per dieną.
Akių arba išorinių audinių , pvz., burnos bei odos uždegimų atveju, formuluotes geriau naudoti vietinio tepalo arba kremo, arba žvakių, turinčių, pvz., nuo 0,075 iki 30% m/m, optimalu - nuo 0,2 iki 20% m/m, optimaliausia - nuo 0,4 iki 15% m/m bendro aktyvių ingredientų kiekio, pavidale. Kada formuluotė yra tepalo pavidale, aktyvūs ingredientai gali būti įvesti parafino pagrindu arba lengvai su vandeniu besimaišančio tepalo pagrindu. Alternatyviai, kreme aktyvūs ingredientai gali būti formuluojami vandeninio aliejinio kremo (aliejus vandenyje) pagrindu. Jei pageidaujama, į kremo vandeninę fazę gali įeiti, pvz., mažiausiai 30% m/m polihidrinio alkoholio, pvz., propandiolio, butan-1,3-diolio, manito, sorbito, glicerino, polietilenglikolio bei jų mišinio. Kompozicija vietiniam taikymui savo sudėtyje gali turėti junginį, kuris pagerintų aktyvaus ingrediento absorbciją arba įsiskverbimą per odą arba kitas veikiamas zonas. Tokių gerinančių prasiskverbimą per odą medžiagų pavyzdžiai apima dimetilsulfoksidą ir su juo susijusius analogus.
Forma B taip pat gali būti įvedama transderminės priemonės pagalba. Optimalu, kai vietinis įvedimas atliekamas naudojant pleistrą talpos su akyta membrana tipo arba su įvairiomis kietomis matricomis. Bet kuriuo atveju aktyvus agentas nepertraukiamai teikiamas iš talpos arba mikrokapsulių per membraną ant aktyvų agentą praleidžiančio adhezyvo, kuris kontaktuoja su recipiento oda arba gleivine. Jei aktyvus agentas absorbuojamas per odą, recipientas gauna tam tikrą ir kontroliuojamą aktyvaus agento srautą. Mikrokapsulių atveju kapsules dengiantis agentas gali veikti taip pat, kaip ir membrana.
Išradimo emulsijų aliejinė fazė gali būti sudaryta iš žinomų ingredientų įprastu būdu. Nors fazę gali sudaryti tiktai emulsiklis, ji savo sudėtyje gali turėti bent vieno emulsiklio ir riebalų arba aliejaus, arba kartu riebalų ir aliejaus mišinį. Optimalu, kai hidrofilinis emulsiklis yra įterptas kartu su lipofiliniu emulsikliu, kuris veikia stabilizuojančiai. Taip pat pageidautina, jog fazė turėtų ir aliejų, ir riebalus. Emulsiklis(ai) su stabilizatoriumi(iais) arba be jo(jų) kartu sudaro taip vadinamąjį emulsuojantį vašką, o vaškas kartu su aliejumi ir riebalais sudaro taip vadinamąjį emulsuojančio tepalo pagrindą, kuris sudaro kremo sudėčių aliejinę dispersinę fazę. Šio išradimo kompozicijoms tinkami emulsikliai .ir emulsijos stabilizatoriai, be kitų, apima Tween 60, Span 80, cetostearilo alkoholį, miristilo alkoholį, glicerilmonostearatą bei natrio laurilsulfatą.
Atitinkamų aliejų arba riebalų, skirtų kompozicijoms, pasirinkimas remiasi pageidaujamų kosmetinių savybių išgavimu, kadangi aktyvaus junginio tirpumas daugelyje aliejų, kurie gali būti naudojami farmacinių emulsijų kompozicijose, yra labai žemas. Pageidautina, jog kremas būtų neriebus, nepaliekantis dėmių ir išplaunamas produktas, LurinLis atitinkamą konsistenciją, kad neištekėtų iš tūbelės arba kitų talpų. Gali būti naudojami nešakotų arba šakotų grandinių mono- arba dibaziniai alkilo esteriai, pvz., di-izoadipatas, izocetilo stearatas, kokoso riebalų rūgščių propandioliodiesteris, izopropilo miristatas, decilo oleatas, izopropilo palmitatas, butilo stearatas, 2etilheksilo palmitatas arba šakotų grandinių esterių mišinys. Jie gali būti naudojami po vieną arba derinyje, priklausomai nuo norimų savybių. Alternatyviai, gali būti naudojami aukštą lydymosi temperatūrą turintys lipidai, pvz., baltas minkštasis parafinas ir/arba skystasis parafinas arba kitos mineralinės alyvos.
Tinkančios vietiniam taikymui akims kompozicijos apima taip pat akių lašus, kurių aktyvūs ingredientai yra ištirpinti arba suspenduoti atitinkamame nešiklyje, ypač vandeniniame tirpiklyje, skirtame aktyviems ingredientams. Priešuždegiminiai aktyvūs ingredientai tokiose kompozicijose optimaliai sudaro 0,5-20%, geriau 0,5-10%, geriausiai - 1,5% m/m.
Terapiniams tikslams Forma B paprastai derinama su vienu arba keliais adjuvantais, tinkamais nurodytam skyrimo būdui. Jei skiriama peroraliniu būdu, junginys gali būti sumaišomas su laktoze, sacharozė, krakmolo milteliais, alkano rūgščių celiuliozės esteriais, celiuliozės alkilo esteriais, talku, stearino rūgštimi, magnio stearatu, magnio oksidu, fosforo ir sieros rūgščių natrio ir kalcio druskomis, želatina, akacijos derva, natrio alginatu, polivinilpirolidonu ir/arba polivinilalkoholiu ir po to tabletuojamas arba įkapsuliuojamas, ruošiant įprastam skyrimui. Tokios kapsulės arba tabletės gali turėti kontroliuojamai atlaisvinamą sudėtį, tai gali būti numatyta disperguojant aktyvų junginį hidroksipropilmetilceliuliozėje. Kompozicijos, skirtos parenteraliniam vartojimui, gali būti vandeninių arba nevandeninių izotoninių sterilių injekcinių tirpalų arba suspensijų formoje. Šie tirpalai ir suspensijos gali būti gaminami iš sterilių miltelių arba granulių, turinčių vieną arba keletą nešiklių arba tirpiklių, kurie paminėti kaip tinkantys peroraliniam vartojimui. Kristalinė Forma B gali būti ištirpinta vandenyje, polietilenglikolyje, propandiole, etanole, kukurūzų aliejuje, medvilnės sėklų aliejuje, žemės riešutų aliejuje, sezamo aliejuje, benzilo alkoholyje, natrio chloride ir/arba įvairiuose buferiuose. Kiti adjuvantai ir vartojimo būdai farmacijoje yra gerai ir plačiai žinomi.
Visos paminėtos nuorodos yra šio aprašymo neatskiriama dalis.
Nors šis išradimas aprašytas su konkrečiais variantais, šių variantų detalizavimas išradimo neapriboja.

Claims (10)

1. 4 - (5-Metil-3 - f enilizoksazol - 4-ii] benzensulfonamido forma, besiskirianti tuo, kad jos lydymosi temperatūra yra 170-174°C.
2. Forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad jos infraraudonasis spektras turi šiuos pikus: 1170, 925,
844 ir 729 cm'1.
3. Forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad jos infraraudonasis spektras neturi ryškaus piko, atitinkančio 723 cm'1.
4. Forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad jos miltelių rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas iš esmės yra toks, kaip parodyta 5 Fig.
5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad savo sudėtyje turi 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido kristalinės Formos B terapiškai efektyvų kiekį derinyje su bent vienu farmacijoje priimtinu nešikliu, adjuvantu arba skiedikliu.
6 . 4- [5-Metil-3-fenilizoksazbl-4-il] -benzensulfonamido kristalinės Formos B panaudojimas medikamento, skirto susijusių su ciklooksigenaze-2 asmenų sutrikimų gydymui ir profilaktikai, gamybai.
Panaudojimas pagal 6 punktą,
Panaudojimas pagal 6 punktą,
Panaudojimas pagal 6 punktą, skirtas uždegimų gydymui.
skirtas artrito gydymui.
skirtas skausmo gydymui.
10.Panaudojimas pagal 6 punktą, skirtas karštinės gydymui.
11. Formos pagal 1 punktą kristalų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jį sudaro 4 -[5-metil-3 fenilizoksazol-4-ii]benzensulfonamido perkristalinimas,
5 naudojant tirpiklių sistemą alkoholio pagrindu.
12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklių sistemą sudaro vienas arba keletas tirpiklių, atrinktų iš metanolio, izoprapanolio, metanolio vandeninio
10 tirpalo ir etanolio vandeninio tirpalo.
13. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad kristalai yra perkristalinami iš izopropanolio ir metanolio mišinio.
LT99-024A 1996-08-14 1999-03-10 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido kristalinė forma LT4551B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2437896P 1996-08-14 1996-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT99024A LT99024A (lt) 1999-07-26
LT4551B true LT4551B (lt) 1999-10-25

Family

ID=21820280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT99-024A LT4551B (lt) 1996-08-14 1999-03-10 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido kristalinė forma

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6441014B2 (lt)
EP (2) EP0920422B1 (lt)
JP (2) JP3631763B2 (lt)
KR (1) KR100383148B1 (lt)
CN (1) CN1205193C (lt)
AP (1) AP1055A (lt)
AR (1) AR009244A1 (lt)
AT (1) ATE228117T1 (lt)
AU (1) AU722072B2 (lt)
BG (1) BG64259B1 (lt)
BR (1) BR9711151A (lt)
CA (1) CA2264104A1 (lt)
CZ (1) CZ297679B6 (lt)
DE (1) DE69717281T2 (lt)
DK (1) DK0920422T3 (lt)
EA (2) EA003754B1 (lt)
EE (1) EE04237B1 (lt)
ES (1) ES2188971T3 (lt)
GE (1) GEP20022636B (lt)
HK (1) HK1023125A1 (lt)
HU (1) HUP0400923A3 (lt)
IL (2) IL161224A0 (lt)
IS (1) IS1989B (lt)
LT (1) LT4551B (lt)
LV (1) LV12274B (lt)
NO (1) NO312461B1 (lt)
NZ (1) NZ334132A (lt)
OA (1) OA11298A (lt)
PL (1) PL191313B1 (lt)
PT (1) PT920422E (lt)
RO (1) RO120771B1 (lt)
RS (1) RS49671B (lt)
SI (1) SI9720059B (lt)
SK (1) SK283558B6 (lt)
TR (1) TR199900298T2 (lt)
TW (1) TW527350B (lt)
UA (1) UA52684C2 (lt)
WO (1) WO1998006708A1 (lt)
ZA (1) ZA977314B (lt)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199900298T2 (xx) * 1996-08-14 1999-05-21 G.D. Searle &Co. 4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il) BenzenS�lfonamidin kristal halinde bi�imi.
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
GB9810920D0 (en) * 1998-05-21 1998-07-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EP1102755B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
CN1349423A (zh) * 1999-03-01 2002-05-15 奥索-麦克尼尔药品公司 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物
ATE284223T1 (de) * 1999-08-20 2004-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel
US6403640B1 (en) * 1999-08-27 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Method for treating chronic prostatitis or chronic pelvic pain syndrome
DE10032132A1 (de) * 2000-07-01 2002-01-17 Lohmann Therapie Syst Lts Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung
DK1419151T3 (da) 2001-08-15 2014-03-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc Krystaller indeholdende et malatsyresalt af N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-yliden)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxyamid, fremgangsmåder til fremstilling deraf og sammensætninger deraf
US20070072921A1 (en) * 2002-07-26 2007-03-29 Talley John J Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide
AU2003238668A1 (en) 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
PL1534305T3 (pl) 2003-05-07 2007-03-30 Osteologix As Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie
US20050182113A1 (en) * 2003-12-30 2005-08-18 Venkataraman Sundaram Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds
US20050272787A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Eswaraiah Sajja Process for preparing crystalline form A of valdecoxib
WO2005120499A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-22 Chandiran Thakashinamoorthy Form a of valdecoxib suitable for pharmaceutical formulations
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
ES2291780T3 (es) * 2004-06-28 2008-03-01 Grunenthal Gmbh Formas cristalinas del clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.
KR100591786B1 (ko) 2004-10-19 2006-06-26 휴먼팜 주식회사 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
EP1881959A1 (en) 2005-05-20 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8492431B2 (en) 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
JP2009537635A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の処置のための共同−療法
US8809385B2 (en) 2008-06-23 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
CN103172583A (zh) * 2013-03-07 2013-06-26 深圳市资福药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
US10028904B2 (en) 2014-12-04 2018-07-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Transdermal cannabinoid formulations
US9375417B2 (en) 2014-12-04 2016-06-28 Mary's Medicinals LLC Transdermal cannabinoid formulations
CN114441666B (zh) * 2020-11-05 2024-02-27 成都百裕制药股份有限公司 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025405A1 (en) 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
TR199900298T2 (xx) * 1996-08-14 1999-05-21 G.D. Searle &Co. 4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il) BenzenS�lfonamidin kristal halinde bi�imi.
AU2003238668A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
US20050272787A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Eswaraiah Sajja Process for preparing crystalline form A of valdecoxib

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025405A1 (en) 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
SK13699A3 (en) 1999-07-12
EE9900053A (et) 1999-08-16
EP0920422A1 (en) 1999-06-09
EP0920422B1 (en) 2002-11-20
HUP0400923A3 (en) 2007-11-28
RO120771B1 (ro) 2006-07-28
ZA977314B (en) 1998-08-14
AP1055A (en) 2002-04-04
US6441014B2 (en) 2002-08-27
EA200000891A1 (ru) 2001-02-26
YU7499A (sh) 2000-03-21
ES2188971T3 (es) 2003-07-01
EE04237B1 (et) 2004-02-16
NZ334132A (en) 2000-06-23
CN1233243A (zh) 1999-10-27
HUP0400923A2 (hu) 2004-08-30
NO990541D0 (no) 1999-02-05
DE69717281T2 (de) 2003-09-04
EA199900200A1 (ru) 1999-06-24
IL161224A0 (en) 2004-09-27
US20010003752A1 (en) 2001-06-14
EA001472B1 (ru) 2001-04-23
LV12274A (lv) 1999-05-20
AU4093697A (en) 1998-03-06
IL128255A (en) 2004-06-20
UA52684C2 (uk) 2003-01-15
LT99024A (lt) 1999-07-26
GEP20022636B (en) 2002-02-25
BG64259B1 (bg) 2004-07-30
LV12274B (en) 1999-09-20
DE69717281D1 (de) 2003-01-02
ATE228117T1 (de) 2002-12-15
HK1023125A1 (en) 2000-09-01
US7135489B2 (en) 2006-11-14
PT920422E (pt) 2003-03-31
CZ33499A3 (cs) 1999-06-16
AP9901458A0 (en) 1999-03-31
TR199900298T2 (xx) 1999-05-21
DK0920422T3 (da) 2003-03-17
NO312461B1 (no) 2002-05-13
BG103155A (en) 1999-11-30
PL191313B1 (pl) 2006-04-28
JP2000506542A (ja) 2000-05-30
CZ297679B6 (cs) 2007-03-07
WO1998006708A1 (en) 1998-02-19
JP3631763B2 (ja) 2005-03-23
TW527350B (en) 2003-04-11
IS4961A (is) 1999-01-29
BR9711151A (pt) 1999-08-17
JP2005015497A (ja) 2005-01-20
NO990541L (no) 1999-02-05
SI9720059A (sl) 1999-12-31
US20030004200A1 (en) 2003-01-02
EP1283203A1 (en) 2003-02-12
AR009244A1 (es) 2000-04-12
AU722072B2 (en) 2000-07-20
KR100383148B1 (ko) 2003-05-09
IL128255A0 (en) 1999-11-30
EA003754B1 (ru) 2003-08-28
PL331607A1 (en) 1999-08-02
SI9720059B (sl) 2011-11-30
CN1205193C (zh) 2005-06-08
KR20000029994A (ko) 2000-05-25
OA11298A (en) 2003-10-22
IS1989B (is) 2005-02-15
CA2264104A1 (en) 1998-02-19
RS49671B (sr) 2007-11-15
SK283558B6 (sk) 2003-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4551B (lt) 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido kristalinė forma
EP0946507B1 (en) Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5859257A (en) Isoxazole compounds as cyclooxygenase inhibitors
EP1379513B1 (en) Prodrugs of cox-2 inhibitors
JP4049307B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体
US20070072921A1 (en) Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide
MXPA99001526A (en) Crytalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide
EP1369415A1 (en) Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Owner name: G.D. SEARLE & CO., US

Effective date: 20041001

SPCF Filing an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VALDECOXIBUM ( 4-(5-METIL-3-FENIL-4-IZOKSAZOLIL)BENZENSULFONAMIDAS); REGISTRATION NO/DATE: 03/8255/7, 2003 09 09; 03/8256/7, 2003 09 09; 03/8257/7 20030909

Spc suppl protection certif: PA2004006

Filing date: 20041001

Expiry date: 20170812

ND9D Filing a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VALDECOXIBUM - 4-[5-METIL-3-FENIL-4-IZOKSAZOLIL]BENZENSULFONAMIDAS

Spc suppl protection certif: PA2004006

Filing date: 20041001

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VALDECOXIBUM ( 4-(5-METIL-3-FENIL-4-IZOKSAZOLIL)BENZENSULFONAMIDAS); REGISTRATION NO/DATE: 03/8255/7, 2003 09 09; 03/8256/7, 2003 09 09; 03/8257/7 20030909

Spc suppl protection certif: PA2004006,C4551

Filing date: 20041001

Expiry date: 20170812

Extension date: 20180908

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20090812

SPCW Withdrawal of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VALDECOXIBUM ( 4-(5-METIL-3-FENIL-4-IZOKSAZOLIL)BENZENSULFONAMIDAS); REGISTRATION NO/DATE: 03/8255/7, 2003 09 09; 03/8256/7, 2003 09 09; 03/8257/7 20030909

Spc suppl protection certif: PA2004006,C4551

Filing date: 20041001

Expiry date: 20170812

Extension date: 20180908

Effective date: 20090812