CZ297679B6 - Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu - Google Patents
Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297679B6 CZ297679B6 CZ0033499A CZ33499A CZ297679B6 CZ 297679 B6 CZ297679 B6 CZ 297679B6 CZ 0033499 A CZ0033499 A CZ 0033499A CZ 33499 A CZ33499 A CZ 33499A CZ 297679 B6 CZ297679 B6 CZ 297679B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- benzenesulfonamide
- phenylisoxazol
- crystalline form
- cooled
- Prior art date
Links
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- -1 (hydroxycarbamoyl) propionyl Chemical group 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- PWCUVRROUAKTLL-PFONDFGASA-N (nz)-n-(1,2-diphenylethylidene)hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N/O)\CC1=CC=CC=C1 PWCUVRROUAKTLL-PFONDFGASA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N [4-[(1e,3e)-5-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethylamino]-5-oxopenta-1,3-dienyl]-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C=C\C(=O)NCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N (2r)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]pentanoyl]-met Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N(C)[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC)C1=CC=CC=C1 JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N 0.000 description 2
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]-3-methoxy-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[[2-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxoethyl]-methylamino]-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC(=O)N(C)C(C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)CN1CCCC1 JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[n-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-(quinolin-2-ylmethoxy)anilino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)CC1=CC=CC(F)=C1 KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- LOFHVOCXHGAVHL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-diphenyl-4h-1,2-oxazol-5-ol Chemical compound CC1(O)ON=C(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 LOFHVOCXHGAVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-chlorophenoxy)phenoxy]methyl]-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100455054 Homo sapiens LTA4H gene Proteins 0.000 description 2
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 101100075025 Scheffersomyces stipitis (strain ATCC 58785 / CBS 6054 / NBRC 10063 / NRRL Y-11545) LTA4 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229950006862 rilopirox Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- XKKGMVDIONCFKP-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-methoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(CCCC)=CC(OC)=C21 XKKGMVDIONCFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 2-(1-benzofuran-4-yl)-n-methyl-n-[(5r,7s,8s)-7-pyrrolidin-1-yl-1-oxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=3C=COC=3C=CC=2)C[C@]21CCCO2 JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 0.000 description 1
- SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(1r,2r)-5-methoxy-2-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C(C=3CC2)OC)N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCCC2=N1 UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[dodecanoyl(methyl)amino]ethyl-dimethylazaniumyl]-n-phenylethanimidate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC[N+](C)(C)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-difluorophenyl)phenyl]-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(fluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[[4-(carbamoylamino)phenyl]methyl]phenyl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CC1=CC=C(CCCCCCC(O)=O)C=C1 PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102100024066 Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 101000594607 Conus magus Omega-conotoxin MVIIA Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 101000910423 Homo sapiens Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 101001135788 Pinus taeda (+)-alpha-pinene synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001486234 Sciota Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OBQBEAAEAYNFGT-GOTSBHOMSA-N benzyl (2s,3s)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylmethoxyphenyl)butanoate Chemical compound C([C@H](N)[C@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OBQBEAAEAYNFGT-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229950006427 bunaprolast Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.CCC(C)=O RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 229950010961 enadoline Drugs 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N filenadol Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](O)C)C=2C=C3OCOC3=CC=2)CCOCC1 KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- 229950003056 filenadol Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N mirfentanil Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N(C=1N=CC=NC=1)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002136 mirfentanil Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KXMAIWXPZGQNCR-KRWDZBQOSA-N n-propyl-10-[(2s)-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]phenothiazine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)N1C2=CC=CC=C2SC2=CC=C(C=C21)C(=O)NCCC)N1CCCC1 KXMAIWXPZGQNCR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
- H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
- H01L23/40—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs
- H01L23/4006—Mountings or securing means for detachable cooling or heating arrangements ; fixed by friction, plugs or springs with bolts or screws
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L23/00—Details of semiconductor or other solid state devices
- H01L23/34—Arrangements for cooling, heating, ventilating or temperature compensation ; Temperature sensing arrangements
- H01L23/42—Fillings or auxiliary members in containers or encapsulations selected or arranged to facilitate heating or cooling
- H01L23/427—Cooling by change of state, e.g. use of heat pipes
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/0001—Technical content checked by a classifier
- H01L2924/0002—Not covered by any one of groups H01L24/00, H01L24/00 and H01L2224/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
Abstract
Je popsána stabilní krystalická forma 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, forma B, vykazující výhodné vlastnosti pri manipulaci. Je téz popsán zpusob její prípravy a farmaceutický prostredek ji obsahující.
Description
(57) Anotace:
Je popsána stabilní krystalická forma 4-[5-methyl-3fenyIizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, forma B, vykazující výhodné vlastnosti při manipulaci. Je též popsán způsob její přípravy a farmaceutický prostředek ji obsahující.
CO m
O) NCO σ> CM
N O
Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl|benzensulfonamidii
Oblast techniky
Vynález se týká oblasti protizánětlivých farmaceutických látek a zejména krystalické formy B 4[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, způsobů přípravy kiystalické formy a farmaceutických kompozic.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny hrají hlavní roli v zánětlivém procesu a inhibice produkce prostaglandinu, zejména produkce PGG2, PGH2 a PGE2 jsou společným předmětem zájmu při objevování nového protizánětlivého léčiva. Běžné nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), které jsou aktivní při zmírnění bolesti, vyvolané prostaglandinem a při otoku spojeném se zánětlivým procesem, jsou však také aktivní při ovlivňování jiných prostaglandinem regulovaných procesů, které nejsou spojeny se zánětlivým procesem. Použití vysokých dávek nejběžnějších NSAID proto může vyvolat některé vedlejší účinky, včetně život ohrožujících vředů, což omezuje jejich terapeutický účinek. Alternativně lze místo NSAID použít kortikosteroidy, které mají mnohem závažnější vedlejší účinky, zejména při dlouhodobé léčbě.
Předchozí NSAID působily preventivně proti produkci prostaglandinů inhibici enzymů při přeměně kyseliny arachidonové/prostaglandin u člověka, včetně enzymu cyklooxygenázy (COX). Nedávný objev induktibilního enzymu, spojeného se zánětem (názvu „cyklooxygenáza-2 (COX)“ nebo „prostaglandin G/H syntáza II“) spočívá v různě cílené inhibici, která efektivněji potlačuje zánět, horečku a má méně závažné vedlejší účinky, spojené s inhibici cyklooxygenázy1 (COX-1).
Skupina substituovaných izoxazolů je popsána v patentu US 5 633 272 Talleyem a kol., a v mezinárodní přihlášce WO 96/25405. Sloučeniny jsou popsány jako užitečné při léčbě zánětu a se zánětem spojených poruch. 4-[5-Methyl-3-fcnylizoxazol—4-yl]benzensulfonamid vykazuje účinek jako selektivní inhibitor COX-2 oproti COX-1.
U všech farmaceutických sloučenin a kompozicí je pro komerční vývoj této léčivé látky důležitá chemická a fyzikální stabilita. Tato stabilita zahrnuje stabilitu při okolních podmínkách, zejména při vlhkosti a při skladovacích podmínkách. Zvýšená stabilita při různých podmínkách skladování je nutná pro odolnost proti různým možným skladovacím podmínkám během životnosti komerčního produktu. Na stabilní léčivo nemají vliv zvláštní podmínky skladování, ani časté inventární přemisťování. Léková sloučenina musí být též stabilní během výrobního procesu, který často vyžaduje mletí léčiva kvůli dosažení částic jednotné velikosti a povrchu. Nestabilní materiály často podléhají polymorfním změnám. Jakákoli modifikace léčivé substance, která zvyšuje její stabilitu, je proto významným přínosem u méně stabilních látek.
Bylo zjištěno, že 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid je možné připravit v různých kiystalických formách. Dřívější látka (forma „A“) je nestabilní po mechanickém rozmělnění (mletí) a je též termicky nestabilní. Nedávno byla stanovena krystalická forma (forma „B“), která je stabilnější a má lepší fyzikální vlastnosti.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol^4-yl]benzensulfonamid se může připravit v krystalické formě označované jako „forma B“. Forma B je charakterizována pomocí následujících metod.
- 1 CZ 297679 B6
Tání
Body tání se stanovily pomocí Thomas Hover aparatury pro stanovení teploty tání nebo pomocí Mettlerova termosystému FP900. Rozpětí teplot tání se stanovilo diferenciální skenovací kalorimetrií na diferenciálním skenovacím kalorimetru TA Instruments (regulátor modelu 2100, duální kalorimetr modelu 912). Vzorek (1 až 2 mg) se umístil do neuzavřené hliníkové misky a zahříval se rychlostí 10 °C/minutu.
Forma A vykazovala počátek tání při 160,2 °C s ustálenou exotermou při 170,9 °C způsobenou krystalickým přeskupením (viz obr. 1). Forma B vykazovala začátek tání při 170,9 °C (vrchol při 172,5 °C). Příklad DCS formy B je uveden na obr. 2.
Infračervená spektroskopie
Infračervená spektra se získala pomocí spektrofotometru Nicolet DRIFT (diffused reflectance infrared fourier transform). Magna systému 550. Použil se kolektorový systém Spectra - Těch a 3 mm nádobka na vzorek. Vzorky (2%) se analyzovaly v KBr a skenovaly od 400 do 4000 cm'1. Příklad infračerveného absorpčního spektra formy B je uveden na obr. 3b. Osa Y představuje upravené reflektance v Kubelka-Munkových jednotkách.
Infračervené spektrum formy B je charakterizováno absorpcí při přibližně 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 a 534 cm“1, které je odlišné od naměřeného spektra formy A. Infračervené spektrum formy A je charakterizováno zčásti absorpcí při přibližně 723 cm“1, která se liší od naměřené absorpce spektra formy B. Krystaly formy B podle vynálezu výhodně vykazují infračervené spektrum v podstatě stejné, jako je uvedeno na obr. 3a.
Rentgenová difrakce prášku
Analýza se prováděla pomocí práškového difraktometru Siemens D5000. Původní (nezpracované) údaje byly naměřeny pro 2Θ hodnoty od 2 do 50 v krocích po 0,02 a vždy po 2 sekundách.
Tabulka I uvádí významné parametry hodnot 2Θ a intenzity hlavních píků formy B. Příklad rentgenového difraktogramu formy A je uveden na obr. 4. Příklad rentgenového difraktogramu formy B je uveden na obr. 5. Významné rozdíly mezi formou A a formou B jsou zřejmé u 12 221, 15 447, 17 081, 19 798a23 861.
-2CZ 297679 B6
Tabulka I
Pík Úhel 2Θ
Vzdálenost D Pík
I/Imax
č. (deg)
Cps (%)
X
12,221 13,693 14,227 15,447 15,801 16 , 678 17,081 18,165 19,066 19,400 19,798 20,578 22,008 22,540 22,975 23,580 23,861 24,553 25,206 25,560 25,940 26,200 27,295 28 f 595 29,124 29,656
7,2361
6,4617
6,2203
5,7314
5,6039 5,3110 5,1868 4.8796 j6510
4,5717
4,4807 4,3126 4,0354 3,9414
3,8678 3,7699 3,7261 3,6226 3,5302 3,4822 3,4320 3,3985
3,2646
3,1191 3,0636 3,0099
502,38 38,03
51.46
599.94 793 79
239.95 331,31 270,21 73,16 200,13
789.23
209.43 691,33
71.87
137 j23
394.27
602.27
397.23
192.44
77.74
31.47
20.87 151,54
207.74
161.44 73,94
63.29
4.79 6,48 75,58 100,00
30.23 41,74 34,04
9,22
25,21 99,43 26,38 87,09
9,05
17.29 49,67 75 y 87 50,04
24.24
9.79 3,96 2,63 19,09 26,17 20,34 9,32
Forma B se může připravit rekrystalizací 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu z vhodného rozpouštědla. Při přípravě formy B se 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid rozpustí v objemu rozpouštědla a zchladí až do vytvoření krystalů. Sloučenina se výhodně přidá k rozpouštědlu při teplotě alespoň přibližně 25 °C. Lépe je, když se teplota ío rozpouštědla pohybuje mezi 30 °C a bodem varu rozpouštědla. Teplota se nejlépe pohybuje v rozmezí přibližně 65 °C až 75 °C.
Případně se ke sloučenině přidá horké rozpouštědlo a směs se může ochladit, dokud se nevytvoří krystaly. Výhodně má rozpouštědlo alespoň 25 °C. Lepší teplota rozpouštědla je v rozmezí při15 bližně 50 °C až 80 °C. Teplota se nejlépe pohybuje v rozmezí přibližně 65 až 75 °C.
Sloučenina se výhodně smíchá s rozpouštědlem v množství přibližně více než trojnásobné hmotnosti sloučeniny. Lepší poměr rozpouštědla vzhledem ke sloučenině je přibližně 7 až 10 násobný.
Roztok se výhodně pozvolna zchladí do vykrystalizování formy B. Lepší je, když se roztok chladí pomaleji než 0,5 °C/minutu. Roztok se nejlépe zchladí rychlostí přibližně 0,3 °C/minutu * nebo pomaleji.
Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, která rozpouštějí sloučeninu a 25 jakékoli nečistoty za zvýšené teploty, ale po zchlazení přednostně precipituje forma B. Vhodným rozpouštědlem je některý z alkoholů, methyl-Zerc-butyl ether, methylethylketon a kombinace alkoholických rozpouštědel, methyl-Zerc-butyletheru, acetonitrilu, vody, acetonu, tetrahydro furanu a methylethylketonu. Výhodný je alkohol nebo vodný alkohol. Výhodnější rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z methanolu, vodného methanolu, ethanolu, vodného ethanolu, izopropylalkoholu a vodného izopropylalkoholu. Nejlepší je vodný methanol, methanol, ethanol 3A, vodný ethanol a směs izopropanol/methanol.
Sloučenina se případně rozpustí v jednom rozpouštědle a přidá se pomocné rozpouštědlo pro podporu krystalizace požadované formy.
Vytvořené krystaly formy B se oddělí od rozpouštědla filtrací nebo centrifugací. Krystaly se výhodně vysuší, nejlépe v teplotním rozmezí od přibližně 30 °C do přibližně 100 °C. Krystaly se nejlépe vysuší za vakua.
Forma B se může alternativně připravit zahřátím formy A při dostatečné teplotě pro konverzi na formu B. Výhodně, forma A se zahřeje v teplotním rozmezí přibližně 50 °C až 140 °C.
4-[5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid ve formě B je využitelný při léčbě zánětu u pacienta, čímž není jeho účinek omezen a k léčbě jiných poruch, vyvolaných cyklooxygenázou-2, například jako analgetikum při léčbě bolesti a bolesti hlavy, nebo jako antipyretikum při léčbě horečky. Formy B se může například použít při léčbě artritidy, zahrnující, ale neomezující se na revmatoidní artritidu, spondyloartropatii, artritidu při postižení dnou, osteoartritidou, systémový lupus erythematosus ajuvenilní artritidu. Forma B je využitelná při léčbě astmatu, bronchitidy, menstruačních bolestí, předčasných porodních stahů, tendinitidy, bursitidy, onemocnění jater včetně hepatitidy, kožních onemocnění, například psoriázy, ekzému, popálenin, dermatitidy a pooperačního zánětu, včetně zánětu spojeného s očním chirurgickým zákrokem, například operací šedého zákalu a refraktivní operace. Forma B se může také využít při léčbě zažívacích obtíží, jako například zánětlivého onemocnění střev, Crohnovy choroby, gastritidy, dráždivého střevního syndromu a ulcerativní kolitidy. Forma B se může využít k prevenci a k léčbě karcinomu, například kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu, plic, prostaty, močového měchýře, cervixu a kůže. Forma B je využitelná při léčbě glaukomu, angiogeneze a retinopatie. Forma B se může využít při léčbě zánětu u takových onemocnění, například vaskulámích chorob zahrnujících aterosklerózu, migrénovou oblast hlavy, periarteritis nodosa, thyroitidu, aplastickou anémii, Hodgkinův syndrom, sklerodermii, revmatoidní horečku, diabetes I. typu, neuromuskulámí choroby, například myasthenia gravis, choroby bílé mozkové hmoty, zahrnující sklerózu multiplex, sarkoidózu, nefřotický syndrom, Bechtěrevovu chorobu, polymyositidu, gingivitidu, nefritidu, hypersenzitivitu, otoky objevující se po poranění, ischemickou chorobu srdeční a podobně. Forma B se může také využít při léčbě očních chorob, například retinitidy, konjunktivitidy, retinopatie, uveitis, oční fotofóbie, a akutního poškození oční tkáně. Forma B se může také využít při léčbě plicního zánětu, který je například spojen s virovými infekcemi a cystickou fibrózou. Forma B se může využít při léčbě některých poruch centrálního nervového systému, například demence mozkové kůry, zahrnující Alzheimerovu chorobu a poškození centrálního nervového systému předcházející mozkovou příhodu, ischemii, záchvat a trauma. Forma B je využitelná jako protizánětlivá látka, například při léčbě artritidy s významně nižšími negativními vedlejšími účinky. Forma B se může také využít při léčbě alergické rhinitidy, syndromu respirační nedostatečnosti, syndromu endotoxinového šoku, osteoporózy a poruchy kostní resorpce. Forma B se může také využít při léčbě bolesti, zahrnující pooperační bolest, bolest zubů, svalovou bolest, bolest spojenou s karcinomem a jiné. Forma B se může použít v prevenci kardiovaskulární choroby, například aterosklerózy, onemocnění jater a demence, například Alzheimerovy choroby.
Tato forma je kromě léčby pacientů využitelná také při veterinární léčbě společenských zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat, zahrnujících savce, hlodavce a podobně. Vhodnější zvířata zahrnují koně, psy a kočky.
Forma B se může také využít jako doplňková léčba částečně nebo zcela nahrazující jiná běžná protizánětlivá léčiva, například steroidy, NSAID, inhibitory 5-lipooxygenázy, antagonisty receptoru LTB4 a inhibitory hydrolýzy LTA4.
-4CZ 297679 B6
Vhodné inhibitory hydrolýzy LTA4 zahrnují RP-64966, benzylester kyseliny (S,S)-3-amino-4(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxybutyrové (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cyklohexymethyl)-3(hydroxykarbamoyl)propionyl)-L-alanin (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptanovou kyselinu -(Rhone-Poulenc Rorer) a lithnou sůl kyseliny 3—(3(1 E, 3E-tetradekadienyl)-2-oxiranyl) benzoové (Searle).
Vhodní receptoroví antagonisté LTB4 zahrnují mimo jiné ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH-615, Měrek sloučeninu MAFP, Terumo sloučeninu TMK-688, Tanabe sloučeninu T-0757, Lilly sloučeninu LY-213024, LYT-210073, LY223982, LY233469 a LY255283, LY-293111, 264086 a 292728, ONO sloučeniny ONO-4057 a ONO-LB-448, Shionogi sloučeninu S-2474, kalcitrol, Lilly sloučeniny, Searle sloučeniny SC-53228, SC-41930, SC-50605 a SC-51146, sloučeninu Wamer Lambert PBC 15, sloučeninu SmithKline Beecham SB-209247 a sloučeninu SK&F, SKF 104493. Receptoroví antagonisté- LTB4 jsou výhodně vybráni ze skupiny sestávající z kalcitrolu, ebselenu, Bayer Bay-x-1006, Ciba Geigy sloučeniny CGS-25019C, Leo Denmark sloučeniny ETH-615, sloučeniny Lilly LY-293111, ONO sloučeniny ONO-4057 a Terumo sloučeniny TMK-688.
Vhodné inhibitory 5-LO zahrnují mimo jiné sloučeniny Abbott A-76745, 78773 a ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CM1-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F—1322, Merckle ML-3000. Pardue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolen, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, hydrochlorid flezelastinu, enazadrem fosfát a bunaprolast.
Tyto formy se mohou také použít v kombinaci při léčbě s opoidy a jinými analgetiky, zahrnujícími narkotická analgetika, antagonisty receptorů Mu, antagonisty receptorů Kappa, nenarkotická (například neadiktivní) analgetika, inhibitory zvýšení monoaminů, látky regulující adenosin, cannabinoidové deriváty, antagonisty substance P, receptorové antagonisty receptorů pro neurokinin-1, blokátory sodíkového kanálu a jiné. Výhodnější je kombinace se sloučeninami vybranými ze skupiny sestávající z morfinu, meperidinu, kodeinu, pentazocinu, buprenorfinu, butorfanolu, dezocinu, meptazinolu, hydrokodonu, oxykodonu, methadonu, Tramadolu [(+) enantiomer], DuP 747, Dynorfmu A, Enadolinu, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofenu (paracetamol), propoxyfenu, nalbufinu, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofenu (paracetamol), propoxyfenu, nalbufinu, E-4018, filenadolu, mirfentanilu, amitriptylinu, DuP 631, Tramadolu [(-) enantiomer], GP-531, akadesinu, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, racemátu tramadolu, Dynorfinu A, E-2078, AXC 3742, SNX-111, ADL1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 a CP-99,994.
Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství 4—[5— methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu v krystalické formě B ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem.
V rozsahu vynálezu je také třída farmaceutických kompozicí obsahujících krystalickou formu B ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvans (zde obecně nazývané jako látky „nosiče“) a případně s jinými aktivními složkami. Forma B podle vynálezu se může aplikovat jakoukoli vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutické kompozice upravené pro určitý způsob aplikace a v dávce účinné pro danou léčbu. Aktivní forma B a kompozice se mohou například aplikovat orálně, intravaskulámě, intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulámě nebo lokálně.
Pro orální aplikaci může být kompozice například ve formě tablety, kapsle, suspenze nebo kapalné látky. Farmaceutická kompozice je výhodně vyrobena ve formě dávkové jednotky obsahující určité množství aktivní složky. Příkladem těchto dávkových jednotek jsou tablety nebo
-5CZ 297679 B6 kapsle. Aktivní složka se může také aplikovat injekčně jako kompozice, kdy se může jako vhodný nosič například použit fyziologický roztok, dextróza nebo voda.
Množství terapeuticky účinné sloučeniny, která se aplikuje, a dávkování pro léčbu chorobného stavu sloučeninou a/nebo kompozicí podle vynálezu, závisí na mnoha faktorech, zahrnujících věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta, závažnost onemocnění, způsob a dávkový režim aplikace a druh použité sloučeniny, může se proto velmi lišit. Farmaceutická kompozice může obsahovat aktivní složku v množství od přibližně 0,1 do 2000 mg, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do 500 mg a nejlépe od přibližně 1 do 100 mg. Vhodná může být denní dávka od přibližně 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od přibližně 0,5 do 20 kg/kg tělesné hmotnosti a nejlépe od přibližně 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se může aplikovat v jedné až čtyřech dávkách denně.
V případě psoriázy a jiných kožních onemocnění může být výhodné aplikovat lokální formulaci formy B na postiženou oblast dva až čtyřikrát denně.
Při zánětech oka nebo jiné vnější tkáně, například úst a kůže, se formulace výhodně aplikují ve formě lokální masti nebo krému, nebo ve formě čípku, obsahujícího aktivní složky v celkovém množství například 0,075 až 30 hmotn. %, výhodně 0,2 až 20 hmotn. % a nejlépe 0,4 až 15 hmotn. %. Ve formulaci masti mohou být aktivní složky smíchány s parafinovou nebo ve vodě mísitelnou bází masti. Aktivní složky mohou být případně formulovány v krému na bázi oleje ve vodě. Vodná fáze krémové báze může také zahrnovat například 30 hmotn. % vyššího alkoholu, jako například propylenglykolu, butan-1,3-diolu, mannitolu, sorbitolu, glycerolu, polyethylenglykolu a jejich směsi. Lokální formulace může případně zahrnovat sloučeninu, která zvyšuje absorpci nebo průnik aktivní složky přes kůži nebo jiná postižená místa. Příklady těchto látek, které zvyšují průnik přes kůži, zahrnují dimethylsulfoxid a podobné analogy.
Forma B se může také aplikovat transdermální cestou. Výhodné lokální aplikace se může také dosáhnout pomocí náplasti typu rezervoáru a porézní membrány nebo různé pevné formy.
V každém případě je aktivní látka dodávána kontinuálně z rezervoáru nebo mikrokapslí přes membránu k aktivní permeabilní adhezivní látce, která je v kontaktu s kůží nebo sliznicí příjemce. Pokud se aktivní látka absorbuje přes kůži, aplikuje se kontrolovaný a předem stanovený tok aktivní látky příjemci. V případě mikrokapslí může enkapsulující látka také působit jako membrána.
Olejová fáze emulzí podle vynálezu může obsahovat známé složky podle zvyklosti. Zatímco fáze může obsahovat pouze jeden emulgátor, může obsahovat směs nejméně jednoho emulgátoru s tukem nebo olejem nebo současně s tukem i s olejem. Hydrofilní emulgátor je výhodně zastoupen současně s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Je výhodné též zahrnout olej i tuk. Emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů) vytvoří takzvaný emulgační vosk a vosk spolu s olejem a tukem vytvoří takzvanou emulgační bázi masti, která tvoří dispergovanou fázi krémových formulací. Emulgátory a emulzní stabilizátory, vhodné pro použití ve formulaci podle vynálezu, zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glyceryl monostearát, laurylsulfát sodný a jiné.
Výběr vhodných olejů a tuků pro formulaci je založen na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, protože rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině olejů používaných ve farmaceutických emulzních formulacích je velice nízká. Krém by proto výhodně neměl být mastný, barvící a ve vodě rozpustný produkt ve vhodné konzistenci, aby nevytékal z tub nebo jiných nádobek. Může se použít nerozvětvený, rozvětvený řetězec, mono- nebo dibazické alkylestery, například di-izoadipát, izocetyl stearát, diester propylenglykolu a mastných kyselin kokosového ořechu, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Tyto se mohou použít samostatně nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných podmínkách. Alternativně se mohou použít lipidy s vysokým bodem tání, například bílý měkký parafín a/nebo kapalný parafín nebo jiné minerální oleje.
-6CZ 297679 B6
Formulace vhodné pro lokální aplikaci do očí zahrnují také oční kapky, kde se aktivní složky rozpustí nebo rozsuspendují ve vhodném nosiči, zejména vodném rozpouštědle pro aktivní složky. Protizánětlivé aktivní složky jsou výhodně přítomny v těchto formulacích v koncentraci 0,5 až 20 hmotn. %, výhodně 0,5 až 10 hmotn. %, a nejlépe přibližně 1,5 hmotn. %.
Pro terapeutické účely se forma B běžně smíchá s jednou nebo více přídavnými látkami vhodnými pro daný způsob aplikace. Pro aplikaci per os se sloučenina může smíchat navíc s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy nebo alkanovými kyselinami, estery alkylcelulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a sírové, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem, a pak proběhne tabletace nebo enkapsulace pro běžnou aplikaci. Tyto kapsle nebo tablety mohou obsahovat pozvolna uvolňovanou formulaci, která může být ve formě disperze aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethyl celulóze. Formulace pro parenterální aplikaci mohou být ve formě vodných nebo nevodných izotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních prášků nebo granulí s jednou nebo více nosiči nebo ředidly uvedenými pro použití ve formulacích pro orální aplikaci. Krystalická forma B se může rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, polypropylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Jiné přídavné látky a způsoby aplikace jsou dobře známy ve farmaceutickém oboru.
Ačkoli je vynález popsán s ohledem k určitým provedením, podrobnosti těchto provedení nejsou míněny jako omezující.
Popis obrázků
Obr. 1 ukazuje profil diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy A.
Obr. 2 ukazuje profil diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy B.
Obr. 3a ukazuje infračervené spektrum 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy B.
Obr. 3b ukazuje infračervené spektrum 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yljbenzensulfonamidu formy A.
Obr. 4 ukazuje rentgenový difraktogram 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy A.
Obr. 5 ukazuje rentgenový difraktogram 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy B.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady obsahují podrobný popis způsobů přípravy formy B. Tyto podrobné popisy jsou v rozsahu vynálezu ajsou uvedeny jako příklady. Tyto podrobné popisy jsou uvedeny pouze jako ilustrativní a nepřesahují rámec vynálezu. Ve všech částech se uvádí hmotnostní jednotky a teploty ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.
4-[5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid se připravil pomocí následujícího způsobu, kde ethanol 3 A je vodný ethanol (5% voda) denaturovaný methanolem:
-7CZ 297679 B6
Příklad 1
1. krok: příprava deoxybenzoin oximu.
Trihydrát octanu sodného (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) se přidal k deoxybenzoinu (200 g, 1,02 mol) a rozpustil ethanolem (3A, 0,81) a vodou (0,24 1) v 51itrové nádobě s mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem. Roztok se míchal a zahřál na 70 ± 1 °C. K hydroxylaminhydrochloridu (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) v oddělené 500ml nádobě se za míchání přidala voda (0,1 1). Roztok hydroxylaminhydrochloridu se přidal k roztoku deoxybenzoinu, zatímco se teplota reakční směsi udržovala přibližně při 70 °C. Směs se zahřála k varu (přibližně 84 °C) a při této teplotě se udržovala 40 minut. Směs se během dvou hodin zchladila na 40 °C a k reakční směsi se přidala voda (10,5 1). Během další hodiny se za míchání reakční směs zchladila na 20 °C. Vytvořily se krystaly čistého oximu, které se vyizolovaly filtrací (Buchnerova nálevka, filtrační papír Whatman číslo 1) pomocí vytvořeného vakua, promyly se směsí 50 ml ethanolu 3A a 100 ml vody a vodou (1 1). Pevná látka se vysušila během 2 hodin za vakua a po 12 hodinách při 55 °C a vytvořeném vakuu se získal čistý deoxybenzoinoxim (213,2 g, 99 %).
2. krok. Příprava 5-hydroxy-5-methyl-3,4-difenylizoxazolinu.
Deoxybenzoinoxim (1. krok) se rozpustil v bezvodém THF (565 ml) v atmosféře dusíku. Roztok se zchladil na -20 °C. Roztok zreagoval s diizopropylamidem lithným (2 M, 800 ml, 1,60 mol) a reakční teplota se udržovala při teplotě 10 °C až 15 °C. Reakční směs se zchladila na -10 °C až 20 °C a k roztoku se přidal bezvodý octan ethylnatý (218 ml), přičemž se reakční teplota nechala vystoupit maximálně na 25 °C a udržovala se 30 minut při 25 °C. Reakční směs se zchladila přibližně na 0 °C. Do chladicí nádoby se přidala voda pro zchlazení na 0 °C až 5 °C. Předchlazená reakční směs se přemístila z reakční nádoby do chladicí nádoby za udržování teploty chladicí směsi pod 25 °C. Chlazená směs se zchladila na 0 °C až 5 °C. Ke směsi se přidala kyselina chlorovodíková (12M) za udržování teploty při 25 °C během přídavku kontrolou rychlosti přidávání a míchání, dokud se všechna pevná látka nerozpustila (přibližně 5 minut). Měřené pH směsi bylo 3 až 4. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se oddělila. K organické vrstvě se během míchání přidal heptan. Organická vrstva se destilovala do okamžiku, kdy teplota v nádobě dosáhla 90 °C - 91 °C. Roztok se zchladil na 5 °C a přefiltroval. Pevná látka se promyla 300 ml směsi ethylacetát-heptan (20/80), zchlazené na 5 °C. Pevný produkt se sušil za vakua v dusíkové atmosféře v nálevce několika hodin při teplotě místnosti a po dvou dnech se získal izoxazolin (108,75 g, 57,7 %).
3. krok. Příprava 4-[(5-methyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzensulfonamidu.
5-Hydroxy-5-methyl-3,4-difenylizoxazolin (2. krok) (142 g, 0,56 mol) se rozpustil v dichlormethanu (568 ml) v 31 nádobě s kruhovým dnem, opatřené ohřevným pláštěm, mechanickým míchadlem, chladičem na studenou vodu, regulátorem tepoty J-KEM a termočlánkem, za vzniku suspenze. Suspenze se míchala a zchladila na < 10 °C. K suspenzi se přidala kyselina chlorsulfonová (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol) a teplota nádoby se udržovala pod 20 °C kontrolou přídavku. Směs se zahřála k refluxu (přibližně 40 °C), refluxovala se 5 hodin a pak se zchladila na 0 °C až 5 °C. Zchlazený reakční roztok se pomalu přemístil do 31 tříhrdlové nádoby s kruhovým dnem (mechanické míchadlo a termočlánek), obsahující vodu (1000 ml), předchlazenou na 0 °C až 5 °C důkladným mícháním, a teplota v nádobě se udržovala pod 10 °C. Směs se míchala dalších 5 minut. Vrstvy se oddělily. V oddělené 31 nádobě (mechanické míchadlo, vnější lázeň led/sůl, termočlánek) se zchladil 28% hydroxid amonný (700 ml) na 0 °C až 5 °C. Roztok dichlormethanu se přidal k roztoku míchaného hydroxidu amonného a teplota se udržovala pod 10 °C. Směs se míchala 60 minut při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promyla vodou (200 ml), vysušila, a získal se 4-[(5-methyl-3-fenyl)-4izoxazolyljbenzensulfonamid ve formě bílé pevné látky (94,3 g, 53,5 %).
-8CZ 297679 B6
4. krok. Rekrystalizace 4-[(5-methyl~3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzensulfonamidu.
4— [(5-Methyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzensulfonamid z 3. kroku se rozpustil v 300 ml vařícího methylethylketon(2-butanonu) a zředil 10% vodným izopropylalkoholem (300 ml, 270 ml bezvodého izopropylalkoholu a 30 ml vody). Látka se zchladila na teplotu místnosti za tvorby krystalů. Krystaly se vyizolovaly filtrací a vysušily ve vakuové sušicí peci (1,338 kPa (10 mm Hg), 100 °C) a získala se čistá forma B (112,95 g,65 %): teplota tání 172 °C - 173 °C.
Příklad 2
5- Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid (příklad 1,3. krok) (3 g) se smíchal se směsí 80 % ethanol 3A/20 % vody (9 ml) a zahřál do rozpuštění pevné látky. Nádoba se zchladila pomocí připojené vodní lázně a za 1 hodinu se vytvořil precipitát. Pevná látka se odfiltrovala a promyla ethanolem 3A. Látka se vysoušela za vakua až do suchého zbytku (50 °C - 60 °C, 2,767 kPa (20 mm Hg)). Vzniklá látka byla identifikována jako forma B.
Příklad 3
5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid (příklad 1,3. krok) (10 g) se smíchal s ethanolem 3A (100 ml) a zahřál do rozpuštění pevné látky (přibližně 70 °C). Nádoba se během 1,5 hodiny zchladila na 20 °C až 25 °C a během 30 minut se vytvořil precipitát. Pevná látka se odfiltrovala (filtrační papír Whatman číslo 1) a promyla vodou. Látka se vysoušela za vakua až do suchého zbytku (90 °C, 6,69 až 13,38 kPa (50 až 100 mm Hg)). Vzniklá látka byla identifikována jako forma B.
Příklad 4
5-Methyl-3-fenylizoxazoM-yl]benzensulfonamid (příklad 1, 3. krok) (9,8 g) se smíchal s methanolem (73,5 ml) a vodou (24,5 ml) a zahřál na 65 °C až 70 °C. Roztok se nechal 10 minut stát a pak se ještě horký přefiltroval pro odstranění částic původní látky. Roztok se pomalu zchladil na 50 °C (přibližně 0,3 °C/minutu) a 1 hodinu se udržoval při 50 °C (během této doby nastala krystalizace). Roztok se dále zchladil na 5 °C (přibližně 0,3 °C/minutu) a 1 hodinu se udržoval při 5 °C. Produkt se vyizoloval filtrací a promyl 10 ml zchlazené směsi methanol/voda (75/25). Produkt se 4 hodiny sušil při teplotě 95 °C - 100 °C a získalo se 8,55 g formy B.
Příklad 5
K 5-Methyl-3-fenylizoxazol^L-yl]benzensulfonamidu (příklad 1, 3. krok) (25 g) se přidala směs methanol/izopropanol (80/20, 120 ml) (73,5 ml) a voda (24,5 ml) a roztok se zahřál přibližně na 68 °C. Roztok se po 15 minutách ještě horký přefiltroval pomocí skleněné filtrační nálevky pro odstranění částic původní látky. Roztok se pak během 3,3 hodin pomalu zchladil na 5 °C (přibližně 0,3 °C/minutu) a 2 hodiny se udržoval při 5 °C. Produkt se vyizoloval filtrací a promyl 10 ml zchlazené směsi methanol/izopropanol (80/20). Produkt se během 3 hodin vysušil při teplotě 95 °C až 100 °C a získalo se 11 g formy B.
-9CZ 297679 B6
Komparativní příklad 6
5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid (příklad 1,3. krok) (10 g) se smíchal s 20 ml směsi voda:methanol (25:75) a zahříval až do rozpuštěné pevné látky. Nádoba obsahující roztok se umístila do ledu a směs se rychle zchladila na <10 °C, aniž by proběhla krystalizace. Několik krystalů se vytvořilo na dně nádoby a za okamžik došlo k rychlé krystalizaci. Po 10 minutách stání se pevná látka odfiltrovala a promyla 75% vodným methanolem. Látka se odpařila do sucha za vakua s odvzdušněním voda/dusík (50 °C - 60 °C, 2,68 kPa (20 Hg)). Vzniklá látka byla identifikována jako forma A.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu s IR infračerveným spektrem s následujícími píky: 1170, 925, 844 a 729 cm1.
2. Krystalická forma B podle nároku 1 s IR spektrem bez zřetelného píku při 723 cm“1.
3. Krystalická forma B podle nároku 1 s teplotou tání 170,9 °C a pikem při 172,5 °C podle stanovení diferenciální skenovací kalorimetrií.
4. Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu s rentgenovým difraktogramem s následujícími píky: 12,221, 15,447, 15,801, 17,081, 19,798, 22,008, 23,580, 23,861 a 24,553, 15,447, 17,081, 19,798 a 23,861 stupňů úhlu 2 0.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství krystalické formy B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazoM-yl]benzensulfonamidu podle nároku 1 nebo 4 dohromady s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, přídavnou látkou nebo ředidlem.
6. Způsob přípravy krystalů podle nároku 1 nebo 4, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu v systému rozpouštědla na bázi alkoholu za tvorby roztoku a následně jeho pomalého zchlazení.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že systém rozpouštědla obsahuje jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny methanolu, izopropanolu, vodného methanolu a vodného ethanolu.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že krystaly rekrystalizují ze směsi izopropanolu a methanolu.
5 výkresů
-10CZ 297679 B6 teplota CO
Obr. 1
- 11 CZ 297679 B6
Obr.2
- 12CZ 297679 B6
Kubeiko Munkovy jednotky Kubeiko Munkovy jednotky
0.70.6-i
0.5^ vhroíet (cm-1)
0,6 i Obr.3A
0.4 :
03:
vtaočet (cm-1)
Obr. 3B
- 13CZ 297679 B6
2-Theta-stupnice
1008,00
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2437896P | 1996-08-14 | 1996-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ33499A3 CZ33499A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ297679B6 true CZ297679B6 (cs) | 2007-03-07 |
Family
ID=21820280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0033499A CZ297679B6 (cs) | 1996-08-14 | 1997-08-12 | Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6441014B2 (cs) |
| EP (2) | EP1283203A1 (cs) |
| JP (2) | JP3631763B2 (cs) |
| KR (1) | KR100383148B1 (cs) |
| CN (1) | CN1205193C (cs) |
| AP (1) | AP1055A (cs) |
| AR (1) | AR009244A1 (cs) |
| AT (1) | ATE228117T1 (cs) |
| AU (1) | AU722072B2 (cs) |
| BG (1) | BG64259B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711151A (cs) |
| CA (1) | CA2264104A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297679B6 (cs) |
| DE (1) | DE69717281T2 (cs) |
| DK (1) | DK0920422T3 (cs) |
| EA (2) | EA003754B1 (cs) |
| EE (1) | EE04237B1 (cs) |
| ES (1) | ES2188971T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20022636B (cs) |
| HU (1) | HUP0400923A3 (cs) |
| IL (2) | IL128255A (cs) |
| IS (1) | IS1989B (cs) |
| LT (1) | LT4551B (cs) |
| LV (1) | LV12274B (cs) |
| NO (1) | NO312461B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334132A (cs) |
| OA (1) | OA11298A (cs) |
| PL (1) | PL191313B1 (cs) |
| PT (1) | PT920422E (cs) |
| RO (1) | RO120771B1 (cs) |
| RS (1) | RS49671B (cs) |
| SI (1) | SI9720059B (cs) |
| SK (1) | SK283558B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900298T2 (cs) |
| TW (1) | TW527350B (cs) |
| UA (1) | UA52684C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998006708A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977314B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2188971T3 (es) * | 1996-08-14 | 2003-07-01 | Searle & Co | Forma cristalina de la 4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)benzensulfonamida. |
| NZ333399A (en) * | 1997-12-24 | 2000-05-26 | Sankyo Co | Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis |
| GB9810920D0 (en) * | 1998-05-21 | 1998-07-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| EP1102755B1 (en) * | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
| WO2000029022A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
| AU3384200A (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug |
| JP4977297B2 (ja) | 1999-08-20 | 2012-07-18 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | トラマドール物質及び抗痙攣薬を含んで成る組成物 |
| WO2001015687A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing chronic prostatitis or chronic pelvic pain syndrome |
| ES2236007T3 (es) | 1999-12-08 | 2005-07-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. |
| DE10032132A1 (de) * | 2000-07-01 | 2002-01-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung |
| RS53251B (sr) | 2001-08-15 | 2014-08-29 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Kristali koji sadrže n-[2-dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-2-okso-3h-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1h-pirol-3- karboksamid so jabučne kiseline, procesi za njihovu pripremu i njihovi preparati |
| AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
| US20070072921A1 (en) * | 2002-07-26 | 2007-03-29 | Talley John J | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide |
| WO2004087683A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of valdecoxib |
| PL1534305T3 (pl) | 2003-05-07 | 2007-03-30 | Osteologix As | Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie |
| US20050182113A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Venkataraman Sundaram | Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds |
| US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
| WO2005120499A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Chandiran Thakashinamoorthy | Form a of valdecoxib suitable for pharmaceutical formulations |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| PL1612203T3 (pl) * | 2004-06-28 | 2007-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Krystaliczne postacie chlorowodorku (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu |
| KR100591786B1 (ko) | 2004-10-19 | 2006-06-26 | 휴먼팜 주식회사 | 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US8283478B2 (en) | 2005-05-20 | 2012-10-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for preparation of sulfamide derivatives |
| US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| WO2007137167A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Co-therapy for the treatment of epilepsy |
| EA018567B1 (ru) | 2008-06-23 | 2013-08-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| CN103172583A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-06-26 | 深圳市资福药业有限公司 | 一种制备帕瑞昔布的方法 |
| US9375417B2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-28 | Mary's Medicinals LLC | Transdermal cannabinoid formulations |
| US10028904B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-07-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Transdermal cannabinoid formulations |
| CN114441666B (zh) * | 2020-11-05 | 2024-02-27 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 |
| IL305573A (en) | 2021-03-15 | 2023-10-01 | Saul Yedgar | HYALURONIC ACID-CONJUGATED DIPALMITOYL PHOSPHATIDYL ETHANOLAMINE IN COMBINATION WITH NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) FOR TREATING OR ALLEVIATING INFLAMMATORY DISEASES |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025405A1 (en) * | 1995-02-13 | 1996-08-22 | G.D. Searle & Co. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
| WO1996038442A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
| ES2188971T3 (es) * | 1996-08-14 | 2003-07-01 | Searle & Co | Forma cristalina de la 4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)benzensulfonamida. |
| WO2004087683A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of valdecoxib |
| US20050272787A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib |
-
1997
- 1997-08-12 ES ES97938656T patent/ES2188971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 DK DK97938656T patent/DK0920422T3/da active
- 1997-08-12 CN CNB971985367A patent/CN1205193C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 CZ CZ0033499A patent/CZ297679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 CA CA002264104A patent/CA2264104A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-12 KR KR10-1999-7001263A patent/KR100383148B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 EP EP02025507A patent/EP1283203A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-12 AP APAP/P/1999/001458A patent/AP1055A/en active
- 1997-08-12 AT AT97938656T patent/ATE228117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 IL IL12825597A patent/IL128255A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 GE GEAP19974712A patent/GEP20022636B/en unknown
- 1997-08-12 EA EA200000891A patent/EA003754B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 TR TR1999/00298T patent/TR199900298T2/xx unknown
- 1997-08-12 BR BR9711151A patent/BR9711151A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-12 SK SK136-99A patent/SK283558B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 IL IL16122497A patent/IL161224A0/xx unknown
- 1997-08-12 RO RO99-00176A patent/RO120771B1/ro unknown
- 1997-08-12 EA EA199900200A patent/EA001472B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EE EEP199900053A patent/EE04237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 PT PT97938656T patent/PT920422E/pt unknown
- 1997-08-12 PL PL331607A patent/PL191313B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EP EP97938656A patent/EP0920422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 JP JP51012198A patent/JP3631763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 SI SI9720059A patent/SI9720059B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 AU AU40936/97A patent/AU722072B2/en not_active Ceased
- 1997-08-12 DE DE69717281T patent/DE69717281T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 NZ NZ334132A patent/NZ334132A/en unknown
- 1997-08-12 HU HU0400923A patent/HUP0400923A3/hu unknown
- 1997-08-12 WO PCT/US1997/015126 patent/WO1998006708A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-14 AR ARP970103706A patent/AR009244A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 ZA ZA977314A patent/ZA977314B/xx unknown
- 1997-10-14 TW TW086111783A patent/TW527350B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 UA UA99031377A patent/UA52684C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4961A patent/IS1989B/is unknown
- 1999-02-05 NO NO19990541A patent/NO312461B1/no unknown
- 1999-02-08 BG BG103155A patent/BG64259B1/bg unknown
- 1999-02-12 RS YUP-74/99A patent/RS49671B/sr unknown
- 1999-02-12 OA OA9900031A patent/OA11298A/en unknown
- 1999-03-05 LV LVP-99-40A patent/LV12274B/en unknown
- 1999-03-10 LT LT99-024A patent/LT4551B/lt active Protection Beyond IP Right Term
-
2000
- 2000-12-19 US US09/741,213 patent/US6441014B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-26 US US10/205,732 patent/US7135489B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-15 JP JP2004301644A patent/JP2005015497A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025405A1 (en) * | 1995-02-13 | 1996-08-22 | G.D. Searle & Co. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
| CZ254697A3 (cs) * | 1995-02-13 | 1998-01-14 | G. D. Searle & Co. Corporate Patent Dept. | Substituované isoxazoly pro léčení zánětů |
| WO1996038442A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0920422B1 (en) | Crytalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide | |
| EP1379513B1 (en) | Prodrugs of cox-2 inhibitors | |
| EP0809636B1 (en) | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation | |
| EP0892791B1 (en) | N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULFONYLPROPYLAMIDE and its SODIUMSALT AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS | |
| US20070072921A1 (en) | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide | |
| MXPA99001526A (en) | Crytalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide | |
| HK1023125B (en) | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080812 |