CZ297679B6

CZ297679B6 - Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu

Info

Publication number: CZ297679B6
Application number: CZ0033499A
Authority: CZ
Inventors: J. Talley@John; R. Medich@John; T. Mclaughlin@Kathleen; T. Gaud@Henry; E. Yonan@Edward
Original assignee: G. D. Searle & Co.
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 2007-03-07
Also published as: SK13699A3; EE9900053A; EP0920422A1; EP0920422B1; HUP0400923A3; RO120771B1; ZA977314B; AP1055A; US6441014B2; EA200000891A1; YU7499A; ES2188971T3; EE04237B1; NZ334132A; CN1233243A; HUP0400923A2; NO990541D0; DE69717281T2; EA199900200A1; IL161224A0

Abstract

Je popsána stabilní krystalická forma 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, forma B, vykazující výhodné vlastnosti pri manipulaci. Je téz popsán zpusob její prípravy a farmaceutický prostredek ji obsahující.

Description

(57) Anotace:

Je popsána stabilní krystalická forma 4-[5-methyl-3fenyIizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, forma B, vykazující výhodné vlastnosti při manipulaci. Je též popsán způsob její přípravy a farmaceutický prostředek ji obsahující.

CO m

O) NCO σ> CM

N O

Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl|benzensulfonamidii

Oblast techniky

Vynález se týká oblasti protizánětlivých farmaceutických látek a zejména krystalické formy B 4[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, způsobů přípravy kiystalické formy a farmaceutických kompozic.

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny hrají hlavní roli v zánětlivém procesu a inhibice produkce prostaglandinu, zejména produkce PGG2, PGH2 a PGE2 jsou společným předmětem zájmu při objevování nového protizánětlivého léčiva. Běžné nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), které jsou aktivní při zmírnění bolesti, vyvolané prostaglandinem a při otoku spojeném se zánětlivým procesem, jsou však také aktivní při ovlivňování jiných prostaglandinem regulovaných procesů, které nejsou spojeny se zánětlivým procesem. Použití vysokých dávek nejběžnějších NSAID proto může vyvolat některé vedlejší účinky, včetně život ohrožujících vředů, což omezuje jejich terapeutický účinek. Alternativně lze místo NSAID použít kortikosteroidy, které mají mnohem závažnější vedlejší účinky, zejména při dlouhodobé léčbě.

Předchozí NSAID působily preventivně proti produkci prostaglandinů inhibici enzymů při přeměně kyseliny arachidonové/prostaglandin u člověka, včetně enzymu cyklooxygenázy (COX). Nedávný objev induktibilního enzymu, spojeného se zánětem (názvu „cyklooxygenáza-2 (COX)“ nebo „prostaglandin G/H syntáza II“) spočívá v různě cílené inhibici, která efektivněji potlačuje zánět, horečku a má méně závažné vedlejší účinky, spojené s inhibici cyklooxygenázy1 (COX-1).

Skupina substituovaných izoxazolů je popsána v patentu US 5 633 272 Talleyem a kol., a v mezinárodní přihlášce WO 96/25405. Sloučeniny jsou popsány jako užitečné při léčbě zánětu a se zánětem spojených poruch. 4-[5-Methyl-3-fcnylizoxazol—4-yl]benzensulfonamid vykazuje účinek jako selektivní inhibitor COX-2 oproti COX-1.

U všech farmaceutických sloučenin a kompozicí je pro komerční vývoj této léčivé látky důležitá chemická a fyzikální stabilita. Tato stabilita zahrnuje stabilitu při okolních podmínkách, zejména při vlhkosti a při skladovacích podmínkách. Zvýšená stabilita při různých podmínkách skladování je nutná pro odolnost proti různým možným skladovacím podmínkám během životnosti komerčního produktu. Na stabilní léčivo nemají vliv zvláštní podmínky skladování, ani časté inventární přemisťování. Léková sloučenina musí být též stabilní během výrobního procesu, který často vyžaduje mletí léčiva kvůli dosažení částic jednotné velikosti a povrchu. Nestabilní materiály často podléhají polymorfním změnám. Jakákoli modifikace léčivé substance, která zvyšuje její stabilitu, je proto významným přínosem u méně stabilních látek.

Bylo zjištěno, že 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid je možné připravit v různých kiystalických formách. Dřívější látka (forma „A“) je nestabilní po mechanickém rozmělnění (mletí) a je též termicky nestabilní. Nedávno byla stanovena krystalická forma (forma „B“), která je stabilnější a má lepší fyzikální vlastnosti.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol^4-yl]benzensulfonamid se může připravit v krystalické formě označované jako „forma B“. Forma B je charakterizována pomocí následujících metod.

- 1 CZ 297679 B6

Tání

Body tání se stanovily pomocí Thomas Hover aparatury pro stanovení teploty tání nebo pomocí Mettlerova termosystému FP900. Rozpětí teplot tání se stanovilo diferenciální skenovací kalorimetrií na diferenciálním skenovacím kalorimetru TA Instruments (regulátor modelu 2100, duální kalorimetr modelu 912). Vzorek (1 až 2 mg) se umístil do neuzavřené hliníkové misky a zahříval se rychlostí 10 °C/minutu.

Forma A vykazovala počátek tání při 160,2 °C s ustálenou exotermou při 170,9 °C způsobenou krystalickým přeskupením (viz obr. 1). Forma B vykazovala začátek tání při 170,9 °C (vrchol při 172,5 °C). Příklad DCS formy B je uveden na obr. 2.

Infračervená spektroskopie

Infračervená spektra se získala pomocí spektrofotometru Nicolet DRIFT (diffused reflectance infrared fourier transform). Magna systému 550. Použil se kolektorový systém Spectra - Těch a 3 mm nádobka na vzorek. Vzorky (2%) se analyzovaly v KBr a skenovaly od 400 do 4000 cm'¹. Příklad infračerveného absorpčního spektra formy B je uveden na obr. 3b. Osa Y představuje upravené reflektance v Kubelka-Munkových jednotkách.

Infračervené spektrum formy B je charakterizováno absorpcí při přibližně 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 a 534 cm“¹, které je odlišné od naměřeného spektra formy A. Infračervené spektrum formy A je charakterizováno zčásti absorpcí při přibližně 723 cm“¹, která se liší od naměřené absorpce spektra formy B. Krystaly formy B podle vynálezu výhodně vykazují infračervené spektrum v podstatě stejné, jako je uvedeno na obr. 3a.

Rentgenová difrakce prášku

Analýza se prováděla pomocí práškového difraktometru Siemens D5000. Původní (nezpracované) údaje byly naměřeny pro 2Θ hodnoty od 2 do 50 v krocích po 0,02 a vždy po 2 sekundách.

Tabulka I uvádí významné parametry hodnot 2Θ a intenzity hlavních píků formy B. Příklad rentgenového difraktogramu formy A je uveden na obr. 4. Příklad rentgenového difraktogramu formy B je uveden na obr. 5. Významné rozdíly mezi formou A a formou B jsou zřejmé u 12 221, 15 447, 17 081, 19 798a23 861.

-2CZ 297679 B6

Tabulka I

Pík Úhel 2Θ

Vzdálenost D Pík

I/Imax

č. (deg)

Cps (%)

X

12,221 13,693 14,227 15,447 15,801 16 , 678 17,081 18,165 19,066 19,400 19,798 20,578 22,008 22,540 22,975 23,580 23,861 24,553 25,206 25,560 25,940 26,200 27,295 28 _f 595 29,124 29,656

7,2361

6,4617

6,2203

5,7314

5,6039 5,3110 5,1868 4.8796 j6510

4,5717

4,4807 4,3126 4,0354 3,9414

3,8678 3,7699 3,7261 3,6226 3,5302 3,4822 3,4320 3,3985

3,2646

3,1191 3,0636 3,0099

502,38 38,03

51.46

599.94 793 79

239.95 331,31 270,21 73,16 200,13

789.23

209.43 691,33

71.87

137 j23

394.27

602.27

397.23

192.44

77.74

31.47

20.87 151,54

207.74

161.44 73,94

63.29

4.79 6,48 75,58 100,00

30.23 41,74 34,04

9,22

25,21 99,43 26,38 87,09

9,05

17.29 49,67 75 y 87 50,04

24.24

9.79 3,96 2,63 19,09 26,17 20,34 9,32

Forma B se může připravit rekrystalizací 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu z vhodného rozpouštědla. Při přípravě formy B se 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid rozpustí v objemu rozpouštědla a zchladí až do vytvoření krystalů. Sloučenina se výhodně přidá k rozpouštědlu při teplotě alespoň přibližně 25 °C. Lépe je, když se teplota ío rozpouštědla pohybuje mezi 30 °C a bodem varu rozpouštědla. Teplota se nejlépe pohybuje v rozmezí přibližně 65 °C až 75 °C.

Případně se ke sloučenině přidá horké rozpouštědlo a směs se může ochladit, dokud se nevytvoří krystaly. Výhodně má rozpouštědlo alespoň 25 °C. Lepší teplota rozpouštědla je v rozmezí při15 bližně 50 °C až 80 °C. Teplota se nejlépe pohybuje v rozmezí přibližně 65 až 75 °C.

Sloučenina se výhodně smíchá s rozpouštědlem v množství přibližně více než trojnásobné hmotnosti sloučeniny. Lepší poměr rozpouštědla vzhledem ke sloučenině je přibližně 7 až 10 násobný.

Roztok se výhodně pozvolna zchladí do vykrystalizování formy B. Lepší je, když se roztok chladí pomaleji než 0,5 °C/minutu. Roztok se nejlépe zchladí rychlostí přibližně 0,3 °C/minutu * nebo pomaleji.

Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, která rozpouštějí sloučeninu a 25 jakékoli nečistoty za zvýšené teploty, ale po zchlazení přednostně precipituje forma B. Vhodným rozpouštědlem je některý z alkoholů, methyl-Zerc-butyl ether, methylethylketon a kombinace alkoholických rozpouštědel, methyl-Zerc-butyletheru, acetonitrilu, vody, acetonu, tetrahydro furanu a methylethylketonu. Výhodný je alkohol nebo vodný alkohol. Výhodnější rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z methanolu, vodného methanolu, ethanolu, vodného ethanolu, izopropylalkoholu a vodného izopropylalkoholu. Nejlepší je vodný methanol, methanol, ethanol 3A, vodný ethanol a směs izopropanol/methanol.

Sloučenina se případně rozpustí v jednom rozpouštědle a přidá se pomocné rozpouštědlo pro podporu krystalizace požadované formy.

Vytvořené krystaly formy B se oddělí od rozpouštědla filtrací nebo centrifugací. Krystaly se výhodně vysuší, nejlépe v teplotním rozmezí od přibližně 30 °C do přibližně 100 °C. Krystaly se nejlépe vysuší za vakua.

Forma B se může alternativně připravit zahřátím formy A při dostatečné teplotě pro konverzi na formu B. Výhodně, forma A se zahřeje v teplotním rozmezí přibližně 50 °C až 140 °C.

4-[5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid ve formě B je využitelný při léčbě zánětu u pacienta, čímž není jeho účinek omezen a k léčbě jiných poruch, vyvolaných cyklooxygenázou-2, například jako analgetikum při léčbě bolesti a bolesti hlavy, nebo jako antipyretikum při léčbě horečky. Formy B se může například použít při léčbě artritidy, zahrnující, ale neomezující se na revmatoidní artritidu, spondyloartropatii, artritidu při postižení dnou, osteoartritidou, systémový lupus erythematosus ajuvenilní artritidu. Forma B je využitelná při léčbě astmatu, bronchitidy, menstruačních bolestí, předčasných porodních stahů, tendinitidy, bursitidy, onemocnění jater včetně hepatitidy, kožních onemocnění, například psoriázy, ekzému, popálenin, dermatitidy a pooperačního zánětu, včetně zánětu spojeného s očním chirurgickým zákrokem, například operací šedého zákalu a refraktivní operace. Forma B se může také využít při léčbě zažívacích obtíží, jako například zánětlivého onemocnění střev, Crohnovy choroby, gastritidy, dráždivého střevního syndromu a ulcerativní kolitidy. Forma B se může využít k prevenci a k léčbě karcinomu, například kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu, plic, prostaty, močového měchýře, cervixu a kůže. Forma B je využitelná při léčbě glaukomu, angiogeneze a retinopatie. Forma B se může využít při léčbě zánětu u takových onemocnění, například vaskulámích chorob zahrnujících aterosklerózu, migrénovou oblast hlavy, periarteritis nodosa, thyroitidu, aplastickou anémii, Hodgkinův syndrom, sklerodermii, revmatoidní horečku, diabetes I. typu, neuromuskulámí choroby, například myasthenia gravis, choroby bílé mozkové hmoty, zahrnující sklerózu multiplex, sarkoidózu, nefřotický syndrom, Bechtěrevovu chorobu, polymyositidu, gingivitidu, nefritidu, hypersenzitivitu, otoky objevující se po poranění, ischemickou chorobu srdeční a podobně. Forma B se může také využít při léčbě očních chorob, například retinitidy, konjunktivitidy, retinopatie, uveitis, oční fotofóbie, a akutního poškození oční tkáně. Forma B se může také využít při léčbě plicního zánětu, který je například spojen s virovými infekcemi a cystickou fibrózou. Forma B se může využít při léčbě některých poruch centrálního nervového systému, například demence mozkové kůry, zahrnující Alzheimerovu chorobu a poškození centrálního nervového systému předcházející mozkovou příhodu, ischemii, záchvat a trauma. Forma B je využitelná jako protizánětlivá látka, například při léčbě artritidy s významně nižšími negativními vedlejšími účinky. Forma B se může také využít při léčbě alergické rhinitidy, syndromu respirační nedostatečnosti, syndromu endotoxinového šoku, osteoporózy a poruchy kostní resorpce. Forma B se může také využít při léčbě bolesti, zahrnující pooperační bolest, bolest zubů, svalovou bolest, bolest spojenou s karcinomem a jiné. Forma B se může použít v prevenci kardiovaskulární choroby, například aterosklerózy, onemocnění jater a demence, například Alzheimerovy choroby.

Tato forma je kromě léčby pacientů využitelná také při veterinární léčbě společenských zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat, zahrnujících savce, hlodavce a podobně. Vhodnější zvířata zahrnují koně, psy a kočky.

Forma B se může také využít jako doplňková léčba částečně nebo zcela nahrazující jiná běžná protizánětlivá léčiva, například steroidy, NSAID, inhibitory 5-lipooxygenázy, antagonisty receptoru LTB4 a inhibitory hydrolýzy LTA4.

-4CZ 297679 B6

Vhodné inhibitory hydrolýzy LTA4 zahrnují RP-64966, benzylester kyseliny (S,S)-3-amino-4(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxybutyrové (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cyklohexymethyl)-3(hydroxykarbamoyl)propionyl)-L-alanin (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptanovou kyselinu -(Rhone-Poulenc Rorer) a lithnou sůl kyseliny 3—(3(1 E, 3E-tetradekadienyl)-2-oxiranyl) benzoové (Searle).

Vhodní receptoroví antagonisté LTB4 zahrnují mimo jiné ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH-615, Měrek sloučeninu MAFP, Terumo sloučeninu TMK-688, Tanabe sloučeninu T-0757, Lilly sloučeninu LY-213024, LYT-210073, LY223982, LY233469 a LY255283, LY-293111, 264086 a 292728, ONO sloučeniny ONO-4057 a ONO-LB-448, Shionogi sloučeninu S-2474, kalcitrol, Lilly sloučeniny, Searle sloučeniny SC-53228, SC-41930, SC-50605 a SC-51146, sloučeninu Wamer Lambert PBC 15, sloučeninu SmithKline Beecham SB-209247 a sloučeninu SK&F, SKF 104493. Receptoroví antagonisté- LTB4 jsou výhodně vybráni ze skupiny sestávající z kalcitrolu, ebselenu, Bayer Bay-x-1006, Ciba Geigy sloučeniny CGS-25019C, Leo Denmark sloučeniny ETH-615, sloučeniny Lilly LY-293111, ONO sloučeniny ONO-4057 a Terumo sloučeniny TMK-688.

Vhodné inhibitory 5-LO zahrnují mimo jiné sloučeniny Abbott A-76745, 78773 a ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CM1-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F—1322, Merckle ML-3000. Pardue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolen, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, hydrochlorid flezelastinu, enazadrem fosfát a bunaprolast.

Tyto formy se mohou také použít v kombinaci při léčbě s opoidy a jinými analgetiky, zahrnujícími narkotická analgetika, antagonisty receptorů Mu, antagonisty receptorů Kappa, nenarkotická (například neadiktivní) analgetika, inhibitory zvýšení monoaminů, látky regulující adenosin, cannabinoidové deriváty, antagonisty substance P, receptorové antagonisty receptorů pro neurokinin-1, blokátory sodíkového kanálu a jiné. Výhodnější je kombinace se sloučeninami vybranými ze skupiny sestávající z morfinu, meperidinu, kodeinu, pentazocinu, buprenorfinu, butorfanolu, dezocinu, meptazinolu, hydrokodonu, oxykodonu, methadonu, Tramadolu [(+) enantiomer], DuP 747, Dynorfmu A, Enadolinu, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofenu (paracetamol), propoxyfenu, nalbufinu, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofenu (paracetamol), propoxyfenu, nalbufinu, E-4018, filenadolu, mirfentanilu, amitriptylinu, DuP 631, Tramadolu [(-) enantiomer], GP-531, akadesinu, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, racemátu tramadolu, Dynorfinu A, E-2078, AXC 3742, SNX-111, ADL1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 a CP-99,994.

Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství 4—[5— methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu v krystalické formě B ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem.

V rozsahu vynálezu je také třída farmaceutických kompozicí obsahujících krystalickou formu B ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvans (zde obecně nazývané jako látky „nosiče“) a případně s jinými aktivními složkami. Forma B podle vynálezu se může aplikovat jakoukoli vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutické kompozice upravené pro určitý způsob aplikace a v dávce účinné pro danou léčbu. Aktivní forma B a kompozice se mohou například aplikovat orálně, intravaskulámě, intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulámě nebo lokálně.

Pro orální aplikaci může být kompozice například ve formě tablety, kapsle, suspenze nebo kapalné látky. Farmaceutická kompozice je výhodně vyrobena ve formě dávkové jednotky obsahující určité množství aktivní složky. Příkladem těchto dávkových jednotek jsou tablety nebo

-5CZ 297679 B6 kapsle. Aktivní složka se může také aplikovat injekčně jako kompozice, kdy se může jako vhodný nosič například použit fyziologický roztok, dextróza nebo voda.

Množství terapeuticky účinné sloučeniny, která se aplikuje, a dávkování pro léčbu chorobného stavu sloučeninou a/nebo kompozicí podle vynálezu, závisí na mnoha faktorech, zahrnujících věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta, závažnost onemocnění, způsob a dávkový režim aplikace a druh použité sloučeniny, může se proto velmi lišit. Farmaceutická kompozice může obsahovat aktivní složku v množství od přibližně 0,1 do 2000 mg, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do 500 mg a nejlépe od přibližně 1 do 100 mg. Vhodná může být denní dávka od přibližně 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od přibližně 0,5 do 20 kg/kg tělesné hmotnosti a nejlépe od přibližně 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se může aplikovat v jedné až čtyřech dávkách denně.

V případě psoriázy a jiných kožních onemocnění může být výhodné aplikovat lokální formulaci formy B na postiženou oblast dva až čtyřikrát denně.

Při zánětech oka nebo jiné vnější tkáně, například úst a kůže, se formulace výhodně aplikují ve formě lokální masti nebo krému, nebo ve formě čípku, obsahujícího aktivní složky v celkovém množství například 0,075 až 30 hmotn. %, výhodně 0,2 až 20 hmotn. % a nejlépe 0,4 až 15 hmotn. %. Ve formulaci masti mohou být aktivní složky smíchány s parafinovou nebo ve vodě mísitelnou bází masti. Aktivní složky mohou být případně formulovány v krému na bázi oleje ve vodě. Vodná fáze krémové báze může také zahrnovat například 30 hmotn. % vyššího alkoholu, jako například propylenglykolu, butan-1,3-diolu, mannitolu, sorbitolu, glycerolu, polyethylenglykolu a jejich směsi. Lokální formulace může případně zahrnovat sloučeninu, která zvyšuje absorpci nebo průnik aktivní složky přes kůži nebo jiná postižená místa. Příklady těchto látek, které zvyšují průnik přes kůži, zahrnují dimethylsulfoxid a podobné analogy.

Forma B se může také aplikovat transdermální cestou. Výhodné lokální aplikace se může také dosáhnout pomocí náplasti typu rezervoáru a porézní membrány nebo různé pevné formy.

V každém případě je aktivní látka dodávána kontinuálně z rezervoáru nebo mikrokapslí přes membránu k aktivní permeabilní adhezivní látce, která je v kontaktu s kůží nebo sliznicí příjemce. Pokud se aktivní látka absorbuje přes kůži, aplikuje se kontrolovaný a předem stanovený tok aktivní látky příjemci. V případě mikrokapslí může enkapsulující látka také působit jako membrána.

Olejová fáze emulzí podle vynálezu může obsahovat známé složky podle zvyklosti. Zatímco fáze může obsahovat pouze jeden emulgátor, může obsahovat směs nejméně jednoho emulgátoru s tukem nebo olejem nebo současně s tukem i s olejem. Hydrofilní emulgátor je výhodně zastoupen současně s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Je výhodné též zahrnout olej i tuk. Emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů) vytvoří takzvaný emulgační vosk a vosk spolu s olejem a tukem vytvoří takzvanou emulgační bázi masti, která tvoří dispergovanou fázi krémových formulací. Emulgátory a emulzní stabilizátory, vhodné pro použití ve formulaci podle vynálezu, zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glyceryl monostearát, laurylsulfát sodný a jiné.

Výběr vhodných olejů a tuků pro formulaci je založen na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, protože rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině olejů používaných ve farmaceutických emulzních formulacích je velice nízká. Krém by proto výhodně neměl být mastný, barvící a ve vodě rozpustný produkt ve vhodné konzistenci, aby nevytékal z tub nebo jiných nádobek. Může se použít nerozvětvený, rozvětvený řetězec, mono- nebo dibazické alkylestery, například di-izoadipát, izocetyl stearát, diester propylenglykolu a mastných kyselin kokosového ořechu, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Tyto se mohou použít samostatně nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných podmínkách. Alternativně se mohou použít lipidy s vysokým bodem tání, například bílý měkký parafín a/nebo kapalný parafín nebo jiné minerální oleje.

-6CZ 297679 B6

Formulace vhodné pro lokální aplikaci do očí zahrnují také oční kapky, kde se aktivní složky rozpustí nebo rozsuspendují ve vhodném nosiči, zejména vodném rozpouštědle pro aktivní složky. Protizánětlivé aktivní složky jsou výhodně přítomny v těchto formulacích v koncentraci 0,5 až 20 hmotn. %, výhodně 0,5 až 10 hmotn. %, a nejlépe přibližně 1,5 hmotn. %.

Pro terapeutické účely se forma B běžně smíchá s jednou nebo více přídavnými látkami vhodnými pro daný způsob aplikace. Pro aplikaci per os se sloučenina může smíchat navíc s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy nebo alkanovými kyselinami, estery alkylcelulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a sírové, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem, a pak proběhne tabletace nebo enkapsulace pro běžnou aplikaci. Tyto kapsle nebo tablety mohou obsahovat pozvolna uvolňovanou formulaci, která může být ve formě disperze aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethyl celulóze. Formulace pro parenterální aplikaci mohou být ve formě vodných nebo nevodných izotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních prášků nebo granulí s jednou nebo více nosiči nebo ředidly uvedenými pro použití ve formulacích pro orální aplikaci. Krystalická forma B se může rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, polypropylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Jiné přídavné látky a způsoby aplikace jsou dobře známy ve farmaceutickém oboru.

Ačkoli je vynález popsán s ohledem k určitým provedením, podrobnosti těchto provedení nejsou míněny jako omezující.

Popis obrázků

Obr. 1 ukazuje profil diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy A.

Obr. 2 ukazuje profil diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy B.

Obr. 3a ukazuje infračervené spektrum 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy B.

Obr. 3b ukazuje infračervené spektrum 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yljbenzensulfonamidu formy A.

Obr. 4 ukazuje rentgenový difraktogram 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy A.

Obr. 5 ukazuje rentgenový difraktogram 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy B.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady obsahují podrobný popis způsobů přípravy formy B. Tyto podrobné popisy jsou v rozsahu vynálezu ajsou uvedeny jako příklady. Tyto podrobné popisy jsou uvedeny pouze jako ilustrativní a nepřesahují rámec vynálezu. Ve všech částech se uvádí hmotnostní jednotky a teploty ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.

4-[5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid se připravil pomocí následujícího způsobu, kde ethanol 3 A je vodný ethanol (5% voda) denaturovaný methanolem:

-7CZ 297679 B6

Příklad 1

1. krok: příprava deoxybenzoin oximu.

Trihydrát octanu sodného (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) se přidal k deoxybenzoinu (200 g, 1,02 mol) a rozpustil ethanolem (3A, 0,81) a vodou (0,24 1) v 51itrové nádobě s mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem. Roztok se míchal a zahřál na 70 ± 1 °C. K hydroxylaminhydrochloridu (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) v oddělené 500ml nádobě se za míchání přidala voda (0,1 1). Roztok hydroxylaminhydrochloridu se přidal k roztoku deoxybenzoinu, zatímco se teplota reakční směsi udržovala přibližně při 70 °C. Směs se zahřála k varu (přibližně 84 °C) a při této teplotě se udržovala 40 minut. Směs se během dvou hodin zchladila na 40 °C a k reakční směsi se přidala voda (10,5 1). Během další hodiny se za míchání reakční směs zchladila na 20 °C. Vytvořily se krystaly čistého oximu, které se vyizolovaly filtrací (Buchnerova nálevka, filtrační papír Whatman číslo 1) pomocí vytvořeného vakua, promyly se směsí 50 ml ethanolu 3A a 100 ml vody a vodou (1 1). Pevná látka se vysušila během 2 hodin za vakua a po 12 hodinách při 55 °C a vytvořeném vakuu se získal čistý deoxybenzoinoxim (213,2 g, 99 %).

2. krok. Příprava 5-hydroxy-5-methyl-3,4-difenylizoxazolinu.

Deoxybenzoinoxim (1. krok) se rozpustil v bezvodém THF (565 ml) v atmosféře dusíku. Roztok se zchladil na -20 °C. Roztok zreagoval s diizopropylamidem lithným (2 M, 800 ml, 1,60 mol) a reakční teplota se udržovala při teplotě 10 °C až 15 °C. Reakční směs se zchladila na -10 °C až 20 °C a k roztoku se přidal bezvodý octan ethylnatý (218 ml), přičemž se reakční teplota nechala vystoupit maximálně na 25 °C a udržovala se 30 minut při 25 °C. Reakční směs se zchladila přibližně na 0 °C. Do chladicí nádoby se přidala voda pro zchlazení na 0 °C až 5 °C. Předchlazená reakční směs se přemístila z reakční nádoby do chladicí nádoby za udržování teploty chladicí směsi pod 25 °C. Chlazená směs se zchladila na 0 °C až 5 °C. Ke směsi se přidala kyselina chlorovodíková (12M) za udržování teploty při 25 °C během přídavku kontrolou rychlosti přidávání a míchání, dokud se všechna pevná látka nerozpustila (přibližně 5 minut). Měřené pH směsi bylo 3 až 4. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se oddělila. K organické vrstvě se během míchání přidal heptan. Organická vrstva se destilovala do okamžiku, kdy teplota v nádobě dosáhla 90 °C - 91 °C. Roztok se zchladil na 5 °C a přefiltroval. Pevná látka se promyla 300 ml směsi ethylacetát-heptan (20/80), zchlazené na 5 °C. Pevný produkt se sušil za vakua v dusíkové atmosféře v nálevce několika hodin při teplotě místnosti a po dvou dnech se získal izoxazolin (108,75 g, 57,7 %).

3. krok. Příprava 4-[(5-methyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzensulfonamidu.

5-Hydroxy-5-methyl-3,4-difenylizoxazolin (2. krok) (142 g, 0,56 mol) se rozpustil v dichlormethanu (568 ml) v 31 nádobě s kruhovým dnem, opatřené ohřevným pláštěm, mechanickým míchadlem, chladičem na studenou vodu, regulátorem tepoty J-KEM a termočlánkem, za vzniku suspenze. Suspenze se míchala a zchladila na < 10 °C. K suspenzi se přidala kyselina chlorsulfonová (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol) a teplota nádoby se udržovala pod 20 °C kontrolou přídavku. Směs se zahřála k refluxu (přibližně 40 °C), refluxovala se 5 hodin a pak se zchladila na 0 °C až 5 °C. Zchlazený reakční roztok se pomalu přemístil do 31 tříhrdlové nádoby s kruhovým dnem (mechanické míchadlo a termočlánek), obsahující vodu (1000 ml), předchlazenou na 0 °C až 5 °C důkladným mícháním, a teplota v nádobě se udržovala pod 10 °C. Směs se míchala dalších 5 minut. Vrstvy se oddělily. V oddělené 31 nádobě (mechanické míchadlo, vnější lázeň led/sůl, termočlánek) se zchladil 28% hydroxid amonný (700 ml) na 0 °C až 5 °C. Roztok dichlormethanu se přidal k roztoku míchaného hydroxidu amonného a teplota se udržovala pod 10 °C. Směs se míchala 60 minut při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promyla vodou (200 ml), vysušila, a získal se 4-[(5-methyl-3-fenyl)-4izoxazolyljbenzensulfonamid ve formě bílé pevné látky (94,3 g, 53,5 %).

-8CZ 297679 B6

4. krok. Rekrystalizace 4-[(5-methyl~3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzensulfonamidu.

4— [(5-Methyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzensulfonamid z 3. kroku se rozpustil v 300 ml vařícího methylethylketon(2-butanonu) a zředil 10% vodným izopropylalkoholem (300 ml, 270 ml bezvodého izopropylalkoholu a 30 ml vody). Látka se zchladila na teplotu místnosti za tvorby krystalů. Krystaly se vyizolovaly filtrací a vysušily ve vakuové sušicí peci (1,338 kPa (10 mm Hg), 100 °C) a získala se čistá forma B (112,95 g,65 %): teplota tání 172 °C - 173 °C.

Příklad 2

5- Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid (příklad 1,3. krok) (3 g) se smíchal se směsí 80 % ethanol 3A/20 % vody (9 ml) a zahřál do rozpuštění pevné látky. Nádoba se zchladila pomocí připojené vodní lázně a za 1 hodinu se vytvořil precipitát. Pevná látka se odfiltrovala a promyla ethanolem 3A. Látka se vysoušela za vakua až do suchého zbytku (50 °C - 60 °C, 2,767 kPa (20 mm Hg)). Vzniklá látka byla identifikována jako forma B.

Příklad 3

5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid (příklad 1,3. krok) (10 g) se smíchal s ethanolem 3A (100 ml) a zahřál do rozpuštění pevné látky (přibližně 70 °C). Nádoba se během 1,5 hodiny zchladila na 20 °C až 25 °C a během 30 minut se vytvořil precipitát. Pevná látka se odfiltrovala (filtrační papír Whatman číslo 1) a promyla vodou. Látka se vysoušela za vakua až do suchého zbytku (90 °C, 6,69 až 13,38 kPa (50 až 100 mm Hg)). Vzniklá látka byla identifikována jako forma B.

Příklad 4

5-Methyl-3-fenylizoxazoM-yl]benzensulfonamid (příklad 1, 3. krok) (9,8 g) se smíchal s methanolem (73,5 ml) a vodou (24,5 ml) a zahřál na 65 °C až 70 °C. Roztok se nechal 10 minut stát a pak se ještě horký přefiltroval pro odstranění částic původní látky. Roztok se pomalu zchladil na 50 °C (přibližně 0,3 °C/minutu) a 1 hodinu se udržoval při 50 °C (během této doby nastala krystalizace). Roztok se dále zchladil na 5 °C (přibližně 0,3 °C/minutu) a 1 hodinu se udržoval při 5 °C. Produkt se vyizoloval filtrací a promyl 10 ml zchlazené směsi methanol/voda (75/25). Produkt se 4 hodiny sušil při teplotě 95 °C - 100 °C a získalo se 8,55 g formy B.

Příklad 5

K 5-Methyl-3-fenylizoxazol^L-yl]benzensulfonamidu (příklad 1, 3. krok) (25 g) se přidala směs methanol/izopropanol (80/20, 120 ml) (73,5 ml) a voda (24,5 ml) a roztok se zahřál přibližně na 68 °C. Roztok se po 15 minutách ještě horký přefiltroval pomocí skleněné filtrační nálevky pro odstranění částic původní látky. Roztok se pak během 3,3 hodin pomalu zchladil na 5 °C (přibližně 0,3 °C/minutu) a 2 hodiny se udržoval při 5 °C. Produkt se vyizoloval filtrací a promyl 10 ml zchlazené směsi methanol/izopropanol (80/20). Produkt se během 3 hodin vysušil při teplotě 95 °C až 100 °C a získalo se 11 g formy B.

-9CZ 297679 B6

Komparativní příklad 6

5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid (příklad 1,3. krok) (10 g) se smíchal s 20 ml směsi voda:methanol (25:75) a zahříval až do rozpuštěné pevné látky. Nádoba obsahující roztok se umístila do ledu a směs se rychle zchladila na <10 °C, aniž by proběhla krystalizace. Několik krystalů se vytvořilo na dně nádoby a za okamžik došlo k rychlé krystalizaci. Po 10 minutách stání se pevná látka odfiltrovala a promyla 75% vodným methanolem. Látka se odpařila do sucha za vakua s odvzdušněním voda/dusík (50 °C - 60 °C, 2,68 kPa (20 Hg)). Vzniklá látka byla identifikována jako forma A.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu s IR infračerveným spektrem s následujícími píky: 1170, 925, 844 a 729 cm¹.

2. Krystalická forma B podle nároku 1 s IR spektrem bez zřetelného píku při 723 cm“¹.

3. Krystalická forma B podle nároku 1 s teplotou tání 170,9 °C a pikem při 172,5 °C podle stanovení diferenciální skenovací kalorimetrií.

4. Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu s rentgenovým difraktogramem s následujícími píky: 12,221, 15,447, 15,801, 17,081, 19,798, 22,008, 23,580, 23,861 a 24,553, 15,447, 17,081, 19,798 a 23,861 stupňů úhlu 2 0.

5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství krystalické formy B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazoM-yl]benzensulfonamidu podle nároku 1 nebo 4 dohromady s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, přídavnou látkou nebo ředidlem.

6. Způsob přípravy krystalů podle nároku 1 nebo 4, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu v systému rozpouštědla na bázi alkoholu za tvorby roztoku a následně jeho pomalého zchlazení.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že systém rozpouštědla obsahuje jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny methanolu, izopropanolu, vodného methanolu a vodného ethanolu.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že krystaly rekrystalizují ze směsi izopropanolu a methanolu.

5 výkresů

-10CZ 297679 B6 teplota CO

Obr. 1

- 11 CZ 297679 B6

Obr.2

- 12CZ 297679 B6

Kubeiko Munkovy jednotky Kubeiko Munkovy jednotky

0.70.6-i

0.5^ vhroíet (cm-1)

0,6 i Obr.3A

0.4 :

03:

vtaočet (cm-1)

Obr. 3B

- 13CZ 297679 B6

2-Theta-stupnice

1008,00