UA52684C2 - Кристалічна форма 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду, спосіб її одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents
Кристалічна форма 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду, спосіб її одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA52684C2 UA52684C2 UA99031377A UA99031377A UA52684C2 UA 52684 C2 UA52684 C2 UA 52684C2 UA 99031377 A UA99031377 A UA 99031377A UA 99031377 A UA99031377 A UA 99031377A UA 52684 C2 UA52684 C2 UA 52684C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- crystalline form
- phenylisoxazol
- treatment
- compound
- Prior art date
Links
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 12
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- -1 5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N [4-[(1e,3e)-5-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethylamino]-5-oxopenta-1,3-dienyl]-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C=C\C(=O)NCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- PWCUVRROUAKTLL-PFONDFGASA-N (nz)-n-(1,2-diphenylethylidene)hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N/O)\CC1=CC=CC=C1 PWCUVRROUAKTLL-PFONDFGASA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 108010061610 Tva receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 2-(1-benzofuran-4-yl)-n-methyl-n-[(5r,7s,8s)-7-pyrrolidin-1-yl-1-oxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=3C=COC=3C=CC=2)C[C@]21CCCO2 JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-difluorophenyl)phenyl]-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFHVOCXHGAVHL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-diphenyl-4h-1,2-oxazol-5-ol Chemical compound CC1(O)ON=C(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 LOFHVOCXHGAVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-chlorophenoxy)phenoxy]methyl]-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[[4-(carbamoylamino)phenyl]methyl]phenyl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CC1=CC=C(CCCCCCC(O)=O)C=C1 PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032492 Bacterial toxic-shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102100024066 Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000910423 Homo sapiens Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102100025203 Trace amine-associated receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.CCC(C)=O RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 229950010961 enadoline Drugs 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950006862 rilopirox Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
- H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
- H01L23/40—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs
- H01L23/4006—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs with bolts or screws
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
- H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
- H01L23/42—Fillings or auxiliary members in containers or encapsulations selected or arranged to facilitate heating or cooling
- H01L23/427—Cooling by change of state, e.g. use of heat pipes
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/0001—Technical content checked by a classifier
- H01L2924/0002—Not covered by any one of groups H01L24/00, H01L24/00 and H01L2224/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Винахід стосується стабільної кристалічної форми 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду. Ця кристалічна структура, що названа формою Б, є більш стабільною, має добрі властивості при обробці і характеризується своєю температурою плавлення, характеристиками рентгеноструктурного аналізу та іншими фізичними характеристиками.
Description
Даний винахід відноситься до протизапальних фармацевтичних агентів, зокрема до кристалічної форми 4-І5-метил-З-фенілізоксазол-4-іл|ІбСензолсульфонаміду, способів одержання кристалічної форми, фармацевтичних композицій та до способів лікування порушень, пов'язаних з циклооксигеназою-2 (СОХ-2), включаючи запалення.
Простагландини відіграють важливу роль у запальному процесі, і тому інгібування продукування простагландину, насамперед продукування Ріс, РаН?г і РОЕ», як правило, було метою при створенні протизапальних ліків. Однак звичайні нестероїдні протизапальні ліки (НСПЗЛ), що мають активність у відношенні зменшення болю, викликаного простагландином, та пухлини, пов'язаної із запальним процесом, також мають активність стосовно впливу на інші регульовані простагландином процеси, не пов'язані із запальним процесом. Тому застосування високих доз більшості звичайних НСПЗЛ може викликати серйозні побічні дії, включаючи загрозливі для життя виразки, що обмежує їхній терапевтичний потенціал. Альтернативою до
НСПЗЛ є застосування кортикостероїдів, які мають навіть ще більш виражені побічні дії і насамперед у випадку тривалої терапії.
Попередні НСПЗЛ були створені з метою попередження продукування простагландинів у людини шляхом інгібування ферментів у шляху метаболізму арахідонова кислота/простагландин, включаючи фермент циклооксигеназу (СОХ). Недавнє відкриття індуцибельного ферменту, пов'язаного із запаленням (названого "циклооксигеназа-2 (СОХ-2)" або "простагландин С/Н- синтаза 1І"), є більш прийнятним об'єктом інгібування, що дозволяє більш ефективно зменшувати запалення і викликати у меншій кількості і менш виражені побічні дії в порівнянні з інгібуванням циклооксигенази-1 (СОХ-1).
У патенті США 5633272 на ім'я ТаїІеу та ін. і в міжнародній заявці УУО 96/25405 описана група заміщених ізоксазолів. В цих публікаціях говориться, що сполуки придатні для лікування запалення і порушень, пов'язаних із запаленням. Було встановлено, що 4-|5-метил-3- фенілізоксазол-4-іл|рсСензолсульфонамід має властивість вибірково інгібувати СОХ-2 у порівнянні з
СОоХх-1.
Для всіх фармацевтичних сполук і композицій хімічна та фізична стабільність лікарської речовини є важливими при комерційній розробці такої лікарської речовини. Такі характеристики стабільності включають стабільність в умовах оточуючого середовища, насамперед стосовно вологості, та в умовах зберігання. Підвищена стабільність у різноманітних умовах зберігання необхідна для того, щоб передбачати різні можливі умови зберігання протягом терміну дії комерційного продукту. Стабільні ліки дозволяють уникнути використання спеціальних умов зберігання, а також частої заміни запасів ліків. Лікарська речовина також повинна бути стабільною протягом процесу виготовлення, який часто потребує розмелювання ліків для одержання лікарської речовини з однаковим розміром часток і площею поверхні. Нестабільні речовини часто піддаються поліморфним змінам. Тому будь-яка модифікація лікарської речовини, що поліпшує його профіль стабільності, дає значні переваги у порівнянні з менш стабільними речовинами.
Відповідно до винаходу було виявлено, що 4-(Б-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|ЮГСензолсульфонамід може бути отриманий у різних кристалічних формах. Отримана раніше речовина (форма "А") є нестабільною після механічного здрібнювання (розмелювання), а також термічно нестабільною. Відповідно до винаходу була розроблена нова кристалічна форма (форма «Б"), яка більш стабільна і має поліпшені фізичні властивості.
Стислий опис креслень
На фіг.1 показаний профіль форми А 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|бензолсульфонаміду, отриманий методом диференційної скануючої калориметрії (ДСК).
На фіг.2 показаний профіль форми Б 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|бензолсульфонаміду, отриманий методом диференційної скануючої калориметрії (ДСК).
На фігЗа показаний інфрачервоний спектр форми Б 4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл|Юсензолсульфонаміду.
На фіг.3б показаний інфрачервоний спектр форми А 4-|(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|Юсензолсульфонаміду.
На фіг.4 показана картина дифракції рентгенівських променів для форми А 4-|І5-метил-3- фенілізоксазол-4-іл| бензолсульфонаміду.
На фіг.5 показана картина дифракції рентгенівських променів для форми Б 4-І5-метил-3- фенілізоксазол-4-іл| бензолсульфонаміду.
Було виявлено, що 4-|(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|бОФензолсульфонамід може бути отриманий у кристалічній формі, названій "форма Б". Характеристики форми Б можуть бути встановлені наступними методами.
Плавлення
Температури плавлення визначали з використанням або пристрою для визначення температури плавлення типу Тпотав5 Ноомег, або пристрою для визначення температури плавлення типу Мешег ЕРООО Тпептозувзієт. Діапазони температури плавлення визначали методом диференційної скануючої калориметрії з використанням диференційного скануючого калориметра фірми ТА Іпзіпитепів (контролер моделі 2100, подвійний калориметр моделі 912).
Зразок (1-2мг) поміщали у незакриту алюмінієву чашку і нагрівали зі швидкістю 1 02С/хв.
Для форми А виявлено, що плавлення починається при 160,22С, і вона має проміжний (розташований в ендотермічному піці) екзотермічний пік при 170,92С, обумовлений кристалічним перегрупуванням (див. фіг.1). Виявлено, що для форми Б плавлення починається при 170,92С (пік при 172,52С). Приклад профілю ДСК для форми Б показаний на фіг.2.
Інфрачервона спектроскопія
Інфрачервоні спектри одержували з використанням спектрофотометра типу Місоїеї ОВІЕТ (дифузний коефіцієнт відбиття інфрачервоних променів з використанням перетворення Фур'є)
Мадпа бузієт 550. Використовували систему бресіга-Тесп СоїПесіог і чашку для зразка діаметром
Змм. Зразки (295) аналізували в КВг і сканували в діапазоні від 400 до 4000см'". Приклади інфрачервоних спектрів поглинання для форми Б показані на фіг.За, а для форми А показані на фіг.36. По осі М відкладені скориговані коефіцієнти відбиття в одиницях Кибеїа-Мипк.
Інфрачервоний спектр форми Б характеризується поглинаннями приблизно при 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 і 534см", які відрізняються від того, що спостерігається в спектрі форми
А. Інфрачервоний спектр форми А характеризується зокрема поглинанням приблизно при 723см", яке відрізняється від того, що спостерігається в спектрі форми Б. Кристали форми Б за даним винаходом переважно мають практично такий же інфрачервоний спектр, що й показаний на фіг.За.
Дифракція рентгенівських променів на порошку
Аналіз проводили з використанням порошкового дифрактометра типу бієтепз 05000.
Експериментальні дані вимірювали для величин 29 від 2 до 50 з кроком 0,020 і з тривалістю на кожному кроці 2 сек.
У таблиції подані характерні параметри основних піків, виражені у вигляді величин 29, та інтенсивності для форми Б. Приклад картини дифракції рентгенівських променів для форми А показаний на фіг.4. Приклад картини дифракції рентгенівських променів для форми Б показаний на фіг.5. Помітно істотні відмінності між формою А і формою Б при 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 і 23,861.
Таблиця 1 776 | 16678. | 77771 553110 | 77239995. | 3023 щЩД (Є 78 | л8вив5 | 77748796, 27б21 1 |711171113404 778 |. 18066. | бо 71777771 736 77711119
Форма Б може бути отримана шляхом перекристалізації 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|гСензолсульфонаміду з прийнятного розчинника. Для одержання форми Б 4-|5-метил-3- фенілізоксазол-4-ілІГсСензолсульфонаміду розчиняють у певному об'ємі розчинника і охолоджують доти, поки не утворяться кристали. Переважно сполуки додають до розчинника при температурі, дорівнюючій щонайменше приблизно 2520. Більш прийнятне температура розчинника перебуває між 302С і температурою кипіння розчинника. Ще більш прийнятна температура перебуває в діапазоні приблизно 65-7520.
Альтернативно цьому до сполуки можна додати гарячий розчинник, після чого суміші дають охолонути до утворення кристалів. Переважна температура розчинника складає щонайменше 2526. Більш прийнятно температура розчинника складає приблизно 50-802С. Ще більш прийнятно температура складає приблизно 65-7520.
Переважно сполуки змішують з такою кількістю розчинника, яка приблизно у З рази перевищує масу сполуки. Більш прийнятно масове співвідношення між розчинником і сполукою складає від приблизно 7 до приблизно 10.
Для осадження форми Б розчин переважно охолоджують повільно. Більш прийнятно розчин охолоджують зі швидкістю, меншою приблизно 0,59Сб/хв. Ще більш прийнятно розчин охолоджують зі швидкістю приблизно 0,32С/хв або менше.
Придатний розчинник являє собою розчинник або суміш розчинників, які розчиняють сполуку і будь-які домішки при підвищеній температурі, але з яких при охолодженні переважно осаджується форма Б. Придатний розчинник обирають з групи, що включає спирт, метил-трет-бутиловий.ефір і метилетилкетон, а комбінацію розчинників обирають з групи, що включає спирт, метил-трет- бутиловий ефір, ацетонітрил, воду, ацетон, тетрагідрофуран і метил етилкетон. Більш прийнятним є спирт або водний спирт. Переважно розчинник вибирають з групи, що включає метанол, водний метанол, етанол, водний етанол, ізопропіловий спирт і водний ізопропіловий спирт. Ще більш прийнятними є водний метанол, метанол, етанол ЗА, водний етанол і суміш ізопропанол/метанол.
Альтернативно цьому сполуку розчиняють в одному розчиннику і додають співрозчинник для кристалізації потрібної форми.
Кристали форми Б, що утворилися таким чином, відокремлюють від розчинника за допомогою, наприклад, фільтрації або центрифугування. Переважно кристали сушать, більш прийнятне при температурі в діапазоні приблизно від 309С до приблизно 1002С. Ще більш прийнятно кристали сушать у вакуумі.
Альтернативно цьому форма Б може бути отримана шляхом нагрівання форми А при температурі, достатній для перетворення у форму Б. Переважно форму А нагрівають при температурі в діапазоні від 5023 до приблизно 140260.
Одержання
У наступних прикладах наведено докладний опис способів одержання форми Б. Ці докладні описи підпадають під обсяг винаходу і служать для ілюстрації винаходу. Ці докладні описи подані лише з ілюстративною метою і не спрямовані на обмеження обсягу винаходу. Якщо не зазначено інше, усі співвідношення являють собою масові співвідношення, а температури зазначені у градусах Цельсія. 4-(Х-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ірензолсульфонамід одержують згідно з наступним способом, де етанол ЗА являє собою водний етанол (595 води), денатурований метанолом.
Приклад!
Стадія!1. Одержання оксиму дезоксибензоїну
Тригідрат ацетату натрію (152,5г, 1,12моля, 1,1екв.) додавали до дезоксибензоїну (200Гг, 1,02моля) і розчиняли в етанолі (ЗА, 0,бл) та воді (0,24л) у колбі об'ємом 5л, обладнаній механічною мішалкою, зворотним холодильником і термометром. Розчин перемішували і нагрівали до 705-120. В окремій колбі об'ємом 500мл до гідрохлориду гідроксиламіну (78,0г, 1,12моля, 1,1екв.) додавали при перемішуванні воду (0,1л). Розчин гідрохлориду гідроксиламіну переносили у розчин дезоксибензоїну, при цьому реакційну суміш витримували приблизно при 709Сб. Суміш нагрівали до температури кипіння (приблизно 8422) і витримували при цій температурі протягом 40хв. Суміш охолоджували протягом 2год. до 402С і в реакційну суміш додавали воду (10,5л). Реакційну суміш охолоджували при перемішуванні до 202С протягом ще однієї години. Кристали чистого оксиму, що утворилися, які виділяли фільтрацією (лійка Бюхнера, фільтрувальний папір типу МУнайтап Ме 1) з використанням неглибокого вакууму, промивали сумішшю 5Омл етанолу ЗА і 100мл води та водою (1л). Твердий продукт сушили у вакуумі протягом 2год. та у неглибокому вакуумі протягом 12год. при 552С, одержуючи чистий оксим дезоксибензоїну (213,2г, 9990).
Стадія2. Одержання 5-гідрокси-5-метил-3,4-дифенілізоксазоліну
Оксим дезоксибензоїну (стадія!) розчиняли у безводному ТГФ (565мл) в атмосфері азоту.
Розчин охолоджували до -202С. Розчин обробляли діїзопропіламідом літію (2М, 80Омл, 1,6Омоля), дозволяючи при цьому температурі реакційної суміші підвищуватися до 10-152С. Реакційну суміш охолоджували до температури від -102С до -202С і до розчину додавали безводний етилацетат (218мл), дозволяючи температурі реакційної суміші підвищитися максимум до 252С, і витримували при 259С протягом ЗОхв. Реакційну суміш охолоджували приблизно до 09С. У колбу для припинення реакції додавали воду і охолоджували до 0-52С. Попередньо охолоджену реакційну суміш переносили з реакційної колби у колбу для припинення реакції, підтримуючи температуру суміші для припинення реакції нижче 2520. Суміш після припинення реакції охолоджували до 0- 520. До суміші додавали соляну кислоту (12М), підтримуючи під час додання температуру нижче 2560 шляхом контролю швидкості додання і перемішуючи до повного розчинення твердих часток (у5хв). Виміряне значення рН перемішаної суміші складало 3-4. Шари розділяли і видаляли органічний шар. До органічного шару при перемішуванні додавали гептан. Органічний шар піддавали дистиляції доти, поки температура куба не досягала 90-9120. Розчин охолоджували до 52С і фільтрували. Твердий продукт промивали двома порціями по З0О0мл етилацетату-гептану (у співвідношенні 20/80), охолодженого до 5"С. Твердий продукт сушили на лійці протягом кількох годин, а потім протягом вихідних днів сушили у вакуумі при температурі оточуючого середовища та при продуванні азотом, одержуючи ізоксазолін (108,75г, 5790).
Стадія3. Одержання 4 |((5-метил-3-феніл)-4-ізоксазоліл|ібензолсульфонаміду
Б-гідрокси-5-метил-3,4-дифенілізоксазолін (стадія2) (142г, 0О,5бмоля) розчиняли у дихлорметані (5бдмл) у круглодонній колбі об'ємом Зл, обладнаній нагрівальним кожухом, механічною мішалкою, охолподжуваним водою холодильником, контролером температури типу .-
КЕМ і термопарою, одержуючи суспензію. Суспензію перемішували і охолоджували до температури нижче 109С. До суспензії додавали хлорсульфонову кислоту (335мл, 586,3Гг, 5,04моля), підтримуючи температуру колби нижче 2022 шляхом контрольованого додання. Суміш нагрівали до температури дефлегмації (приблизно 402С), витримували протягом 5год., а потім охолоджували до 0-52С. Охолоджений реакційний розчин повільно переносили в тригирлову круглодонну колбу об'ємом Зл (обладнану механічною мішалкою і термопарою), що містила воду (100Омл), попередньо охолоджену до 0-52С, використовуючи інтенсивне перемішування і підтримуючи температуру куба нижче 109Сб. Суміш перемішували ще протягом 5хв. Шари розділяли. В окремій колбі об'ємом Зл (обладнаній механічною мішалкою, зовнішньою банею лід/сіль, термопарою) 2895-ний гідроксид амонію охолоджували до 0-52С. Метиленхлоридний розчин переносили у розчин гідроксиду амонію, що перемішувався, підтримуючи температуру нижче 102Сб. Суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом бохв.
Отриману суспензію фільтрували і твердий продукт промивали водою (200мл) і сушили, одержуючи 4-|(5-метил-3-феніл)-4-ізоксазоліл!ібсензолсульфонамід (94,3г, 53,595) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія4. Перекристалізація 4-(5-метил-3З-феніл)-4-ізоксазоліл|бсСензолсульфонаміду 4-(5-метил-3-феніл)-4-ізоксазоліл|бсоензолсульфонамід, отриманий на стадіїЗ3, розчиняли. у
ЗбОмл киплячого метилетилкетону (2-бутанону) і розводили 1095-ним водним ізопропіловим спиртом ((Зб0Омл), (270мл безводного ізопропілового спирту і ЗОмл води)). Суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого утворювалися кристали. Кристали відокремлювали фільтрацією і сушили у вакуумній сушильній печі (тиск 10мм рт.ст., 10022), одержуючи чисту форму Б (112,95г, 6595): їлл 172-17326.
Приклад2 4-(Х-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|роензолсульфонамід (прикладі, стадія3) (Зг) об'єднували із сумішшю 8095 етанолу ЗА/2095 води (9мл) і нагрівали до розчинення твердих часток. Колбу охолоджували за допомогою бані з проточною водою і витримували протягом 1год. для утворення осаду. Твердий продукт відфільтровували і промивали етанолом ЗА. Продукт нагрівали для сушіння у вакуумі (50-602С, 20мм рт.ст.). Речовину, що утворилася, ідентифікували як форму Б.
Прикладз 4-(Х-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ірензолсульфонамід (приклад, стадія3) (10г) об'єднували з етанолом ЗА (100мл) і нагрівали (приблизно до 7022) до розчинення твердих часток. Колбу охолоджували до 20-252С протягом 1,5год. і витримували протягом ЗО0хв для утворення осаду.
Твердий продукт відфільтровували (фільтрувальний папір типу М/найтап Ме 1) і промивали водою.
Продукт нагрівали для сушіння у вакуумі (9020, 50-100мм рт.ст.). Речовину, що утворилася, ідентифікували як форму Б.
Прикладі
Об'єднували 4-І5-метил-З-фенілізоксазол-4-ілІбСензолсульфонамід (приклад, стадія3) (9,8Гг), метанол (73,5мл) і воду (24,5мл) і нагрівали до 65-7020. Розчин витримували протягом приблизно 10Охв і фільтрували у гарячому стані для видалення будь-якої нерозчиненої речовини. Розчин повільно охолоджували до 509С (зі швидкістю приблизно 0,32С/хв) і витримували при 509 протягом год. (кристалізація починалася протягом періоду витримування). Потім розчин охолоджували до 52С (зі швидкістю приблизно 0,32С/хв) і витримували при 59С протягом 1Ггод.
Продукт відокремлювали фільтрацією і промивали 7Омл холодної суміші метанол/вода (у співвідношенні 75/25). Продукт сушили при 95-1002С протягом 4год., одержуючи 8,55г форми Б.
Прикладо
До 4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4-іл|сСензолсульфонаміду (прикладі, стадія3) (25г) додавали суміш метанол/ізопропанол (у співвідношенні 80/20, 120мл) і нагрівали приблизно до 682С. Розчин витримували протягом приблизно 15хв і фільтрували у гарячому стані за допомогою скляної фільтрувальної лійки для видалення будь-якої нерозчиненої речовини. Розчин повільно охолоджували до 52С протягом 3,Згод. (зі швидкістю приблизно 0,32С/хв) і витримували при 5 протягом 2год. Продукт відокремлювали фільтрацією і промивали 1Омл холодної суміші метанол/вода (у співвідношенні 80/20). Продукт сушили при 95-1002С протягом Згод., одержуючи 11г форми Б.
Порівняльний прикладб 4-(Х-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|рензолсульфонамід (приклад, стадія3) (10г) об'єднували з 20мл суміші вода/метанол (у співвідношенні 25:75) і нагрівали до розчинення. Колбу, що містила розчин, поміщали на лід і суміш швидко охолоджувалася до температури нижче 102С, при цьому в процесі охолодження кристалізація не спостерігалася. На дні колби було виявлено декілька кристалів, що утворилися, і незабаром почалася швидка кристалізація. Суміші давали вистоятися протягом 1Охв. Твердий продукт відфільтровували і промивали 75956-ним водним метанолом.
Продукт нагрівали для сушіння під вакуумом при продуванні азотом (50-602С, 20мм рт.ст.)
Речовину, що утворилася, ідентифікували як форму А.
Даний винахід також відноситься до способу лікування або попередження порушення у пацієнта, пов'язаного з циклооксигеназою-2, такого, як запалення, причому зазначений спосіб включає лікування пацієнта з таким запаленням або порушенням терапевтично ефективною кількістю кристалічної форми Б 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл| бензолсульфонаміду.
Форма Б 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|ЇбСензолсульфонаміду може застосовуватися для лікування запалення у пацієнта та для лікування інших, опосередкованих циклооксигеназою-2 порушень, як болезаспокійливий засіб при лікуванні болю та головного болю або як жарознижувальний засіб при лікуванні лихоманки, проте її застосування не обмежене цими випадками. Наприклад, форма Б може застосовуватися для лікування артриту, включаючи ревматоїдний артрит, але не обмежуючись ним, спондилоартропатій, подагричного артриту, остеоартриту, системного червоного вовчака і ювенільного артриту. Форма Б може застосовуватися для лікування астми, бронхіту, менструальних спазм, передчасних пологів, тендиніту, бурситу, хвороби печінки, включаючи гепатит, станів, пов'язаних зі шкірою, таких, як псоріаз, екзема, опіки і дерматити, та запалень після хірургічного втручання, включаючи очну хірургію, таку, як хірургія з приводу катаракти і хірургія кришталика. Форма Б може застосовуватися для лікування шлунково-кишкових порушень, таких, як запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, гастрит, слизистий коліт і виразковий коліт. Форма Б може застосовуватися для попередження або лікування раку, такого, як рак прямої кишки і рак молочної залози, легень, простати, сечового міхура, шийки матки та шкіри. Форма Б може застосовуватися для лікування глаукоми, ангіогенезу і ретинопатій. Форма Б може застосовуватися для лікування запалень при таких хворобах, як судинні захворювання, включаючи атеросклероз, мігрені, вузликовий періартерит, тироіїдит, гіпопластична анемія, хвороба Ходжкіна, склеродома, ревматична атака, діабет типу І нейром'язове захворювання суглобів, включаючи важку псевдопаралітичну міастенію, захворювання білої речовини, включаючи розсіяний склероз, саркоїдоз, нефротичний синдром, синдром Бехчета, поліміозит, гінгівіт, нефрит, гіперчутливість, пухлини після травми, ішемію серця і т. п. Форма Б також може застосовуватися для лікування очних хвороб, таких, як ретиніт, кон'юнктивіт, ретинопатії, увеїт, очна фотофобія і гостра травма очної тканини. Форма Б також може застосовуватися для лікування легеневих запалень, таких, як запалення, пов'язані з вірусними інфекціями та муковісцидозом. Форма Б також може застосовуватися для лікування деяких порушень центральної нервової системи, таких, як кортикальні деменції, включаючи хворобу Альцгеймера, та ушкодження центральної нервової системи внаслідок удару, ішемії нападу і травми. Форма Б може застосовуватися як протизапальні агенти, такі, як агенти, призначені для лікування артриту, з тою додатковою перевагою, що вони мають істотно менш шкідливі побічні дії. Форма Б також може застосовуватися для лікування алергічного риніту, респіраторного дистрес-синдрому, синдрому ендотоксинового бактеріально-токсичного шоку, остеопорозу та інгібування резорбції кістки.
Форма Б також може застосовуватися для лікування болю, який не обмежений тільки післяопераційним болем, зубним болем, м'язовим болем і болем, обумовленим раком. Форма Б може застосовуватися для попередження серцево-судинної хвороби, такої, як атеросклероз, хвороба печінки і деменція, така, як хвороба Альцгеймера.
Крім того, що вона придатна для лікування людини, ця форма також може застосовуватися для ветеринарного лікування домашніх тварин, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, включаючи ссавців, гризунів і т.п. Більш прийнятну групу тварин складають коні, собаки і кішки.
Форма Б за даним винаходом також може застосовуватися для спільних терапій, частково або повністю замінюючи інші загальноприйняті протизапальні засоби, наприклад, спільно зі стероїдами, НСПЗЛ, інгібіторами 5-ліпоксигенази, антагоністами І ТВа-рецептора та інгібіторами гідролази І ТА».
Придатні інгібітори гідролази І ТА4 включають НР-64966, бензиловий ефір (5,5)-3-аміно-4-(4- бензилоксифеніл)-2-гідроксимасляної кислоти (фірма Зспррз Аев5. Іпвіг), /М-(2(В8)- (циклогексилметил)-3-(гідроксикарбамоїл)пропіоніл)-І -аланін (фірма зЗеагїівє), 7-(4-(4- уреїдобензил)феніл)гептанову кислоту (фірма АПпопе-Рошіепс ВНогег) і літієву сіль 3-(3-(1Е,ЗЕ- тетрадекадієніл)-2-оксираніл)бензойної кислоти (фірма 5еагіє).
Придатні антагоністи І ТВа-рецептора, серед іншого, включають ебзелен, ліназоласт, онтазоласт, сполуку Вау-х-1005 фірми Вауеєег, сполуку СО5-2501907 фірми Сіра Сеїду, сполуку
ЕТН-615 фірми Гео Оепта/к, сполуку МАЕР фірми МегсК, сполуку ТМК-688 фірми Тегито, сполуку Т-0757 фірми Тапабе, сполуки І Х-213024, І -210073, І -223982, І Х-233469 і І У-255283,
І У-293111, 264086 і 292728 фірми Шу, сполуку ОМО-І 8-457, ОМО-4057 і ОМО-І 8-448 фірми
ОМО, сполуку 5-2474 фірми 5Піоподі, кальцитрол, сполуки 50-53228, 50-41930, 50-50605 і 50- 51146 фірми 5вєапе, сполуку ВРС 15 фірми У/атег І атретії, сполуку 58-209247 фірми тій Кіїпе
Вееспат і сполуку ЗКЕ-104493 фірми 5КУЕ. Переважно антагоністи І ТВ4-рецептора обирають з групи, що включає кальцитрол, ебзелен, сполуку Вау-х-1005 фірми Вауєг, сполуку СО5-250190 фірми Сіба Сеїду, сполуку ЕТН-615 фірми І єо Оєптаїк, сполуку І М-293111 фірми ППу, сполуку
ОМО-4057 фірми ОМО і сполуку ТМК-688 фірми Тегито.
Придатні інгібітори 5-ГО, серед іншого, включають сполуки А-76745, 78773 і АВТ761 фірми
Арроїї, сполуку Вау-х-1005 фірми Вауєг, сполуки СМІ-392 фірми Суїотеа, сполуку Е-3040 фірми
Еїзаїі, сполуку ЕЕ-40 фірми 5соїа Ріпаптасешііса, сполуку Е-1322 фірми Еціїгеріо, сполуку МІ -3000 фірми МегсКіІе, сполуку РЕ-5901 фірми Ригаце Егедегіск, сполуку 8-840 фірми ЗМ РНаптасешіісаї!в, рилоприкс, флобуфен, ліназоласт, лонаполен, мазопрокол, онтазоласт, тенідап, зілеутон, пранлукаст, тепоксалін, рилопірокс, гідрохлорид флезеластину, фосфат еназадрему і бунапропласт.
Форма за даним винаходом також може застосовуватися при комбінованих терапіях, зокрема разом з опіоїдами та іншими анальгетиками, включаючи наркотичні анальгетики, антагоністи Ми- рецептора, антагоністи каппа-рецептора, ненаркотичні (тобто неадитивні) анальгетики, інгібітори поглинання моноаміну, аденозин-регулюючі агенти, канобіноїдні похідні, антагоністи речовини Р, антагоністи рецептора нейрокініну-ї і блокатори натрієвих каналів. Більш прийнятними є комбінації зі сполуками, обраними з групи, що включає морфій, меперидин, кодеїн, пентазоцин, бупренорфін, буторфанол, дезоцин, мептазинол, гідрокодон, оксикодон, метадон, трамадол ((к)- енантіомер! ОиР 747, динорфін А, енадолін, АР-60О180, НМ-11608, Е-2078, І1ІСІ-204448, ацетомінофен (парацетамол), пропоксифен, налбуфін, Е-4018, філенадол, мірфентаніл, амітриптилін, ОЧШРБЗІ1, трамадол ((-)-енантіомер|, СР-531, акадезин, АКІ-1, АКІ-2, саР-1683, (аР- 3269, 4030792, рацемат трамадолу, динофрін А, Е-2078, АХС3742, 5МХ-111, АОІ 2-1294, ІСІ- 204448, СТ-3, СР-99,994 і СР-99,994.
Під обсяг даного винаходу підпадає фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну кількість кристалічної форми Б 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл!бсензолсульфонаміду в сполученні щонайменше з одним фармацевтичне прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.
Також під обсяг даного винаходу підпадає клас фармацевтичних композицій, що включають кристалічну форму Б в сполученні з одним або кількома нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями і/або розріджувачами і/або ад'ювантами (таких, що загалом називаються у даному описі "носіями") і при необхідності з іншими діючими речовинами. Форма Б за даним винаходом може уводитися за допомогою будь-якого придатного методу, переважно у формі фармацевтичної композиції, призначеної для конкретного методу уведення, у дозах, ефективних для необхідного лікування. Активна форма Б і композиції можуть, наприклад, уводитися орально, інтраваскулярно, внутрішньочеревинно, підшкірно, внутрішньом'язово або місцево.
Для орального уведення фармацевтична композиція може бути, наприклад, у формі таблетки, капсули, суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно виготовляють у вигляді стандартної дозованої форми, що містить певну кількість діючої речовини. Прикладами таких дозованих форм є таблетки або капсули. Діюча речовина також може уводитися шляхом ін'єкції у вигляді композиції, у якій як придатний носій можуть використовуватися, наприклад, фізіологічний розчин, декстроза або вода.
Кількість терапевтично активної сполуки, що уводиться, і схема прийому лікарського засобу для лікування хворобливого стану за допомогою сполуки і/або композицій за даним винаходом залежить від різноманітних чинників, у тому числі від віку, ваги, статі та медичного стану пацієнта, серйозності хвороби, способу і частоти уведення та від конкретної застосовуваної сполуки, і, таким чином, може варіюватися в широких межах. Фармацевтичні композиції можуть містити діючі речовини в діапазоні приблизно від 0,1 до 2000мг, більш прийнятно в діапазоні приблизно від 0,5 до 500мг і найбільш прийнятно від 1 до 100мг. Прийнятна добова доза може складати приблизно від 0,01 до 100мг/кг ваги тіла, переважно приблизно від 0,5 до приблизно 20мг/кг ваги тіла і найбільш прийнятно приблизно від 0,1 до 1Омг/кг ваги тіла. Добова доза може уводитися у вигляді однієї-чотирьох доз на день.
У випадку псоріазу та інших шкірних захворювань може виявитися більш прийнятним використовувати місцеве нанесення композиції на основі форми Б на поверхню, що зазнала захворювання, два-чотири рази на день.
При запаленнях ока або інших зовнішніх тканин, наприклад, порожнини рота та шкіри, композиції переважно наносять у вигляді мазей чи кремів для місцевого застосування або у вигляді супозиторію, у якому загальна кількість діючих речовин складає, наприклад, 0,075-
Зомас.бо, більш прийнятно 0,2-20мас.9о і найбільш прийнятно 0,4-15мас.95. При виготовленні препаративної форми у вигляді мазі діючі речовини можуть застосовуватися разом з парафіновою або з такою, що змішується з водою, основою. Альтернативно цьому діючі речовини можуть бути уведені в препаративну форму у вигляді крему на основі емульсії типу олії у воді. При необхідності водна фаза основи крему може включати, наприклад, щонайменше ЗОмас.9о багатоатомного спирту, такого, як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин, поліетиленгліколь та їхні суміші. Композиція для місцевого застосування більш прийнятне може включати сполуку, яка посилює абсорбцію чи проникнення діючої речовини через шкіру або інші ушкоджені поверхні Приклади таких підсилювачів проникнення через шкіру включають диметилсульфоксид і споріднені аналоги.
Форма Б також може уводитися за допомогою пристрою для трансдермального уведення.
Переважно місцеве уведення може бути здійснене за допомогою бляшок типу резервуара чи пористої мембрани або на основі різноманітних твердих матриксів. У будь-якому випадку діюча речовина надходить безперервно з резервуара або мікрокапсул через мембрану у проникний для діючої речовини адгезивний шар, що перебуває у контакті зі шкірою або слизовою оболонкою реципієнта. Якщо діюча речовина абсорбується через шкіру, то реципієнту уводиться контрольований і заздалегідь визначений потік діючої речовини. У випадку мікрокапсул інкапсулюючий агент також може служити як мембрана.
Олійна фаза емульсій за даним винаходом може бути складена з відомих інгредієнтів відомим способом. Незважаючи на те, що фаза може включати тільки емульгатор, вона може включати і суміш щонайменше одного емульгатора з жиром або олією або і з жиром, і з олією разом. Більш прийнятно включають гідрофільний емульгатор поряд з ліпофільним емульгатором, який діє як стабілізатор. Також більш прийнятно включати як олію, так і жир. У сукупності емульгатор(и) зі стабілізатором(ами) або без них утворюють так званий емульгувальний віск, і віск разом з олією та жиром складає так звану емульгувальну основу мазі, яка утворює маслянисту дисперговану фазу кремової композиції. Емульгатори і стабілізатори емульсії, придатні для використання в композиції за даним винаходом, включають, серед іншого, твін 60, спан 20, цетостеариловий спирт, міристиловий спирт, моностеарат гліцерилу і лаурилсульфат натрію.
Вибір придатних олій або жирів для композиції заснований на досягненні необхідних косметичних властивостей, оскільки розчинність діючої речовини у більшості олій, придатних для використання у фармацевтичних емульсійних композиціях є дуже малою. Таким чином, крем повинен являти собою нежирний, такий, що не залишає плям, і змиваний продукт, консистенція якого повинна перешкоджати витіканню з тубів або інших контейнерів. Можуть застосовуватися одно- та двоосновні складні алкілові ефіри з прямим або розгалуженим ланцюгом, такі, як діїзоадипат, ізоцетилстеарат, діефір пропіленгліколю та кокосових жирних кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш складних ефірів з розгалуженим ланцюгом. їх можна застосовувати окремо або у комбінації в залежності від потрібних характеристик. В альтернативному варіанті можуть бути використані ліпіди з високою температурою плавлення, такі, як білий м'який парафін і/або рідкий парафін чи інші мінеральні масла.
Композиції для місцевого уведення в око також включають очні краплі, де діючі речовини розчинені або суспендовані у придатному носії, насамперед у водному розчиннику для діючих речовин. Протизапальні діючі речовини переважно присутні в таких композиціях у концентрації від 0,5 до 20мас.95, більш прийнятно від 0,5 до 10мас.95, зокрема приблизно 1,5мас.9о.
З терапевтичною метою форму Б звичайно об'єднують з одним або кількома ад'ювантами, придатними для показаного шляху уведення. Для перорального уведення сполуку можна змішувати з лактозою, сахарозою, порошкоподібним крохмалем, ефірами целюлози та алканових кислот, алкіловими ефірами целюлози, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, оксидом магнію, натрієвими і кальцієвими солями фосфорної та сірчаної кислот, желатином, аравійською камеддю, альгінатом натрію, полівінілпіролідоном і/або полівініловим спиртом, а потім можна піддавати таблетуванню чи інкапсулюванню для потрібного уведення.
Такі капсули або таблетки можуть містити композиції з контрольованим вивільненням, що може бути забезпечене за рахунок дисперсії діючої речовини у гідроксипропілметилцелюлозі.
Композиції для парентерального уведення можуть перебувати у формі водних або неводних ізотонічних стерильних ін'єкованих розчинів чи суспензій. Ці розчини і суспензії можуть бути отримані зі стерильних порошків або гранул, що містять один або декілька носіїв чи розріджувачів, перелічених вище для застосування у композиціях для орального уведення. Кристалічна форма Б може бути розчинена у воді, поліеєетиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяній олії, бавовняній олії, арахісовій олії, кунжутній олії бензиловому спирті, хлориді натрію і/або у різноманітних буферах. Інші ад'юванти і форми застосування добре і широко відомі в галузі фармацевтики.
Усі згадані вище публікації включені в даний опис як посилання, як нібито вони були повністю наведені в даному описі.
Хоча даний винахід був описаний стосовно до конкретних варіантів здійснення, їх не варто розглядати як обмежуючі обсяг винаходу.
150,232с
А-- 8 52,50 Дк/г 170, 877с
Е ст 59,83 Дк/г
З -
Е
БЕ -е: вд вет
ГУ в о
Ге т-0 -8 162,452с 172,757Сс -8 г) 50 100 150 200 2930 зо 320
Температура (90)
Фіг. І а ншвнниюфяфз нини пили тити 170,817с 96,92 Дк/г 0 т - еЕ а х -
Б не
У х га о в о е -А 172,53" -6 5О0 1600 150 200 езо 00 350
Температура (26)
Фіг. 2
ШЕ пнижжжжжанжажажчжчжчннжааанааааяаяаєндяаклжня аа вна к ов. ь 05 а 2 ром і К - а м А "24 к ЕК п КІ : ще ! | Фіг.за 292 -- ро Що х о8- за
І и г оз м и ї м ово / ШІ чо оо хо 2509 кор, ЛО їжа їю Фіг3 5
Хвильсне число (см 7) у е-тета 8 т 2 2-И З р и т «А ТЗ во є
З
: .
З і
А Ї я о о ч с М | І мА ї2 14 16 ди я ща Вані нм 16 о 2 4 26 о Зо
Фіг. 4
2е-тета 8 і повен пити поповтнннн ппіннтанттьнинн попала поли - . ч ш - х х
А Ї г а ! «е Мав Амук реф, ДА, в 12 14 16 18 о 2 24 26 28 30
Фіт 5
Claims (20)
1. Кристалічна форма 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл |бензолсульфонаміду, у якого картина дифракції рентгенівських променів має на порошку піки при кутах 28, що дорівнює порядку 12,2, 15,4, 15,1, 17,1, 19,8, 22,0, 23,6, 23,9 й 24,6.
2. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що її температура плавлення складає 170-1742С.
3. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що її ІЧ-спектр характеризується наявністю наступних піків: 1170, 925, 844 і 729 см'!.
4. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що її ІЧ-спектр не має вираженого піка при 723 см".
5. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що включає терапевтично ефективну кількість кристалічної форми Б 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4-1л |Сензолсульфонаміду разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.
6. Спосіб лікування або попередження у пацієнта порушення, пов'язаного з циклооксигеназою-2, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість кристалічної форми Б 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4-1л |Сензолсульфонаміду .
7. Спосіб за п.б для лікування запалення.
8. Спосіб за п.6 для лікування артриту.
9. Спосіб за п. 6 для лікування болю.
10. Спосіб за п. 6 для лікування гарячкового стану.
11. Спосіб одержання кристалічної форми 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|бензолсульфонаміду за п. 1, який відрізняється тим, що 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|бензолсульфонаміду розчиняють в системі розчинників на основі спирту 1 потім повільно охолоджують розчин.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що в системі розчинників використовують один або декілька розчинників, обраних з групи, що включає метанол, ізопропанол, водний метанол і водний етанол.
13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що в ньому кристали перекристалізовують із суміші ізопропанолу та метанолу.
14. Сполука, що являє собою 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4-1л|бензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
15. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 14 разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.
16. Спосіб лікування або попередження у пацієнта порушення, пов'язаного з циклооксигеназою-2, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 14 разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.
17. Спосіб за п.16 для лікування запалення.
18. Спосіб за п.16 для лікування артриту.
19. Спосіб за п.16 для лікування болю.
20. Спосіб за п.16 для лікування гарячкового стану.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2437896P | 1996-08-14 | 1996-08-14 | |
| PCT/US1997/015126 WO1998006708A1 (en) | 1996-08-14 | 1997-08-12 | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA52684C2 true UA52684C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=21820280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99031377A UA52684C2 (uk) | 1996-08-14 | 1997-12-08 | Кристалічна форма 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду, спосіб її одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6441014B2 (uk) |
| EP (2) | EP0920422B1 (uk) |
| JP (2) | JP3631763B2 (uk) |
| KR (1) | KR100383148B1 (uk) |
| CN (1) | CN1205193C (uk) |
| AP (1) | AP1055A (uk) |
| AR (1) | AR009244A1 (uk) |
| AT (1) | ATE228117T1 (uk) |
| AU (1) | AU722072B2 (uk) |
| BG (1) | BG64259B1 (uk) |
| BR (1) | BR9711151A (uk) |
| CA (1) | CA2264104A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ297679B6 (uk) |
| DE (1) | DE69717281T2 (uk) |
| DK (1) | DK0920422T3 (uk) |
| EA (2) | EA003754B1 (uk) |
| EE (1) | EE04237B1 (uk) |
| ES (1) | ES2188971T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20022636B (uk) |
| HK (1) | HK1023125A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0400923A3 (uk) |
| IL (2) | IL161224A0 (uk) |
| IS (1) | IS1989B (uk) |
| LT (1) | LT4551B (uk) |
| LV (1) | LV12274B (uk) |
| NO (1) | NO312461B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ334132A (uk) |
| OA (1) | OA11298A (uk) |
| PL (1) | PL191313B1 (uk) |
| PT (1) | PT920422E (uk) |
| RO (1) | RO120771B1 (uk) |
| RS (1) | RS49671B (uk) |
| SI (1) | SI9720059B (uk) |
| SK (1) | SK283558B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900298T2 (uk) |
| TW (1) | TW527350B (uk) |
| UA (1) | UA52684C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998006708A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA977314B (uk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE228117T1 (de) * | 1996-08-14 | 2002-12-15 | Searle & Co | Kristalline form von 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzolsulfona id |
| US6887893B1 (en) * | 1997-12-24 | 2005-05-03 | Sankyo Company, Limited | Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia |
| GB9810920D0 (en) * | 1998-05-21 | 1998-07-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| EP1102755B1 (en) * | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
| AU1398899A (en) * | 1998-11-12 | 2000-06-05 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
| NZ513924A (en) * | 1999-03-01 | 2001-09-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug |
| HUP0203198A3 (en) * | 1999-08-20 | 2005-07-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pharmaceutical composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug, process for its preparation and its use |
| EP1212051A4 (en) * | 1999-08-27 | 2004-03-31 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING OR PREVENTING CHEMICAL PROSTATITIS OR CHRONIC POOL PAIN |
| DE10032132A1 (de) * | 2000-07-01 | 2002-01-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung |
| CN100439360C (zh) | 2001-08-15 | 2008-12-03 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 包括n-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物 |
| US20070072921A1 (en) * | 2002-07-26 | 2007-03-29 | Talley John J | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide |
| US7538126B2 (en) | 2003-04-04 | 2009-05-26 | Hetero Drugs Limited | Crystalline forms of valdecoxib |
| PT1534305E (pt) | 2003-05-07 | 2007-02-28 | Osteologix As | Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis |
| US20050182113A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Venkataraman Sundaram | Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds |
| US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
| WO2005120499A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Chandiran Thakashinamoorthy | Form a of valdecoxib suitable for pharmaceutical formulations |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| EP1612203B1 (en) * | 2004-06-28 | 2007-08-01 | Grünenthal GmbH | Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride |
| KR100591786B1 (ko) | 2004-10-19 | 2006-06-26 | 휴먼팜 주식회사 | 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
| JP2008545650A (ja) | 2005-05-20 | 2008-12-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | スルファミド誘導体の製造方法 |
| US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| EA200870556A1 (ru) | 2006-05-19 | 2009-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств |
| NZ590682A (en) | 2008-06-23 | 2012-09-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| CN103172583A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-06-26 | 深圳市资福药业有限公司 | 一种制备帕瑞昔布的方法 |
| US9375417B2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid formulations |
| US10028904B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-07-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Transdermal cannabinoid formulations |
| CN114441666B (zh) * | 2020-11-05 | 2024-02-27 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 |
| CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| PL185544B1 (pl) * | 1995-02-13 | 2003-05-30 | Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny | |
| US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
| US5643933A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| ATE228117T1 (de) * | 1996-08-14 | 2002-12-15 | Searle & Co | Kristalline form von 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzolsulfona id |
| US7538126B2 (en) * | 2003-04-04 | 2009-05-26 | Hetero Drugs Limited | Crystalline forms of valdecoxib |
| US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
-
1997
- 1997-08-12 AT AT97938656T patent/ATE228117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 AP APAP/P/1999/001458A patent/AP1055A/en active
- 1997-08-12 PT PT97938656T patent/PT920422E/pt unknown
- 1997-08-12 SI SI9720059A patent/SI9720059B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 NZ NZ334132A patent/NZ334132A/en unknown
- 1997-08-12 EA EA200000891A patent/EA003754B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 CA CA002264104A patent/CA2264104A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-12 EP EP97938656A patent/EP0920422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 EP EP02025507A patent/EP1283203A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-12 IL IL16122497A patent/IL161224A0/xx unknown
- 1997-08-12 TR TR1999/00298T patent/TR199900298T2/xx unknown
- 1997-08-12 RO RO99-00176A patent/RO120771B1/ro unknown
- 1997-08-12 GE GEAP19974712A patent/GEP20022636B/en unknown
- 1997-08-12 AU AU40936/97A patent/AU722072B2/en not_active Ceased
- 1997-08-12 SK SK136-99A patent/SK283558B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EA EA199900200A patent/EA001472B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 DE DE69717281T patent/DE69717281T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 IL IL12825597A patent/IL128255A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 KR KR10-1999-7001263A patent/KR100383148B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 BR BR9711151A patent/BR9711151A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-12 PL PL331607A patent/PL191313B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 DK DK97938656T patent/DK0920422T3/da active
- 1997-08-12 JP JP51012198A patent/JP3631763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 WO PCT/US1997/015126 patent/WO1998006708A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-12 EE EEP199900053A patent/EE04237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 CN CNB971985367A patent/CN1205193C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 CZ CZ0033499A patent/CZ297679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 ES ES97938656T patent/ES2188971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 HU HU0400923A patent/HUP0400923A3/hu unknown
- 1997-08-14 AR ARP970103706A patent/AR009244A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 ZA ZA977314A patent/ZA977314B/xx unknown
- 1997-10-14 TW TW086111783A patent/TW527350B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 UA UA99031377A patent/UA52684C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4961A patent/IS1989B/is unknown
- 1999-02-05 NO NO19990541A patent/NO312461B1/no unknown
- 1999-02-08 BG BG103155A patent/BG64259B1/bg unknown
- 1999-02-12 OA OA9900031A patent/OA11298A/en unknown
- 1999-02-12 RS YUP-74/99A patent/RS49671B/sr unknown
- 1999-03-05 LV LVP-99-40A patent/LV12274B/en unknown
- 1999-03-10 LT LT99-024A patent/LT4551B/lt active Protection Beyond IP Right Term
-
2000
- 2000-04-19 HK HK00102376A patent/HK1023125A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 US US09/741,213 patent/US6441014B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-26 US US10/205,732 patent/US7135489B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-15 JP JP2004301644A patent/JP2005015497A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA52684C2 (uk) | Кристалічна форма 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду, спосіб її одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування | |
| EP1379513B1 (en) | Prodrugs of cox-2 inhibitors | |
| JP4049307B2 (ja) | Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
| JP3267300B2 (ja) | 炎症の治療のための置換イソオキサゾール | |
| KR100340771B1 (ko) | 염증치료용 치환 이소옥사졸 | |
| RU2330022C2 (ru) | НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА | |
| MXPA99001526A (en) | Crytalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide | |
| US20070072921A1 (en) | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide | |
| US4192884A (en) | Substituted 4-(((thienyl)methyl)-amino)benzoic acids and a method for treating hypolipidemia |