JPWO2008133297A1 - ジスキネジアの治療または予防剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、高いジスキネジア治療または予防効果を有し、原疾患の症状悪化を伴わず、副作用の少ない薬剤を提供することを目的とする。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される４，５−エポキシモルヒナン骨格を有する化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とするジスキネジアの治療または予防剤を提供する。【化１】［式中、点線と実線の二重線は二重結合または単結合を示し、Ｒ1は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ2は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す］

Description

本発明はジスキネジアの治療または予防に有用なモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなるジスキネジアの治療または予防剤に関する。

ジスキネジアとは、四肢や顔面に現れる不随意に出現する異常な運動であり、その代表的な症状としては、舌のこねまわし、首のねじり、腰ふりおよび手足の屈伸などが挙げられる。ジスキネジアがいったん発現すると、正常な運動機能が阻害されるため、不自由な生活を余儀なくされてしまう。

ジスキネジアは主に薬剤、たとえば統合失調症やパーキンソン病治療剤などの長期服用による副作用として誘発されることが知られている。たとえば、統合失調症の治療剤の長期服用により、特に口や舌のジスキネジアが誘発され、また、パーキンソン病治療剤であるＬ−ＤＯＰＡなどがジスキネジアを誘発させることは、非常によく知られた事実である。ジスキネジアは、その異常な行動が場所を選ばずに発現するため、人の目にさらされることを恐れた患者が外出を避けるなど、罹患者の生活の質の低下も問題となっている。

ジスキネジアを治療または予防するための方法としては、たとえば、パーキンソン病治療におけるＬ−ＤＯＰＡの投薬量を可能な限り少なくすることでジスキネジアの発現を予防する方法、チアプリドなどの選択的ドパミンＤ２受容体拮抗剤、アマンタジンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗剤、もしくはボツリヌス毒素などの筋弛緩剤によって治療する方法または統合失調症治療剤の漫然たる長期大量投与を避けることでジスキネジア発症を予防する方法などが知られているが、未だ有効な治療方法または予防方法が存在せず、その治療剤または予防剤を早急に開発することが望まれている。

ところで最近になり、オピオイドκ受容体作動剤であるＵ５０４８８（ｔｒａｎｓ−（±）−（３，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−［２−（１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｅ）が、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアを抑制すること、しかしながらパーキンソン症状を悪化させることが報告された（非特許文献１：Ｃｏｘ Ｈら、Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２００７年、第２０５巻、第１号、ｐ．１０１−１０７）。また、特許文献１には、オピオイドμ拮抗剤ではあるが、モルヒナン骨格を有し、本願で有効成分とする化合物に化学構造的に近接するβ−フナルトレキサミン（β−ＦＮＡ）が、ジスキネジアを抑制することが記載されている（特許文献１：国際公開第００／００３７１５号パンフレット）。一方、本願で有効成分とする化合物は、特許文献２にその鎮痛作用、利尿作用およびオピオイドκ作動性と共に記載されており、また、その鎮咳作用、脳細胞保護剤、止痒剤、低ナトリウム血症治療剤、ＯＲＬ−１受容体拮抗剤、神経因性疼痛治療剤、結膜用止痒剤、精神神経疾患治療剤、敗血症治療剤および多発性硬化症用止痒剤としての用途が、特許文献に記載されている（特許文献３−１２：国際公開第９５／００１１７８号パンフレット、国際公開第９５／００３３０７号パンフレット、国際公開第９８／０２３２９０号パンフレット、国際公開第９９／００５１４６号パンフレット、特開２０００−５３５７２号公報、国際公開第０１／０１４３８３号パンフレット、特開２００１−１６３７８４号公報、国際公開第０２／０７８７４４号パンフレット、国際公開第０２／０８９８４５号パンフレット、国際公開第０６／０９５８３６号パンフレット）。特に、脳細胞保護剤としての用途が開示された特許文献には、パーキンソン病への効果も記載されているが、ジスキネジアに有効であることはまったく開示されていない。

ジスキネジアはパーキンソン病や統合失調症などの薬物治療における副作用として発現するものであり、一般に、その治療剤を投薬し続けることで悪化していく。また逆に非特許文献１（Ｃｏｘ Ｈら、Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２００７年、第２０５巻、第１号、ｐ．１０１−１０７）に記載されているようにジスキネジアの治療効果を有する薬物は、原疾患の増悪を引き起こすと考えられている。したがって、原疾患に有効とされた薬物が、ジスキネジア治療効果を有することは一般の技術常識に反することといえる。

Ｃｏｘ Ｈら、Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２００７年、第２０５巻、第１号、ｐ．１０１−１０７ 国際公開第００／００３７１５号パンフレット 国際公開第９３／０１５０８１号パンフレット 国際公開第９５／００１１７８号パンフレット 国際公開第９５／００３３０７号パンフレット 国際公開第９８／０２３２９０号パンフレット 国際公開第９９／００５１４６号パンフレット 特開２０００−５３５７２号公報 国際公開第０１／０１４３８３号パンフレット 特開２００１−１６３７８４号公報 国際公開第０２／０７８７４４号パンフレット 国際公開第０２／０８９８４５号パンフレット 国際公開第０６／０９５８３６号パンフレット

高いジスキネジア治療または予防効果を有し、原疾患の症状悪化を伴わず、副作用の少ない薬剤を提供することを目的とする。

本発明者等は、上述課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、４，５−エポキシモルヒナン骨格を有する特定の化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩が、著しく高い効果を有し、原疾患の症状悪化を引き起こす懸念がなく、副作用の少ない、ジスキネジア治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の［１］〜［５］に関する。
［１］下記一般式（Ｉ）

［式中、点線と実線の二重線は二重結合または単結合を示し、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とするジスキネジアの治療または予防剤。
［２］一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がシクロプロピルメチルであり、Ｒ²がメチルである［１］に記載のジスキネジアの治療または予防剤。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである［１］に記載のジスキネジアの治療または予防剤。
［４］一般式（Ｉ）

［式中、点線と実線の二重線は二重結合または単結合を示し、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩のジスキネジア治療または予防剤の製造のための使用。
［５］一般式（Ｉ）

［式中、点線と実線の二重線は二重結合または単結合を示し、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量をジスキネジアの治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、ジスキネジアを治療または予防する方法。

本発明により、これまでに有効な治療方法または予防方法がなかったジスキネジアを対象とした治療または予防剤が提供できる。本発明のジスキネジア治療または予防剤は、その副作用である原疾患の症状悪化を伴わず、ジスキネジアに対して優れた軽減効果を有する。従って、本発明のジスキネジア治療または予防剤をジスキネジアの発現した患者に投与することにより、原疾患の症状の増悪がなくジスキネジアだけが軽減されるため、患者の生活の質も向上することが期待できる。

図１は、実施例１における、パーキンソン病モデルラットの、Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発されたジスキネジアに対する化合物１の効果を示すグラフである。 図２は、実施例１における、パーキンソン病モデルラットの、Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発されたジスキネジアに対するＵ５０４８８の効果を示すグラフである。 図３は、実施例１における、パーキンソン病モデルラットの、Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発されたジスキネジアに対するβ−フナルトレキサミンの効果を示すグラフである。 図４は、実施例１における、パーキンソン病モデルラットの、Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発されたジスキネジアに対するβ−フナルトレキサミン（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）の効果を示すグラフである。

本発明のジスキネジアの治療または予防剤は、一般式（１）で示される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。

［式中、点線と実線の二重線は二重結合または単結合を表す。
Ｒ¹は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、フラン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、またはチオフェン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）を表す。
Ｒ¹⁴は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰を表す。ここでＲ⁹は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ¹⁰は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ＝Ｏ）Ｒ¹¹を表し、Ｒ¹¹は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表す。
Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表す。
Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−ＸＳＯ₂−（ここでＸ、ＹおよびＺは各々独立してＮＲ⁴、ＳまたはＯを表す。ここで Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ⁴が２以上の場合は互いに同一または異なっていてもよい）を表す。
Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、およびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただし、ヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表す。
Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格：

の何れかを持つ有機基（ただし、これらの式中、ＱはＮ、ＯまたはＳを表し、ＴはＣＨ₂、ＮＨ、ＳまたはＯを表し、ｌは０ないし５の整数を表し、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０ないし５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、各有機基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基より置換されていてもよい）を表す。
Ｒ⁶は水素を、Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシをそれぞれ表すか、または、Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ₂−、もしくは−Ｓ−を表す。
Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。
Ｒ¹²およびＲ¹³は共に水素を表すか、もしくは何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、または一緒になってオキソを表す。
また、一般式（１）は（＋）体、（−）体、（±）体を包含する］

一般式（１）中の点線は二重結合または単結合を表し、単結合であることが好ましい。

本発明によるジスキネジアの治療または予防剤は、一般式（１）で表される化合物の中でも、既に示した一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することが好ましい。一般式（Ｉ）中の点線は二重結合または単結合を表し、単結合であることが好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す。中でもＲ¹としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。

Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。Ｒ²としては、メチル、エチルまたはプロピルが好ましい。中でもメチルが好ましい。

Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。Ｂとしては、トランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。

一般式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ¹がシクロプロピルメチルであり、Ｒ²がメチルである化合物が好ましく、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンが特に好ましいが、本発明はこれに限定されない。

これら一般式（Ｉ）で表される化合物は、特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１）に表す化合物のうち、Ｒ¹²およびＲ¹³が共に水素のものは特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１）に表す化合物のうち、Ｒ¹²およびＲ¹³が一緒になってオキソを表す化合物は、たとえば文献（Ｈｅｒｅｒｏｃｙｃｌｅ，６３，８６５（２００４），Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，１５０５（１９９５））に従って得られる１０−オキソを有する化合物を原料として、これよりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）および特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。さらに、一般式（１）に表す化合物のうちＲ¹²が水酸基でＲ¹³が水素である化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）に記載の方法に従って製造することができる。

本発明における薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩もしくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩もしくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩またはメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはカンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられる。中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩等が好ましく用いられるが、もちろんこれらに限られるものではない。

これらの一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口的に投与することができる。経口投与における剤型は、錠剤、カプセル剤、散剤または顆粒剤などを選択できるが、もちろんこれに限られるものではない。

医薬組成物中の、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩の含量は特に限定されないが、１服用あたり通常０．１μｇ〜１００ｍｇとなるように調製され得る。また、投与量は、患者の症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択することができるが、通常、成人１日当り、一般式（Ｉ）で表される化合物の量として、０．１μｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１μｇ〜１０ｍｇ程度であり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。

本発明化合物、即ち一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、単剤療法として、あるいは他の治療剤の補助剤として、ジスキネジアを治療または予防するのに用いることができる。たとえば、本発明化合物は、パーキンソン病治療剤や統合失調症治療剤によって引き起こされる副作用を治療または予防するために用いることができる。ここで、パーキンソン病患者に投与される治療剤としては、レボドパなどのＬ−ＤＯＰＡ、カルビドーパもしくはベンセラジドなどの芳香族Ｌ−アミノ脱炭酸酵素阻害剤、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、カベルゴリンもしくはプラミペキソールなどのドパミン受容体作動剤、セレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤、トリフェキシフェニジル、ビペリデンもしくはプロフェナミンなどの抗コリン剤またはトルカポンもしくはエンタカポンなどのカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、統合失調症患者に投与される治療剤としては、定型抗精神病剤であるクロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフロペラジンなどや、非定型抗精神病剤であるアリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンまたはジプラシドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明化合物は、ジスキネジアを減少させる他の治療剤である、たとえば、チアプリドなどの選択的ドパミンＤ２受容体拮抗剤、クロシナモックス、イソチオシアン酸エトニタゼニル、β−フナルトレキサミン、ナロキソナジンもしくはシプロダイムなどのオピオイドμ受容体拮抗剤、ヨヒンビンなどのα２−アドナリン受容体拮抗剤、リモナバントなどのカンナビノイドＣＢ１拮抗剤、アマンタジンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗剤、イメチットなどのヒスタミンＨ３受容体作動剤またはボツリヌス毒素などの筋弛緩剤などと組み合わせて投与することができる。また、深部電気刺激法などによるパーキンソン病や精神疾患の治療方法と組み合わせて本発明の治療または予防剤を投与することができる。尚、これらの投与形態は例として与えるものであり、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。

以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。

実施例１
パーキンソン病モデルラットにおけるＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアに対する（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル-トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（化合物１）の効果

齧歯類に６−ヒドロキシドパミンを片側の黒質−線条体に注入して作成したパーキンソン病モデルラットに対して、Ｌ−ＤＯＰＡを反復投与することにより誘発される異常な不随意運動は、パーキンソン病患者において、長期にＬ−ＤＯＰＡを服用した際に生じる副作用のジスキネジアであると報告されている（Ｌｕｎｄｂｌａｄ Ｍら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：１２０、２００２）。

本試験では、６週齢の雄性ラット（系統名 ＣＲＪ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ）を、日本チャールスリバーより購入し、６日間以上の馴化飼育の後に７ないし８週齢で、使用した。ラットをペントバルビタールナトリウムにて麻酔（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）後、６−ヒドロキシドパミン臭化水素酸塩（以下、６−ヒドロキシドパミンと略す）８μｇを左側内側前脳束に３分間かけて注入することにより、片側（左側）の黒質−線条体ドパミン作動性神経細胞を破壊した。６−ヒドロキシドパミンは、０．０５％アスコルビン酸を含有する生理食塩水に８μｇ／２μＬとなるように溶解させた。なお、ノルアドレナリン作動性神経細胞を保護する目的で、手術３０分前にデシプラミン塩酸塩２５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。６−ヒドロキシドパミン注入７日目以降よりＬ−ＤＯＰＡ（４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）を１日１回（行動観察を実施した日は、行動観察時に２０ｍｇ／ｋｇ、行動観察後に２０ｍｇ／ｋｇの２回に分けて経口投与した。）、１週間に５日以上の頻度で、３週間の反復投与を行い、ジスキネジアを誘発させた。ジスキネジアの評価に関しては、以下の４点の行動を指標とした。

１．回転行動の有無：６−ヒドロキシドパミンを注入した逆側に向かう回転行動。
２．体躯：首または上半身の筋緊張異常に由来した６−ヒドロキシドパミンを注入した逆側に曲がる姿勢。
３．手：６−ヒドロキシドパミンを注入した逆側の上肢が無目的に動く異常な動き。
４．口：無目的な口の動きおよび舌の突出。

以上の行動の分類を、以下の表１に示すジスキネジアスコアの基準によりスコア化を行った。

評価項目毎のジスキネジアの最大スコアは、表１に示すように、それぞれ４点である。スコア化に際しては、１個体あたり１分間の観察を、計１２回行った。各観察は、９分の間隔をとりながら繰り返した。このため、スコア化の総所要時間は１２０分である。ここで、１回あたりの観察における最大スコアは１６点となり、これが１２回繰り返されるため、１個体あたりの最大総スコアは１９２点となる。なお、観察はラットを観察用ケージ（１区分：３０×３０×３６ｃｍ）の１区分に１匹ずつ個別に入れて行った。

被験剤の評価は、同一個体を用い試験を行った。すなわち、被験剤投与前に、被験剤の溶媒およびＬ−ＤＯＰＡ投与におけるジスキネジアのスコアを得た。その結果をコントロールとした。続いて被験剤およびＬ−ＤＯＰＡを投与し、被験剤がＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアに与える影響を検討し、コントロールと比較を行った。

Ｌ−ＤＯＰＡによりジスキネジアが誘発されるラットに対する化合物１のジスキネジア抑制効果を評価した。Ｌ−ＤＯＰＡを２０ｍｇ／ｋｇの経口投与を行うと同時に、化合物１を３および１０μｇ／ｋｇを皮下に投与し、ジスキネジアに与える影響を評価した。比較対照化合物として、β−フナルトレキサミン（１０および３０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）およびＵ５０４８８（３および１０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）を用いた。

尚、化合物１の構造は下記式（ＩＩ）で示される。

図１に示したように、化合物１は１０μｇ／ｋｇの投与量にて有意にジスキネジアを抑制した（ｎ＝７−８）。同じオピオイドκ受容体作動性を有する化合物Ｕ５０４８８では、３ｍｇ／ｋｇでは差がなく、１０ｍｇ／ｋｇの投与量にてジスキネジアを有意に抑制した（図２、ｎ＝７−８）。β−フナルトレキサミンでは、１０および３０ｍｇ／ｋｇの投与量においても、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアには全く影響を与えなかった（図３、ｎ＝７−８、図４、ｎ＝４）。これらの試験結果より、化合物１が最も少ない投与量でＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアを抑制できることが明らかとなった。

なお、図１および図２において、＊＊は溶媒投与群（皮下投与）に対して、１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。また、図１、図２、図３および図４において、ＮＳは統計学的に有意ではないことを示す（パラメトリックＷｉｌｌｉａｍｓ型多重比較検定）。

Claims (5)

1. 下記一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、点線と実線の二重線は二重結合または単結合を示し、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す］
   で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とするジスキネジアの治療または予防剤。
2. 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がシクロプロピルメチルであり、Ｒ²がメチルである請求項１に記載のジスキネジアの治療または予防剤。
3. 一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである請求項１に記載のジスキネジアの治療または予防剤。
4. 下記一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、点線と実線の二重線は二重結合または単結合を示し、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す］
   で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩のジスキネジア治療または予防剤の製造のための使用。
5. 下記一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、点線と実線の二重線は二重結合または単結合を示し、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す］
   で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量をジスキネジアの治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、ジスキネジアを治療または予防する方法。

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