CZ33499A3

CZ33499A3 - Krystalická forma 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl] benzensulfonamidu

Info

Publication number: CZ33499A3
Application number: CZ99334A
Authority: CZ
Inventors: John J. Talley; John R. Medich; Kathleen T. Mclaughlin; Henry T. Gaud; Edward E. Yonan
Original assignee: G. D. Searle & Co.
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 1999-06-16
Also published as: SK13699A3; EE9900053A; EP0920422A1; EP0920422B1; HUP0400923A3; RO120771B1; ZA977314B; AP1055A; US6441014B2; EA200000891A1; YU7499A; ES2188971T3; EE04237B1; NZ334132A; CN1233243A; HUP0400923A2; NO990541D0; DE69717281T2; EA199900200A1; IL161224A0

Description

Krystalická forma 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu

Oblast techniky

Vynález se týká oblasti protizánětlivých farmaceutických látek a zejména krystalické formy 4[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl] benzensulfonamidu, způsobů přípravy krystalické formy, farmaceu/ tických kompozic a způsobů léčby poruch spojených s cyklooxygenázou-2 (COX-2), včetně zánětu.

Podstata vynálezu

Prostaglandiny hrají hlavní roli v zánětlivém procesu a inhibici produkce prostaglandinu, zejména produkce PGG2, PGH2 a PGE2 jsou společným předmětem zájmu při objevování nového protizánětlivého léčiva. Běžné nesteroidní protizánětlivé léky (NSA1D), které jsou aktivní při zmírnění bolesti, vyvolané prostaglandinem a při otoku spojeného se zánětíivým procesem, jsou však také aktivní při ovlivňování jiných prostaglandinem regulovaných procesů, které nejsou spojeny se zánětlivým procesem. Použití vysokých dávek nejběžnějších NSAID proto může,vyvolat některé vedlejší účinky, včetně život ohrožujících vředů, což omezuje jejich terapeutický účinek. Alternativně lze místo NSAID použít kortikosteroidy, které mají mnohem závažnější vedlejší účinky, zejména při dlouhodobé léčbě.

Předchozí NSAID působily preventivně proti produkci prostaglandinů inhibici enzymů při přeměně kyseliny arachidonové/ prostaglandin u člověka, včetně enzymu cyklooxigenázy (COX). Nedávný objev induktibilního enzymu, spojeného se zánětem (názvu cyklooxygenáza-2 (COX) nebo prostaglandin G/H syntáza II) spočívá v různě cílené inhibici, která efektivněji potlačuje zánět, horečkvfa méně závažné vedlejší účinky, spojeně š inhibici cýklóoxigenázy-I (CÓX-Í).

Skupina substituovaných izoxazolů je popsána v U.S patentu číslo 5,633,272 Talleyem a kol., -> ·,· a v mezinárodní přihlášce WO96/25405. Sloučeniny jsou popsány jako užitečné při léčbě zánětu a se ?*· zánětem spojených poruch. 4-[5-methyl-3-fenylizoxazoI-4-yl] benzensulfonamid vykazuje účinek jako selektivní inhibitor COX-2 oproti COX-1.

U všech farmaceutických sloučenin a kompozicí je pro komerční vývoj této léčivé látky důležitá chemická a fyzikální stabilita. Tato stabilita zahrnuje stabilitu při okolních podmínkách, zejména při vlhkosti a při skladovacích podmínkách. Zvýšená stabilita při různých podmínkách skladování je nutná pro odolnost proti různým možným skladovacím podmínkám během životnosti komerčního produktu. Na stabilní léčivo nemají vliv zvláštní podmínky skladování, ani časté inventární přemisťo · ·

»44444· ·♦*

4« ·· • 4 4 • · 4

444 444

4

Μ vání. Léková sloučenina musí být též stabilní během výrobního procesu, který často vyžaduje mletí léčiva kvůli dosažení částic jednotné velikosti a povrchu. Nestabilní materiály často podléhají polymorfiiím změnám. Jakákoli modifikace léčivé substance, která zvyšuje její stabilitu, je proto významným přínosem u méně stabilních látek.

Bylo zjištěno, že 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl] benzensulfonamid je možné připravit v různých krystalických formách. Dřívější látka (forma A) je nestabilní po mechanickém rozmělnění (mletí) a je též termicky nestabilní. Nedávno byla stanovena krystalická forma (forma B), která je stabilnější a má lepší fyzikální vlastnosti.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid se může připravit v krystalické formě označované jako forma B. Formu B charakterizují následující metody.

Tání

Body tání se stanovily pomocí Thomas Hoover aparatury pro stanovení bodu tání nebo pomocí Mettlerova termosystému FP900. Rozpětí bodů tání se stanovilo diferenciální skenovací kalorimetrií na diferenciálním skenovacím kalorimetru TA Instruments (regulátor modelu 2100, duální kalorimetr modelu 912). Vzorek (1 až 2 mg) se umístil do neuzavřené hliníkové misky a zahříval se při 10°C/minutu.

Forma A vykazovala poačátek tání při 160,2°C s ustálenou exotermií při 170,9°C způsobenou kryslickým přeskupením (viz obr. 1). Forma B vykazovala začátek tání při 170, 9°C (vrchol při 172,5°C). Příklad DCS formy B je uveden na obr. 2.

Infračervená spektroskopie

Infračervená spektra se získala pomocí spektrofotometru Nicolet DRIFT (diffused refléctance infrared fourier transform) Magna systému 550. Použil se kolektorový systém Spectra -Tech a 3 mm nádobka na vzorek. Vzorky (2%) se analyzovaly v KBr a skenovaly od 400 do 4000 cm'¹. Příklad infračerveného absorpčního spektra formy B je uveden na obr. 3b. Osa Y představuje upravené reflektance v Kubelka-Munkových jednotkách.

Infračervené spektrum formy B je charakterizováno absorbcí při přibližně 3377,1170,1151, 925, 844,745, 729 a 534 cm'¹, které je odlišné od naměřeného spektra formy A. Infračervené spektrum formy A je charakterizováno z části absorbcí při přibližně 723 cm'¹, která se liší od naměřené ab0« · · « 0 • · « • · · ·· 0· *

« 0 • •00 ···· • · · sorpce spektra formy B. Krystaly formy B podle vynálezu výhodně vykazují infračervené spektrum v podstatě stejné, jako je uvedeno na obr. 3a.

Rentgenová difrakce prášku

Analýza se prováděla pomocí práškového difraktometru Siemens D5000. Původní (nezpracované) údaje byly naměřeny pro 20 hodnoty od 2 do 50 v krocích po 0,02 a vždy po 2 sekundách.

Tabulka I uvádí významné parametry hodnot 20 a intenzity hlavních píků formy B. Příklad rentgenového difraktogramu formy A je uveden na obr. 4. Příklad rentgenového difraktogramu formy B je uveden na obr. 54. Významné rozdíly mezi formou A a formou B jsou zřejmé u 12 221,15 447, 17 081,19 798 a 23 861.

TABULKA I

Pík ’Λ Č.	Uhel 20 (deg)	vzdálenost D	Pík Cps (%)	I/Imax
1	12.221	7.2361	502.38	63.29
2	13.693	6.4617	38.03	4.79
3 '	14.227	6.2203	51.46	6.48
4	15.447	5.7314	599.94	75.58
5	15.801	5.6039	793.79	100.00
6	16.678	5.3110	239.95	30.23
7	17.081	5.1868	331.31	41.74
8	18.165	4.8796	270.21	34.04
9	19.066	4.6510	73.16	9.22
10	19.400	4.5717	200.13	25.21
11	19.798	4.4807	789.23	99.43
12	20.578	4.3126	209.43	26.38
13 .....-	-- ’22 .-008 ------	- - 4 : 0 354	- - g _{5 i} -3 -3-	87. 09
14	22.540	3.9414	71.87	9.05
15	22.975	3.8678	137.23	17.29
'16	2 3.58 0 -v,,	3.7699	394.27	'49.67
17	23.861	3.7261	602.27	75.87
18	24.553	3.6226	397.23	50.04
19	25.206	3.5302	192.44	24.24
20	25.560	3.4822	77.74	9.79
21	25.940	3.4320	31.47	3.96
22	26.200	3.3985	20.87	2.63
23	27.295	3.2646	151.54	19.09
24	28.595	3.1191	207.74	26.17
25	29.124	3.0636	161.44	20.34
26	29.656	3.0099	73.94	9.32

« * « to • « • to • ••v · ··· »· to* • · · · « « · · ··· ··· •

·· toto

Forma B se může připravit rekrystalizací 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4yl]benzensulfonamidu z vhodného rozpouštědla. Při přípravě formy B se 4-[5-methyl-3-fenylizoxazoI-4yljbenzensulfonamid rozpustí v objemu rozpouštědla a zchladí až do vytvoření krystalů. Sloučenina se výhodně přidá k rozpouštědlu při teplotě alespoň přibližně 25°C. Teplota rozpouštědla se výhodněji pohybuje mezi 30°C a bodem varu rozpouštědla. Teplota se pohybuje nejlépe v rozmezí přibliž“ ně 65 °C až 75°C.

Případně se ke_sloučenině přidá horké rozpouštědlo a směs se může ochladit, dokud sé nevytvoří krystaly. S výhodou má rozpouštědlo alespoň 25°C. Výhodněji teplota rozpouštědla je v rozmezí přibližně 50 °C až 80 °C. Ještě výhodnější je telpota v rozmezí rozmezí přibližně 65 °C až 75°C.

Sloučenina se výhodně smíchá s rozpouštědlem v množství přibližně více než trojnásobné hmotnosti sloučeniny. Výhodněji, poměr rozpouštědla vzhledem ke sloučenině je přibližně 7 až 10 násobný.

Roztok se výhodně pozvolna zchladí do vykrystalizování formy B. Roztok se výhodněji chladí pomaleji než 0,5 °C /minutu. Roztok se nejlépe zchladí rychlostí přibližně 0,3 °C /minutu nebo pomaleji.

Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, která rozpouští sloučeninu a jakékoli nečistoty za zvýšené teploty, ale po zchlazení přednostně precipítuje forma B. Vhodným rozpouštědlem je některý z alkoholů, methylterc.butyl ether, methylethylketon a kombinace alkoholických rozpouštědel, methylterc.butyletheru, acetonitrilu, vody, acetonu, tetrahydrofuranu a methylethylkěťóhu. Výhodný je alkohol nebo vodný alkohol. Výhodnější rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z methanolu, vodného methanolu, ethanoiu, vodného ethanoiu, izopropylalkoholu a vodného izopropylalkoholu. Nejlepší je vodný methanol, methanol; ethanol 3 A, vodný éthanol a směs izopropanol/methano 1.

Sloučenina se případně rozpustí v jednom rozpouštědle a přidá se pomocné rozpouštědlo pro podporu krystalizace požadované formy.

Vytvořené krystaly formy B se oddělí od rozpouštědla filtrací nebo centrifugací. Krystaly se výhodně vysuší, nejlépe v teplotním rozmezí od přibližně 30°C do přibližně 100°C. Krystaly se nejlépe vysuší za vakua.

•· φφφφ ♦ φ · φ

φφ ·»*· • · · φφφ φ φ · φ φ φ φ • Φ ·· ·« ·Φ φ · · φ φ · φ φφφ φφφ • φ • · ··

Forma Β se může alternativně připravit zahřátím formy A při dostatečné teplotě pro konverzi na formu B. Výhodně, forma A se zahřeje v teplotním rozmezí přibližně 50°C až 140°C.

Popis obrázků

Obr. 1 ukazuje profil diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol4-yl]benzensulfonamidu formy A.

Obr. 2 ukazuje profil diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol4-yl]benzensulfonamidu formy B.

Obr. 3a ukazuje infračervené spektrum 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy B.

Obr. 3b ukazuje infračervené spektrum 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu s

formy A.

Obr. 4 ukazuje rentgenový difraktogram 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy A.

Obr. 5 ukazuje rentgenový difraktogram 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu formy B.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady obsahují podrobný popis způsobů přípravy formy B. Tyto podrobné popisy jsou v rozsahu vynálezu a jsou uvedeny jako příklady. Tyto podrobné popisy jsou uvedeny pouze jako ilustrativní a nepřesahují rámec vynálezu. Ve všech částech se uvádí hmotnostní jednotky a teploty ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.

4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4yl]benzensulfonamid se připravil pomocí následujícího způsobu, kde ethanol 3A je vodný ethanol (5% voda) denaturovaný methanolem: ·>Přikladl:

1. krok: Příprava deoxybenzoin oximu.

Trihydrát octanu sodného (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) se přidal k deoxybenzoinu (200 g, 1,02 mol) a rozpustil se ethanolem (3A, 0,81) a vodou (0,241) v 5 litrové nádobě s mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem. Roztok se míchal a zahřál na 70 ± 1°C.

4« ··· »4 ·· *· ·· ·· ·· * · · · ; , 44« φ 4 4 4 ’ * . . · · 4*4 444 · 4 4 4 4 ·

.......... ·· ·* ··

K hydroxylaminhydrochloridu (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) v oddělené 500 ml nádobě se za míchání přidala voda (0,11). Roztok hydroxylaminhydrochloridu se přidal k roztoku deoxybenzoinu, zatímco se teplota reakční směsi udržovala přibližně při 70°C. Směs se zahřála k varu (přibližně 84°C) a při této teplotě se udržovala 40 minut. Směs se během dvou hodin zchladila na 40°C a k reakční směsi se přidala voda (10,51). Během další hodiny se za míchání reakční směs zchladila na 20°C. Vytvořily se krystaly čistého oximu, které se vyizolovaly filtrací (Buchnerova nálevka, filtrační papír Whatman číslo 1) pomocí vytvořeného vakua, promyly se směsí 50 ml ethanolu 3A a 100 ml vody a vodou (11). Pevná látka se vysušila během 2 hodin za vakua a po 12 hodinách při 55°C a vytvořeném vakuu se získal čistý deoxybenzoinoxim (213,2 g, 99 %).

2. krok. Příprava 5-hydroxv-5-methyI-3.4-difenvlizoxazolinu.

Deoxybenzoinoxim (1. krok) se rozpustil v bezvodém THF (565 ml) v atmosféře dusíku.

Roztok se zchladil na -20°C. Roztok zreagoval s diizopropylamidem lithným (2 M, 800 ml, 1,60 mol) a reakční teplota se udržovala při teplotě 10°C až 15°C. Reakční směs se zchladila na -10°C až -20°C a k roztoku se přidal bezvodý octan ethylnatý (218 ml), přičemž se reakční teplota nechala vystoupit maximálně na 25°C a udržovala se 30 minut při 25°C. Reakční směs se zchladila přibližně na 0°C. Do chladící nádoby se přidala voda pro zchlazení na 0°C až 5°C. Předchlazená reakční směs se přemístila z reakční nádoby do chladící nádoby za udržování teploty chladící směsi pod 25°C. Chlazená směs se zchladila na 0°C - 5°C. Ke směsi se přidala kyselina chlorovodíková (12 M) za udržování teploty při 25°C během přídavku kontrolou rychlosti přidávání a míchání, dokud se všechna pevná látka nerozpustila (přibližně 5 minut). Měřené pH směsi bylo 3 až 4. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se oddělila. Korganickévrstvě se během míchání přidá! heptan. Organická vrstva se destilovala do okamžiku, kdy teplota v nádobě dosáhla 90°C - 91°C. Roztok se zchladil na 5°C a přefiltroval. Pevná látka se promyla 300 ml směsi ethylacetát-heptan (20/80), zchlazenou na 5°C . Pevný produkt se sušil za vakua v dusíkové atmosféře v nálevce několik hodin při okolních podmínkách a po dvou dnech se získal izoxazolin (108,75 g, 57,7%).

3. krok. Příprava 4-í(5-methyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl1benzensulfonamidu.

5-hydroxy-5-methyl-3,4-difenylizoxazolin (2. krok) (142 g, 0,56 mol) se rozpustil v dichlormethanu (568 ml) v 31 nádobě s kruhovým dnem, opatřené ohřevným pláštěm, mechanickým Ruchadlem, chladičem na studenou vodu, regulátorem teploty J-KEM a termočlánkem, za vzniku suspenze.

0· «« 000· ·0 0 0 0 · • 0 0 0

0000 00«· » 0 0 0 00 00

Suspenze se míchala a zchladila na < 10°C. K suspenzi se přidala kyselina chlorsulfonová (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol) a teplota nádoby se udržovala pod 20°C kontrolou přídavku. Směs se zahřála k refluxu (přibližně 40 °C), refluxovala se 5 hodin a pak se zchladila na 0°C až 5°C. Zchlazený reakční roztok se pomalu přemístil do 3 1 tříhrdlové nádoby s kruhovým dnem (mechanické míchadlo a termočlánek), obsahující vodu (1000 ml), předchlazenou na 0°Caž 5°C důkladným mícháním, a teplota v nádobě se udržovala pod 10°C. Směs se míchala dalších 5 minut. Vrstvy se oddělily. V odělené 3 1 nádobě (mechanické míchadlo, vnější lázeň led/sůl, termočlánek) se zchladil 28% hydroxid amonný (700 ml) na 0 °C až 5°C. Roztok dichlormethanu se přidal k roztoku míchaného hydroxidu amonného a teplota se udržovala pod 10°C. Směs se míchala 60 minut při teplotě okolí. Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promyla vodou (200 ml), vysušila, a získal se 4-[(5methyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzensulfonamid ve formě bílé pevné látky (94,3 g, 53,5%).

4. krok. Rekrystalizace 4-[(5-methyl-3-fenyl)-4-izoxazolyl]benzensuIfonamidu.

4-[(5-Methyl-3-fenyl)-4-izoxazoIyl]benzensulfonamid z 3. kroku se rozpustil v 300 ml vařícího methylethylketon(2-butanonu) a zředil 10% vodným izopropylalkoholem (300 ml, 270 ml bezvodého izopropylalkoholu a 30 ml vody). Látka se zchladila na laboratorní teplotu za tvorby krystalů. Krystaly se vyizolovaly filtrací a vysušily ve vakuové sušící peci ( 1,338 kPa (10 mm Hg), 100°C) a získala se čistá forma Β (112,95 g, 65%): teplota tání 172°C - 173°C.

Příklad 2

5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamÍd (příklad 1, 3. krok) (3 g) se smíchal se směsí 80% éthanól 3A7 20% voda (9 ml) a zahřál do rozpuštění pevné látky. Nádoba se zchladila pomocí připojené vodní lázně a za 1 hodinu se vytvořil precipitát. Pevná látka se odfiltrovala a promyla ethanolem 3A. Látka se vysoušela za vakua až do suchého zbytku (50°C - 60°C, 2,767 kPa (20 mm Hg)). Vzniklá látka byla identifikována jako forma B.

Příklad 3

5-Methyl-3-fenyIizoxazol-4-yl]benzensulfonamid (příklad 1, 3. krok) (10 g) se smíchal s ethanolem 3 A (100 ml) a zahřál do rozpuštění pevné látky (přibližně 70°C). Nádoba se během 1,5 hodiny zchladila na 20°C až 25°C a během 30 minut se vytvořil precipitát. Pevná látka se odfiltrovala • · φφφφ

ΦΦ *· • φ φ φ • · • φ · φ · φφφφ φφφφ φ φ φ· ·· φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ • φ φ φ φ φ (filtrační papír Whatman číslo 1) a promyla vodou. Látka se vysoušela za vakua až do suchého zbytku (90°C, 6,69 až 13,38 kPa (50 až 100 mm Hg)). Vzniklá látka byla identifikována jako forma B.

Příklad 4

5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensuIfonamid (příklad 1,3. ktok) (9,8 g) se smíchal s methanolem (73,5 ml) a vodou (24,5 ml) a zahřál na 65°C - 70°C. Roztok se nechal 10 minut stát a pak se ještě horký přefiltroval pro odstanění částic původní látky. Roztok se pomalu zchladil na 50°C (přibližně 0,3°C /minutu) a 1 hodinu se udržoval při 50°C (během této doby nastala krystalizace). Roztok se dále zchladil na 5°C (přibližně 0,3°C /minutu) a 1 hodinu se udržoval při 5°C. Produkt se vyizoloval filtrací a promyl 10 ml zchlazené směsi methanol/voda (75/25). Produkt se 4 hodiny sušil při teplotě 95°C - 100°C a získalo se 8,55 g formy B.

Příklad 5

K 5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (příklad 1, 3. krok) (25 g) se přidala směs methanol/izopropanol (80/20,120 ml) (73,5 ml) a voda (24,5 ml) a roztok se zahřál přibližně na 68°C. Roztok se po 15 minutách ještě horký přefiltroval pomocí skleněné filtrační nálevky pro odstanění částic původní látky. Roztok se pak během 3,3 hodin pomalu zchladil na 5 °C (přibližně 0,3°C /minutu) a 2 hodiny se udržoval při 5°C. Produkt se vyizoloval filtrací a promyl 10 ml zchlazené směsi methanol/izopropanol (80/20). Produkt se během 3 hodin vysušil při teplotě 95°C - 100°C a získalo se 11 g formy B.

Komparativnípříkláď 6 ....... - ........

5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensuIfonamid (příklad 1,3. krok) (10 g) se smíchal s 20 ml směsi'voda:methanol (25:75) a zahříval až do rozpuštění pevné látky) Nádoba obsahující roztok se umístila do ledu a směs se rychle zchladila na <10°C, aniž by proběhla krystalizace. Několik krystalů se vytvořilo na dně nádoby a za okamžik došlo k rychlé krystalizaci. Po 10 minutách stání se pevná látka odfiltrovala a promyla 75% vodným methanolem. Látka se odpařila dosucha za vaku s odvzdušněním voda/ dusík (50°C - 60°C, 2,68 kPa (20 Hg)). Vzniklá látka byla identifikována jako forma A.

Vynález též zahrnuje způsob léčby nebo prevence poruch spojených s cyklooxygenázou-2, například zánětu u pacienta, metoda zahrnuje léčbu pacienta s tímto zánětem nebo s predispozicí k fc· ···· ♦ fc <· • · · · • fc • · • « ··«· ···· fc fcfc · • · fc* · · · tomuto zánětu nebo poruše, terapeuticky účinným množstvím 4-[5-methyl-3-fenylízoxazol-4yljbenzensulfonamidu v krystalické formě B.

4-[5-MethyI-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid ve formě B je využitelný při léčbě zánětu u pacienta, čímž není jeho účinek omezen a k léčbě jiných poruch, vyvolaných cyklooxygenázou-2, například jako analgetikum při léčbě bolesti a bolesti hlavy, nebo jako antipyretikum při léčbě horečky. Forma B se může například použít při léčbě arthritidy, zahrnující, ale neomezující se na revmatoidní arthritidu, spondyloarthropatii, arthritídu pří postižení dnou, osteoarthritidu, systémový lupus erythematosus a juvenilní arthritidu. Forma B je využitelná při léčbě astmatu, bronchitidy, menstruačních bolestí, předčasných porodních stahů, tendinitidy, bursitidy, onemocnění jater včetně hepatitidy, kožních onemocnění, například psoriázy, ekzému, popálenin, dermatitidy a pooperačního zánětu, včetně zánětu spojeného s očním chirurgickým zákrokem, například operací šedého zákalu a refraktivní operace. Forma B se může také využít při léčbě zažívacích obtíží, jako například zánětlivého onemocnění střev, Crohnovy choroby, gastritídy, dráždivého střevního syndromu a ulcerativní kolitidy. Forma B se může využít k prevenci a k léčbě karcinomu, například kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu, plic, prostaty, močového měchýře, cervixu a kůže. Forma B je využitelná při léčbě galukomu, angiogeneze a rertinopatie. Forma B se může využít při léčbě zánětu u takových onemocnění, například vaskulámích chorob zahrnujících athero sklerózu, migrénovou bolest hlavy, periarteritis nodosa, thyroitidu, aplastickou anémii, Hodgkinův syndrom, sklerodermii, revmatoidní horečku, diabetes I. typu, neuromuskulámí choroby, například myasthenia gravis, choroby bílé mozkové hmoty, zahrnující sklerózu multiplex, sarkoidózu, nefrotícký syndrom, Bechtěrevovu chorobu, polymyositdu, gingivitidu, nefritidu, hypersensitivitu, otoky objevující se po poranění, ischemickou chorobusrdeční a podobně. Forma Bse může také využít přiléčbě očních chorob, například retinitidý, konjunktivitidy, retinopatie, uveitis, oční fotofóbie, a akutního poškození oční tkáně. Forma B se mů' že také využít při léčbě plicního zánětu, který je například spojen s virovými infekcemi a cystickou fibrózou. Forma B se může využít při léčbě některých poruch centrálního nervového systému, například deihéncě mozkové kufy/žahmující Alžbeimerovuč^ a poškození centrálního nervového systému předcházející mozkovou příhodu, ischemii, záchvat a trauma. Forma B je využitelná jako protizánětlivá látka, například při léčbě arthritidy s významě nižšími negativními vedlejšími účinky. Forma B se může také využít při léčbě alergické rhinitidy, syndromu respirační nedostatečnosti, syndromu endotoxinového šoku, osteoporózy a poruchy kostní resorpce. Forma B se může také využít při léčbě bolesti, zahrnující pooperační bolest,, bolest zubů, svalovou bolest, bolest spojenou s karci44 • 4 4

4» 4444

4444 44*4

4 4

4*

4 4

4 4 4 • 9 44 ·4

9 4 4

4 9 9

494 449

9

44 nomem a jiné. Forma B se může použít v prevenci kardiovaskulární choroby, například atherosklerózy, onemocnění jater a demence, například Alzheimerovy choroby.

Tato forma je kromě léčby pacientů využitelná také při veterinární léčbě společenských zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat, zahrnujících savce, hlodavce a podobně. Výhodnější zvířata zahrnují koně, psy a kočky.

Forma B se může také využít jako doplňková léčba částečně nebo zcela nahrazující jiná běžná protizánětlivá léčiva, například steroidy, NSAID, inhibitory 5-lipooxygenázy, antagonisty receptorů LTB4 a inhibitory hydrolázy LTA4.

Vhodné inhibitory hydrolázy LTA4 zahrnují RP-64966, benzylester kyseliny (S,S)-3-amino-4(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxybutyrové (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cyklohexymethyl)-3(hydroxykarbamoyl)propionyI)-L-alaniň (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptano vou kyselinu (Rhone-Poulenc Rorer) a litnou sůl kyseliny 3-(3(IE, 3E-tetradekadienyl)-2-oxiranyl) benzoové (Searle).

Vhodní receptoroví antagonisté LTB4 zahrnují mimo jiné ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geygy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH-615, Merck sloučeninu MAFP, Terumo sloučeninu TMK-688, Tanabe sloučeninu T-0757, Lilly sloučeninu LY213024, LYT-210073, LY223982, LY233469 a LY255283, LY-293111, 264086 a 292728, ONO sloučeniny ONO-4057 a ONO-LB-448, Shionogi sloučeninu S-2474, kalcitrol, Lilly sloučniny, Searle sloučniny SC-53228, SC-41930, SC-50605 a SC-51146, sloučeninu Warner Lambert PBC 15, sloučeninu SmithKline Beecham SB-209247 a sloučeninu SK&F, SKF - 104493. Receptoroví antagonisté LTB4 jsou výhodně vybráni ze skupiny sestávající z kalcitrolu, ebselenu, Bayer Bay-x-1005, Ciba

....______ ,, Geygy sloučeniny CGS-25019C,-Leo Denmark sloučeniny ETH-615, sloučeniny Lilly-ΕΥ-293Τ1ί~

ONO sloučeniny ONO-4057 a Terumo sloučeniny TMK-688.

Vhodné, inhibitory 5-LO zahrnují mimo jiné sloučeniny Abbott A-76745,78773 a ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio Fq 322, Merckle ML-3000, Pardue Fredefick PF-5901?3M Pharmaceuticals R-840, rilopiróx, flobufeň,™ linasolast, lonapolen, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, hydřochlorid flezelastinu, enazadrem fosfát a bunaprolast.

Tyto formy se mohou také použít v kombinaci při léčbě s opoidy a jinými analgetiky, zahrnujícími narkotičká analgetíka, antagonisty receptorů Mu, antagonisty receptorů Kappa, nenarkotická (například neadiktivní) analgetika, inhibitory zvýšení monoaminů, látky regulující adenosin, cannabi·> ·*♦♦

-44 • 4 4 · • · 9 9 «••9 ·<··

9 ·

4*9 4 * 9 4 · · 4

94 «4 4* • 4 4 * 4 · •49 44«

4

44 noidové deriváty, antagonisty substance P, receptorové antagonisty receptoru pro neurokinin -1, blokátory sodíkového kanálu a jiné. Výhodnější je kombinace se sloučeninami vybranými ze skupiny sestávající z morfinu, meperidinu, kodeinu, pentazocinu, buprenorfinu, butorfanolu, dezocinu, meptazinolu, hydrokodonu, oxykodonu, methadonu, Tramadolu [(+) enantiomer], DuP 747, Dynorfínu A, Enadolinu, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofenu (paracetamol), propoxyfenu, nalbufinu, E-4018, filenadolu, mirfentanilu, amitriptylinu, DuP 631, Tramadolu ((-) enantiomer], GP531, akadesinu, ΑΚΓ-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269,4030W92, racemátu tramadolu, Dynorfinu A, E2078, AXC 3742, SNX-111, ADL-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 a CP-99,994.

Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství 4-[5methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu v krystalické formě B ve spojení s alesloň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem.

V rozsahu vynálezu je také třída farmaceutických kompozicí obsahujících krystalickou formu B ve spojem s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvans (zde obecně nazývané jako látky nosiče) a případně s jinými aktivními složkami. Forma B podle vynálezu se může aplikovat jakoukoli vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutické kompozice upravené pro určitý způsob aplikace a v dávce účinné pro danou léčbu. Aktivní forma B a kompozice se mohou například aplikovat orálně, intravaskulámě, intraperitoneálně, subkutánně, intramuskuiámě nebo lokálně.

Pro orální aplikaci může být kompozice například ve formě tablety, kapsle, suspenze nebo kapalné látky. Farmaceutická kompozice je výhodně vyrobena ve formě dávkové jednotky obsahující určité množství aktivní složky. Příkladem těchto dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Aktiv- ní složka-se může také aplikovat injekčně jako kompozice, kdy se může jako vhodný nosič napříkláď ‘ použít fyziologický roztok, dextróza nebo voda.

Množství terapeuticky účinné sloučeniny, která se aplikuje, a dávkování pro léčbu chororobného stavu sloučeninou a/nebo kompozicí podle vynálezu, závisí na mnoha faktorech, zahrnujících věk, hmotnost, pohlaví á zdravotní stav páciénťá, závažnost onemocnění, způsob a dávkový režim aplikace a druh použité sloučeniny, může se proto velmi lišit. Farmaceutická kompozice může obsahovat aktivní složku v množství od přibližně 0,1 do 2000 mg, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do 500 mg a nejlépe od přibližně 1 do 100 mg. Vhodná může být denní dávka od přibližně 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od přibližně 0,5 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti a nejlépe od při12 φ»

ΦΦ ·»·ι « I Φ Φ « φφ φφ φφφ φ

φ · bližně 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se může aplikovat v jedné až čtyřech dávkách denně.

V případě psoriázy a jiných kožních onemocnění může být výhodné aplikovat lokální formulaci formy B na postiženou oblast dva až čtyřikrát denně.

Při zánětech oka nebo jiné vnější tkáně, například úst a kůže, se formulace výhodně aplikují ve formě lokální masti nebo krému, nebo ve formě čípku, obsahujícího aktivní složky v celkovém množství například 0,075 až 30% hmotnostních procent, výhodně 0,2 až 20% hmotnostních procent a nejlépe 0,4 až 15% hmotnostních procent. Ve formulaci masti mohou být aktivní složky smíchány s parafinovou nebo ve vodě/mísitelnou bází masti. Aktivní složky mohou být případně formulovány v krému na bázi oleje ve vodě. Vodná fáze krémové báze může také zahrnovat například 30% hmotnostních procent vyššího alkoholu, jako například propylenglykolu, butan-1,3 -diolu, mannitolu, sorbitolu, glycerolu, polyethylenglykolu a jejich směsi. Lokální formulace může případně zahrnovat sloučeninu, která zvyšuje absorpci nebo průnik aktivní složky přes kůži nebo jiná postižená místa. Příklady těchto látek, které zvyšují průnik přes kůži, zahrnují dimethylsulfoxid a podobné analogy.

Forma B se může také aplikovat transdermální cestou. Výhodné lokální aplikace se může také dosáhnout pomocí náplasti typu rezervoáru a porézní membrány nebo různé pevné formy. V každém případě je aktivní látka dodávána kontinuálně z rezervoáru nebo mikrokapslí přes membránu k aktivní permeabilní adhezivní látce, která je v kontaktu s kůží nebo slinzicí příjemce. Pokud se aktivní látka absorbuje přes kůži, aplikuje se kontrolovaný a předem stanovený tok aktivní látky příjemci. V případě mikrokapslí může enkapsulující látka také působit jako membrána.

Olejová fáze emulzí podle vynálezu může obsahovat známé složky podle zvyklosti. Zatímco . fáze, může obsahovatpouzejeden.emulgátor, může obsahovat směs nejméně jednoho emulgátorus- ---.......

tukem nebo olejem nebo současně s tukem i s olejem. Hydrofilní emulgátor je výhodně zastoupen - současně s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Je výhodné též zahrnout olej i tuk.

Emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů) vytvoří takzvaný emulgační vosk a vosk spolu s olejem a ' tukem vytvoří takzvanou emulgační bázi masti, která tvoří dispergovanou fázi krémových formulací.

Emulgátory a.emulzní stabilizátory, vhodné pro použití ve formulaci podle vynálezu, zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glyceryl monostearát, laurylsuylfát sodný a jiné.

Výběr vhodných olejů a tuků pro formulaci je založen na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, protože rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině olejů používaných ve farmaceutických emulzních formulací je velice nízká. Krém by proto výhodně neměl být mastný, barvící a ve vo9« ··«

• 9 ··

9 9 9 *

9 9 *

9999 9999 « 99 99 • 9 · 9 9 • «999 >9 999 9*9 · · ·* »· ·· dě rozpustný produkt ve vhodné konzistenci, aby nevytékal z tub nebo jiných nádobek. Může se použít nerozvětvený, rozvětvený řetězec, mono- nebo dibazické alkylestery, například di-izoadipát, izocetyl stearát, diester propylenglykolu a mastných kyselin kokosového ořechu, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2-ethylhexyIpalmitát nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Tyto se mohou použít samostatně nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných podmínkách. Alternativně se mohou použít lipidy s vysokým bodem tání, například bílý měkký parafín a/nebo kapalný parafín nebo jiné minerální oleje.

Formulace vhodné pro lokální aplikaci do očí zahrnují také oční kapky, kde se aktivní složky rozpustí nebo rozsuspendújí ve vhodném nosiči, zejména vodném rozpouštědle pro aktivní složky. Protizánětlivé aktivní složky jsou výhodně přítomny v těchto formulacích v koncentraci 0,5 až 20%, výhodně 0,5 až 10%, a nejlépe přibližně 1,5% hmotnotních procent.

Pro terapeutické účely se forma B běžně smíchá s jednou nebo více přídavnými látkami vhodnými pro daný způsob aplikace. Pro aplikaci per os se sloučenina může smíchat navíc s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy nebo alkanovými kyselinami, estery alkylcelulózy, mastkem, kyselinou steraovou, stearátem hořečnatým, oxidem horečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a sírové, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem, a pak proběhne tabletace nebo enkapsulace pro běžnou aplikaci.

Tyto kapsle nebo tablety mohou obsahovat pozvolna uvolňovanou formulaci, která může být ve formě disperze aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethyl celulóze. Formulace pro parenterální aplikaci mohou být ve formě vodných nebo nevodných izotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních prášků nebo granulí s jednou nebo /

- více nosiči nebo ředidly uvedenými pro použití ve formulacích pro orální aplikací. Krystalická forma - ... B se může rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, polypropylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Jiné přídavné látky a způsoby aplikace jsou dobře známy ve farmaceutickém oboru.

Všechny uvedené odkazy jsou zahrnuty v odkazech, jak se zde uvádí.’ -=- = Ačkoli je vynález popsán s ohledem k určitým provedením, podrobnosti těchto provedení nejsou míněny jako omezující.

Claims

4« 44

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Forma 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu s bodem tání přibližně 170°C

174°C.
2. Forma podle nároku 1 s IR spektrem s následujícími píky: 1170, 925, 844 a

729 cm'¹. ' /
3. Forma podle nároku 1 s IR spektrem bez zřetelného píku při 723 cm'¹.
4. Forma podle nároku 1 s rentgenovým difraktogramem téměř shodným s obrázkem 5.
5. Farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství 4-[5-methyl-3fenyíizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu krystalické formy B společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvants nebo ředidlem.
6. Způsob léčby nebo prevence poruch spojených s cyklooyxgenázou -2 u pacienta, uvedený způsob zahrnuje léčbu pacienta trpícího uvedenou poruchou nebo s její predispozicí terapeuticky účinným množstvím 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu krystalické formy B.
7. Způsob podle nároku 6 pro použití při léčbě zánětu.
8. Způsob podle nároku 6 pro použití při léčbě arthrítidy.
9. Způsob podle nároku 6 pro použití při léčbě bolesti.
10. Způsob podle nároku 6 pro použití při léčbě horečky.

• 4 4

4 4

4444 4444 • 44 4

4 4 4 4

4 4: 4

44· 4*4 • 4

44 44

4» «·Η
11: Způsob přípravýkrystalů podle nároku 1, zahrnující rekrystalizaci 4-[5-methyl-3fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu za použití systému rozpouštědla na bázi alkoholu.
12. Způsob podle nároku 11, kdy systém rozpouštědla obsahuje jedno nebo více rozpouštědel, vybraných ze skupiny sestávající z methanolu, izopropanolu, vodného methanolu a vodného ethanolu.
13. Způsob podle nároku 11, kdy krystaly rekrystalizují ze směsi izopropanolu a methanolu.