TW200848025A - Compounds - Google Patents

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200848025 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有藥理活性之新穎㈣嗤衍生物、立 製備方法、含其之組成物及此等化合物於治療雌激素受體 貝他(beta)傳介之疾病的用途。 【先前技術】 雌激素為參與生㈣統發育及維持之細胞過程中眾 所周知之内分泌調節劑。雌激素在許多非生殖組織，如 10 f、肝、心血管系統及中樞神經系統中亦已顯示具有重要 效果。雌激素為經配體活化之轉錄因子且屬於核激素受體 • 亞族。一旦與配體結合，此等受體二聚合並可藉由直接結 . 合至已知為反應元件之DNA上特定序列或與繼而直接結 合至特定DNA序列之轉錄因子（如AP1)相互作用而活 15 化基因轉錄。此外，雌激素可經由激酶媒介之訊號傳遞級 聯傳介其效果在目前是顯而易見的，即使許多這些工作仍 屬實驗性質。Kousteni等人，乃 Investigation, (2003), 111 1651-1664 ° 過去咸信雌激素透過單一雌激素受體，目前稱為雌激 2〇 素受體阿伐（alpha) (ERa)顯現其生物活性。然而，最 近發現雌激素受體之第二亞型，稱為雌激素受體貝他 (beta )( ERp 或 ER beta )。參見 Kuiper 等人，WO 97/09348 及 Kuiper 等人，Cloning of a Novel estrogen Receptor Expressedin Rat Prostate and Ovary^roc. Natl. Acad. Sci. 200848025 U.S.A·，1996, ρρ· 5925-5930 °ERP 在人體中表現。參見 專尺，ERp:Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBR S Lett., 1996, pp. 49-53。此雌激素之第二亞型的發現顯著增加雌激素訊號 5 傳遞之生物複雜度。 ERP之組織分布已於嗡齒動物中被適當地標示出且其 與ERa並不一致。如小鼠子宮及卵巢之組織主要表現 ERa，而非生殖器官，如小鼠之肺則主要表現ERp。參見 Couse 等人，EWocrzwo/ogy 138: 4613-4621 (1997)，Kuiper ίο 等人，五m/ocr/wo/o幻；138: 863-870 (1997)。即使在相同器 官内，ERa及ERp可被區分。例如，於大鼠卵巢内，ERp . 南度表現於粒細胞，而ERa局限於膜及基質細胞。參見

Sar 及 Welsch，EWocrzwo/ogj; 140: 963-971 (1999)。然而， 存有受體共表現之例子且在活體外研究中證實ERa及ERp 15 可形成雜二聚體。參見Cowley等人，⑽/ C7?ew⑹〇； 272: 19858-19862 (1997)。 % 最有效之内源性雌激素為17β-雌二醇。大多數之化合 物已被揭示為模擬或阻斷17β-雌二醇之活性。具有如ΐ7β-雌一醇之粗略相同生物效果的化合物稱為”雌激素受體作 20 用劑”。與雌二醇之活性組合使用時，阻斷17β-雌二 醇之效果者稱為，，雌激素拮抗劑，，。實際上，雌激素受體作 用劑與雌激素受體拮抗劑活性間具連續性且某些化合物 於特定組織中作為雌激素受體作用劑，但於其他組織中作 為雌激素受;體拮抗劑。具有混合活性之化合物稱為選擇性 200848025 雌激素受體調節劑（SERMS)且可為治療有效劑。為何相同 化合物可具有細胞專一性效果之精確的理由尚未經闡 釋，但受體構型及/或共調節蛋白質内在環境(milieu)之差 異已被提出。 5 本發明之化合物與ERp受體結合且因此可有效用於治 療經ERp傳介之疾病，例如本發明化合物可有效用於治療 疼痛、慢性炎性疾病、自體免疫疾病、CNS失調、代謝失 調或食慾失調。本發明化合物可具心保護性。本發明化合 勿亦可有效用於治療或抑制良性或惡性異常組織生長且 1〇 預定本發明之化合物為雌激素受體作用劑下其亦可有效 用於至少部分為雌激素缺乏所傳介之失調或症狀。 【發明内容】 本發明於第一面向提供式（I)化合物： 15

其中Ra、0及Re獨立選自鹵素、Cw烷氧基、CK4烷基、 C2_4烯基、Cw烷醯基、CF3、CF30及氰基，但當取代基 200848025 之一連接至吲唑雙環之C-5時，取代基Ra不是曱氧基。 m 為0或1至3之整數； η 為0或1 ; Ρ 為0或1至4之整數； 5 但 m、η及ρ—起等於5或更少 及其醫藥容許鹽。 一具體例中，Re為鹵素，例如氣。 一具體例中，m為0。 1〇 一具體例中，m為1且Ra為鹵素、Cm烷氧基、Cm 烷基、Cm烯基或氰基。 . 一具體例中，Re為相對於苯基環上羥基之鄰位。 一具體例中，η為0。 另一具體例中，η為1且0為Cm烷基。 15 一具體例中，p為0，1或2。 一具體例中，Re為F、C1或CH3。 本發明之化合物包括下列： 1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑-4-醇 2〇 1-(3 -氣-4-經苯基）-6-(曱氧基）-1H-口引峻-4-酵 1-(3-氟-4-羥苯基)-4-羥基-1H-吲唑-4-曱腈 6-氟-1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑4·醇 6-溴-1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑4-醇 6-乙坤基-1-(3_氣-4_經苯基）-1Η-口引唾4_醉 200848025 6-乙基-1-(3_氟_4-羥苯基)_1H_吲唑4-醇 6- 氯小(3_氟_4_羥苯基)_1H_吲唑4•醇 1_(3_氟-4-羥苯基曱基_ih-吲唑-4-醇 5-氟-1-(3-氟-4-羥苯基)_1H_吲唑4_醇 5_溴4-(3-氟-4-羥苯基)_1H-吲唑4_醇 5-氯小(3-氟冰羥苯基)_m_吲唑4_醇 7_氣小(3-氟-4-羥苯基)_1H_吲唑4_醇 7- 氯小(3-氟_4-經苯基)_旧_吲。坐4-醇 1_(3•氟-4-羥苯基)_3_曱基_m_吲唑_4_醇 1_(4-經苯基)_11^_吲唾_4_醇 1-(3-氯-4-經苯基)_11吲唾_4-醇 1-(4-^基_3_甲苯基)-ih^引口坐_4·醇 1-(3,5-一 氣-4-每苯基引唾-4-醇 1 - (3,5-二氟_4_羥苯基)_4_經基_11^_吲嗤_6-甲腈 及其醫藥容許鹽。 於此使用作為基團或基團之部分之“Ci 4烷基，，一詞係 指含有1至4個碳原子之直線或分支飽合烴基。此基團之 例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基及第三丁基等。 於此使用作為基團或基團之部分之“CM烯基，，一詞係 指含有2至4個碳原子及一雙鍵之直線或分支不飽合烴 基。此基團之例子包括乙烯基、卜丙1稀基、2_丙士稀^ 等0 200848025 於此使用之“Cm烷氧基”一詞係指-O-Cw烷基，其中 Cm烷基如此處所定義。此基團之例子包括甲氧基、乙氧 基、丙氧基、或丁氧基等。 於此使用之“Cw烷醯基”一詞係指-C(二0)H或 5 -0(=0)(^-4烷基，其中Cm烷基如此處所定義。 於此使用之“鹵素”一詞係指氟、氯、溴或碘原子。 本發明之化合物包括式（I)化合物及其醫藥容許衍生 物，其包括實例1-20化合物及其醫藥容許鹽、溶劑合物、 水合物或鹽之溶劑合物或水合物，包括所有幾何、互變異 1〇 構及光學形式，及其混合物（如外消旋混合物）。式（I)化 合物存有額外之手性中心時，本發明包括範圍内所有可能 、 之非鏡像異構物，包括其混合物。不同之異構形式可藉由 習知方法彼此分離或解析，或任一設定之異構物可藉由習 知合成方法或藉由立體專一性或不對稱合成法取得。 15 本發明亦包括經同位素標示之化合物，其與式（I)化合 部相同，但一或多個原子被具有不同於一般天然存在之原 子質量或質量數的原子質量或質量數之原子所取代。可併 入本發明之化合物的同位素例子包括氫、壤、氮、氧、氟、 碘及氯之同位素，如2H、3H、UC、14C、18F、1231及1251。 20 含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發 明的化合物係在本發明之範圍内。經同位素標示之本發明 之化合物，例如彼等併入如3H及/或14c之放射活性同位 素者，有效用於藥物及/或受質組織分布分析中。3H及14c 因其易於製備及可偵測能力而被認為是有用的。uc及18f 200848025 同位素於PET(正子放射局部X射線機）中被認為是有用 的，及125同位素於SPECT (單一光子放射電腦化局部χ 射線機）中被認為是有用的，所有均有效用於活體内照 像。使用較重之同位素如2Η可提供源自於較大代謝安定 5 性之特定治療優點，例如增加之活體内半衰期或降低之劑 1而求且因此被認為在某些情況中是有用的。經同位素標 不之本發明的式（I)化合物一般可藉由進行圖示中及/或下 述貝例中揭露之程序，以容易取得之同位素標示試劑取代 同位素未標示之試劑而製得。 10 使用下列定義於此處，除非另有指明。 “醫藥容許衍生物’’ 一詞表示任一式（I)化合物之醫藥 - 容許鹽、溶劑合物、水合物或鹽之溶劑合物或水合物，或 任何其他投予至接受者後能提供（直接或間接）式⑴化合 物之化合物（如前藥）。 15 如此處所使用，，，前藥，，一詞表示於體内轉化，如藉由 血液中水解，為其具有醫療效果之活性形式的化合部。醫 樂容許前藥述於 A.C.S· Symposium Series，Edward Β. Roche，ed·之 T. Higuchi 及 V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol· 14、Bioreversible Carriers in Drug 2〇 Design， American Pharmaceutical Association and

Pergamon Press，1987,及於 D· Fleisher，S. Ramon 與 H· Barbra，“Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs’’，Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130，各併入此作參考。 -11- 200848025 本發明另一面向是呈游離酸或鹼之式⑴化合物。 醫藥容許鹽包括彼等敘述於Berge，Bighley及 Monkhouse，/. 6W·，1997, M，1-19。，，醫藥容許鹽” 一詞係指製自包括無機及有機酸之醫藥容許酸之鹽類，或 5 製自包括無機鹼及有機鹼之醫藥容許鹼之鹽類。此酸包括 醋酸、苯石黃醢酸、苯曱酸、樟腦石黃酸、檸樣酸、乙烧橫酸、 乙烷二磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、穀胺酸、氳溴酸、氫 氯酸、經乙基續酸、乳酸、順丁浠二酸、蘋果酸、扁桃酸、 曱烧磺酸、黏酸、雙羧萘酸、泛酸、填酸、丙酸、號拍酸、 10 硫酸、酒石酸、對曱苯石黃酸等。衍生自無機驗之鹽類包括 I呂、錢、詞、銅、鐵、亞鐵、裡、鎮、三價猛鹽、猛、钟、 、 鈉、鋅鹽等。衍生自醫藥容許有機鹼之鹽類包括一級、二 級與三級胺之鹽；經取代之胺，包括天然之經取代之胺； 及環狀胺。特別之醫藥容許有機鹼包括精胺酸、甜菜驗、 15 咖σ非驗、膽鹼、N，N’-二节基伸乙二胺、二乙胺、2-二乙胺 基乙醇、2-二曱胺基乙醇、乙醇胺、伸乙二胺、N-乙基-嗎福11林、N-乙基六氳吨唆、葡糖胺（glucamine)、葡萄糖 胺(glucosamine)、組胺酸、海巴明（hydrabamine)、異丙胺、 離胺酸、甲基葡糖胺、嗎福喷、六氫吡0井、六氬11比咬、普 2〇 魯卡因（procaine)、嘌吟、可可驗、三乙胺、三甲胺、三丙 胺、參（羥甲基）胺基曱烷(TRIS，胺丁三醇）等。鹽類亦可 自驗性離子交換樹脂，如藉由多元胺樹脂，形成。當本發 明之化合物為鹼性時，鹽類可自包括無機與有機酸之醫藥 容許酸製得。此酸包括醋酸、苯續酸酸、苯曱酸、樟腦石黃 -12- 200848025 酸、檸檬酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、反丁烯二酸、葡糖 酸、榖胺酸、氳溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁 烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、雙羥萘酸、 泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對曱苯磺酸 5 等。某些情況下，某些鹽可為非化學計量的。 式(I)化合物可製成晶體或非晶形，且可視情況經水合 或溶劑合。本發明包括範圍内之化學計量水合物以及含變 異量之水的化合物。 式（I)化合物可存在一種以上的多晶形。本發明延伸至 10 所有如此形式者，不論為純多晶形或與任一其他物質，如 另一多晶形混合。 . 適當溶劑合物包括醫藥容許之溶劑合物及非化學計 量之溶劑合物。 式（I)化合物可依下列圖示及實施例所述製備。下述方 15 法成為本發明另一面向。 製備式（I)化合物之方法包含： (a)式(II)化合物

⑽ 20 其中Ra、Rb、m及η如式（I)化合物中所定義者且PG1 代表保護基，如甲基或視情況經取代之苄基， -13- 200848025 與式（III)化合物或其經保護之衍生物反應

為 其中1^及p如式(I)化合物中所定義者，PG2代表氫或 視情況之保護基，如甲基或視情況經取代之苄基且X 代表脫離基，如鹵素（如溴或碘）或殘基，如-B(OH)2 或均等之_酸酯， 及隨後去除任一保護基PG1及PG2 ; (b)藉由式（IV)化合物

氣 Η 其中Ra、Rb、m及η如式（I)化合物中所定義者且L1 代表脫離基，如鹵素（如溴）， 與如上定義之式(III)化合物反應，隨後在適當過渡金 屬觸媒系統（如雙（1，1-二曱基乙基）[2’，4’，6’-參（1-甲 -14- 200848025 基乙基)-2-聯苯基]磷烷與參（二笨亞曱基丙酮）二鈀 之混合物）存在下適當水性溶劑系統，如水性14-二 噚烧中與親核物，如氫氧化物或衍生自式PG1_0H(其 中PG如上所疋義）化合物之陰離子反應，接著去除 保護基； (c) 式(I)化合物或其經保護之衍生物的相互轉化； (d) 經保遵之式⑴化合物之去保護；及/或 10 (e) 適當時’式(I)化合物之非鏡像異構物或鏡像異構物混 合物之分離及/或醫藥容許鹽、溶劑合物、水合物或 鹽之溶劑合物或水合物之形成。 根據方法⑻之式（II)化合物與式（in)化合物之反應典 型地在過渡金屬鹽，如銅鹵化物，適當驗，如鱗酸鉀、碳 酸鉀或三乙胺及視情況，適當配位體，如L2-二胺（如 1，2-(一甲基胺基)環己烧）或胺基酸存在下進行。當X代 表脫離基，如鹵素時，使用銅（I)源是有利的，例如蛾化銅 (I)，在鹼，如磷酸鉀或碳酸鉀存在下，視情況在配體，如 1，2-二胺（如1，2-(二曱基胺基)環己烷）或胺基酸(如脯胺 酸）存在下。反應用之適當溶劑包括曱苯、二曱颯、N，N-二甲基甲醯胺及1，4-二啐烷。當X代表如-B(OH)2之殘基 或均等之_酸醋時，可在驗，如三乙胺或吼咬存在下，有 利地在含氧環境，如空氣，下使用適當惰性溶劑，如二氯 甲烷下使用銅（II)源，如醋酸銅（II)。根據方法（a)之反應可 在周溫或高溫，如迴流下或使用微波爐輻射下進行。 -15- 200848025 方法(a)及(d)中，保護基之例子及其去除手段可見於 T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis5(J. Wiley and Sons，1991)。例如，視情況經取代之苄基可藉 由氫解作用去除，如在10% Pd於炭上存在下。 根據方法（e)之分離可使用制定之方法，如藉由層析 法、解析為非鏡像異構物鹽或結晶進行。 式（II)、（ΠΙ)、（IV)化合物已見於文獻或可購自傳統供 應商或可藉由習知方法，如添加保護基至已知化合物，或 藉由類似實驗所述方法製備。 將可理解式（II)、（III)及(IV)化合物可為非鏡像異構物 及/或鏡像異構物混合物。此混合物可視情況使用制定之 方法’如藉由層析分離。 此處使用之“其經保護之衍生物，，一詞係指包括如上 述之保護基的化合物。 本發明之化合物與ERp受體結合且因此可有效用於治 療ERp傳介之疾病。 一具體例中，本發明之化合物相對於ERa，對ERp更 具選擇性，例如於一具體例中，相較於ERa，本發明之化 合物對ERp可具有大於5倍高之親和力。 1 監於其與ERp受體結合之能力，本發明之化合物有效 用於治療下列病症。 式(I)化合物可有效用於治療疼痛。 當此處使用疼痛一詞時，其包括急性疼痛、慢性疼 痛、丨艾性關節疼痛、肌骨疼痛、炎性疼痛、内臟疼痛、癌 -16 - 200848025 症相關連之疼痛、偏職相關連之 集性頭痛、功驗腸症㈣連m緊張性頭痛及叢 挫傷及扭傷相關連之疼痛、交感神頸部疼痛、 =行性感w或其他病毒錢(如-般感胃、脱炎、 :濕熱相關連之疼痛、心肌性缺血:)之疼痛、 疼痛、頭痛、牙痛及經痛。 之㈣、手術後 一具體例中，化合物可有效用於治療㉟ 後疼痛、慢性下背及頸部疼痛、癌症疼痛Γ挫；：、t術 關連之疼痛。 雨挫傷及扭傷相 10 15 20 k性關節疼痛症狀包括風濕性關節炎、 〃 * 、身 風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及少年型關節炎。即x頬 功能性腸症相關連之疼痛包括非潰瘍性消化不 心因性胸部疼痛及腸燥症。 义非 ^本發明之化合物亦可有效用於治療慢性炎症或自體 2疫疾病，包括關節炎（風濕性骨關節炎及脊椎關節病 又）、炎性腸症（孔龍(Crohn)疾病、潰瘍性結腸炎、不定 i…％炎）、多重硬化症、糖尿病、缺血/再灌注損傷、牛 皮癬、敗血症、全身性紅斑狼瘡及子宮内膜異位。 本發明之化合物可具心血管保護性的且有效用於治 療向膽固醇症、動脈硬化、心血管疾病、高血脂症及免疫 細胞傳介之血管損傷。 / 本發明之化合物亦可有效用於治療良性或惡性異常 組織生長，包括前列腺肥大、乳癌、大腸癌及前列腺癌。 表現ERp受體結合活性之化合物已被描述在腦中具有 -17- 200848025 活ί·生且因此可有效用於抑制或治療疾病，包括抑營、 焦慮、失眠、精神分裂症、阿滋海默症、認知衰退、老年 癡:呆及神經退化疾病。 由於本毛月之化合物為雌激素受體作用劑，其可有效 用於m療至V 4为係纟里由雌激素缺乏傳介之疾病或症 狀。特別地’此等化合物可有效用於治療停經及停經後症 狀（血管舒縮症狀、泌尿生殖或陰道萎縮、萎縮性陰道炎、 姐性功能障礙、骨頭去礦物質化及骨質疏鬆症之治療）。 調適應症包括代謝疾病’如11型糖尿病及食慾失 當使用，，治療，，-詞於此處時，係延伸至上述疾病之預 ，以及確定症狀之治療，如、性異常組織之抑制、 停經及停經後失調、骨質疏鬆症及骨關節炎之預防或心方 面之保護（心保護性）。 15 20 因此，本發明亦提供式⑴化合物或其醫藥容許鹽、溶 d 口物、7JC合物或鹽之溶劑合物或水合物，其用作心保護 療法或作m述疾病，_是疼痛、慢性炎症、自^ 免疫疾病"、良性或惡性異常組織生長、CNs疾病、代謝失 ，艮怒失调、至少部分由雌激素缺乏傳介之疾病或病 症，之治療物質。 本發明又提供-種治療哺乳動物，包括人類，上述疾 病之方法’其包含投予治射效量之式⑴化合物或其醫筚 容許鹽、溶劑合物、水合物或鹽之溶劑合物或水合物至患 者0 ^ -18- 200848025 另一方面，本發明提供式(i)化合物或其醫藥容許鹽、 溶劑合物、水合物或鹽之溶劑合物或水合物於製備用於治 療上述疾病之醫藥品的用途。 用於治療時，式(I)化合物通常調配於標準醫藥組成物 5 中。此醫藥組成物可使用標準程序製備。 因此，本發明又提供一種用於治療上述疾病之醫藥組 成物，其包含式(I)化合物或其醫藥容許鹽、溶劑合物、水 合物或鹽之溶劑合物或水合物及醫藥容許載劑。 本發明又提供一種醫藥組成物，其包含式（I)化合物或 10 其醫藥容許鹽，溶劑合物、水合物或鹽之溶劑合物或水合 物及醫藥容許載劑。 . 本發明之醫藥組成物，其可適當地在周溫及大氣壓下 藉由混合製備，通常製成口服、非腸胃或直腸投予用且因 此可為錠劑、膠囊、口服液體製劑、粉末、顆粒、糖錠、 15 可重組粉末、可注射或灌注溶液或懸浮液或栓劑。可口服 投予之組成物通常較佳。 口服用錠劑及膠囊可為單劑量型且可含有習知賦形 劑，如黏合劑、填充劑、製錠之潤滑劑、崩散劑及可容許 之濕潤劑。錠劑可根據一般製藥業已知之方法包衣。 20 口服液體製劑可為如水性或油性懸浮液、溶液、乳 液、糖漿或酏劑之形式，或可為使用前與水或其他適當載 劑重組之乾產物。此液體製劑可含有習知之添加劑，如懸 浮劑、乳化劑、非水性載劑（其可包括食用油）、保藏劑 及，若需要，習知之調味劑或著色劑。 -19- 200848025 供非經腸投予用，流體單位劑型可使用本發明之化合 物或其醫藥容許鹽、溶劑合物、水合物或鹽之溶劑合物或 水合物及無菌載劑製備。化合物可為懸浮或溶於載劑中， 視所用載劑及濃度而定。於製備溶液時，化合物可於填充 5 於適當小瓶或安瓿及密封前溶解供注射及過濾滅菌。有利 地，佐劑，如局部麻醉劑、保藏劑及緩衝劑溶於載劑中。 為強化安定性，組成物可在填充於小瓶後及真空下除水後 冷凍。非經腸胃之懸浮液以實質相同之方式製備，但化合 物係懸浮於載劑中，而非溶解，且滅菌無法藉由過濾完 10 成。化合物於懸浮於無菌載劑前可藉由曝露於氧化乙烯滅 菌。有利地，界面活性劑或濕潤劑包含於組成物中以利於 化合物之均句分布。 組成物可含有0.01%至99%重量比，較佳1至60%重 量比之活性物質，視投予方法而定。用於治療上述疾病之 15 化合物的劑量依疾病嚴重性、患者之重量及其他類似因素 以一般方式變化。然而，作為一般導引，適當之單位劑量 可為0.05至1000毫克，更適當為1.0至200毫克，且此 單位劑量每天可投予多於一次，例如每天二或三次。此療 法可延長至數週或數月。 2〇 本發明進一步之面向為一種醫藥組成物，包含0.05 至1000毫克之式(I)化合物或其醫藥容許鹽、溶劑合物、 水合物或鹽之溶劑合物或水合物，及0至3克，更適當地 為〇至2克之至少一種醫藥容許載劑，如黏合劑、填充劑、 製錠之潤滑劑、崩散劑或濕潤劑。 -20- 200848025 投至宿纟，特別是人類患者，之式(1)化合物的精確量 為問診醫師之責任。然而，所用劑量將依數個因素，包括 病患之年齡及性別、治療之精確狀況及其嚴重性，以及投 予路徑而定。 5 式⑴化合物或其醫藥容許鹽、溶劑合物、水合物或鹽 之溶劑合物或水合物因此可與其他治療劑組合使用。 本务明之化合物可與其他治療劑，如C〇x__2 (環氧化 酶_2 )抑制劑（如塞來考昔（celec〇xib)、德拉昔布 (deracoxib)、羅非昔布（rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、 10 帕瑞昔布（Parecoxib)、COX-189 或 2-(4·乙氧基苯基)-3-(4- 曱烧石黃酿基苯基）吡α坐并[l，5_b]塔啡(W〇"/〇l293〇) ; 5-脂 氧化S#抑制劑；萘丁美酮(nabumetone)或布洛芬；雙鱗酸 酯；白三烯受體拮抗劑；DMARDs (改變疾病之抗風濕藥 物）如曱胺喋呤(methotrexate);腺苷A1受體作用劑；鈉 15 道阻斷劑，如蘭茂三真（lamotrigins) ; NMDA (N-曱基-D-天門冬胺酸）受體調節劑，如甘胺酸受體拮抗劑；電壓門 、 控鈣通道之α2δ-亞單元的配體，如加巴喷丁（gabapentin) 及普瑞巴林（pregabalin);三環抗抑鬱劑，如阿米替林 (amitriptyline);神經元安定之抗癲癇藥物；單胺激導性攝 20 取抑制劑，如文拉法辛（venlafaxine);類鴨片止痛劑；局 部麻醉劑；5HT!作用劑，如曲坦(triptans)(如舒馬曲坦 (sumatriptan)、諾拉曲坦（naratriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)、依利曲坦（eletriptan)、夫羅曲坦 (frovatriptan)、阿莫曲坦（almotriptan)或雷射曲坦 -21 - 200848025 (rizatriptan));菸鹼型乙醯膽鹼(11人〇1)受體調節劑；穀胺 酸受體調節劑，如NR2B亞型之調節劑；EP4受體配體； EP2受體配體；EP3受體配體；Ep4作用劑及Ep2作用劑； EP4拮抗劑，EP2拮抗劑及EP3拮抗劑；cannabanoid受體 5 配體；緩激肽受體配體；辣椒素受體配體；及嘌呤激導性 受體配體，包括 P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7 或 P2X 4/7之 拮抗劑。當化合物與其他治療劑組合使用時，化合物可依 序或同時依任一方便路徑投予。

另外之COX-2抑制劑揭露於美國專利號5,474,995、 ίο US 5,633,272、US 5,466,823、US 6,310,099 及 US 6,291，523 ;及於 WO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/1469卜 WO 99/12930、WO 00/26216、 WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881 及 WO 02/18374。 15 其他聲稱有效用作阿茲海默症之疾病改變或症狀治 療的治療劑可與本發明之化合物組合使用。其他治療劑之 適當例子可為已知改變膽鹼激導性傳輸如5-HT1A拮抗劑 (如樂可羅坦(lecozotan))、5-HT6拮抗劑、Ml蠅蕈鹼作 用劑、M2蠅簟驗拮抗劑、乙醯膽驗g旨酶抑制劑（如多奈 20 瓜齊（donepezil)或卡巴拉丁（ rivastigmine))或別構調節 劑、於鹼型受體作用劑或別構調節劑、症狀作用劑如 5-HT6受體拮抗劑（如SB742457)、H3受體拮抗劑（如 GSK 189254 及 GSK 239512)、5HT4 受體拮抗劑、亦有 NMDA受體拮抗劑或調節劑、及PPARY調節劑及疾病改 -22· 200848025 變劑，如β或γ-分泌酶抑制劑及/或調節劑（如R-氟α比洛 芬(R-flurbiprofen))。其他治療劑之其他例子可為主張有效 用於治療源自神經病變之疼痛，包括神經痛、神經炎及背 痛及炎性疼痛（包括骨關節炎、風濕性關節炎、急性炎性 5 痛、背痛及偏頭痛）的治療藥物。 當化合物與其他治療劑組合使用時，化合物可依序或 同時依任一習知方便之投藥路徑投予。 本發明因此於另一面向提供一種組合，包含式⑴化合 物或其醫藥容許鹽、溶劑合物、水合物或鹽之溶劑合物或 10 水合物及另一或多個治療劑。 上述所稱組合可方便地用於醫藥調配物形式及因此 . 包含定義如上之組合以及一種醫藥容許載劑或賦形劑之 醫藥調配物為本發明之另一面向。此組合之個別成分可依 序或同時於各別或組合之醫藥調配物中被投予。 15 當式⑴化合物或其醫藥容許鹽、溶劑合物、水合物或 鹽之溶劑合物或水合物與對抗相同疾病狀態之第二治療 劑組合使用時，各化合物之劑量可不同於其單獨使用者。 適當劑量將可為此藝中具有通常知識者所理解。 以說明書中所引用之所有刊物（包括但不限於專利及 20 專利申請案）併於此參考，如同各刊物被具體且個別地完 整說明以併於此參考。 下列非限制性實施例說明本發明之醫藥活性化合物 的製備。 -23- 200848025 【實施方式】 實施例 以下程序中，一般於各起始物之後提供參照之說明。 此僅為幫助有技巧之化學家用。起始物不必然依參照之說 明製備。 / LC/質量光譜，使用5分鐘方法 與Waters ZQ質譜儀聯合之Agilent 1100系列HPLC 系統。LC 分析在 Waters Altantis 管柱（50x4.6 mm，3μπι) (移動相：97% [水+0.05% HC02H]/3% [CH3CN+0.05% HC〇2H] 0·1 分鐘，接著梯度至 3% [水+0.05% HC02H]/970/〇 [CH3CN+0.05% HC〇2H] 3.9分鐘，又在相同條件下保持 〇·8分鐘）上進行；溫度=30°C ;流速=3毫升/分鐘；質譜 使用電喷霧及/或APCI收集。質譜中，分子離子團中僅一 峰值被記載。UV檢測範圍為220至330 nm。 或2分鐘方法取得 硬體：Waters Acquity Binary 溶劑管理員，Waters Acquity 樣本管理員，Waters Acquity管柱烤箱，Waters Acquity光 二極體陣列，Waters ZQ 質譜儀，p〇iymer Labs ELSD PL1000，電腦系統χρ SP2 軟體·· Waters MassKynxv4.1

管柱：Acquity UPLC BEH C18 1·7μηι 2.1mm x 50 mm，管 柱烘箱設定在40°C -24- 200848025 溶劑· A_水性溶劑=水0.1%曱酸+10 mM醋酸銨，B-有 機溶制=MeCN :水95:5+0.05%甲酸 儀器設定：注射體積·· 0·5μ卜UV偵測：220至330 nm， MS掃目结範圍：100至1000 amu，MS掃瞄速度：0·2秒掃 瞒’具.1秒掃瞄間遲延，MS掃瞄功能：電喷霧，具正負 開關 梯度： 時間 毫升/分鐘 %A %B 0 1 97 3 0.1 1 97 3 1.4 1 0 100 1.9 1 0 100 2 ___ 1 97 3 10 質子磁共振(NMR)波譜於250或400 MHz下記錄在

Bruker儀器上。化學位移記載為ρρπι (δ)，使用四甲基矽 烧為内標準物。分裂方式記載為s，單峰；d，雙峰；t， 三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，廣。NMR波譜在 25至90°C之溫度範圍下記錄。當一個以上之三維結構被 15 偵測到，記錄最富含者之化學位移。 色層層析法在石夕凝膠筒或Flashmaster II (Argonaut)或 Biotage SP4自動化色層層析系統及適當溶析溶劑系統上 進行。 -25- 200848025 質量導向之自動化製備性(MDAP) HPLC儀器由下列 組成：Waters 2525二元梯度模組、Waters 515補儀泵、 Waters 泵爾控制模組、Waters 2767 Inject Collect、Waters Column Fluidics Manager、Waters 2996 光二極體陣列偵測 5 器、Waters ZQ質譜儀、Gilson 202溶離份收集器、Gilson

Aspec廢物收集器。管柱：Waters Atlantis，尺寸為19 mm x 100 mm (< 100 毫克規模）及 30 mm x 100 mm (> 100 毫 克規模），粒徑為5 μιη。溶劑A :水性溶劑=水+0.1%曱酸 B :有機溶劑=乙腈+〇·ι%甲酸。梯度範圍為5_3〇%b於a 10 至80-99%B於A，視HPLC停留時間而定，運作時間=13.5 分鐘。流速=20毫升/分鐘（< 1〇〇毫克規模），40毫升/分鐘 (>1〇〇毫克規模）。 H-CubeTM* THALES Inc· (Budapest)製造之連續性流動氳 15 化儀器 " 此處所用簡寫為 DMF-N，N-二曱基曱酸胺 DCM-二氯曱基 2〇 THF-四氫呋喃 DME-乙二基二醇二曱基醚 Pd2dba3-參（二苄亞基丙酮）二鈀(〇) 說明1 -26- 200848025 4_[(苯曱基）氧基HH-吲唑(Dl)

5 周溫及氬氣下在4-羥基吲唑(702毫克，5.24毫莫耳) 於DMF (10毫升）之攪拌溶液中加入氫化鈉（231毫克60% 於礦物油之分散液，5.76毫莫耳）。攪拌混合物10分鐘並 經由針筒加入苄基溴化物（0.622毫升，5.24毫莫耳）。周溫 下攪拌2小時後，混合物以氯化銨溶液驟冷，將溶劑蒸發 ίο 並加入醋酸乙酯及水。產物萃取於醋酸乙酯中及將有機溶 液乾燥(Na2S04)並蒸發。 層析術（矽凝膠，使用0-100%醋酸乙酯於己烷溶析） 取得標題化合物(Dl)(0.532克）。 LC-MS: MH+=225(C14H12N20-224) 15 說明2 1-{3-氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-4·[(苯曱基）氧基]-111-0弓卜坐 (D2)

-27- 200848025 周溫及大氣下劇烈攪拌4-[(苯甲基）氧基]-1H-吲唑 (Dl)(530毫克，2.37毫莫耳）、{3-氟-4-[(苯甲基)氧基]苯 基}_酸(873毫克，3.55毫莫耳）、醋酸銅（861毫克，4.74 毫莫耳）、三乙胺(0.660毫升，4.74毫莫耳）及粉末狀4A 5 分子篩（2.5克)於二氯曱烷（10毫升）之混合物。於18小時 (各〇·5當量）及22小時（各1當量）後添加其他量之 _酸、三乙胺及醋酸銅。再攪拌24小時後，混合物通過 矽凝膠栓過濾並濃縮。層析術（矽凝膠，使用0-20%醋酸 乙酯於己烷溶析）取得白色固體之標題化合物（D2)(309毫 1〇 克）。 LC-MS: MH+=425(C27H21FN202=347) 說明3 4-溴氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-6-(曱氧基)-1Η-吲唑 15 (D3)

在4-溴-6-(甲氧基)-1Η-吲唑(200毫克，0.88毫莫耳) -28- 200848025 於二氯曱烷（10毫升）之溶液中加入4-苄氧基-3-氟笨I朋酸 (433毫克，ΐ·76毫莫耳）、吡啶（〇·14毫升，1·73毫莫耳）、 醋酸銅（239毫克，1.32毫莫耳)及粉末狀4Α分子篩（500 毫克）。室溫下及空氣存在下攪拌反應混合物3天。將塞 里塑料加至混合物中，再使混合物通過塞里塑料墊過濾， 再於真空中將濾液濃縮。產物藉由矽凝膠層析術純化，使 用5-80%二氯曱烷於己烷溶析取得標題化合物ρ3χ176毫 克）。 LC-MS: MH+=427, 429(C21H16BrFN202=426, 428) 說明4 1 -{3-氟-4-[(苯甲基）氧基]苯基(苯曱基)_1H_吲唑-4-醇 (D4)

在4-溴氟-4-[(笨曱基）氧基]苯基卜6气曱氧 基)-1仏1丨唑〇33)(176毫克，〇 41毫莫耳)於二噚烷(5毫升) 及水(5毫升）之溶液中加入氫氧化鉀(92毫克，164毫莫 -29- 200848025 耳）。反應混合物以氬脫氣，再以雙（ι，ι-二曱基乙 基)[2’,4’，6’-參（1-曱基乙基)-2-聯苯基]磷烷（10毫克，0.02 毫莫耳）及參（二苄亞基丙酮）二鈀(〇)(8毫克，0.009毫莫 耳）。90°C下加熱1小時後，使混合物冷卻至室溫，再以 5 醋酸乙酯及水稀釋。藉由添加1M氫氯酸將pH調整至7。 各層分離後，水相以醋酸乙酯再萃取。合併之有機層在硫 酸鎂上乾燥、過濾並於真空中濃縮。產物藉由矽凝膠層析 術純化，使用5-70%醋酸乙酯於己烷溶析取得標題化合物 (D4)(118 毫克）。 ίο LC-MS: MH+=365 (C21H17FN203=364) 說明5 4-溴氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}_1H-吲唑-6-曱腈（D5)

在4-溴-1H-吲唑-6-甲腈（1.0克，4.50毫莫耳）於二氯 曱烷(80毫升）之溶液中加入4-苄氧基-3-氟苯_酸(2.2克， -30- 200848025 8.94毫莫耳）、吡啶（〇·71毫升，8·78毫莫耳）、醋酸銅（1·2 克，6.63毫莫耳)及粉末狀4Α分子篩（2.0克）。室溫下及 空氣存在下攪拌反應混合物6天。將塞里塑料加至混合物 中，再使混合物通過塞里塑料墊過濾，再於真空中將濾液 5 濃縮。產物藉由矽凝膠層析術純化，使用5-100%二氯甲 烷於己烷溶析取得標題化合物(D5) (774毫克）。 LC-MS: MH+=422, 424(C21H13BrFN30=421，423) 說明6 10 丨-!3-氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基羥基-1H-吲唑-6-甲 腈(D6)

在4-溴-1-{3-氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}_1H_吲唑-6-曱 腈（D5) (535毫克，1.27毫莫耳)於二畤烷（1〇毫升)及水（1〇 亳升）之溶液中加入氫氧化鉀(284毫克，5·07毫莫耳）。反 應混合物以氬脫氣，再以雙（1，丨_二曱基乙基）[2，，4，，6，_參 甲基乙基)-2-聯苯基]磷烧(32毫克，〇·〇75毫莫耳)及泉 -31 - 200848025 (二苄亞基丙_)二鈀(0) (23毫克，〇.〇25亳莫耳）。9〇。〇下 加熱1广時後，使混合物冷卻至室溫，再以醋酸乙酿及水 稀釋。藉由添加1M氳氯酸將pH調整至7。各層分離後， 水相以醋酸乙酯再萃取。合併之有機層在硫酸鎂上乾燥、 過濾亚於真空中濃縮。產物藉由矽凝膠層析術純化，使用 5_1〇〇%醋酸乙酿於己烧溶析取得標題化合物(D6) (3〇8毫 克）。 LC-MS: MH+-360 (C2iH14FN302-359) ίο 說明7 4_溴_6-氟小{3_氟_4_[(苯甲基）氧基]苯基}_1H_吲唑(D7)

在溴+氟]H-弓丨唑（1·〇克，4·65毫莫耳）於二氯甲 烷(5〇一毫升）之溶液中加入4_苄氧基_3_氟笨_酸(2 29克， -32- 200848025 氣存在下攪拌反應混合物4天。將塞里塑料加至混合物中 擾拌5分鐘，再使混合物通過塞里塑料墊過濾，濾液再以 水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。產物藉由矽凝膠 層析術純化，使用5-100%二氯曱烷於己烷溶析取得標題 化合物(D7) (779毫克）。 LC-MS: MH+=415? 417 (C20H13BrF2N2O=414? 416) 說明8 6_氟_1-{3_氟[(苯曱基)氧基]苯基}_1H_口引备4_醇（D8) 10

在4-溴-6-氟-l-{3-氟-4-[(苯曱基)氧基]苯基卜1H_吲唑 (D7) (670毫克，1.61亳莫耳)於二噚烷(2()毫升)及水(2〇 15 毫升)之溶液中加入氫氧化鉀(362毫克，6.46毫莫耳）。反 應混合物以氬脫氣，再以雙（1，1-二甲基乙基）[2，，4，，6，·參 (卜甲基乙基)-2-聯笨基]磷烷(41毫克，〇〇97亳莫耳’)及參 -33- 200848025 (二苄亞基丙酮）二鈀(0) (30毫克，0·033毫莫耳）。90°C下 加熱1小時後，使混合物冷卻至室溫，再以醋酸乙酯及水 稀釋。藉由添加1M氳氯酸將pH調整至7。各層分離後， 水相以醋酸乙S旨再萃取。合併之有機層在硫酸鎂上乾燥、 5 過濾並於真空中濃縮。產物藉由矽凝膠層析術純化，使用 5- 80%醋酸乙酯於己烷溶析取得標題化合物（D8) (473毫 克）。 LC-MS: MH+=353 (C20H14F2N2O2=352) ίο 說明9 6- >臭- -氣-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-4-(甲氧基)-1Η-口引嗤 (D9)

15 在6-溴-4-(曱氧基)-1Η-吲唑（1.0克，4.40毫莫耳）於 二氯甲烷（50毫升）之溶液中加入4-苄氧基-3-氟苯晒酸 (2.16克，8.80毫莫耳）、吡咬（0·71毫升，8.79毫莫耳）、 醋酸銅（1.2克，6.62毫莫耳）及粉末狀4Α分子篩（2克）。 -34- 200848025 室溫下及空氣存在下攪拌反應混合物5天。將塞里塑料加 至此合物中攪拌10分鐘，再使混合物通過塞里塑料墊過 濾，濾液再以二氯甲烷清洗，在以水清洗，於硫酸鈉上乾 燥，過濾及濃縮。產物藉由矽凝膠層析術純化，使用5_30% 一氣甲烧於己烧;谷析取得標題化合物(D9) (ι ·23克）。 LC-MS: MH+M27? 429 (C21H16BrFN2〇2=426? 428) 說明10 4-溴·6-氯-l-{3-氟-4-[(苯甲基）氧基]苯基卜1H_吲唑(D1〇)

空氣中分子篩（4A，790毫克)存在下攪拌於二氯甲烷 (30毫升）中之4-溴-6-氯-1H-吲唑(413毫克，；[.78毫莫耳）、 {3-氟_4_[(苯曱基）氧基]苯基}_酸(876毫克，3·56毫莫 耳）、醋酸銅(II) (483毫克，2·67毫莫耳)及吡啶（〇·29亳 升’ 3·56耄莫耳）。40小時後，混合物通過塞里塑料墊過 -35- 200848025 滤及濃縮取得1.24 1粗物質。此藉由驟層析術(Bi〇tage SP4, 40+M矽管柱）純化，梯度Et2〇 (〇至3〇〇/。)於己烧， 取得410毫克含少量N2_芳基區異構物之所要化合物 (D10)。 LC-MS: MH+=432 (C20H13BrClFN2〇=431) 說明11 6-氣_1-{3-氟-4_[(本曱基）氧基]笨基}_1^弓卜坐_4_醇少11)

在4-溴-6-氯-l-{3-氟-4-[(苯甲基）氧基]苯基}_1H-吲唑 (D10) (410毫克，0.95毫莫耳)及KOH (212毫克，3.8毫 莫耳)於二畤烷（10毫升）及水（10毫升）之溶液在氬流下以 15 超音波震盪5分鐘，之後，加入雙（1，1-二曱基乙 基)[2’，4’，6’_參（1-曱基乙基)-2-聯苯基]磷烷(24毫克，0.057 毫莫耳)及Pd2dba3 (17毫克，0.019毫莫耳）並加熱至迴流 -36- 200848025 達2小時。混合物再冷卻至室溫，再以醋酸乙醋及水稀釋 及將pH調整至约7。各層分離後，以醋酸乙酯再萃取水 層並將合併之有機層在硫酸鎮上乾燥。粗產物(A%毫克) 藉由驟層析術(BiotageSP4, 25+M矽管柱）純化，使用梯度 5 〇至50%醋酸乙酯於己烷，取得60毫克所要化合物(D11)t LC-MS. ΜΗ =369 (C2〇H14C1FN2〇2Z=368) 說明12 4-溴-l-{3-氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}_6_甲基吲唑 10 (D12)

一空氣中分子篩(4A，2克)存在下授拌於二氯甲烧(8〇 笔升）中之4-溴-6-曱基-1H-吲唑(950毫克，4.5亳莫耳）、 {3-氟-4-[(苯甲基)氧基]苯基}_酸(22克，9毫莫耳）、醋 酸銅（II) (1·22克，6.75毫莫耳）及吡啶（〇·73毫升，9毫莫 耳）。40小時後’混合物通過塞里㈣塾過濾、及濃縮取得 -37- 200848025 •粗物質。此藉由驟層析術(Biotage SP4, 40+M矽管柱) 純化’使用梯度Et〇Ac 〇至3〇%於己烧，取得198克稍 不純但可繼續進行之所要化合物(D12)。 LC-MS: MHM12 (C21Hl6BrFN20=411) 說明13 1-{3-氟-4-[(笨曱基）氧基]苯基卜6_甲基_m_吲唑_4_醇 (D13)

10 在氣流下以超音波震藍4-漠-1-{3-氟-4-[(苯甲基）氧基] 苯基}-6-甲基-1H-吲唑Φ12)(1·97克，4·5毫莫耳)及k〇h (1克，18毫莫耳)於二畤烷(50毫升)及水(50毫升)之溶液 5分鐘，之後，加入雙（1，1_二曱基乙基)[2’，4’，6、參（1-曱基 15 乙基)-2-聯笨基]磷烷（115毫克，0.27毫莫耳）及Pd2dba3 (82 毫克，〇·〇9毫莫弄）並加熱至迴流達2小時。混合物再冷 卻至室溫’再以醋酸乙酯及水稀釋及以1 M HC1將pH調 -38- 200848025 整至約7。各層分離後，以醋酸乙醋再萃取水層並將合併 之有機層在硫酸鎂上乾燥。粗產物(21克)藉由驟層析術 (別灿私SP4, 4〇+M石夕管柱）純化，使用梯度0至50%醋酸 乙酯於己烷，取得730毫克所要化合物(D13)。 LC-MS·· MH+=349 (C21H17FN202=348) 說明14 : 2-溴-3,6-二氟苯甲醛(D14)

在_78°C下在二異丙胺（13.29毫升，93毫莫耳)於THF (300毫升）之溶液中於10分鐘内逐滴加入正丁基鋰(342 毫升2·5 Μ於己烧中，85毫莫耳）。_78°C下攪拌混合物15 分鐘’再於15分鐘内逐滴加入於THF(100毫升）中之2-15 溴-Μ·二氟苯（15克，78毫莫耳），保持溫度低於_65°C。 -78 C下擾拌1小時後，經針筒加入n，N-二甲基曱酿胺 (6.62毫升，85毫莫耳）。-78°C下攪拌混合物30分鐘，再 以飽和NHUC1溶液淬熄並使混合物達室溫。產物以乙醚萃 取並將萃取物乾燥(Na2S04)及蒸發。層析術（石夕，（M00% 2〇 二氯曱烷於己烷)取得黃色固體之標題化合物（D14) (12.73 -39- 200848025 NMR (5h)(CD3C1):7.16 (lH, m)5 7.35 (1H? m)5 10.32 (1H? s)· 說明15:4-漠-5-氟-111^引唑（1)15)

Br

5分鐘内在2-溴-3,6-二氟苯甲醛(D14)(6克，271毫 莫耳）於1，2-二曱氧基乙烷(25毫升）之溶液中加入肼單水 a物（30耄升’ 956耄莫耳）。再於氬下使混合物迴流6天。 將溶液瘵發至約1〇毫升並將混合物倒入水(5〇〇毫升）中。 藉由過濾收集沉澱固體，以水(3 x)清洗及乾燥取得14克 粗產物。水相以醋酸乙酯（2 X)萃取及在Na2s〇4上將萃取 物乾刼及蒸發取得另〇·4克之固體，其與前批次合併並進 15 行層析（矽凝膠，醋酸乙酯於己烷）取得白色固體之標題化 合物(Dl5)(l.〇l 克）。 LC-MS: MH+=215/217 (C7H4BrFN2=214/216) 說明16 20 4-溴1氟_1-{3·氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-1Η-吲唑(D16) 200848025

Br

大氣及室溫下在粉末狀4A分子篩（5克)存在下劇烈攪 拌 4-溴-5_氟-1H_吲唑(D15) (1.008 克，4·69 毫莫耳）Γ{3_ 5 氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}酾酸(1 ·730克，7·〇3毫莫耳）、 • 醋酸銅（Η) (1.277克，7·03毫莫耳）及π比σ定（0.758毫升， 0·742克’ 9.38宅莫耳）之混合物。6天後，再加入另580 宅克之_酸並繼績攪拌24小時。混合物通過塞里塑料過 濾，塞里塑料以二氣曱烷清洗及合併之濾液以水清洗，在 10 Na2S〇4上乾燥及蒸發。進行層析術(石夕凝膠，0-100%二氯 甲烷於異己烷），接著以二乙醚進行產物之碾製，取得白 色固體之標題化合物(D16) (0.968克）。 LC-MS: MH+-415/417 (C2〇H13BrFN20=414/416) 15 說明17 5-氟-l-{3-氟_4-[(苯曱基）氧基]苯基卜1H-吲唑-4_醇（D17) 200848025

水(2〇毫升)之旱二Λ笔莫耳3於！，4_二料(2〇亳升V 耳)，dba3阳毫克，。撕毫 克3穴 基-2，，4，，6，-三異丙美脾贫^^古士、斗）及弟二丁基膦 左气下你、曰入二土外（·笔克，0·140毫莫耳j處理及

Pdl t 。迴流6小時後，加入相同量之

Pd2dba3 及 2-二第二丁其碰发 0,，， ^ 至Μ碎、η A , 丁基私基_2,4,6，-三異丙基聯苯，又

迴〜3小時。混合物以水/醋酸乙_釋及以2 M 調整至6。產物㈣酸乙s旨萃取水層及使萃取 物乾耜(NajCU)與濃縮。 層析術(石夕’―氯f烧/己烷体得米黃色固體之標題化 合物(D17) (0.612 克）。 LC-MS: MH+=353 (C20H14F2N2〇2==352) 說明18 ·· 3-溴-6-氟_2-(甲氧基）苯甲醛(D18) -42- 15 200848025

Η f 胺(6.89克，9.6毫升，68.3毫莫耳） 於=(毫升)之料巾於3分仙逐滴加人正丁基鐘 (33.5笔升1.6M於己烷之溶液，53 6毫莫耳）。_78<t下攪 拌10分鐘後，再於15分鐘内逐滴加入於THF(2〇毫升） 中之2-溴-5-氟苯曱醚（1〇克，48 8毫莫耳八办

_78〇C下攪拌混合物1小時，再於3分於内、:、、加元成後’ nQ1 , 419 .. ^冉於3刀知内逐滴加入DMF (3.91克’ 4.12 $升’ 53.6㊣莫耳)並持續在、 45分鐘。加入飽和NH4C1溶液並使混合物達a 見 二乙醚及2M Ηα，產物以二乙醚萃取並將至溫二加二 以食鹽水清洗、乾燥（NaAO4)及蒗發。 汗之卒取 析術，接著以二乙醚將產物碾製取得普色因顺上退仃眉 物(IM8H6.84克） 〃〜標題化合 15 NMR (SH)(CD3C1): 3.97 (3H，s)，6·9〇 (1H ， J=5.9, 11·0 Hz)，1〇·34 (1H，s)· ’ ·76 (1H，dd， 言兄明19 · 5->臭-4-(曱氧i基)-lH-口引π坐(D19) •43- 200848025

氬及室溫下攪拌3-溴-6_氟-2-(甲氧基）苯甲醛(D18) (4 克17J6耄莫耳）、甲氧基胺氫氣化物（143克，毫 5 莫耳)及碳酸鉀(2·6〇克，18·97毫莫耳)於DME (20毫升) 之混合物5小時。將混合物過濾並濃縮濾液，再溶解於 DME(20耄升）中及將肼水合物(2〇毫升）加入並將混合物 加熱至100°C達16小時。冷卻後，將醋酸乙酯加入並分離 有機層，以食鹽水清洗、乾燥（MgS〇4)及濃縮。以二乙醚 10 礙製取得撥色固體之標題化合物(D19)。 LC-MS: MH+=227/229 (C8H7BrN20=226/228) 說明20 5-溴小{3-氟·4-[(苯甲基）氧基]苯基卜4-(曱氧基)-1Η-吲唑 15 (D20)

-44 · 200848025 空氣中至溫下攪拌5-溴-4-(曱氧基）-1 Η-, α坐（d 19) (0.670克，2·95毫莫耳）、4_苄氧基_3_氟苯g朋酸(1·45克， 5.90毫莫耳）、醋酸銅（Η) (〇·8〇4克，4·43毫莫耳）、吡啶 (0·447毫升，5·9〇毫莫耳）及粉末狀4Α分子篩（3克)於 一氯曱烷(30鼋升）_之混合物。4天後，混合物以醋酸乙 酯稀釋並通過塞里塑料過濾。濾液以水清洗、乾燥(Na2S〇4) 及濃縮。矽凝膠上進行層析術(〇至30〇/〇醋酸乙酯於己烷 及二乙_於己烷)取得標題化合物(D2〇)(〇65克）。 LC-MS: MH+=427/429 (C21H16BrFN202=426/428) 說明21 : 2-溴-3-氯-6-氟苯曱醛(D21)

在0C及氬下二異丙胺(5毫升，35·4毫莫耳)於thF (3〇笔升）之溶液中緩慢地於20分鐘内加入正丁基鋰（16.5 宅升。1·6 Μ於己烷之溶液，26·4毫莫耳）。將混合物冷卻 至-75C下，再於15分鐘内逐滴加入於THF(2〇毫升）中之 2->臭-1-氯-4-氟苯(5克，23.9毫莫耳），同時保持溫度< 7〇 C再於-75 C下攪拌溶液45分鐘，於5分鐘内加入 DMF(2·2亳升，28·6毫莫耳）。在-78°C下攪拌混合物2小 -45- 200848025 時，再使其達室溫。加入水及水層以醋酸乙酯萃取。八， 之卒取物以食鹽水清洗及蒸發溶劑。進行層析術~ f 膠，醋酸乙酯/己烷）取得黃色固體之標題化合^ =破 (3.344 克） ^ 21) NMR (3H)(CD3C1): 7·14 (lH，m)，7·66 (1H，dd，J=5 〇

Hz)，10.32 (1H，s). ， ·，11.0 說明22 : 4•溴-5-氣_111-吲唑(D22)

Br

Η ίο 40C下加熱2_>臭_3-氣_6 -氣苯曱搭(D21)(；[克，4 ▲ 莫耳）、甲氧基胺氳氯化物(〇.35克，4.2毫莫耳)及唆^ (0.64克，4.6毫莫耳)於無水dmf (5毫升）之混合物^ 15 時。將混合物通過塞里塑料過濾並將濾液濃縮至σ ^ ^ 升。將肼單水合物(20毫升）加入及將混合物加熱至1㈨。= 達21小日守。冷部後，將醋酸乙酯及水加入並以醋酸乙酽 萃取水層。合併之卒取物以食鹽水清洗、乾燥及蒸發。進 行層析術(矽，醋酸乙酯/己烷)取得灰白色固體之標題化合 2〇 物(D22) (0.361 克） LC-MS: MH+=231/233/235 (C7H4BrClN2=230/232/234) -46 - 200848025 說明23 4 /臭5-氯-l_{3食4-[(笨甲基)氧基]苯基卜出寺以⑽

大^氣下粉末狀4A分子篩（15克)存在下劇烈擾摔4_ 溴 坐(D22) (0.361 克，i % 毫莫耳）、{3_氟 -4-[(苯甲基）氧基]苯基}_酸(〇57克，2·32毫莫耳）、醋 酸銅(Π) (0·42克，2.3丨毫莫耳)及吡啶（〇·25毫升，31〇 笔莫耳）於一氣曱烷(50亳升）中之混合物。5天後，混合 物通過基里塑料過濾及蒸發溶劑。濃縮物進行層析（矽， 一氯曱烷/己烷)取得灰白色固體之標題化合物(D23) (〇·32 克）。 LC-MS. MH -431/433 (C20H13BrClFN2O=430/432) 說明24 氣-Η3备4_[(苯曱基)氧基]苯基}_1Η_+κ醇（D24) 200848025

權样4-漠_5-氯[(苯曱基)氧基]苯基引 唑(Di) (0.32克’ 〇.74毫莫耳）於^二°号燒(5毫升)/水 5 (5矣并）之戆浮液及以氫氧化鉀（0·17克，3·〇3毫莫耳）、 5 pd2la3 (〇.014克，0.045毫莫耳）及2_二第三丁基膦基 • _2，,4，，6，-三異丙基聯苯(0.019克，0.045毫莫耳）處理及在 氬及9〇°C下將混合物加熱。3小時後’將混合物冷卻及加 入水/醋酸乙醋’接者加入2 N HC1 (1.3晕升）及產物以醋 ίο 酸乙酯萃取。合併之萃取物以食鹽水清洗、乾燥、濃縮及 進行層析（碎’醋酸乙己烧）取得標題化合物（D24) (0.195 克）。 LC-MS: MH+=369/371 (C20H14ClFN2O2=368/370) 15 說明25 : 2,3-二氟-6_(曱氧基）苯甲醛(D25)

-48- 200848025 在氬下於冷卻至_78。(：之二異丙胺（14·6毫升，103.5 宅莫耳）於無水THF (50毫升）之溶液中逐滴加入正丁基鐘 >谷液（1.6 Μ於己燒，47毫升，75·9毫莫耳），溫度保持在 -60 C以下。此溫度下擾拌丨5分鐘，之後緩慢加入丨，2_二 5 氟-4-(曱氧基）苯(1〇克，69毫莫耳)於無水THF(50毫升) 中之溶液。於-78°C下攪拌所得混合物約3·5小時，之後加 入水（1〇〇毫升）及除去冷卻以使其回溫至室溫。以m〇Ac 稀釋及分離有機層。水層以Et〇Ac (3 X)再萃取及合併之萃 取物以食鹽水清洗並在MgS〇4上乾燥。粗產物（1〇·26克) ίο 藉由驟層析術純化取得標題化合物(D25) (9克） LC-MS: 173 (C8H6F2〇2=i72)· 說明26:7_氟-4_(甲氧基)—1H•吲唑（d26)

將2,3·二氟_6_(甲氧基)苯甲醛(D25)(5克，29.05毫莫 耳)溶解於DME (30毫升）中並在氬下藉由超音波脫氣5分 鐘。於此加入0-甲羥胺氫氯化物（2·43克，29 05毫莫耳) 及KzCO3 (4.42克，31.95毫莫耳）及攪拌溶液3小時。混 合物通過塞里塑料過濾且於真空中將體積減少至約2〇毫 •49- 200848025 升。於此加入肼單水合物（20毫升）及於氬下使混合物迴流 2.5天。再將反應物冷卻至室溫，以EtOAc (150毫升)及水 (150毫升）並分離各相。水層以EtOAc (3 X)再萃取且合併 之有機層以食鹽水清洗及在MgS04上乾燥。粗產物(4.8 5 克）藉由驟層析(ISCO Companion XL，120克石夕管柱）純 化，使用梯度EtOAc (0至50%)於己烷，取得3.33克標題 化合物（D26)。 LC-MS: MH+=167 (C8H7FN20二 166) ίο 說明27 、 7-氟-l-{3-氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-4-(曱氧基)-1Η-,。坐 (D27)

15 空氣中室溫下攪拌DCM (15毫升）中之7-氟-4-(甲氧 基)-1Η_吲唑(D26) (500毫克，3.01毫莫耳）、{3-H[(苯 曱基)氧基]苯基}S朋酸(1·48克，6.02毫莫耳）、醋酸銅(η) -50- 200848025 (820毫克，4·51毫莫耳）、粉末狀分子篩（55〇毫克）及吡啶 (0.49宅升，6·02毫莫耳）。4小時後，混合物通過塞里 塑料過濾及以水清洗。水層以DCM (3 χ)再萃取及合併之 有機層以食鹽水清洗與在MgS04上乾燥。粗產物（1.71克) 藉由驟層析(Biotage SP4)純化，使用梯度Et〇Ac (〇至20%) 於己烷，取得286毫克之標題化合物(D27)。 LC-MS: MH+=367 (C21H16F2N20=366) 說明28 · 7-氯-4_(甲氧基引α坐(d28)

在3-氯-2-氟-6-(曱氧基）苯甲醛（1〇克，53 〇毫莫导) 於1，2·二:氧基乙烧（1〇5毫升）之溶液中添加碳酸鉀（806 克，58.3毫莫耳)及〇-甲基經基胺氯氯化物(4·43克，53〇 宅莫耳)及攪拌混合物並在45¾下加熱4小時。冷卻後， 15 將混合物過濾並濃縮至約4〇毫升並加入肼單水合物（58.3 毫升，1856 4莫耳)及在氬下使反應物迴流整個周末。使 混合物在旋轉式蒸發器上濃縮至1〇_15毫升及倒入水中與 攪拌10分鐘。沉澱之固體藉由過濾收集及以水(3 χ)清洗， 吸乾，再於60°C下真空烤箱中乾燥i小時取得灰白色固體 (8.83克）之標題化合物（D28)。 LC-MS: MHM83/185 (C8H7ClN2〇=182/184) -51 - 20 ¥ 200848025 說明29 7-氯- l- {3 -氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基卜4-(甲氧基)-ΙΗ-ρ引唾 (D29) 、〇

大氣下粉末狀4A分子篩（約25克)存在下劇烈攪拌7-氯-4-(甲氧基)-1Η-吲唑(D28)(5克，27.4毫莫耳）、{3-氟 -4-[(苯曱基）氧基]苯基}晒酸（10.11克，41.1毫莫耳）、醋 酸銅（II) (7.46克，41.1毫莫耳）、及吡啶（4.43毫升，4.33 ίο 克，54.8毫莫耳）於二氯曱烷（100毫升）之混合物。4天後， 混合物通過塞里塑料過濾及濾器以二氯甲烷清洗。濾液以 水及食鹽水清洗，再乾燥（Na2S04)及蒸發。進行層析（矽， 5-100%二氯曱烷於異己烷）取得二個產物，較具極性之成 分為N-1芳基化產物（灰白色固體，2.41克）（D29)。 15 LC-MS: MH+-383/385 (C21H16ClFN202-382/384) 說明30 : 3•曱基-4-[(苯甲基）氧基]-1H-吲唑(D30) -52- 200848025

^ 々60〇/〇於礦物油之分散液，n·3毫 在氫化鈉（0.452克之60/(^、 … 、々科：客液中以導管加入於DMF (20 莫耳）於DMF (30毫升）之懸/子农 毫升)之4_羧基冬曱基十生(1.52克’ 1〇·3 *莫耳)(以類似 於J. Med· Chem·，2000, 2672所述方法製備）。混合物在室 溫下攪拌10分鐘，再加入苄基溴化物（1.223毫升，10·3 毫莫耳)及持續在室溫下攪拌2小時。混合物以氯化銨溶 10 15 液淬熄及將DMF蒸發。加入醋酸乙酯及水並將產物萃取 於醋酸乙酯中，且將萃取物乾燥(NajO4)及蒸發。進行層 析術(ο-loo%醋酸乙酯於己烷)取得橙色固體（1 774克，含 約10%二苄基化物質）之標題化合物（D3〇)。 LC-MS: MH+=239(Clsui4N2〇=238) 說明31 -曱基-4-[(苯曱基）氧 1-{3-氟_4_[(苯曱基）氡基]苯基卜3 基]-1H-吲唑(D31) -53- 20 200848025

大氣中室溫下攪拌3-甲基-4-[(苯曱基）氧基]-1H-吲唑 (D30)(0.952克，4毫莫耳）、4-苄氧基-3-氟苯_酸(1.97克， 5 8·0毫莫耳）、醋酸銅（II) (1.09克，6.0毫莫耳）、吡啶（0.647 毫升，8.0毫莫耳）及粉末狀4Α分子篩（4克）於二氯曱烷 (25毫升）之混合物。48小時後，混合物通過塞里塑料過 濾、濃縮、再溶於醋酸乙酯、再過濾及濃縮以及再進行層 析（0-50%醋酸乙酯於己烷及0-40%二乙醚於己烷）。由特定 1〇 分段結晶出白色固體且此藉由過濾收集取得標題化合物 (D31)(0.45 克）。 LC-MS: MH+=439 (C28H23FN202=438) 說明32 15 1-[4-(曱氧基）苯基]-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-1Η-吲唑 (D32) -54- 200848025

空氣中室溫下攪拌DCM (75毫升）中之4-[(苯甲基）氧 基]-1H-吲唑(Dl)(543毫克，1.65毫莫耳）、4-[(曱氧基）苯 5 基]_酸(500毫克，3.29毫莫耳）、醋酸銅(II) (448毫克， 2·47毫莫耳）、粉末狀分子篩（400毫克）及吡啶（0.27毫升， 3.29毫莫耳）。4小時後，混合物通過塞里塑料過濾及以 水清洗。水層以DCM再萃取及合併之有機層以食鹽水清 洗與在MgS04上乾燥。粗產物（880毫克）藉由驟層析 ίο (Biotage SP4)純化，使用梯度Et20 (0至30%)於己烷，取 得115毫克之標題化合物(D32)。 LC-MS: MH+=331 (C21H18N2O2=330) 說明33 15 l-[3-氯-4-(甲氧基）苯基]-4-[(苯曱基）氧基]-1H-口弓丨σ坐(D33) -55- 200848025

ci 空氣中室溫下攪拌DCM(75毫升） 基HH-賴m)(500毫克，2.23毫莫耳 -5 10 基)苯基__31毫克，楊毫莫耳）、贈酸銅(11)(罐毫 士 ’ 3.345毫莫耳）、粉末狀分子筛(4〇〇亳克)及吼唆如6 4升4.46 4莫耳）。5天後’混合物通過塞里塑料過淚 及以水清洗。水層以DCM再萃取及合併之有機層以食鹽 水清洗與在MgS〇4上乾燥。粗產物（1.〇6克)藉由驟層析 (BiotageSP4, 40+M矽管柱）純化，使用梯度EtOAc(0至 20%)於己烧，取得470毫克含雜質之標題化合物(D33)。 LC-MS: MH+=365 (C2iHi7ClN2〇2=364) 說明34 15 曱基-4-(曱氧基）苯基]-4-[(苯甲基）氧基]_1H-吲唑 (D34) -56- 200848025

空氣中室溫下攪拌DCM (75毫升）中之4-[(苯甲基）氧 基]-1H_吲唑(D1) (5〇〇毫克，2·23毫莫耳）、[3-甲基_4_(曱 5 氧基）苯基]_酸(74〇毫克，4·46毫莫耳）、醋酸銅(II) (608 毫克，3.345毫莫耳）、吡啶（0.36毫升，4.46毫莫耳）及 粉末狀分子篩（400毫克）。41小時後，混合物通過塞里塑 料過濾及以水清洗。水層以DCM再萃取及合併之有機層 以食鹽水清洗與在MgS04上乾燥。粗產物（1·17克)藉由驟 ίο 層析（Biotage SP4)純化，使用梯度EtOAc (0至30%)於己 炫，取得562毫克含雜質之標題化合物(D34)。 LC-MS: MH+=345 (C22H20N2O2=344) 說明35 15 Μ3,5·二氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}_4_[(苯甲基）氧 基]-1Η_ρ引唾(D35) -57- 200848025

在4 苯曱基)氧基ΗΗ斗坐(di) (280毫克，1·25毫 莫耳^於二氯曱垸(2G亳升)之溶液中加人{3,5_二氟冰[(苯 5曱基）氧基^苯基》_酸⑴Ε專利申請案42361〇5}(660毫 克，2·50毫，耳）、口比⑦（〇·202毫升，2·50毫莫耳）、醋 酸銅（340宅克，ι·88毫莫耳)及粉末狀4八分子筛（毫 克）。空氣中室溫下攪拌反應混合物6天。將塞里塑料加 入混合物中，再使混合物通過塞里塑料墊過濾，之後^ 1〇 清洗濾液。分離各層後，水層以二氣曱烷再萃取。人^水 有機層在硫酸鈉上乾燥、過濾及濃縮。產物养 『併之 t , 带田矽凝膠屏 析純化’使用5_1〇〇%醋酸乙酯於己燒溶析， 曰 %奸標題卜 合物（D35)(257 毫克）。 LC，MS: MH+=443 (C27H20F2N2O2=442) 說明36 4->臭_1 -{3,5-^—^氣-4-[(本甲基）乳基]本基}- 1H-口引。坐田 • T猜 -58- 15 200848025 (D36)

在4-漠-1屮吲唑各曱腈（1.0克，4.50毫莫耳）於二氣 5 曱烧(50毫介）之溶液中加入二氟[(苯甲基）氧基]苯 基}®朋酸{DB專利申請案42361仍川·8克，6·82毫莫耳）、 σ比咬（0.73毫升’ 9.04毫莫耳）、醋酸銅（1·22克，6·74 毫莫耳)及粉末狀4Α分子篩（5克）。空氣中室溫下攪拌反 應混合物6天。將塞里塑料加入混合物中及攪拌5分鐘， 1〇 再使混合物通過塞里塑料墊過濾’之後以水清洗濾液’在 、 硫酸鈉上乾燥、過濾及濃縮。產物藉由矽凝膠層析純化， 使用10-100%醋酸乙酯於己烷溶析，取得標題化合物（D36) (944毫克）。 LC-MS: MH+=440, 442 (C21H12BrF2N3〇=439, 441) 說明37 二氟-4-[(苯甲基)氧基]苯基}冰羥基吲唑_6_甲 腈（D37) -59- 15 200848025

在4_溴小{3,5-二氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-1Η-吲唑 -6-曱腈(D36) (940毫克，2.135毫莫耳)於二口号烷(20毫升) 5 及水(20毫升）之溶液中加入氳氧化鉀(479毫克，8.54毫莫 耳）。反應混合物以氬脫氣，再以2-二第三丁基膦基 -2’，4’，6’-參異丙基聯苯(54.4毫克，0.128毫莫耳)及參(二 苄亞基丙酮）二鈀(0) (39.1毫克，0.043毫莫耳）。90°C下加 熱反應混合物1小時。反應物以醋酸乙酯及水稀釋。各層 10 分離後，水相以醋酸乙酯再萃取。合併之有機層在硫酸鎂 上乾燥、過濾並於真空中濃縮。產物藉由矽凝膠層析術純 化，使用10-100%醋酸乙酯於己烷溶析取得標題化合物 (D37) (617 毫克）。 LC-MS: MH+=378 (C21H13F2N302=377) 說明38 4-溴氟-4·[(苯曱基）氧基]苯基}-1Η-吲唑(D38) 15 200848025

在4-溴-1H-吲唑(4.32克，21.9毫莫耳）於二氯甲烷 (100毫升）之溶液中加入4-苄氧基-3-氟笨g朋酸（jog克， 5 43.9毫莫耳）、吼啶（3.5毫升，43.3毫莫耳）、醋酸銅（5.9 克，32.6毫莫耳)及粉末狀4A分子篩（5克）。空氣中室严 下攪拌反應混合物5天。將塞里塑料加入混合物中及授: 5分鐘。再使混合物通過塞里塑料墊過濾，之後以二氯甲 烷清洗，再於真空中將濾液濃縮。殘留物以二氯甲燒及水 ίο 稀釋。分離各層後，水相以二氯甲烧(X 4)萃取。合併之有 機層在硫酸鎂上乾燥、過濾及在真空中濃縮。產物藉由石夕 凝膠層析純化，使用10-80%二氯甲烷於己烷溶析，取得 標題化合物(D38) (5.25克）。 LC-MS: MH+=397, 399 (C20H14BrFN2O=396, 398) 15 'H NMR (5H)(d6-DMSO): 8.34 (1H? d5 J 〇.9Hz)? 7.80 (1H? m)，7·69 (1H，dd，J 12.0, 2.5 Hz)，7.56-7.35 (9H，m)，5·29 (2H，s). 說明39 -61 - 200848025 l-{3-氟-4-[(苯甲基）氧基]苯基卜4_羥基-1H-蚓唑-4-醇 (D39) 5 10 15

在4-溴小{3-氟冰[(苯曱基)氧基]苯基}-1Η-吲唑(D38) (5.25克，13.2毫莫耳)於二哼烷(50毫升)及水(50毫升)之 溶液中加入氳氧化鉀(2.95克，52.7毫莫耳）。反應混合物 以氬脫氣，再以雙（1，1-二甲基乙基）[2’，4，，6、參（1_曱基乙 基)-2-聯苯]填烧(336毫克，0.79毫莫耳)及參(二节亞 闕)二把(0) (242毫克’ 〇.26毫莫耳)處理。9〇。〇及氬下熱H、時後，使混合物冷卻至室㉟’再以醋酸⑽ 釋。藉由添加1 Μ氫氯酸調整pH至約7。各 稀 水相以醋酸乙㈣萃取。合併之有機層在硫^上=/、 過遽亚於真空中濃縮。產物藉由錢膠層析術 本 5，%醋酸乙醋於己烧溶析取得標題化合物(D39)= 克）。

LC-MS: MH+二335 (C20H15FN2〇2=334) 巾 NMR (SH)(d6-DMSO): ΐ〇·4ι (1H0·9Ηζ)，7·61 (1H，dd，J 12.2, 2.5 HQ s)，8·31 (1H，d，j 7.52-7.17 (9H5 m)5 -62- 200848025 6.55 (1H，d J 7·5Ηζ)，5·26 (2H，s)· 實施例1 : 1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吡唑4-醇(El)

大氣壓及室溫下於10% Pd於炭上（150毫克）之存在下 使1-{3-氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-4-[(苯曱基）氧 基]-1H-吲唑(D2)(307毫克）於乙醇/醋酸乙酯（約50毫升， ίο 1 : 1)之混合物進行氫化反應3小時。將混合物過濾及濃 縮，再於矽凝膠（以0-50%醋酸乙酯於己烷溶析）上進行層 析取得灰白色固體。此溶解於醋酸乙酯並與炭(Norit SX=， 10毫克）一起攪拌30分鐘。將混合物過濾及濃縮取得標題 化合物（El)(144毫克）。 15 LC-MS: MH+=245 (C13H9FN202=243) lR NMR (5H)(d6-DMSO): 6.54 (1H? d? J-7.5 Hz), 7.13 (1H5 t? J=7.9 Hz)，7.14 (1H，d，>8·4 Hz)，7·25 (1H，dd，J=7.8, 8.4 Hz)，7·36 (1H，ddd，J=2.7, 12.0 Hz)，8.27 (1H，d，J=0.6 Hz)， 10.17(1H，寬 s)，10.29(lH，寬 s)ppm. 實施例la -63- 20 200848025 1-(3-氟-4-羥笨基)_ih-吲唑冬醇(E2)，另擇之程序 1_{3_氟-4_[(苯曱基）氧基]苯基}_1H_吲唑_4_醇(D39)於 醋酸乙醋之溶液在室溫及壓力下，10%鈀於炭（700毫克) 上進行氫化反應整夜。使混合物通過塞里塑料墊過濾、以 醋酸乙酯清洗及所得濾液在真空中濃縮。產物藉由矽凝膠 層析純化，使用5-80%醋酸乙酯於己烷溶析。產物再以己 烧碾製及藉由過濾收集產物並在真空烘箱中乾燥取得標 題化合物(EIa)(2.35克）。 LC-MS及NMR數據與實施例1所述者^一致。 實施例2: 1-(3-氟-4-羥苯基)冬（曱氧基)-lH-吲唑-4-醇(E2)

1-{3-氟(苯曱基）氧基]苯基}_6_(曱氧基)_1H-蚓唑 -4-醇(D4) (116毫克，〇·32毫莫耳)於乙醇(5毫升）及醋酸 乙酯（5毫升）之溶液於H-Cube中10%妃於炭催化劑上進行 氫化。將所得溶液濃縮及產物藉由石夕凝膠層析純化，使用 5-80%醋酸乙醋於己烷溶析產生標題化合物（E2)(65毫 克）。 •64- 20 200848025 LC-MS:MH+=275 (C14HuFN203=274) 實施例3 : 1-(3-氟-4-羥苯基)-4-羥基-1H-吲唑-6-曱腈(E3)

1-{3 -氣-4-[(苯甲基）氧基]苯基}-4-經基-1H-^嗤-6-曱 腈(D6) (308毫克，0.86毫莫耳）於乙醇（10毫升）及醋酸乙 酯（10毫升）之溶液於H-Cube中10%鈀於炭催化劑上進行 ίο 氫化。將所得溶液濃縮及產物藉由矽凝膠層析純化，使用 10-100%醋酸乙酯於己烷溶析產生標題化合物（E3)(98毫 克）。 LC-MS:MH+=270 (C14H8FN302=269) lU NMR (5H)(d6-DMSO): 11.23 (1H5 s)5 10.32 (1H5 s)? 8.44 15 (1H，d，J 0·9 Hz)，7·71 (1H，m)，7.57 (1H，dd，J 11·8, 2·6 Hz)， 7.39 (1H，m)，7·14 (1H，dd，J 9.4, 8.8 Hz)，6·77 (1H，d，J 1·1 Hz). 實施例4 : 6-氟-1-(3-氟-4-羥苯基)-lH-吲唑-4-醇(E4) -65- 20 200848025

6-氟小{3-氟(苯甲基）氧基]苯基}_iη-吲唑-4-醇 (D8) (470毫克，1·34毫莫耳）於乙醇(20毫升）及醋酸乙酯 5 (20毫升）之溶液於H-Cube中10%鈀於炭催化劑上進行氫 化。將所得溶液濃縮產生標題化合物（E4)(320毫克）。 LC-MS:MH+=263 (C14H8F2N202：=262)

lH NMR (5H)(d6-DMSO): 10.96 (1H? s)? 10.19 (1H5 s)? 8.27 (1H，d，J 0.9 Hz)，7·49 (1H，dd5 J 11.8, 2·6 Hz)，7·34 (1H，m)， ίο 7·12 (1H，dd，J 9·5, 8·7 Hz)，6·92 (1H，m)，6·38 (1H，dd，J 11.2, 2.0 Hz). 實施例5 : 6-溴-1-(3-氟-4-羥苯基)_1H-吲唑-4-醇(E5)

-66- 200848025 將桃氫漠酸(1〇毫升)加入6务Η3ϋ[( 氧基]苯基}-4-(曱氧基)秦+坐(〇9)(1 16克，2 71毫^ 並將混合物於HOT：下加熱3小時。冷卻至室溫後，史:） 物以醋酸乙醋及水稀釋。藉由添力σ 2 M水性氮氧化納 將pH调至7。分離有機相後’水相以醋酸乙醋再萃取 合併之有機層在硫酸鈉上乾燥、過濾及濃縮。粗產物藉由 石夕凝膠層析純化’使用5-100。/。醋酸乙酯於己烷溶析:產 物再藉由MDAP純化產生標題化合物(E5) (17〇亳克）。 LC-MS:MH+=323/325 (C13H8BrFN2〇2=322/324) 貫施例6 · 6-乙烯基小(3-氟冰經苯基卜坐-4-醇(E6)

將二氯雙(參-鄰甲苯膦)鈀(44毫克，0.056毫莫耳)及 15 三丁基乙烯基錫（〇·65毫升，2.22毫莫耳)加入6-溴_1_(3_ 氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑-4-醇(360毫克，1·11毫莫耳)(E5)於 二曱氧基乙烷（10毫升）之溶液中。將反應混合物於氬及 90°C下加熱整夜。冷卻至室溫後，混合物通過塞里塑料墊 過濾。將濾液濃縮及使粗產物藉由矽凝膠層析純化，使用 2〇 5-100%醋酸乙酯於己烷溶析。產物再藉由MDAP純化產 -67- 200848025 生標題化合物(E6) (101毫克）。 LC-MS:MH+=271 (C15H11FN2O2=270) 實施例7 ·· 6-乙基-1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑-4-醇(E7)

室溫及50psi壓力下使6-乙炸基-1-(3-氣-4-經苯 基)-1Η-吲唑-4-醇(E6) (190毫克，0.70毫莫耳）於乙醇(6毫 升）及醋酸乙酯（6毫升）之溶液在10%鈀於炭催化劑（20毫 io 克）上進行氳化常達整個周末。過濾去除催化劑後，將濾 液濃縮及使用MDAP純化粗產物以產生標題化合物 (Ε7)(36 毫克）。 LC-MS:MH+=273 (C15H13FN202=272) 15 實施例8 : 6-氯-1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑-4-醇(E8)

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-68- 200848025 氯氟-4-[(笨甲基）氧基]苯 3〇耄克，0.163毫莫耳）於無水 句加入BBr3 (1 μ於DCM， 此溫度下攪拌所得混合物1 在冷卻至-78°C之6-氯-：u{3 基卜1H_吲唑I醇(D11) (60毫克 DCM (2毫升）之懸浮液中逐滴加 0.326毫升，〇·326毫莫耳）。此^ 5 小時，再回温至室溫，以水處理及藉由添加飽和NaHC03 將pH調至7。溶液以EtOAC (2x)萃取及合併之有機層在 MgS〇4上乾燥。粗物質（49毫克）再藉由驟層析純化，使用 梯度50-100% EtOAc於己烷，取得無色固體之標題化合物 (E8)(35 毫克）。 10 LC-MS:MH+=279 (C13H8C1FN202=278) lR NMR (5H)(d6-DMSO): 6.54 (1H? d5 J- 1.6 Hz)5 7.16 (2H9 m)，7.34(1H，ddd，1.2, 2.8, 8.8 Hz)，7·50 (1H，dd，2·8, 12 Hz)，8·29 (1H，s)，10·25 (1H，bs)，10·25 (1H，bs)，10·95 (1H，bs). 實施例9 : 1_(3-氟-4_羥苯基)-6-甲基_1H-吲唑-4-醇(E9)

經由類似實施例8所述之程序製備標題化合物，由 H3-氟_4—[(苯甲基）氧基]苯基}-6-曱基-1H-吲唑-4-醇(D13) -69- 20 200848025 (720毫克，2.01毫莫耳）開始。最終純化取得普色固艨： 142毫克的標題化合物。 ^ LC-MS:MH+=259 (C14HuFN2〇2=258) 咕 NMR (5H)(d6-DMSO): 2·35 (3H，s)，6·37 (1H，s)，6.94(111 5 s)，7·12 (1H，t，J= 8·8 Hz)，7.33 (ih，ddd，J= 12 2 4,

Hz)，7·46 (1H，dd，J=2.8, 12 Hz)，8·18 (1H，s)，10·2 (2H，bs)· 戶、施例 10 · 5-氟經苯基醇(ei〇)

室溫下使5-氟氟_4_[(苯曱基）氧基]苯基卜丨飪-β 唑-4-醇(D17) (610毫克，1731毫莫耳)於乙醇(2〇毫升）之 溶液在10%把於碳(〇·25克，2·349毫莫耳）上進行氩化達2 小時。將混合物過濾、濃縮及層析（〇_1〇〇% Et〇Ac於己炫) 產生灰白色固體之標題化合物(E10)(29〇毫克）。 LC-MS:MH+=263 (C13H8F2N202=262) 'H NMR (5H)(d6-DMSO): 7.12 (2H5 m)? 7.33 (2H? m)5 7.50 (1H，dd，J二2.4，12·〇 Hz)，8.57 (1H，s)，10·23 (1H，寬 s)， 200848025 10.66 (1H，寬 s)· 實施例11 : 5-溴-1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑-4-醇(Ell)

氬下將5 -漠- -氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-4-(曱氧 ' 基)-1Η-吲唑(D20) (71毫克）於無水二氯曱烷(2毫升）之溶 液冷卻至-78°C並逐滴以三溴化硼溶液(0.75毫升1 Μ於 二氯甲烷之溶液，0.75毫莫耳）處理。使混合物達室溫及 ίο 攪拌整夜。將水及醋酸乙酯加入及將水層之pH調至7並 將產物萃取於醋酸乙酯中。將萃取物乾燥（Na2S04)、濃 縮及層析（矽凝膠，0-100%醋酸乙酯於己烷）取得米黃色 固體之標題化合物(Ell)(40毫克）。 LC-MS:MH+=323/325 (Ci3H8N202BrF=322/324) 15 lU NMR (5H)(d6-DMSO): 7.13 (2H? m)5 7.33(1H? m)5 7.49 (2H，m)，8·45 (1H，s)，10.22 (1H，s)，11.00 (1H，s)· 實施例12 : 5-氯-1-(3-氟羥苯基)-lH-吲唑-4-醇(E12) -71 - 200848025

OH

OH 將5-氯-l-{3-氟-4-[(苯甲基）氧基]苯基}_1Ή_吲唑_4_醇 (D24) (0.072克，0.2毫莫耳)於二氣甲烷(4毫升）之溶液冷 5 卻至-78°C並於5分鐘内逐滴將三溴化硼（〇·4亳升丨M於 、 二氯曱烧之溶液，〇·4宅莫耳）加入。氬下在-78°C下擾拌3 小時後，將曱醇（1毫升）加入並以二氯甲烷(3〇毫升)及水 (30毫升）將混合物稀釋。以NaHC〇3溶液將pH調至7及 分離水層並以醋酸乙酯（35毫升X 2)萃取。合併之萃取物 ίο 以食鹽水(25毫升）清洗及蒸發。產物藉由MDAP純化取得 白色固體之標題化合物（Ε12)(0·022克）。 LC-MS:MH+二279/281 (C13H8ClFN2O2=278/280) lU NMR (5H)(d6-DMSO): 7.15 (2H? m)? 7.36(2H? m)? 7.5〇 (1H，dd，J=2.4, 12.1 Hz), 8·43 (1H，s)，1〇·24 (1H，s)，ΐι·01 15 (lH，s). 實施例13 : 7-氟小(3-氟_4-經苯基)_im唾-4-醇(E13) •72- 200848025

OH

F 氮下將7-氣- l- {3 -氣-4_[(本甲基）氧基]笨基卜4-(曱氧 ， 基)·1Η-吲吐(D27) (280毫克，0.764毫莫耳）溶解於HBr 5 (48%水性，15毫升）並在120°C下迴流。2小時後，使混合 物分布於DCM (5〇毫升)/水(50毫升）間，藉由添加2M NaOH溶液將pH調至7及分離各層。水相以DCM (3 X 50 ' 毫升）萃取及以食鹽水(50毫升）清洗合併之有機層，分離 及在MgS〇4上乾燥、過濾及真空中濃縮。粗產物（198毫 10 克）藉由驟層析（Biotage SP4)純化，使用梯度〇_ι〇〇〇/。Ει；2〇 於己烧。單離之物質（75毫克）再藉由MDAP純化取得46 毫克之標題化合物（E13)。 LC-MS:MH+=263 (C13H8F2N2〇2=262) 'H NMR (5H)(d6-DMSO): 6.40 (1H? dd5 J=2.8? 8.4 Hz)? 7.〇7 15 (2H，m)，7.24(1H，d，J=8.8 Hz)，7·42 (1H，dd，J=2.8, 9·2 Hz)， 8·3 (1H，s)，10.3 (2H，bs). 貫施例14 : 7-氯_1_(3-氟-4-輕本基卜坐_4_醇(E14) -73- 20 200848025

將氣氣-4-[(苯甲基）氧基]苯基}-4-(曱乳 基)-1Η-吲唑(D29) (2.41克，6.30毫莫耳)於48%氫氯酸（120 5 毫升）之混合物加熱至迴流並於反應之後進行LC-MS。2 小時後，使混合物在旋轉式蒸發器上濃縮至約30毫升， 再添加固體NaHC03至PH6。產物萃取於醋酸乙酯中並將 萃取物乾燥（Na2S04)及濃縮。將此產物溶解於二氯曱烷(60 毫升）中並於氬下冷卻至_78°C及經注射筒逐滴將三溴化硼 〇 (2.381毫升，25.2毫莫耳）加入。-78°C下10分鐘後，使混 合物達室溫並持續授拌24小時。混合物以醋酸乙g旨及

NaHC〇3/水稀釋並將pH調至6及產物萃取於醋酸乙酉旨 中。將萃取物乾燥（NajO4)、濃縮及層析（;5夕凝膠，〇_1〇 /〇曱醇於二氯曱烧至粗產物，其藉由0-1QQ%醋酸乙酯於己 > 烷再通過管柱）取得灰白色粉末之標題化合物（4〇5毫

(E14) 。 J LC-MS:MH+=279/281 (C13H8C1FN2〇2=278/280) NMR (6H)(d6-DMSO): 6.51 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.〇4(iH, -74- 200848025 m)，7·14 (1H，m)，7·24 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.36 (1H，dd， J=2.4, 11·6 Hz)，8·30 (1H，s)，10.33 (1H，寬 s)，10.59 (1H， 寬s). 5 實施例15 : 1-(3-氟-4-羥苯基)-3-曱基-1H-吲唑-4-醇(E15)

N ¥

OH 大氣壓下使l-{3 -氣-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-3 -曱基 -4-[(苯曱基）氧基]-1Η-吲唑(D31) (0.45克）及10%鈀於炭上 ίο (150毫克）於醋酸乙酯之混合物進行氳化達約18小時。將 混合物過濾、濃縮及層析產生白色固體之標題化合物（0.15 克）（E15)。 LC-MS:MH+=259 (C14HuN202F=258) !H NMR (5H)(d6-DMSO): 2.62 (3H5 s)? 6.48 (1H5 d5 J-7.2 15 Hz)，7.07 (2H，m)，7.18 (1H，m)，7.31 (1H，m)，7.43 (1H，dd， >2·8,8·0Ηζ)，10·15(2Η，寬 s). 實施例16 : 1-(4-羥苯基)-1Η-吲唑-4-醇(E16) -75- 20 200848025

OH 氮下將H4-(甲減)苯基H-[(笨甲基)氧基]_m奇坐 , (D32) (40毫克，(U21毫莫耳)溶解於無水DCM (1 5毫升) 5 中及在乾冰-丙酮浴中冷卻至。5分鐘後，將ΒΒγ3〇 Μ於一氯曱烧之溶液，0.242毫升，〇·242毫莫耳）逐滴 加入並於完成添加後除去該浴及使其達室溫。反應之後接 - 著進行LC-MS。4小時後，將更多之BBr3 (1 ]V[於DCM， 0.242毫升，0.242毫莫耳）加入混合物中及在21小時後 10 於真空中濃縮。殘留物分配於EtOAc (25毫升)/水(25毫升） 間，藉由添加NaHC〇3溶液將pH調至7及分離各層。水 相以EtOAc (2 X 25毫升）萃取及合併之有機層在MgS〇4 上乾燥、過濾及在真空中濃縮。粗物質（28毫克）藉由驟層4 析（Biotage SP4)純化，使用梯度EtOAc 30至60%於己 15 烷。單離之物質（28毫克）再藉由MDAP純化取得ι6毫 克之標題化合物(E16)。 LC-MS:MH+=227 (C13H10ClFN2O2=226) ipi NMR (5H)(d6-DMSO): 6.51 (1H，d，J=7.4 Hz)，6.93 (2H d，J=8.8 Hz)，7·06 (1H，J=8.5 Hz), 7·21 (1H，t，J=7.8 Hz)

2〇 7·47 (2H，d，J=8.8 Hz)，8·24 (1H，s)，9·8 (1H，bs)，1〇·38 (1H -76- 200848025 實施例17: 1_(3-氯-4-羥苯基)_ιΗ_吲唑_4_醇(E17)

將l-[3-氯-4-(甲氧基）苯基；苯曱基）氧基]_1H-吲 唑(D33) (460毫克，1.26耄莫耳）溶解於無水DCM (15毫 升）中及在氬流下藉由超音波處理脫氣。將溶液冷卻至 -78°C及在10分鐘後，逐滴以ΒΒι*3 (1 M於二氯甲烷之溶 液，2.52耄升，2.52毫莫耳）處理並於完成添加後除去該 浴及使其達室溫，持續在氬下攪拌。17小時後，將混合S 分配於DCM(50毫升)/水(50毫升）間，藉由 溶液將pH調至7及分離各層。水相以dcm ¢2 X 50真 萃取二次及合併之有機層以食鹽水(5〇毫升）清洗、分I 在MgS〇4上乾燥。粗物質藉由MDAP純化取得34急1及 標題化合物（E17)。 ^ 之 'HNMR (5H)(d6-DMSO): 6.53 (1H5 d5 7.6 Ηζ)5 ηΛι (2Η 7·25 (1Η，t，J=8 Ηζ)，7·49 (1Η，dd，J=2.4, 8·4 ΗΖ、7 〇，瓜)， h /.63 (ijj d，J=2.4 Ηζ)，8·27 (1Η，s)，10·45 (2Η，bs)· ’ -77- 200848025 實施例18 : 1-(4-輕基_3_曱苯基)-lH-口引唾_4_醇(E18)

OH 將1-[3-曱基-4-(甲氧基）苯基]_4_[(苯甲基）氧 5 基丨峻（D34) (550晕克，1.64毫莫耳）溶解於無水 DCM (20毫升）中及在氬流下藉由超音波處理脫氣。將溶 , 液冷卻至-78°C及在1〇分鐘後，逐滴以BBr3 (1 IV[於二氯 曱烷之溶液，3.29毫升，3.29毫莫耳）處理並於完成添 加後除去該浴及使其達室溫。反應之後接著進行LC-MS。 1〇 45分鐘後，將更多之BBr3 (1 Μ於DCM，3.29毫升，3.29 耄莫耳）加入混合物中及在17小時後將混合物分配於 DCM (75毫升)/水(75毫升）間，藉由添加NaHC〇3溶液將 pH調至7及分離各層。水相以DCM (2 X 50毫升）萃取二 次及合併之有機層以食鹽水(50毫升）清洗、在MgS04上 15 乾燥及於真空中濃縮。粗物質（456毫克）藉由驟層析 (Biotage SP4)純化’使用梯度Et〇Ac 0至40%於己烧。 單離之物質再藉由MDAP純化取得36毫克之標題化合物 (E18) 〇 LC-MS:MH+=241 (C14H12C1FN20尸240) -78- 200848025 巾 NMR (3H)(d6-DMSO): 2·21 (3H，s)，6·49 (1H，d，卜7·2 Hz)，6·94 (1H，d，J=8.4 Hz)，7·06 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.21 (1H，t，J=7.6 Hz)，7·29 (1H，dd，J=2.4, 8·4 Hz)，7·37 (1H，d， J=2 Hz)，8·22 (1H，s)，9·63 (1H，bs)，10.3 (lH，bs)· 實施例19 : 1-(3,5-二氟-4-經苯基)-1^1_弓卜坐-4-醇(£19)

使l-{3,5-二氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}_4_[(苯曱基）氧 ίο 基]-1Η-吲唑(D35) (257毫克，〇·58毫莫耳)於乙醇（10毫升) 及醋酸乙S旨（10毫升）之溶液在H_Cube中10%飽於炭催化 劑上進行氫化。將所得溶液濃縮，再將粗產物藉由石夕凝膠 層析純化，使用5-100%醋酸乙醋於己烧溶析，產生標題 化合物(E19)(126毫克）° 15 LC-MS:MH+=263 ((^4^^2^02=262) 實施例20 : 1-(3,5-二氟-4-羥苯基)-4-羥基-1H-吲唑冬曱猜 (E20) -79- 20 200848025

使l-{3,5-二氟-4-[(苯曱基）氧基]苯基}-4-羥基-1H-吲 唑-6-甲腈(D37) (610毫克，1.617毫莫耳)於醋酸乙酯（50 毫升）之溶液在室溫及壓力下通過H-Cube中10%把於炭催 化劑。將濾液濃縮及再以二氣曱烷碾製並過濾收集產生所 欲產物(E20)(235毫克）。 LC-MS:MH+=288 (Ci4H7F2N3〇2=287) 將可理解本發明涵蓋上述特定及較佳次類別之所有 測定生物活性之分析 實驗當天將5 mM 1，4-二硫蘇糖醇加入去離水中之分 析缓衝液(AB)(50 mM MOPES ρΗ7·5, 50 mM NaF，2.5 mM CHAPs)。將適當量之AB置於塑膠管中，在進行分析前添 加固態DTT。含DTT之AB分配至各塑膠管。吾等發現 使用塑膠相對於玻璃是重要的。將終濃度6nM之ERbeta 蛋白質加入管中，接著溫和倒置。將終濃度1.5 nM之ER FP 配體（FluormoneTMELRed 20 ιιΜ 於 20 mM Tris，90% 曱 醇，購自Invitrogen目錄編號P3030)加入相同之管中，接 20 200848025 著溫和倒置。在加至384分析盤前使其靜置5-10分鐘。 對於ERalpha使用類似方法，其中使用終濃度4 nM之 ERalpha 及 1·5 nM 之 ER FP 配體。 連續使用BeckmanFX稀釋（1:3)含有溶於i〇〇%DMSO 5 之試驗化合物（1 mM)的384盤。將0.1 nL連續被稀釋之試 驗化合物加入具有最大終濃度10 μΜ之分析盤中。分析盤 一準備好，即以Thermo combi將10 pL上述試劑加至適 當組別之盤中。再將此等盤密封並置於室溫下3小時。再 將盤置於Molecular Devices Analyst上並計數(使用561 10 Dichroic鏡，激發535 nm，放射590 nm)。將數據正常化 至對照組，再調至非線性最小二乘演算法（參見下述）。 pIC50計算 y = a+ {( b-a)/( 1 φ (10 Λ χ/1〇Λ c)A d) 15 結果

實施例1、3-11、13-14及17之化合物於beta FP 結合分析中具有ρΚ：5〇>7。實施例1之化合物相對於ER alpha亦具> 10倍之選擇性。 20 所有實施例之化合物於ER beta FP結合分析中具有 pIC50> 6 〇 此分析中所用人類ER beta之胺基酸序列為 -81- 200848025

MKKHHHHHHG ELLLDALSFCQLVLTLLEAE PPHVUSRPS APF丁EAS_M SLTKLADKELVHMISWAKKI PGFVELSLFD QVRLLESCWM EVLMMGLMWR SIDHPGKLIF APDLVLDRDE GKCVEGILEI FDMLLATTSR FRELKLQHKE YLCVKAMILL hJSSMYPLVTA TQDADSSRKL AHLLNAVIDA LVWVIAKSG1 SSQQQSMRLA NLLyLLSHVR HASNKGMEHL LNMKCKNWP VYDLLLEMLN AHVLRGCKSS ITGSECSPAE DSKSKEGSQN PQSQ 此分析中所用人類ER alpha之胺基酸序列為

MKKGHHHHHH GLVPRGSMIK RSKKNSULS LTADQMVSAL LDAEPPILYS EYDPTRPFSE ASMMGLLTNL ADRELVHM1N WAKRVPGFVD LTLHDQVHLL ECAWLEILMI GLVWRSMEHP GKLLFAPNLL LDRNQGKCVE GMVEIFDMLL

L^GEEFVCLKSHLLNSGVYTFLSSTLKSL £EKD_RVL DKITOTUHL ^^HL/iSQL?HQRLAQLLL ILSWRHMSN KGMEHLYSMK cknwplydl

LLEMLDAHRL HARTS 關於其後續之應用，此說明及申請專利範圍形成可作 為優先基礎之部分。如此後續應用之申請專利範圍可關於 此處所述之任一特徵或特徵之組合。其可為產品、組成 物、方法或用途請求項且可包括實例但不受限之下列申請 專利範圍。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 -82-

Claims (1)

1. 200848025 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：

   5 其中Ra、Rb及Re獨立選自鹵素、Cw烷氧基、Cm烷基、 C2-6烯基、Cw烷醯基、CF3、CF30及氰基，但當取代基 ^ 之一連接至吲唑雙環之C-5時，取代基Ra不是曱氧基。 m 為0或1至3之整數； η 為0或1 ; 10 Ρ 為0或1至4之整數； 但m、η及ρ —起等於5或更少； 或其醫藥容許鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 1-(3-氟-4-羥苯基)_1Η-吲唑-4-醇 15 1-(3-氟-4-羥苯基)-6-(曱氧基)-1Η-吲唑-4-醇 1-(3-氟-4-羥苯基)-4-羥基-1Η-吲唑-4-曱月f 6·氟-1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑4-醇 6-溴-1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑4-醇 6-乙烯基-1-(3-氟-4-羥苯基)-1Η-吲唑4-醇 -83- 200848025 5 10 6^基小(3_氣_4_羥苯基唑各醇 6_氯_1-(3_氟-4-羥苯基)]H，唑*一醇 1分氟-4_經苯基)_6_甲基_1H_吲唑+醇 5-氟_1-(3-氟_4_羥苯基Μη，唑4_醇 5_溴_1-(3-氟_4_經苯基)_1Η，坐‘醇 5-氯]-(3-氟冰羥苯基Ηη，唑各醇 7_氟-1-(3-氟_4_羥苯基Μη，唑各醇 7_氯-ι-(3-氟-4-羥苯基)·1Η_吲唑4_醇 1-(4_經苯基)_1Η-弓丨哇_4_醇 1-(3-氯_4_羥苯基)·ιΗ-吲唑_4_醇 1-(4-赵基-3-甲苯基)-ΐΗ_巧卜坐醇 1-(3,5-二氟_4_羥苯基)_1Ή_吲唑_4_醇 1-(3,5-二氟_4_經苯基)_4，基_ιη_吲唑冬甲月主 或其醫藥容許鹽。 月 15 3. 4. 5. 20 :種醫·成物，其包含根射請專職圍第 2Γ合物或其醫藥容許鹽及醫藥載劑及/錢形ΐ 根據申請專利範圍第項或f J。 許鹽，其用作活性治療物^2項之化合物或其醫藥容 =申Γ利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥容 自二^用作心保4療法或用於治療疼痛、慢性炎症、 ==疾ί、良性或惡性異常組織生長、CNS疾病、 =失调、食慾失調、至少部分由雌激素缺 病或病症。 庚 6. 種用於治療需心保護性療法之人類或動物的醫藥組成 -84 - 200848025 物，其包含有效量之根據申請專利範圍第〗或2項之化 合物或其醫藥容許鹽。 7. 8· 10 種用於治療罹患疼痛、慢性炎症、自體免疫疾病、良 性或惡性異常組織生長、CNS疾病、代謝失調、食慾失 凋、至>部分由雌激素缺乏傳介之疾病或病症之人類或 動物之fr餘成物，其包含有效量之 第項之化合物或其醫藥容許鹽。 一種根射請翻_第丨或2項之化合 許鹽於製造用於治療罹* 忒/、i条合 病、良性或惡性異常組二、c=、自體免疫疾 食慈失調、至少部分由雌激素缺乏傳^代谢失調、 用做心保護劑之醫藥品的用洽、 ;|疾病或病症或 -85- 200848025 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I)