KR20210025636A - 바이사이클릭 코어 모이어티를 갖는 신규한 lxr 조절제 - Google Patents

바이사이클릭 코어 모이어티를 갖는 신규한 lxr 조절제 Download PDF

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KR20210025636A
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올라프 킨젤
에바 함부르크
먼프레드 비르켈
클라우스 크레모서
율리히 도이슐레
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Abstract

본 발명은 설포닐 모이어티를 포함하는 바이사이클릭 화합물 (예: 인돌)에 관한 것으로, 이는 간 X 수용체 (LXRα 및/또는 LXRβ)에 결합하고 바람직하게 LXR의 역작용제로서 작용한다.

Description

바이사이클릭 코어 모이어티를 갖는 신규한 LXR 조절제
본 발명은 LXR(Liver X Receptor)조절제인 신규 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 LXR의 조절과 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
LXR(Liver X Receptor)인, LXRα(NR1H3) 및 LXRβ(NR1H2)는 핵 수용체 단백질 수퍼패밀리의 구성원이다. 두 수용체 모두 레티노이드 X 수용체(RXRα, β 또는 γ)와 이종이량체성(헤테로dimeric)복합체를 형성하고, LXR 반응 유전자의 프로모터 영역에 위치한 LXR 반응 요소(예: DR4형 요소)에 결합한다. 두 수용체 모두 옥시스테롤과 같은 결합 리간드 또는 데스모스테롤과 같은 콜레스테롤 생합성 경로의 중간체에 의해 생리학적으로 조절되는 전사 인자이다. 리간드가 없는 경우, LXR-RXR 이종이량체는, NCOR1과 같은, 보조 억제자와 복합체를 형성하는 DR4형 요소에 결합 된 상태로 유지되어 해당 표적 유전자의 억제를 초래하는 것으로 여겨진다. 작용제 리간드, 앞서 언급 한 옥시스테롤 또는 스테로이드 중간체와 같은 내인성 리간드 또는 합성, 약학적 리간드의 결합시, 이종이량체 복합체의 형태가 변경되고, 보조 억제자 단백질이 방출되고, NCOA1(SRC1)과 같은 보조 활성화제 단백질이 동원되어 각 표적 유전자의 전사 자극이 발생한다. LXRβ는 대부분의 조직에서 발현되지만, LXRα은 간, 장, 지방 조직 및 대 식세포의 세포에서 더 선택적으로 발현된다. mRNA 또는 단백질 수준에서 LXRα 및 LXRβ의 상대적 발현은 동일한 종의 다른 조직간에 또는 주어진 조직의 다른 종간에 다를 수 있다. LXR은 역 콜레스테롤 수송을 제어한다. 즉, 대식세포에서 ABCA1 및 ABCG1와 간과 장에서 ABCG5 및 ABCG8와 같은 표적 유전자의 전사 제어를 통해, 조직 결합 말초 콜레스테롤이 HDL로 이동하고, 그로부터 담즙과 대변으로 이동한다. 이는 식이 LDLR-KO 마우스 모델에서 LXR 작용제의 항-동맥경화 활성을 설명한다. 그러나 LXR은 지방 생성에 관여하는 유전자(예: Srebp1c, Scd1, Fasn)의 전사도 제어하며, 이는 LXR 작용제로 장기간 치료한 후 관찰되는 간 지방증을 설명한다.
간 지방증에 대한 부담은 죽상 경화증 치료를 위한 비선택적 LXR 작용제 개발에 주요 장벽으로 간주된다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간에서 대사증후군의 징후로 간주되며 NAFLD는 전 세계적으로 높은 유병률에 도달했다(Estes et al., Hepatology 2018;67:123; Estes et al., J. Hepatol. 2018;69:896). NAFLD의 병리는 양성의 가역적인 지방증부터 섬유증, 간경변 및 잠재적으로 간세포 발암으로 발전할 수 있는 지방간염(비알코올성 지방 간염, NASH)에 이르기까지 다양하다. 고전적으로, 2 단계 모델이 NAFLD의 NASH로의 진행을 설명하기 위해 사용되었으며, 염증 및 간 손상을 유발하는 2 차 신호(외인성 또는 내인성)에 대한 첫 단계로 간 지방증이 민감화 된다(Day et al., Gastroenterology 1998; 114 : 842). 오늘날 양성 NAFLD에서 보다 공격적인 상태 NASH 로의 전환은 서로 다른 개개의 상태에서 서로 다른 역할을 하는 유전적, 환경적, 생활 약식 및 영양적 영향과 같이 다중요인으로 간주된다. 질병의 원인과는 별개로, 간경변, 간세포 암종 또는 다른 형태의 간 관련 양상과 같은 해로운 후유증으로 인하여 매우 간절하게 의학적으로 NAFLD의 진행을 중단할 필요가 있다.
LXR 발현 수준은 NAFLD의 상태와 분명한 연관이 있다. 특히, LXR 발현은 NAFLD 환자의 간 염증 및 섬유증뿐만 아니라 지방 침착 정도와 상관 관계가 있는 것으로 나타났다(Ahn et al., Dig. Dis. Sci. 2014;59:2975). 또한 NASH 환자에서 혈청 및 간 데스모스테롤 수치가 증가하지만, 단순 간 지방증 환자에서는 증가하지 않는다. 데스모스테롤은 강력한 내인성 LXR 작용제로 특화되었다(Yang et al., J. Biol. Chem. 2006; 281 : 27816). 간 지질 생성 및 지질 대사의 마스터 조절자로서 LXR의 알려진 관련성과 일반적으로 LXR 발현 수준과 지방간 질환의 단계와의 연관성을 감안할 때, NAFLD/NASH 환자는 LXR의 활성을 차단하는 소분자 길항제 또는 역작용제를 통해 환자의 간에서 증가된 LXR 활성을 차담함으로써 이익을 볼 수 있다. 또한 동시에 LXR 길항제 또는 역작용제가 말초 조직 또는 대식세포에서 LXR을 방해하지 않도록 주의하여 이러한 조직 또는 세포의 LXR에 의해 지배되는 항-동맥경화성 역 콜레스테롤 수송의 중단을 방지해야 한다.
특정 공개문헌들(e.g. Peet et al., Cell 1998;93:693 및 Schultz et al., Genes Dev. 2000;14:2831)은 특히 지방 생성을 자극하여 간에서 NAFLD를 야기하는 LXRα의 역할을 강조했다. 문헌들은 주로 LXRα가 간 지방증의 원인이되므로 LXRα 특이 길항제 또는 역작용제로부터 간 지방증만을 치료하는데 바람직할 수 있다는 것을 나타냈다. 그러나 이러한 데이터는 LXRα, LXRβ 또는 이중 녹아웃 마우스와 야생형 마우스를 비교하여 고지방 식이에서 지방증 발생에 대한 민감성과 관련하여 생성되었다. 문헌들은 마우스 간과는 대조적으로 인간에서 LXRα 및 LXRβ의 상대적 발현 수준의 주요 차이를 설명하지는 않았다. LXRα가 설치류 간에서 우세한 LXR 아형(subtype)인 반면, LXRβ는 인간에서 LXRα에 비해 더 놓은 수준은 아니고 거의 동일하게 발현된다(data from Unigene or other expression databases). 이는 인간 1상 임상 연구에서 LXRβ 선택적 작용제를 테스트하여 인간 LXRα을 활성화 하지 않는 것으로 나타났지만 강한 간 지방증의 유도를 초래한 결과로부터 예시적으로 확인된다 (Kirchgessner et al., Cell Metab. 2016; 24 : 223).
따라서 특정 LXR 아형에 대해 NAFLD 또는 NASH를 치료하도록 설계된 LXR 조절제를 선호하지 않는 것이 바람직하다고 가정할 수 있다. 그러한 화합물의 약동학적 프로파일이 임상 사용에서 두 LXR을 모두에 걸쳐 충분한 간 노출 및 체류 시간을 명확하게 보장한다면 어느 정도의 LXR-아형 선택성이 허용될 수 있다.
요약하면, NAFLD 또는 NASH와 같은 질병의 치료에는 간 선택적 방식으로 LXR을 차단하는 LXR 조절제가 필요하며 이는 이러한 LXR 조절제에 내장되어야 하는 간 친화성 약동학 및 조직 분포 특성을 통해 달성될 수 있다.
지질 생성에 대한 완전한 조절은 지금까지 연구 된 모든 주요 세포 유형에서 LXR에 의해 발휘된다. 또한 암세포는 새로운 지질 생성에 크게 의존하므로 Flaveny et al. 문헌은 암세포 및 암 동물 모델에서 LXR 역작용제 화합물 SR9243을 테스트했다(Cancer Cell 2015; 28: 42). 이들은 SR9243이 일반적으로 Warburg 해당(glycolysis)작용 효과와 함께 지질 생성을 억제했으며, 이 분자 효과가 인비보에서 세포 사멸을 유도하고 종양 성장을 감소 시켰음을 보여줄 수 있었다.
선행 기술
Zuercher et al. 문헌은 구조적으로 무관 한 3 차 설폰 아미드 GSK2033을 최초의 강력한 세포-활성 LXR 길항제를 개시한다(J. Med. Chem. 2010;53:3412). 이후, 이 화합물은 많은 다른 핵 수용체를 표적으로 하여 상당한 수준의 무분별성(promiscuity)을 나타내는 것으로 보고되었다(Griffett & Burris, Bi℃hem. Biophys. Res. Commun. 2016;479:424). GSK2033은 마우스 및 인간 간 미세 염색체 분석에서 빠른 제거(Clint >1.0 mL/min/mg protein)를 보였으며, GSK2033의 이러한 빠른 간 대사로 인해 인비보 사용이 불가하다는 것이 명시되어 있다. 따라서 GSK2033은 세포 연구에서만 LXR에 대한 유용한 화학 프로브이다.
Figure pct00001
WO2014/085453은 상기 구조 GSK2033에 더하여 화학식 (A)의 구조적으로 관련되지 않은 소분자 LXR 역작용제의 제조를 설명한다:
Figure pct00002
특히, 본 출원의 다음 화합물은 주로 동일한 발명자/저자 그룹의 일부 간행물에 추가로 설명되어 있다: SR9238은 비경구 투여시 간 지방증을 억제하는 간 선택적 LXR 역작용제로 설명된다(Griffett et al., ACS Chem. Biol. 2013;8:559). SR9238의 에스테르 비누화 후 LXR 비활성 산 유도체 SR10389가 형성된다. 이후 이 화합물은 전신 노출된다. 또한, SR9238은 비경구 투여 후 다시 NASH 모델에서 섬유화를 억제하는 것으로 설명되었다(Griffett et al., Mol. Metab. 2015;4:35). 관련된 SR9243을 사용하여 호기성 해당 과정 (Warburg 효과) 및 지방 생성에 대한 효과를 설명했으며(Flaveny et al., Cancer Cell 2015;28:42), SR9238로 얻은 NASH 억제 데이터는 SR9243을 사용하여 Huang et al. (BioMed Res. Int. 2018;8071093)에 의해 확인되었다.
WO2003/082802는 구조적으로 관련되지 않은 일반 식 (B)의 LXR 작용제를 개시한다:
Figure pct00003
모든 예에서 (헤테로)아릴 모이어티를 함유하는 산은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 가장 흥미로운 예는 GW3965(Collins et al. J. Med. Chem. 2002;45:1963)와 Rgenix의 임상 후보 RGX-104이다.
Yu et al. (J. Org. Chem. 2018;83:323)는 다음 반응식을 통해 2,3-이치환 된 인돌의 합성을 설명한다. 인돌의 3 위치에 오르토 치환 된 아릴이 있는 유일한 예는 구조 C1이다.
Figure pct00004
WO2016/207217은 화학식 (D)의 바이사이클릭 유도체를 개시하고, 이는 인돌을 포함하는 바이사이클릭 구조를 나타낼 수 있는 A에 대해-SO2-연결된 잔기가 불가능하기 때문에 본 발명의 범위에 속하지 않는다. 그러나 중간체 D1이 개시되어 있으며(실시예 69, 단계 E), 이는 인돌의 3-위치에 오르토 치환 된 아릴을 갖는 유일한 예이다.
Figure pct00005
WO2016/106266은 TGFβ 길항제로서 화학식 (E)의 아자인돌을 개시한다.
Figure pct00006
여기서 R은 임의로 치환 된 헤테로사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭기이고, R8은-SO2R9를 포함하는 광범위한 치환기에서 선택된다. 잔기 R9는 C3-C8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬을 포함하는 광범위한 치환기로부터 선택될 수 있다. 아자인돌의 2-위치와 3-위치가 모두 사이클릭 모이어티로 치환 된 유일한 예는 구조 E1 및 E2이다.
WO2013/111150은 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 억제제로서 화학식 (F)의 아다만탄 유도체를 개시한다.
Figure pct00007
여기서 Ar은 임의로 치환 된 C1-C18-헤테로아릴기이고, A는-SO2-일 수 있고, B는 부재할 수 있다. 본 발명의 범위에 속하는 예는 나타내지 않았다.
WO2013/028999는 신경정신 질환에 대한 잠재적 치료제로서 화학식 (G)의 구조를 개시한다.
Figure pct00008
여기서 Z는 부재할 수 있고, A는 고리 구조, 예를 들어 화학식 (G1)의 3-위치가 치환된 인돌을 나타낸다. 여기서 R15 및 R17은 임의로 치환 된 아릴 및 헤테로아릴 모이어티로부터 선택될 수 있다. 그러나 이 경우에 대한 예시 화합물은 없다.
WO2013/012649는 HIV 치료를 위한 화학식 (H)의 아자인돌을 개시한다.
Figure pct00009
링커 요소 L은-SO2-일 수 있고, R5 및 R6은 임의로 치환 된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 광범위한 치환기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 대부분의 경우, R2는 카르복실산 또는 이의 생물학적 동등체(Bioisostere)이다. 본 발명의 범위에 속하는 예는 나타내지 못하였다.
WO2010/124793 및 WO2008/132434는 살균제로서 화학식 (J)의 아자인돌을 개시한다.
Figure pct00010
여기서 R4는 임의로 치환 된 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 광범위한 치환기로부터 선택될 수 있다. R3은-SO2R12를 포함하는 광범위한 치환기에서 선택될 수 있고, R12는 다시 선택적으로 치환 된 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 광범위한 치환기로부터 선택될 수 있다. 아자인돌의 2-위치와 3-위치가 모두 고리형 모이어티로 치환 된 유일한 예는 구조 J1이다.
WO2010/010186은 화학식 (K)의 JAK 키나제 억제제를 개시한다.
Figure pct00011
여기서 고리 Cy는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. L1은 SO2이고, n은 0이고, R3a는 예를 들어 비치환된 사이클로알키로, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 및 R3b는 임의로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 유도체이고, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 구성될 수 있지만, 예시 화합물은 제시되지 않았다.
WO2009/032116은 바이러스 감염을 치료하기 위한 화학식 (L)의 인돌을 개시한다.
Figure pct00012
여기서 R1은-SO2-를 포함하는 광범위한 치환기로부터 선택될 수 있다. R2의 경우 고리 모이어티 (L1 내지 L3)이고, 및 R3의 경우 고리 모이어티 (L4 및 L5)가 가능하다. 관련 출원 WO2009/032125 및 WO2009/064848에서 R3에 대한 훨씬 더 많은 고리 모이어티가 가능하다. R10은 비치환 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. WO2009/064852에서, R3에 대해서 구조 L6의 고리 모이어티가 가능하다. 이 모든 출원에서, 본 발명의 범위에 속하는 실시예는 제시되지 않았다.
WO2008/116833은 세로토닌 5-히드록시트립타민-6 (5-HT6)수용체의 조절에 반응하는 질환을 치료하기 위한 화학식 (M)의 아제티딘 화합물을 개시한다.
Figure pct00013
X1 및 X2은 독립적으로 N 또는 CRx이다. 잔기 Rx는 비치환 또는 치환된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 인돌의 2-위치와 3-위치 모두 고리형 모이어티에 의해 직접 치환된 실시예는 개시되어 있지 않다.
WO2008/003736은 화학식 (N)의 아자인돌을 개시한다.
Figure pct00014
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 포화 질소-함유 헤테로사이클릭 모이어티(예, 피페리딘)를 포함할 수 있고, m은 0일 수 있다. 제8항에 따르면, Q는 보호기-SO2-Ph일 수 있다. 인돌의 2-위치와 3-위치 모두 고리형 모이어티에 의해 직접 치환된 실시예는 개시되어 있지 않다.
WO2007/075555는 화학식 (P)의 CB1 길항제를 개시한다.
Figure pct00015
여기서 R1 은 치환된 인돌을 포함하는 광범위한 치환기로부터 선택될 수 있고, X는 결합을 나타낼 수 있다. 고리 모이어티가 인돌의 3-위치에 연결된 유일한 실시예가 구조 P1이다. 보다 구체적으로, 화학식 (P)의 인돌 유도체는 WO2004/000831에 히스타민 H3 길항제로로 설명하며, 다시 실시예로는 구조 P1으로 설명한다.
WO2007/134169 및 WO2006/050236은 TNF-α 생성의 억제제로서 화학식 (Q)의 인돌 유도체를 개시한다.
Figure pct00016
여기서 X는 SO2일 수 있고, Y는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로고리를 포함하는 넓은 범위의 치환체로부터 선택될 수 있고, 한편 Z는-B(OR)2,-CONROR 및-N(OR)COR (R = H 또는 알킬)로부터 선택된다. R3 및 R8는 독립적으로 사이클로알킬 및 5-또는 6-원 유기 고리를 포함하는 넓은 범위의 치환체로부터 선택될 수 있다. 인돌의 2-위치와 3-위치 모두 고리형 모이어티에 의해 치환된 실시예는 개시되어 있지 않다.
WO2005/034941은 C 형 간염 바이러스 중합효소에 대한 억제제로서 화학식 (R)의 이환 구조를 개시한다.
Figure pct00017
여기서 Ar1 및 Ar은 5-내지 10-원 방향족 고리이고, Ar1은 사이클로알킬(알콕시로 비치환 또는 치환된)일 수 있고, n은 0일 수 있다. 본 발명에 가장 가까운 실시예는 R1과 R2 구조이다.
WO2005/14000은 비만 및 CNS 질환과 같은 5-HT6-수용체 관련 질환의 치료를 위한 화학식 (S)의 인돌을 개시한다.
Figure pct00018
여기서 R1은 질소-부탁된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리계를 나타내고, R2는 포화 또는 불포화 사이클로알킬을 포함하는 광범위한 치환체로부터 선택될 수 있고, n은 0 내지 4에서 선택되고 A 및 B는 포화 또는 불포화 사이클로알킬 고리를 형성한다. 인돌의 2-위치 및 3-위치 둘 모두가 고리형 모이어티에 의해 직접 치환된(즉, n=0)실시예는 개시되어 있지 않다.
WO2002/51837 및 WO2002/36562은 각각 5-HT6-수용체 관련 질환의 치료를 위한 화학식 (T) 및 (T1)의 이환 구조를 개시한다.
Figure pct00019
여기서 X 및 Y는 독립적으로 탄소 원자를 나타낼 수 있으며, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티로 치환 또는 비치환되고, R8은 또한 비치환 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티일 수 있다. 화학식 (T1)의 좌측에 있는 고리 모이어티는 대게 피페라진이다. (아자)인돌의 2-와 3-위치가 모두 고리 모이어티(예: 아릴 또는 헤테로아릴)로 치환된 실시예는 개시되어 있지 않다. 가장 가까운 실시예는 구조 T1이다.
WO2002/32863은 5-HT6-수용체 관련 질환의 치료를 위한 화학식 (U)의 인돌을 개시한다.
Figure pct00020
Ar은 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸 또는 5-내지 10-원 모노-또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티로부터 선택될 수 있고, R2는 비치환된 페닐일 수 있고, R3은 수소 또는 3-(1-아자바이사이클로[2.2.2]℃t-2-엔)일로부터 선택될 수 있다. 그러나 인돌의 2-및 3-위치에서 적절한 치환을 갖는 실시예는 없다. 가장 가까운 실시예는 구조 U1 및 U2이다.
WO9921851은 농업 또는 원예 살균제로서 화학식 (V)의 구조를 개시한다.
Figure pct00021
여기서 A는 비치환 또는 치환된 인돌을 포함하는 매우 광범위한 고리계로부터 선택 될 수 있다. 그러나 인돌의 2-및 3-위치에서 적절한 치환에 대한 실시예는 나타나지 않는다. 가장 가까운 실시예는 구조 V1이다.
WO9857931 및 WO9822452는 항미생물제로서 각각 화학식 (W) 및 (W1)의 이환 구조를 개시한다.
Figure pct00022
여기서 R2는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 매우 광범위한 잔기로부터 선택될 수 있고; Y는 NR을 나타낼 수 있으며, R은 아릴설포닐 모이어티를 포함하는 매우 광범위한 잔기로부터 선택된다. 인돌의 2-및 3-위치에서 치환된 실시예는 나타나지 않는다. 가장 가까운 실시예는 구조 W1이다.
WO9822457은 항염증제로서 화학식 (X)의 이환 구조를 개시한다.
Figure pct00023
여기서 R10은 SO2R30을 포함하는 매우 광범위한 치환체로부터 선택될 수 있고; R11, R12, R30은 비치환 또는 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택 될 수 있다. 그러나 R10이 실제로 SO2-연결 모이어티를 갖는 실시예는 나타나지 않는다.
WO2001/30343, WO2000/46199, WO2000/46197, WO2000/46195, JP06145150, EP0535926, EP0535925은 인돌 유도체를 개시하고, 여기서 인돌 모이어티의 2-위치에서 1H-또는 2H-테트라졸-5-일 모이어티는 카르복실산 생체동배체(bioisostere)로 기능하는 가능한 고리 모이어티로만 부착될 수 있다. 이러한 직접 연결된 테트라졸 모이어티를 갖는 유일한 실시예는 JP06145150 (구조 Y1)에 개시되어 있다.
Figure pct00024
WO2008/119657는 대표적 실시예 (Z1)와 함께 LXR에 결합하는 화학식 (Z)의 이미다졸리디논 유도체를 개시한다:
Figure pct00025
다음 네가지 구조는 다른 핵 수용체 표적에 약한 결합제인 것으로 밝혀졌고, 이에 다른 제약 회사와의 기밀 협력에서 초기 히트로 언급되었다.
Figure pct00026
본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물
Figure pct00027
, 글리신 접합체, 타우로 접합체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
여기서 고리 A, B, C, D 및 잔기 L과 R1은 청구항 제1항에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 공지된 LXR 역작용제와 비교하여 유사하거나 더 우수한 LXR 역작용 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 경구 투여 후 유리한 간/혈액-비율을 나타내어 말초 대식세포에서 LXR에 의해 지배되는 항-동맥경화성 역 콜레스테롤 수송의 파괴를 피할 수 있다. 산성 모이어티(또는 이의 생체동배체)의 혼입은 예를 들어 마이크로솜 안정성, 용해도 및 친유성과 같은 추가 매개변수를 개선할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 LXR에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환, 비알코알성 지방간염, 간염, 간섬유증, 비만, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 신증후군의 고콜레스테롤 혈증, 대사 증후군, 심혈관 지방증, 암, 바이러스성 심근염 및 C형 간염 바이러스 감염증의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
간 선택성과 관련된 LXR 조절제의 원하는 특성은 화학식 (I)로 표시되는 구조적 패턴을 따르는 화합물
Figure pct00028
글리신 접합체, 타우로 접합체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 산출될 수 있고, 여기서,
Figure pct00029
는 6-원 아릴 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 6-원 헤테로아릴을 형성하는 융합된 5-내지 6-원 고리이되, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, C1-6-알킬, 옥소, C0-6-알킬렌-OR11, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR11, C0-6-알킬렌-NR11S(O)2R11, C0-6-알킬렌-S(O)2NR11R12, C0-6-알킬렌-NR11S(O)2NR11R12, C0-6-알킬렌-CO2R11, O-C1-6-알킬렌-CO2R11, C0-6-알킬렌-O-COR11, C0-6-알킬렌-CONR11R12, C0-6-알킬렌-NR11-COR11, C0-6-알킬렌-NR11-CONR11R12, C0-6-알킬렌-O-CONR11R12, C0-6-알킬렌-NR11-CO2R11 및 C0-6-알킬렌-NR11R12으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고; 및
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 형성된 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 사이클로알킬), 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
Figure pct00030
는 3-내지 10-원 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 6-내지 14-원 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5-내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR21, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2R21, C0-6-알킬렌-S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-CO2R21, O-C1-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21 및 C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고; 및
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 6-원 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
Figure pct00031
는 6-또는 10-원 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지10-원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(6-원 아릴), C0-6-알킬렌-(5-내지 6-원 헤테로아릴), C0-6-알킬렌-S(O)nR31, C0-6-알킬렌-NR31S(O)2R31, C0-6-알킬렌-S(O)2NR31R32, C0-6-알킬렌-NR31S(O)2NR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, O-C1-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31 및 C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
Figure pct00032
는 3-내지 10-원 사이클로알킬, N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 6-내지 14-원 아릴 및 N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5-내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR21, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2R21, C0-6-알킬렌-S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-CR41(=N-OR41), C0-6-알킬렌-CO2R21, O-C1-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21 및 C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-℃1-4-알킬, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 6-원 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
여기서
Figure pct00033
는
Figure pct00034
에 대한 연결에 대해 1,2-배향에서 상기의 치환기를 갖거나 또는 1,2-배향에서 융합된 추가의 고리를 갖고;
L은 결합(bond), C1-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌, C2-6-알키닐렌, 3-내지 10-원 사이클로알킬렌, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 6-또는 10-원 아릴렌 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5-내지 10-원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR41, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, C0-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, O-C1-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41 및 C0-6-알킬렌-NR41R42로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
여기서 아릴렌 및 헤테로아릴렌 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
R1은 H, 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, Y-C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), Y-C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), Y-C0-6-알킬렌-(6-원 아릴), Y-C0-6-알킬렌-(5-내지 6-원 헤테로아릴), C0-6-알킬렌-S(=O)(-R41)=N-R75, X-C1-6-알킬렌-S(=O)(-R41)=N-R75, C0-6-알킬렌-S(O)nR41, X-C1-6-알킬렌-S(O)nR41, C0-6-알킬렌-S(=NR71)R41, X-C1-6-알킬렌-S(=NR71)R41, C0-6-알킬렌-S(O)(=NR71)R41, X-C1-6-알킬렌-S(O)(=NR71)R41, C0-6-알킬렌-S(=NR71)2R41, X-C1-6-알킬렌-S(=NR71)2R41, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, X-C1-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, C0-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, X-C1-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, X-C1-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-SO3R41, X-C1-6-알킬렌-SO3R41, C0-6-알킬렌-CO2R41, X-C1-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, X-C1-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, X-C1-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-CONR41OR41, X-C1-6-알킬렌-CONR41OR41, C0-6-알킬렌-CONR41SO2R41, X-C1-6-알킬렌-CONR41SO2R41, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, X-C1-6-C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, X-C1-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, X-C1-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, X-C1-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42, X-C1-6-알킬렌-NR41R42로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
여기서 아릴 및 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42, R51은 각각 독립적으로 H 및 C1-4-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 사이클로알킬), 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고;
또는 R11과 R12, R21과 R22, R31과 R32, R41과 R42는 각각, 그들이 부착된 질소와 함께 탄소 원자를 포함하되, O, S 또는 N로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 3-내지 6-원 고리를 형성하고; 및
여기서 상기 새롭게 형성된 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 사이클로알킬), 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고;
R71는 H, CN; NO2, C1-4-알킬 및 C(O)-℃1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 사이클로알킬), 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환체로 치환되고;
R75는 C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 6-원 아릴 및 5-내지 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, Me, Et, CHF2, CF3, OH, 옥소, CO2H, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, OMe, OEt, ℃HF2, 및 ℃F3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고;
X는 O, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) 및 S(=NR71)2로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합(bond), NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) 및 S(=NR71)2로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되고; 및
단, 다음 구조는 제외된다:
Figure pct00035
.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 바람직한 실시예에서
Figure pct00036
는 6-원 아릴 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 6-원 헤테로아릴을 형성하는 융합된 5-내지 6-원 고리이되, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, C1-6-알킬, 옥소, C0-6-알킬렌-OR11, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR11, C0-6-알킬렌-NR11S(O)2R11, C0-6-알킬렌-S(O)2NR11R12, C0-6-알킬렌-NR11S(O)2NR11R12, C0-6-알킬렌-CO2R11, O-C1-6-알킬렌-CO2R11, C0-6-알킬렌-O-COR11, C0-6-알킬렌-CONR11R12, C0-6-알킬렌-NR11-COR11, C0-6-알킬렌-NR11-CONR11R12, C0-6-알킬렌-O-CONR11R12, C0-6-알킬렌-NR11-CO2R11 및 C0-6-알킬렌-NR11R12으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고; 및
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 형성된 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 사이클로알킬), 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된보다 바람직한 실시예에서
Figure pct00037
는 융합된 페닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐이고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, C1-6-알킬, 옥소, C0-6-알킬렌-OR11, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR11, C0-6-알킬렌-NR11S(O)2R11, C0-6-알킬렌-S(O)2NR11R12, C0-6-알킬렌-NR11S(O)2NR11R12, C0-6-알킬렌-CO2R11, O-C1-6-알킬렌-CO2R11, C0-6-알킬렌-O-COR11, C0-6-알킬렌-CONR11R12, C0-6-알킬렌-NR11-COR11, C0-6-알킬렌-NR11-CONR11R12, C0-6-알킬렌-O-CONR11R12, C0-6-알킬렌-NR11-CO2R11 and C0-6-알킬렌-NR11R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 아래의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 훨씬 더 바람직한 실시예에서
Figure pct00038
는
Figure pct00039
,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로부터 선택되고,
여기서
Figure pct00042
는 비치환되거나 또는 F, Cl, Br, CN, OH, 옥소, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬, NH2, NHC1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-C1-4-알킬 및 SO2-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 가장 바람직한 실시예에서
Figure pct00043
는
Figure pct00044
이고,
여기서
Figure pct00045
는 비치환되거나 또는 F, Cl, Br, CN, Me, Et, CF3, CHF2, OH, OMe, ℃F3 및 ℃HF3.로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 바람직한 실시예에서
Figure pct00046
는 3-내지 10-원 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 6-내지 14-원 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5-내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR21, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2R21, C0-6-알킬렌-S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-CO2R21, O-C1-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21 및 C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고; 및
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 6-원 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된보다 바람직한 실시예에서
Figure pct00047
는 페닐, 피리딜, 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 페닐, 피리딜, 및 티오페닐은 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR21, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2R21, C0-6-알킬렌-S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-CO2R21, O-C1-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21 및 C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고,
여기서 상기 페닐 및 피리딜 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 유사한 더 바람직한 실시예에서
Figure pct00048
는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 티아졸일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥틸 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 F, Cl, Br, CN, OH, 옥소, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬, C1-4-알킬-OH 및 할로-C1-4-알킬-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고; 및 페닐 고리 상에 2개의 인접한 치환체는 함께-(CH2)3-,-(CH2)4-,-℃F2O-또는-℃H2O-기를 형성하거나 또는 형성하지 않는다.
상기 또는 아래의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 훨씬 더 바람직한 실시예에서
Figure pct00049
는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 페닐 및 피리딜은 F, Cl, CN, CF3, CH2F 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 가장 바람직한 실시예에서
Figure pct00050
는 4-디플루오로메틸페닐이다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 바람직한 실시예에서
Figure pct00051
는 6-또는 10-원 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지10-원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(6-원 아릴), C0-6-알킬렌-(5-내지 6-원 헤테로아릴), C0-6-알킬렌-S(O)nR31, C0-6-알킬렌-NR31S(O)2R31, C0-6-알킬렌-S(O)2NR31R32, C0-6-알킬렌-NR31S(O)2NR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, O-C1-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31 및 C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된보다 바람직한 실시예에서
Figure pct00052
는 페닐, 피리딜 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 페닐, 피리딜 및 티오페닐은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(6-원 아릴), C0-6-알킬렌-(5-내지 6-원 헤테로아릴), C0-6-알킬렌-S(O)nR31, C0-6-알킬렌-NR31S(O)2R31, C0-6-알킬렌-S(O)2NR31R32, C0-6-알킬렌-NR31S(O)2NR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, O-C1-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31 and C0-6-알킬렌-NR31R32, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;
여기서 잔기-L-R1은
Figure pct00053
을 향해 연결에 대해 1,3-배향으로 연결되고, 및 L은 결합(bond)가 아니다.
상기 또는 아래의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 훨씬 더 바람직한 실시예에서
Figure pct00054
는 페닐, 피리딜 및 티오페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐, 피리딜 및 티오페닐은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, OH, 옥소, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고; 및 여기서 잔기-L-R1은
Figure pct00055
을 향해 연결에 대해 1,3-배향으로 연결되고, 및 L은 결합(bond)가 아니다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 가장 바람직한 실시예에서
Figure pct00056
는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 F, Cl, Me로 치환되고; 및 여기서 잔기-L-R1은
Figure pct00057
을 향해 연결에 대해 1,3-배향으로 연결되고, 및 L은 결합(bond)가 아니다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 바람직한 실시예에서
L은 결합(bond), C1-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌, C2-6-알키닐렌, 3-내지 10-원 사이클로알킬렌, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 6-또는 10-원 아릴렌 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5-내지 10-원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR41, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, C0-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, O-C1-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41 및 C0-6-알킬렌-NR41R42로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
여기서 아릴렌 및 헤테로아릴렌 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된보다 바람직한 실시예에서
L은 3-내지 10-원 사이클로알킬렌, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 6-원 아릴렌 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 포함하는 5-내지 6-원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR41, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, C0-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, O-C1-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41 및 C0-6-알킬렌-NR41R42로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
여기서 아릴렌 및 헤테로아릴렌 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 아래의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 훨씬 더 바람직한 실시예에서
-L-R1은
Figure pct00058
로부터 선택되고,
여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 F, Cl, Br, CN, OH, 옥소, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬, C1-4-알킬-OH, 할로-C1-4-알킬-OH, SO2-C1-4-알킬 및 SO2-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고; 및 여기서 페닐 고리 상에 2개의 인접한 치환체는 함께-(CH2)3-,-(CH2)4-,-℃F2O-또는-℃H2O-기를 형성하거나 또는 형성하지 않는 다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 가장 바람직한 실시예에서
-L-R1은
Figure pct00059
로부터 선택되고,
여기서 페닐은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, OH, Me 및 OMe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 바람직한 실시예에서
R1은 H, 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, Y-C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), Y-C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), Y-C0-6-알킬렌-(6-원 아릴), Y-C0-6-알킬렌-(5-내지 6-원 헤테로아릴), C0-6-알킬렌-S(=O)(-R41)=N-R75, X-C1-6-알킬렌-S(=O)(-R41)=N-R75, C0-6-알킬렌-S(O)nR41, X-C1-6-알킬렌-S(O)nR41, C0-6-알킬렌-S(=NR71)R41, X-C1-6-알킬렌-S(=NR71)R41, C0-6-알킬렌-S(O)(=NR71)R41, X-C1-6-알킬렌-S(O)(=NR71)R41, C0-6-알킬렌-S(=NR71)2R41, X-C1-6-알킬렌-S(=NR71)2R41, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, X-C1-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, C0-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, X-C1-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, X-C1-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-SO3R41, X-C1-6-알킬렌-SO3R41, C0-6-알킬렌-CO2R41, X-C1-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, X-C1-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, X-C1-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-CONR41OR41, X-C1-6-알킬렌-CONR41OR41, C0-6-알킬렌-CONR41SO2R41, X-C1-6-알킬렌-CONR41SO2R41, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, X-C1-6-C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, X-C1-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, X-C1-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, X-C1-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42, X-C1-6-알킬렌-NR41R42로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
여기서 아릴 및 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된보다 바람직한 실시예에서
R1은 CO2H, 테트라졸, CH2CO2H, ℃H2CO2H, SO2CH2CO2H, CHMeCO2H, CMe2CO2H, C(OH)MeCO2H, CONHSO2Me 및 CONH(OH)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물; 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체이다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 가장 바람직한 실시예에서
R1은 CO2H 및 C(OH)MeCO2H로부터 선택되고; 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체이다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 바람직한 실시예에서
-L-R1은
Figure pct00060
로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체이다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된보다 바람직한 실시예에서
-L-R1은
Figure pct00061
로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체이다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 가장 바람직한 실시예에서
-L-R1은
Figure pct00062
로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체이다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 바람직한 실시예에서
Figure pct00063
는 3-내지 10-원 사이클로알킬, N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 6-내지 14-원 아릴 및 N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5-내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR21, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2R21, C0-6-알킬렌-S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-CR41(=N-OR41), C0-6-알킬렌-CO2R21, O-C1-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21 및 C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-℃1-4-알킬, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 6-원 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
여기서
Figure pct00064
는
Figure pct00065
에 대한 연결에 대해 1,2-배향에서 상기의 치환기를 갖거나 또는 1,2-배향에서 융합된 추가의 고리를 갖는다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된보다 바람직한 실시예에서
Figure pct00066
는 6-또는 10-원 아릴 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 포함하는 및 5-내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 아릴 및 헤테로알릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR21, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2R21, C0-6-알킬렌-S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-CR41(=N-OR41), C0-6-알킬렌-CO2R21, O-C1-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21 및 C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-℃1-4-알킬, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 6-원 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
여기서
Figure pct00067
는
Figure pct00068
에 대한 연결에 대해 1,2-배향에서 상기의 치환기를 갖거나 또는 1,2-배향에서 융합된 추가의 고리를 갖는다.
상기 또는 아래의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 훨씬 더 바람직한 실시예에서
Figure pct00069
는
Figure pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2는 Me, F, Cl, CN, Me, CHO, CHF2, CF3, SO2Me,
Figure pct00071
및
Figure pct00072
로부터 선택되고; 및
여기서
Figure pct00073
는 F, Cl, CN, Me, OMe, CHO, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개 치환체로 더 치환되거나 또는 비치환된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 가장 바람직한 실시예에서
Figure pct00074
는
Figure pct00075
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된 바람직한 실시예에서
화학식 (I)은 CO2H, 테트라졸, CONHSO2Me 및 CONH(OH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 함유하는 화합물; 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체이다.
상기 또는 이하의 실시예들 중 임의의 것과 조합 된보다 바람직한 실시예에서
화학식 (I)은 카복실산 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체이다.
가장 바람직한 구체 예에서, 화합물은
Figure pct00076
Figure pct00077
로부터 선택되는 화합물;
또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체이고; 및
거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
가장 바람직한 실시 양태에서, 화합물은 2-클로로-3'-(3-(2-시아노티오펜-3-일)-1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체 및 선택적으로 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 보다 바람직한 것은 2-클로로-3'-(3-(2-시아노티오펜-3-일)-1-((4-(디플루오로-메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 및 선택적으로 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
유사한 가장 바람직한 실시 양태에서, 화합물은 2-클로로-3'-(3-(3-시아노피라진-2-일)-1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체 및 선택적으로 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 보다 바람직한 것은 2-클로로-3'-(3-(3-시아노피라진-2-일)-1-((4-(디플루오로-메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 및 선택적으로 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
유사한 가장 바람직한 실시 양태에서, 화합물은 2-클로로-3'-(3-(2-시아 노페닐)-1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 또는 그의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체 및 임의로 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 보다 바람직한 것은 2-클로로-3'-(3-(2-시아 노페닐)-1-((4-(디플루오로-메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[ 1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 및 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
유사한 가장 바람직한 구체 예에서, 화합물은 2-클로로-3'-(3-(2,6-다이시아노페닐)-1-((4-(다이플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 또는 그의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체 및 임의로 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 2-클로로-3'-(3-(2,6-다이시아노페닐)-1-((4-(다이플루오로-메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 및 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 바람직하다.
유사한 가장 바람직한 실시 양태에서, 화합물은 3'-(3-(2,6-디시아노페닐)-1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-2,6-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체 및 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 3'-(3-(2,6-다이시아노페닐)-1-((4-(다이플루오로-메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-2,6-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 및 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염이 훨씬 더 바람직하다.
유사한 가장 바람직한 구체 예에서, 화합물은 2-클로로-3'-(3-(2,6-다이시아노페닐)-1-((4-(다이플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 또는 그의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체 및 임의로 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 2-클로로-3'-(3-(2,6-다이시아노페닐)-1-((4-(다이플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 및 임의로 그의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 바람직하다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또한 LXR 조절 제로 치료할 수 있는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
또한, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방 간염, 간 염증, 간 섬유증, 비만, 인슐린 저항성, II 형 당뇨병, 가족 성 고 콜레스테롤 혈증, 신 증후군의 고 콜레스테롤 혈증, 대사 증후군, 심장 지방증, 암, 바이러스 성 심근염, C 형 간염 바이러스 감염 또는 그 합병증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 천식과 같은 질병에서 장기 글루코 코르티코이드 치료의 원치 않는 부작용으로부터 선택된 LXR 매개 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
바람직한 실시 양태에서, 질환은 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방 간염, 간 염증, 간 섬유증, 비만, 인슐린 저항성, II 형 당뇨병, 가족 성 고 콜레스테롤 혈증, 신 증후군의 고 콜레스테롤 혈증, 대사 증후군 또는 심장 지방증으로부터 선택된다.
유사한 바람직한 구체 예에서, 질병은 암이다.
유사한 바람직한 구체 예에서, 질병은 바이러스 성 심근염, C 형 간염 바이러스 감염 또는 그것의 합병증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 LXR에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물을이를 필요로하는 대상체에게 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방 간염, 간 염증, 간 섬유증, 비만, 인슐린 저항성, 제 2 형 당뇨병, 가족 성 고 콜레스테롤 혈증, 고혈당증, 신 증후군의 콜레스테롤 혈증, 대사 증후군, 심장 지방증, 암, 바이러스 성 심근염, C 형 간염 바이러스 감염 또는 그 합병증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 천식과 같은 질병에서 장기 글루코 코르티코이드 치료의 원치 않는 부작용으로부터 선택된 질환의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 또한 LXR 매개 질병의 예방 및/또는 치료를위한 약제의 제조에있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 LXR 매개 질환의 예방 및/또는 치료를위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것으로, 여기서 질환은 비알코올성 지방간 질환, 비-알코올성 지방 간염, 간 염증, 간 섬유증, 비만, 인슐린 저항성, 제 2 형 당뇨병, 가족 성 고 콜레스테롤 혈증, 신 증후군의 고 콜레스테롤 혈증, 대사 증후군, 심장 지방증, 암, 바이러스 성 심근염, C 형 간염 바이러스 감염 또는 그 합병증 및 원치 않는 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 천식과 같은 질병에서 장기 글루코 코르티코이드 치료의 부작용으로부터 선택된 질환이다.
또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 문맥에서"C1-6-알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 사슬을 의미한다. 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 및 이소헥실을 포함한다. 유사하게,"C1-4-알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 사슬을 의미한다. 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
용어"할로-C1-4-알킬"은 알킬 사슬에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 의미한다. 그 바람직한 예는 CH2F, CHF2 및 CF3이다.
"C0-6-알킬렌"은 각각의 기가 2가(valent)이고 부착 된 잔기를 분자의 나머지 부분과 연결함을 의미한다. 더욱이, 본 발명의 맥락에서,"C0-알킬렌"은 결합(bond)을 의미하는 반면, C1-알킬렌은 메틸렌 링커를 의미하고, C2-알킬렌은 에틸렌 링커 또는 메틸-치환 된 메틸렌 링커 등을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, C0-6-알킬렌은 바람직하게는 결합, 메틸렌, 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타낸다.
유사하게,"C2-6-알케닐렌"및"C2-6-알키닐렌"은 분자의 두 부분을 연결하는 2가 알케닐 또는 알키닐 그룹을 의미한다.
3-내지 10-원 사이클로알킬기는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노-, 바이-, 스피로- 또는 다환 고리 시스템을 의미한다. 실시예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 스피로[3.3]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸 및 펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥틸을 포함한다. 결과적으로, 3-내지 6-원 사이클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 바이-, 또는 스피로환 고리 계를 의미하는 반면, 5-내지 8-원 사이클로알킬기는 5 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 바이-, 또는 스피로환 고리 계를 의미한다.
3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자로 대체 된 포화 또는 부분 불포화 3 내지 10원 탄소 모노-, 바이-, 스피로-또는 다환 고리를 의히하고, 여기서 각각 헤테로원자는 독립적으로 N, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된다. 그 예로는 에폭시딜, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르포리닐, 4-퀴누클리디닐, 1,4-디히드로피리디닐 및 6-아자바이사이클로 [3.2.1]옥타닐을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 탄소, 질소(예 모르포린 또는 피페리딘)또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 연결될 수 있다. S-연결된 헤테로사이클로알킬의 예는 사이클릭 술폰이미드아미드이다.
Figure pct00078
.
5-내지 14-원 모노-, 바이-또는 트리사이클릭 헤테로아로마틱 고리계(본원에서 헤테로 아릴이라고도 함)는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 6개 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리계(시스템)를 의미한다. 모노사이클릭 헤테로방향족 고리의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐(티에닐), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 이는 또한 헤테로원자(들)가 다리목(bridgehead)원자를 포함하는 하나 또는 둘 모두의 고리에 존재할 수 있는 바이사이클릭 고리계를 의미한다. 이의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐 1,5-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐을 포함한다. 트리사이클릭 헤테로아로마틱 고리의 예로는 아크리디닐, 벤조[b][1,5]나프티리디닐 및 피리도[3,2-b][1,5]나프티리디닐을 포함한다.
헤테로아릴계의 질소 또는 황 원자는 또한 선택적으로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-옥사이드로 산화될 수 있다.
달리 언급되지 않으면 헤테로아릴 계는 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. N-연결된 헤테로사이클의 예는 다음과 같다:
Figure pct00079
.
6-내지 14-원 모노-, 바이-또는 트리사이클릭 아로마틱 고리계(본원에서 또한 아릴로 표시함)는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 또는 페난트레닐과 같은 방향족 탄소 고리를 뜻한다.
용어"N-옥사이드"헤테로아로마틱 계(바람직하게 피리디닐)에서 질소 원자가 산화된 화합물을 나타낸다. 이러한 화합물들은 본 발명의 화합물(예를들어 피리니디닐기)을 불활성 용매에서 H2O2 또는 과산과 반응시킴으로써 공지의 방법으로 수득될 수 있다.
할로젠은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되고, 보다 바람직하게 불소 또는 염소이고, 가장 바람직하게 불소이다.
본원에 제공되는 모든 화학식 또는 구조는, 또한 화합물의 동위원소 비표지 형태 뿐 아니라 표지 형태를 나타내는 것으로 의도될 수 있다. 동위원소 표지 화합물들은 선별된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 또는 그 이상의 원자가 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 표시되는 구조를 갖는다. 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 이에 제한되지는 않으나 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 를 포함하는 개시된 화합물에 통합되는 것일 수 있다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지 화합물은, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성활성 동위원소를 갖는 화합물이 포함된다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 환자의 방사성 치료에서 또는 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 PET(positron emission tomography)또는 SPECT(single-photon emission computed tomography)와 같은, 대사학 연구, 반응 역학적 연구, 검출 또는 이미징 기술에 유용할 수 있다. 본원의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구 약물은 비-동위원소 표지 시약을 용이 입수가능한 동위원소 표지 시약으로 대체함으로써 하기 설명되는 제조방법 및 실시예에서 또는 스킴에서 개시되는 단계를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본원은 또한 탄소 원자에 부착 된 1 내지 n 개의 수소가 중수소로 대체 된 화학식 (I)의 화합물의"중수소화 유사체"를 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타낼 수 있고, 따라서 포유 동물, 예를 들어, 인간에게 투여 될 때 임의의 화학식 (I)의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524을 참조하라. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 수단, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체 된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
본 발명의 중수소 표지 또는 치환된 치료학적 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련된 개선 된 DMPK (약물 대사 및 약동학)특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지표의 개선으로 인한 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다.
이러한 더 무거운 동위 원소, 특히 중수소,의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가"H"또는"수소"로 구체적으로 지정 될 때, 그 위치는 본연의 빈도의 동위 원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본원의 화합물에서 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 부분적으로 호변이성(tautomerism)에 영향을 받는다. 예를들어, 고리에 질소 원자를 포함하는 헤테로아로마틱 기가 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 하이드록시기를 갖도록 치환되면, 다음 호변이성질체가 나타날 수 있다:
Figure pct00080
.
사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 직쇄 또는 스피로사이클릭으로 연결될 수 있고, 예를들어 사이클로헥산이 헤테로사이클로알킬기 옥세탄으로 치환 될 때, 다음 구조가 가능하다 :
Figure pct00081
.
용어"1,3-배향"은 고리에서 치환기가 적어도 하나의 가능성을 가지며, 여기서 3개의 원자가 고리계에 부착된 두 치환기 사이에 있음을 의미하고, 예를들어
Figure pct00082
이다.
용어"1,2-배향"(오르토)은 고리에서 치환기가 하나의 가능성을 가지며, 여기서 2개의 원자가 고리계에 부착된 두 치환기 사이에 있음을 의미하고, 예를들어
Figure pct00083
이다;
대안적으로 잔기 R은 융합된(annelated)추가 고리에 포함될 수 있고, 예를들어
Figure pct00084
대체 치환기의 목록이 원자가 요구 사항 또는 기타 이유로 인해 특정 기를 대체하는데 사용할 수 없는 구성을 포함하는 경우, 해당 목록은 숙련된 사람의 지식으로 읽히도록 의도된 것임을 당업자는 이해할 것이다. 특정 기를 대체하기에 적합한 목록의 구성만 포함한다.
본 발명의 화합물은 전구 약물 화합물의 형태일 수 있다."전구 약물 화합물"은 생체내에서 생리적 조건하에서 효소, 위산 등과 반응, 예를들어 각각 효소적으로 수행되는 산화, 환원, 가수 분해 등에 의해 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 유도체를 의미한다. 전구 약물의 예는 본 발명의 화합물에서 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어 예를들어 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노를 형성하거나, 또는 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보레이트로 전환되는 화합물로서, 예를들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시 또는 카르복실기가 에스테르화되거나 아미드화된다. 이들 화합물은 잘 알려진 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 생성될 수 있다. 전구 약물의 다른 예는 화합물(본원에서"에스테르 전구 약물(프로 드럭)"으로 지칭됨)로서, 여기서 본 발명의 화합물의 카르복실레이트는 예를 들어 알킬-, 아릴-, 아릴알킬렌-, 아미노-, 콜린-, 아실옥시알킬-, 1-((알콕시카르보닐)옥시)-2-알킬, 또는 리놀레노일-에스테르로 전환됨)이다. 카르복실산의 전구 약물의 예시적인 구조는
Figure pct00085
이다.
카르복실산이 분자로부터 히드록시기와 함께 락톤을 형성할 때, 에스테르 전구 약물이 또한 형성 될 수 있다. 예시는
Figure pct00086
이다.
용어"-CO2H 또는 이의 에스테르"는 카르복실산 및 알킬 에스테르가 의도된 것을 의미하며, 예를들어
Figure pct00087
이다.
용어"글리신 접합체 또는 그의 타우로 접합체"는 분자 내의 카르복실산 부분이 각각 글리신 또는 타우린과 연결되어 접합체 (및 잠재적으로 그의 전구 약물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염)를 형성함을 의미한다 :
Figure pct00088
.
본 발명의 화합물의 대사 산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
예를 들어 케토-에놀 호변이성체와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 전구 약물의 호변이성이 발생할 수 있으며, 개별 형태, 예를들어 케토 및 에놀 형태,는 각각 본 발명의 범위 내에 있을 뿐만 아니라 임의의 비율로 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 있다. 예를 들어 거울상 이성질체, 시스/트랜스-이성질체, 아트로프이성질체(atropisomers), 컨포머 등의 입체 이성질체에도 동일하게 적용된다.
원한다면, 이성질체는 당 업계에 잘 알려진 방법, 예를 들어 액체 크로마토 그래피에 의해 분리 될 수 있다. 예를 들어 키랄 고정상을 사용하여 거울상 이성질체에도 동일하게 적용된다. 추가로, 거울상 이성질체는 부분 입체 이성질체로 전환함으로써, 즉 거울상 이성질체적으로 순수한 보조 화합물과의 커플링함으로써, 후속적으로 생성 된 부분 입체 이성질체의 분리 및 보조 잔기의 절단에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 임의의 거울상 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체 선택적 합성으로부터 수득 될 수 있다. 라 세미 혼합물에서 순수한 거울상 이성질체를 얻는 또 다른 방법은 키랄 반대 이온을 사용한 거울상 선택적 결정화를 사용하는 것다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조 된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 이들의 상응하는 약학적 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 이들의 약학적으로 이용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성기를 함유하는 본 발명의 화합물은 이들기에 존재할 수 있고 본 발명에 따라 예를 들어 알칼리 금속염, 알칼리 토 금속염 또는 암모늄염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아와의 염 또는 예를 들어 에틸 아민, 에탄올 아민, 트리에탄올 아민 또는 아미노산과 같은 유기 아민을 포함한다. 하나 이상의 염기성 그룹, 즉 양성자 화 될 수 있는 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물은 존재할 수 있고 무기 또는 유기산과의 부가 염 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예에는 염화수소, 브롬화 수소, 인산, 황산, 질산, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 젖산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 구연산, 아디프 산, 및 당업자에게 공지 된 다른 산이 포함된다. 본 발명의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급 된 염 형태에 더하여 내부 염 또는 베타 인 (쌍성 이온)을 포함한다. 각각의 염은 예를 들어, 이들을 용매 또는 분산제에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉 시키거나 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 당업자에게 공지 된 통상적 인 방법에 의해 수득 될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함하고, 낮은 생리적 호환성으로 인해 의약품에 직접 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간체 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 용매화물, 예컨대 용매화물로서 포함하는 것들, 또는 알코올, 특히 에탄올과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 전구 약물 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
"약학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분,뿐만 아니라 임의의 2 개 이상의 성분의 조합, 복합체 화 또는 응집으로부터 직접 또는 간접적으로 발생하는 임의의 제품을 의미한다. 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조 된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 전구 약물 화합물 또는 다른 핵 수용체 조절제와 같은 활성 성분으로서 하나 이상의 다른 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 경구, 직장, 국소, 비경 구 (피하, 근육 내 및 정맥 내 포함), 안구 (안과), 폐 (비강 또는 구강 흡입)또는 비강 투여에 적합하지만, 어떤 경우에 가장 적합한 경로는 다음에 따라 달라진다. 치료되는 상태의 성격 및 심각도 및 활성 성분의 성격. 이들은 편리하게 단위 투여 형태로 제공 될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 LXR 조절제로서 작용한다.
LXR 리간드를 포함하는 핵 수용체에 대한 리간드는 작용제, 길항제 또는 역작용제로 작용할 수 있다. 이러한 맥락에서 작용제는 예를 들어 LXR 반응 요소의 제어하에 전사되는 mRNA 또는 단백질의 증가에 의해 결정된 바와 같이 수용체에 결합하고 그의 전사 활성을 자극하는 소분자 리간드를 의미한다. 전사 활성은 LXRα 또는 LXRβ의 리간드 결합 도메인 만 사용하지만 잠재적으로 일반 DNA와 결합하여 보조 인자 (예: 코어프레서 또는 보조활성화제)와의 상호 작용을 사용하는 생화학적, 작용적, 길항적 또는 역작용적 활성을 모니터링하기 위한 Gal4 도메인과 같은 결합 요소 또는 세포 시험관 내 분석에서 결정될 수 있다.
이 정의에 의한 작용제는 LXR-또는 LXR-Gal4-구동 전사 활성을 자극하는 반면, 길항제는 LXR에 결합하여 내인성 LXR 리간드를 통해 발생할 수 있는 전사 활성화를 억제하는 소분자로 정의된다.
역작용제는 LXR에 결합하고 전사 활성을 억제 할뿐만 아니라 내인성 작용제가없는 경우에도 LXR이 지시하는 전사를 능동적으로 차단한다는 점에서 길항제와 다르다. 생체 내에서 LXR 길항 작용과 역작용을 구별하는 것은 어렵지만, 항상 내인성 LXR 작용제의 일부 수준이 존재한다는 점을 감안할 때 생화학적 또는 세포 리포터 분석은 두 가지 작용을 더 명확하게 구분할 수 있다. 분자 수준에서 역작용제는 보조 활성 단백질 또는 이의 활성 부분의 동원을 허용하지 않는 반면, 코어프레서 단백질의 활성 부분이 동원되도록 해야 한다. 이러한 맥락에서 LXR 길항제는 공 활성화 제나 코어프레서 모집으로 이어지지 않고 LXR 작용제를 대체함으로써 작용하는 LXR 리간드로 정의 될 수 있다. 따라서, 공동 활성화 제 또는 코어프레서 모집 LXR 화합물을 구별하기 위해 Gal4-포유류 2-하이브리드 분석과 같은 분석의 사용이 필수다 (Kremoser et al., Drug Discov. Today 2007; 12 : 860; Gronemeyer et al. ., Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3 : 950).
LXR 작용제, LXR 길항제 및 LXR 역작용제 사이의 경계가 날카롭지 않고 유연하기 때문에 용어"LXR 조절제"는 분명한 LXR 작용제가 아니지만 감소 된 LXR 전사 활성을 나타낸다. 따라서 LXR 조절제는 LXR 길항제 및 LXR 역작용제를 포함하며, 약한 LXR 작용제조차도 전체 작용제가 완전한 전사 활성화로부터 차단되는 경우 LXR 길항제 역할을할 수 있다는 점에 유의해야 한다.
도 1은 LXR 작용제, 길항제 및 역작용제 간의 차이점을 보여준다.
화합물은 LXR에 의해 매개되는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한다. 바람직한 질병은 지방증과 관련된 모든 장애, 즉 조직 지방 축적이다. 이러한 질병은 비알코올성 지방 간염, 간 염증 및 간 섬유증, 나아가 인슐린 저항성, 대사 증후군 및 심장 지방증을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 전체 스펙트럼을 포함한다. LXR 조절제 기반 의약품은 또한 C 형 간염 바이러스 감염 또는 그 합병증을 치료하고 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 천식과 같은 질병에서 장기 글루코 코르티코이드 치료의 원치 않는 부작용을 예방하는 데 유용할 수 있다.
LXR 조절제에 대한 다른 애플리케이션 세트는 암 치료에 있을 수 있다. LXR 길항제 또는 역작용제는 정상 분화 세포에서 암 세포로의 전환과 관련된 소위 Warburg 효과를 상쇄하는 데 유용할 수 있다 (참조 Liberti et al., Trends Bi℃hem. Sci. 2016; 41 : 211; Ward & Thompson, Cancer Cell 2012; 21 : 297-308). 또한 LXR은 타고난 및 적응 면역 체계의 다양한 구성 요소를 조절하는 것으로 알려져 있다. 내인성 LXR 작용제로 알려진 옥시스테롤은 종양 미세 환경에서 발견되는 LXR 의존성 면역 억제 효과의 매개체로 확인되었다 (Traversari et al., Eur. J. Immunol. 2014; 44 : 1896). 따라서 LXR 길항제 또는 역작용제는 특히 항 종양 면역 반응을 유도하기 위해 면역계 및 항원 제시 세포를 자극할 수 있다고 가정하는 것이 합리적이다. LXR 길항제 또는 역작용제의 후자의 효과는 일반적으로 말기 암 치료에 사용될 수 있으며, 특히 면역 반응이 좋지 않고 Warburg 대사의 높은 징후를 보이는 암성 고형 종양 유형에 사용될 수 있다.
보다 상세하게, LXR 역작용제 SR9243의 항암 활성은 시험관 내 다른 종양 세포 및 생체 내 무 흉선 마우스의 SW620 결장 종양 세포에서 Warburg 효과 및 지방 생성을 방해함으로써 매개되는 것으로 나타났다(참조 Flaveny et al. Cancer Cell. 2015;28:42; Steffensen, Cancer Cell 2015;28:3).
따라서, LXR 조절제 (바람직하게는 LXR 역작용제)는 Warburg 의존성 암의 치료에 유용할 수 있다.
LXR 조절제 (바람직하게는 LXR 역작용제)는 글루코 코르티코이드의 항 염증 효과를 손상시키지 않으면 서 글루코 코르티코이드의 당뇨병 유발 효과를 상쇄할 수 있으므로 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 천식과 같은 질병에서 장기 글루코 코르티코이드 치료의 원치 않는 부작용을 예방하는 데 사용될 수 있다(Patel et al. End℃rinology 2017 : 158 : 1034).
LXR 조절제 (바람직하게는 LXR 역작용제)는 C 형 간염 바이러스 매개 간 지방증의 치료에 유용할 수 있다 (Garcia-Mediavilla et al. Lab. Invest. 2012; 92 : 1191 참조).
LXR 조절제 (바람직하게는 LXR 역작용제)는 바이러스 성 심근염의 치료에 유용할 수 있다 (Papageorgiou et al. Cardiovasc. Res. 2015; 107 : 78 참조).
LXR 조절제 (바람직하게는 LXR 역작용제)는 인슐린 저항성 치료에 유용할 수 있다 (Zheng et al. PLoS One 2014; 9 : e101269 참조).
LXR 조절제 (바람직하게는 LXR 역작용제)는 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 치료에 유용할 수 있다 (Zhou et al. J. Biol. Chem. 2008; 283 : 2129 참조).
LXR 조절제 (바람직하게는 LXR 역작용제)는 신 증후군에서 고 콜레스테롤 혈증의 치료에 유용할 수 있다 (Neprol. Dial. Transplant. 2014; 29 : 538의 Liu & Vazizi 참조).
실험 섹션
본 발명의 화합물은 하기 반응식 I 내지 V에 기재된 절차를 포함하는 당 업계에 공지 된 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다.
반응식 I에 묘사 된 합성 경로는 Sonogashira 커플링에 의한 알킨 I-c의 제조로 시작된다. 이어서, I-c의 유리 아미노 그룹은 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에 설포닐 클로라이드 I-d와 반응하여 알킨 설폰 아미드 I-e를 제공한다. I-e는 적절한 촉매 (예: Pd-촉매), 적절한 용매 및 온도의 존재하에 방향족 할로겐화물 I-f와 고리 화 및 수반 반응을 거쳐 본 발명의 화합물 (I)을 제공한다. 당업자에게 공지 된 표준 방법 (예: 에스테르 가수 분해, 아미드 결합 형성)에 의해 R1에 존재하는 작용기의 추가 조작은 본 발명의 추가 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 알키 네 아민 I-c는 또한 전술 한 고리 화 및 방향족 할로겐화물 I-f와의 수반 반응을 겪을 수 있는 알킨 트리플루오로 아세트 아미 이드 I-g로 변형되어 비치 환 된 NH를 갖는 중간체 I-h를 제공할 수 있다. 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에 설포닐 클로라이드 I-d와의 반응은 또한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure pct00089
반응식 I : 본 발명의 화합물의 합성.
반응식 I에 표시된 경로의 변형은 반응식 II에 표시된다. 알킨 설폰 아미드 I-e는 NIS의 존재하에 반응하여 요오드화 된 중간체 II-b를 제공하며, 이는 스즈키 커플링을 위한 기질이되어 화합물 (I)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 적절한 촉매 (예: Pd-촉매), 적절한 용매 및 온도의 존재 하에서 알킨 설폰 아미드 I-e의 고리 화는 할로겐화물 I-f의 존재없이 3-미 치환 중간체 II-d를 제공한다. NBS와의 반응은 브롬화 중간체 II-e를 제공하며, 이는 마찬가지로 스즈키 커플링 반응에 대한 기질이되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure pct00090
반응식 II : 스즈키 커플링을 통해 모이어 티 D를 도입하는 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로.
반응식 I 및 II에 묘사 된 합성 경로의 추가 변형은 반응식 III에 표시된다. B2Pin2, 적절한 촉매 (예: Pd-촉매), 적절한 용매, 첨가제 및 온도의 존재 하에서 중간체 I-e는 고리 화 및 3-피나 콜릴 보론 산 에스테르 III-b의 수반되는 형성을 겪을 수 있다. 이들은 화학식 I의 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 스즈키 커플링 반응을 위한 기질일 수 있다.
Figure pct00091
반응식 III : 스즈키 커플링을 통해 D를 도입하는 본 발명의 화합물에 대한 대체 합성 경로.
반응식 IV에서 본 발명의 화합물에 대한 우측 모이어 티-L-R1의 후기 단계 도입을 위한 합성 경로가 도시되어있다. I-a와 브로모-요오도-방향족 IV-a의 소노 가시라 커플링은 술폰 아미드 IV-c로 변형 될 수 있는 브로모-알키 네 아민 IV-b를 제공한다. 이들은 고리 C에 브로모 치환기를 갖는 고급 중간체 IV-e를 제공하기 위해 적절한 촉매 (예: Pd-촉매), 적절한 용매 및 온도의 존재하에 방향족 브로마이드 IV-d와 고리 화 및 수반 반응을 겪을 수 있다. 마지막으로, 중간체 IV-e는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 스즈키 커플링을 위한 기질로 사용될 수 있다.
Figure pct00092
반응식 IV : 스즈키 커플링을 통한-L-R1의 최종 도입과 함께 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로.
반응식 V에는 미리 형성된 중심 피로-어닐링 된 바이 사이 클릭 방향족으로부터 시작하여 본 발명의 화합물의 제조를위한 합성 경로가 요약되어있다. N-보호 된 2-피나 콜릴 붕소 산 에스테르 V-a는 할로겐화물 V-b와 스즈키 커플링을 거쳐 중간체 V-c를 얻을 수 있다. NBS로 브롬화 한 후 3-브로모 중간체 V-d가 얻어지고, 두 번째 스즈키 커플링 후 N-보호 된 고급 중간체 V-e로 전환된다. N-보호 된 3-피나 콜릴 붕소 산 에스테르 V-a로 시작하는 경우, 첫 번째 스즈키 커플링 및이어서 2-위치의 브롬화 및 후속하는 두 번째 스즈키 커플링은 마찬가지로 중간체 V-e를 제공한다. 유리 NH와 설포닐 클로라이드 I-d의 탈 보호 및 반응 후, 적절한 염기 및 용매의 존재하에 화합물 (I)이 수득된다.
Figure pct00093
반응식 V : 미리 형성된 코어 방향족으로부터 시작하여 본 발명의 화합물의 합성.
약어
Ac acetyl
ACN acetonitrile
AIBN azobisisobutyronitrile
aq. aqueous
BINAP (2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-℃tamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane
B℃ tert-butyloxycarbonyl
BPO dibenzoyl peroxide
m-CPBA meta-chloroperbenzoic acid
Cy cyclohexyl
DAST diethylaminosulfur trifluoride
dba dibenzylideneacetone
DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
DCM dichloromethane
DEA diethanolamine
DEAD diethyl azodicarboxylate
DIEA or DIPEA diisopropylethylamine
DMAP 4-N,N-dimethylaminopyridine
DMF N,N-dimethylformamide
dppf 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferr℃ene
EA ethyl acetate
EDCI 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
FCC flash column chromatography on silica gel
h hour(s)
HATU O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOBt hydroxybenzotriazole
IBX 2-iodoxybenzoic acid
LDA lithium diisopropylamide
LiHMDS lithium bis(trimethylsilyl)amide
NBS N-bromosuccinimide
NIS N-iodosuccinimide
Pin pinacolato (℃Me2CMe2O)
PE petroleum ether
prep preparative
sat. saturated (aqueous)
Sphos 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl
TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
TEA triethylamine
TFA trifluoroacetic acid
TFAA trifluoroacetic acid anhydride
THF tetrahydrofuran
TLC thin layer chromatography
Tr Trityl
Xantphos 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene
XPhos 2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl
제조예 P1
Figure pct00094
메틸 2-(4-브로모-3-클로로 페닐)-2-(디메틸 아미노)아세테이트 (P1)
MeOH (6mL)중 메틸 2-아미노-2-(4-브로모-3-클로로 페닐)아세테이트 (300mg, 1.08mmol)의 용액에 CH2O (H2O 중 37 중량 %; 0.5mL) 및 HCOOH (2.0 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반 한 다음, NaBH (OAc)3 (572 mg, 2.7 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA (150 mL)로 희석하고 물 (15 mL)로 세척하고 sat. NaHCO3 (15 mL) 및 염수 (10 mL). 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, prep-TLC (EA : PE = 1 : 4)로 정제하여 화합물 P1을 무색 오일로서 수득 하였다.
제조예 P2
Figure pct00095
단계 1 : 2-((트리메틸 실릴)에티닐)피리딘-3-아민 (P2a)
Figure pct00096
Pd (PPh3)4 (993mg, 0.86mmol), CuI (164mg, 0.86mmol) 및 PPh3 (225mg, 0.86mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고 탈기하고 N2로 3 회 재충전했다. 혼합물에 TEA (43mL), 2-브로모 피리딘-3-아민 (1.49g, 8.59mmol) 및에티닐-트리메틸실란 (2.43mL, 18.0mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 셀 라이트를 통해 여과하고 EA (40 mL)로 세척했다. 여액을 농축하여 화합물 P2a를 흑색 고체로서 수득하고,이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용 하였다.
단계 2 : 2-에티닐 피리딘-3-아민 (P2)
THF (26mL)중의 화합물 P2a (2.16g, 8.59mmol)의 용액에 TBAF (26mL, THF 중 1M, 26mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 농축하고 FCC ( EA/PE = 1:19 ~ 1 : 0)화합물 P2를 백색 고체로 제공한다.
제조예 P2/1 ~ P2/9
적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P2에 대해 기술 된 바와 유사하게하기 제조예를 제조 하였다.
Figure pct00097
제조예 P3
Figure pct00098
단계 1 : (4-브로모-2-메르캅토페닐)메탄올 (P3a)
Figure pct00099
THF (30mL)중 4-브로모-2-메르캅토 벤조산 (1.5g, 6.5mmol)의 용액에 BH3 (13mL, THF 중 1M)를 첨가 하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 물 (30 mL)로 급냉시키고 EA (20 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고 aq. 층을 EA (3 x 20 mL)로 세척 하였다. 조합 된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축 하였다. 황색 고체는 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 2 : 에틸 2-((5-브로모-2-(히드록시메틸)페닐)티오)아세테이트 (P3b)
Figure pct00100
DMF (10 mL)중 화합물 P3a (436 mg, 2.0 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (306 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (2.0 g, 6.0 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 화합물 P3b를 백색 고체로 수득 하였다.
단계 3 : 에틸 2-((5-브로모-2-(히드록시메틸)페닐)설포닐)아세테이트 (P3)
0 ℃에서 DCM (5mL)중의 화합물 P3b (290mg, 1.0mmol)의 교반 된 용액에 m-CPBA (610mg, 3.0mmol, 85 %)를 첨가하고 생성 된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. 포화. NaHCO3 용액, aq로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)에 의해 정제하여 화합물 P3을 백색 고체로서 수득 하였다.
제조예 P3-1
Figure pct00101
단계 1 : 4-브로모-2-((2-에톡시-2-옥소 에틸)티오)-6-플루오로 벤조산 (P3-1a)
Figure pct00102
DMF (100mL)에 녹인 4-브로모-2,6-디플루오로 벤조산 (10.0g, 42.4mmol)과 에틸 2-메르캅토-아세테이트 (5.10g, 42.4mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (41.5g, 127mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고 물 (1 L)로 희석하고 2M HCl로 pH = 3으로 조정하고 EA (3 x 300 mL)로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 1 : 1)에 의해 정제하여 화합물 P3-1a를 황색 오일로 수득 하였다.
단계 2 : 에틸 2-((5-브로모-3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)티오)아세테이트 (P3-1b)
Figure pct00103
THF (40mL)중의 화합물 P3-1a (4.10g, 12.2mmol)의 용액에 B2H6 (24.4mL, THF 중 1M)를 첨가 하였다. 이 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하고 물 (100 mL)로 급냉시키고 EA (4 x 40 mL)로 추출했다. 조합 된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 화합물 P3-1b를 백색 고체로 수득 하였다.
단계 3 : 에틸 2-((5-브로모-3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)설포닐)아세테이트 (P3-1)
0 ℃에서 DCM (30mL)중 화합물 P3-1b (1.00g, 3.40mmol)의 교반 된 용액에 m-CPBA (1.80g, 10.2mmol, 85 %)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. 포화. NaHCO3 aq. 용액으로 희석하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 화합물 P3-1을 백색 고체로 얻었다.
제조예 P4
Figure pct00104
메틸 2-(3-브로모 페닐)-2-메틸 사이클로 프로판-1-카르복실레이트 (P4)
DMF (15mL)중의 화합물 P16 (1.00g, 3.92mmol)의 용액에 MeI (1.11g, 7.84mmol) 및 K2CO3 (1.35g, 9.80mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EA (100 mL)로 희석하고 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하고 prep-TLC (EA : PE = 1 : 6)는 화합물 P4를 황색 오일로 제공한다.
제조예 P5
Figure pct00105
메틸 3'-브로모-2-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (P5)
디옥산 (300mL)중의 메틸 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (47.7g, 161mmol)의 용액에 1-브로모-3-요오도 벤젠 (50.0g, 177mmol), Na2CO3 (35.7g, 337mmol) 및 Pd (PPh3)4 (11.7g, 10.1mmol) 첨가 하였다. 혼합물을 N2 하에서 밤새 90 ℃에서 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (EA : PE = 1:50)에 의해 정제하여 화합물 P5를 백색 고체로서 수득 하였다.
제조예 P5/1 ~ P5/3
적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P5에 대해 기술 된 바와 유사하게하기 제조예를 제조 하였다.
Figure pct00106
제조예 P6
Figure pct00107
4-(메틸-d3)벤젠 설포닐 클로라이드-2,3,5,6-d4 (P6)
DCM (10mL)중 톨루엔-d8 (1.00g, 10.0mmol)의 용액에 ClSO3H (5mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물 (100mL)에 붓고 DCM ( 100mL). 유기층을 농축하여 화합물 P6을 백색 고체로 얻었다.
제조예 P7
Figure pct00108
tert-부틸 2-(3-브로모-4-시아 노 페녹시)아세테이트 (P7)
tert-BuOH ( 10 mL)을 실온에서 밤새 교반하고 농축하고 FCC (PE : EA = 50 : 1)로 정제하여 화합물 P7을 황색 오일로 얻었다.
제조예 P7/1
다음 제조예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P7에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00109
제조예 P8
Figure pct00110
메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (P8)
디옥산 (30mL)중 메틸 4-브로모-5-클로로-2-플루오로 벤조에이트 (2.66g, 10.0mmol)의 용액에 B2Pin2 (2.79g, 11.0mmol), KOAc (2.45g, 25.0mmol) 및 Pd를 첨가했다. (dppf)Cl2 (260mg)혼합물을 N2 하에서 밤새 80 ℃에서 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (EA : PE = 1:40)에 의해 정제하여 화합물 P8을 백색 고체로 수득 하였다.
제조예 P9
Figure pct00111
메틸 4-(3-브로모 페닐)부타 노 에이트 (P9)
DMF (50mL)중의 4-(3-브로모 페닐)부 탄산 (500mg, 2.06mmol)용액에 K2CO3 (569mg, 4.11mmol) 및 CH3I (438mg, 3.09mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 불용성 염을 여과하고 EA로 세척 하였다. 조합 된 유기층을 물 (3 x 50 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과 하였다. 용매를 감압하에 제거하여 화합물 P9를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용 하였다.
제조예 P10
Figure pct00112
메틸 2-(3-브로모 페녹시)아세테이트 (P10)
ACN (60mL)중의 3-브로모 페놀 (1.72g, 10.0mmol) 및 메틸-브로모아세테이트 (1.01mL, 11.0mmol)의 용액에 K2CO3 (2.07g, 15.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 불용성 염을 여과하고 ACN으로 세척 한 후, 용매를 감압하에 제거하고 나머지는 EA에 흡수 한 다음 물과 염수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 P10을 무색 반고체로서 수득한다.
제조예 P10/1
다음 실시예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P10에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00113
제조예 P11
Figure pct00114
메틸 3-((6-브로모 피리딘-2-일)옥시)프로파노에이트 (P11)
N2하에 무수 THF (30mL)중의 6-브로모 피리딘-2 (1H)-온 (800mg, 4.59mmol) 및 PPh3 (2.39g, 9.19mmol)의 용액에 DEAD (1.20g, 6.89mmol) 및 메틸 3-히드록시 프로파노에이트 (479 mg, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, sat. NH4Cl (60 mL)로 퀀칭하고 및 EA (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합 된 유기층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, prep-TLC (EA : PE = 1 : 4)로 정제하여 화합물 P11을 백색 고체로 수득 하였다.
제조예 P12
Figure pct00115
메틸 1-(3-브로모 페닐)아제 티딘-3-카르복실레이트 (P12)
디옥산 (8mL)중 1-브로모-3-요오도 벤젠 (500mg, 1.77mmol)의 용액에 메틸 아제 티딘-3-카르복실레이트 하이드로 클로라이드 (295mg, 1.94mol), Pd2 (dba)3 (35mg, 40μmol), XPhos (17mg, 40μmol) 및 Na2CO3 (375mg, 3.53mmol). 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 농축하고, prep-TLC (PE : EA = 2 : 1)로 정제하여 화합물 P12를 황색 오일로 얻었다.
제조예 P12/1
적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P12에 대해 기술 된 바와 유사하게 다음 제조예를 제조 하였다.
Figure pct00116
제조예 P13
Figure pct00117
메틸 1-(3-브로모 페닐)-3-메틸 아제 티딘-3-카르복실레이트 (P13)
디옥산 (15 mL)에 녹인 1-브로모-3-요오도 벤젠 (500 mg, 1.77 mmol)용액에 메틸 3-메틸 아제 티딘-3-카복실레이트 염산염 (293 mg, 1.77 mmol), Pd2 (dba)3 (32 mg, 35 μmol), Xantphos (20 mg, 35 μmol) 및 Cs2CO3 (1.35 g, 3.54 mmol). 혼합물을 N2하에 밤새 100 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (150 mL)로 희석하고 EA (3 x 200 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 5)에 의해 정제하여 화합물 P13을 황색 오일로 얻었다.
제조예 P13/1 ~ P13/4
적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P13에 대해 기술 된 바와 유사하게하기 제조예를 제조 하였다.
Figure pct00118
제조예 P14
Figure pct00119
메틸 1-(6-브로모 피리딘-2-일)아제 티딘-3-카복실레이트 (P14)
DMF (20 mL)에 녹인 2,6-디 브로모 피리딘 (500 mg, 2.11 mmol)용액에 메틸 아제 티딘-3-카복실레이트 염산염 (384 mg, 2.53 mmol) 및 K2CO3 (729 mg, 5.28 mmol) 및 혼합물을 첨가했다. 80 ℃에서 밤새 교반 하였다. 실온으로 냉각 한 후 불용성 염을 여과하고 EA로 세척 하였다. 합한 유기 용매를 물 (3 x 50 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축 하였다. 잔류물을 prep-TLC (PE : EA = 4 : 1)로 정제하여 화합물 P14를 황색 오일로 얻었다.
제조예 P15
Figure pct00120
단계 1 : 3-(3-브로모 페닐)-3-히드록시 사이클로 부탄-1-카르복실산 (P15a)
Figure pct00121
-78 ℃에서 THF (30mL)에 녹인 1-브로모-3-요오도 벤젠 (2.82g, 10.0mmol) 및 3-옥소 사이클로 부탄-1-카르복실산 (1.14g, 10.0mmol)의 용액에 n-BuLi를 첨가했다. (8 mL, 20 mmol, 2.5 M in THF) 및 혼합물을-78 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, NH4Cl (50 mL)로 퀀칭하고, 1N aq. HCl 및 EA (3 x)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 1)에 의해 정제하여 화합물 P15a를 무색 오일로 얻었다.
단계 2 : 메틸 3-(3-브로모 페닐)-3-히드록시 사이클로 부탄-1-카르복실레이트 (P15b)
Figure pct00122
DMF (20mL)중의 화합물 P15a (1.35g, 5.00mmol)의 용액에 K2CO3 (1.38g, 10.0mmol) 및 CH3I (710mg, 5.00mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 EA로 추출했다. 조합 된 EA 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과 하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 FCC (EA : PE = 1:10)로 정제하여 화합물 P15b를 무색 오일로 얻었다.
단계 3 : 메틸 3-(3-브로모 페닐)사이클로 부탄-1-카르복실레이트 (P15)
0 ℃에서 TFA (20mL)중의 화합물 P15b (1.10g, 3.90mmol)의 용액에 트리에틸실란 (680mg, 5.85mmol)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반 하였다. 물을 혼합물 (200 mL)에 첨가하고 혼합물을 EA로 추출 하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 FCC (EA : PE = 1:10)로 정제하여 화합물 P15를 무색 오일로 얻었다.
제조예 P16
Figure pct00123
단계 1 : 메틸 (E)-3-(3-브로모 페닐)아크릴 레이트 (P16a)
Figure pct00124
(E)-3-(3-브로모 페닐)아크릴산 (3.00g, 13.2mmol)을 DMF (50mL)에 용해시키고, MeI (3.75g, 26.4mmol) 및 K2CO3 (2.74g, 19.8mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 불용성 염을 여과하고 EA로 세척 한 후, 용매를 물 (3 x 50 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 화합물 P16a를 노란색 고체로 얻었다. 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : rac-메틸 (1R, 2R)-2-(3-브로모 페닐)사이클로 프로판-1-카르복실레이트 (P16)
아르곤 하에서 NaH (60 %, 680mg, 17.0mmol)를 처음에 DMSO (30mL)에 넣고 트리메틸 설포 소늄 요오드화물 (3.74g, 17.0mmol)을 실온에서 한 부분으로 첨가했다. 기체 발생이 멈춘 후, DMSO (10 mL)에 용해 된 화합물 P16a (3.15 g, 13.1 mmol)를 천천히 적가했다. 50 ℃에서 밤새 교반 한 후, 혼합물을 EA와 물 사이에 분배 하였다. aq. 층은 EA로 추출되었다. 조합 된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (EA : PE = 1:20)에 의해 정제하여 화합물 P16을 무색 오일로서 수득 하였다.
제조예 P16/1 ~ P16/2
적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P16에 대해 기술 된 바와 유사하게하기 제조예를 제조 하였다.
Figure pct00125
제조예 P17
Figure pct00126
메틸 3'-브로모-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실레이트 (P17)
디옥산 (30mL)중 (3-브로모 페닐)보론 산 (1.50g, 7.47mmol)의 용액에 메틸 3-브로모 벤조에이트 (1.93g, 8.96mmol), Pd (PPh3)4 (173mg, 0.15mmol) 및 Na2CO3 (1.58g, 14.9mmol)를 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반 하였다. 실온으로 냉각 한 후, 반응을 여과하고, 농축하고 FCC에 의해 정제하여 화합물 P17을 황색 오일로 얻었다.
제조예 P17/1 ~ P17/4
다음 실시예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P17에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00127
제조예 P18
Figure pct00128
단계 1 : 메틸 3'-((트리메틸 실릴)에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (P18a)
Figure pct00129
Pd (PPh3)4 (1.98g, 1.72mmol), CuI (327mg, 1.72mmol) 및 PPh3 (450mg, 1.72mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고 플라스크를 탈기하고 N2로 3 회 다시 채웠다. TEA (86mL), 메틸 3'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (P5/2, 5.00g, 17.2mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (4.86mL, 36.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 규조토를 통해 여과한 후 여액을 감압하에 농축하여 화합물 P18a를 흑색 고체로서 수득하고,이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용 하였다.
단계 2 : 메틸 3'-에티닐-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (P18)
THF (25mL)중 화합물 P18a (6.21g, 17.2mmol)의 용액에 TBAF (25mL, THF 중 1M)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반 하였다. 감압 하에서 농축 한 후 잔류물을 FCC (EA : PE = 1:20)로 정제하여 화합물 P18을 백색 고체로 얻었다.
제조예 P19
Figure pct00130
단계 1 : 3-브로모 푸란-2-카르복사미드 (P19a)
Figure pct00131
DMF (10 mL)에 녹인 3-브로모 푸란-2-카복실산 (1.00 g, 5.24 mmol)용액에 HATU (2.98 g, 7.85 mmol) 및 DIPEA (1.69 g, 13.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 NH4Cl (333 mg, 6.29 mmol)을 첨가하고 밤새 계속 교반 하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하고 FCC에 의해 정제하여 화합물 P19a를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 2: 3-브로모 푸란-2-카르보니 트릴 (P19)
0 ℃에서 DCM (10mL)중의 화합물 19a (906mg, 4.77mmol)의 용액에 TFAA (2.50g, 11.9mmol)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 물 (30mL)로 희석하고 DCM (3 x 30 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 FCC (EA : PE = 1:20)로 정제하여 화합물 P19를 백색 고체로 얻었다.
제조예 P20
Figure pct00132
2-브로모-4-플루오로-6-메톡시 아닐린 (P20)
NBS (12.4g, 69.4mmol)를 건조 DCM (217mL)중의 4-플루오로-2-메톡시 아닐린 (8.90g, 63.1mmol)용액에-78 ℃에서 첨가하고 혼합물을-78 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 0 ℃로 데우고 2 시간 동안 교반 하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성 된 잔류물을 FCC (EA : PE = 1:10)로 정제하여 화합물 P20을 황색 오일로 얻었다.
제조예 P21
Figure pct00133
단계 1 : 2-(4-브로모 페닐)-2-((트리메틸 실릴)옥시)프로판 니트릴 (P21a)
Figure pct00134
트리메틸실릴시안화물 (4.96g, 50.0mmol) 및 요오드화 아연 (50mg)을 DCM (200mL)중 1-(4-브로모 페닐)에탄-1-온 (5.00g, 50.0mmol)에 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척 하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조 화합물 P21a를 얻었으며,이를 정제없이 다음 단계에 사용 하였다.
단계 2 : 2-(4-브로모 페닐)-2-하이드 록시 프로판 산 (P21b)
Figure pct00135
AcOH (50mL)중의 화합물 P21a (12.2g, 40.9mmol)의 용액에 진한 HCl (50 mL) 액체를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 100 ℃에서 2 시간 동안 가열 하였다. 용매를 감압하에 제거 하였다. H2O를 첨가하고 혼합물을 EA (3 x 200 mL)로 추출 하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 조 화합물 P21b를 황색 오일로서 수득하고,이를 정제없이 다음 단계에 사용 하였다.
단계 3 : 메틸 2-(4-브로모 페닐)-2-하이드 록시 프로파노에이트 (P21c)
Figure pct00136
MeOH (60 mL)에 녹인 화합물 P21b (6.50 g, 26.5 mmol)의 용액에 H2SO4 (3 mL) 농축액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 용매를 감압하에 제거하고 EA (300 mL)에 용해시키고 H2O (30 mL) 및 sat. NaHCO3 (30 mL)로 씻어주었다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 2)로 정제하여 화합물 P21c를 무색 오일로 얻었다.
단계 4 : 메틸 2-히드록시-2-(4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (P21)
디옥산 (10mL)중의 화합물 P21c (200mg, 0.77mmol)의 용액에 B2Pin2 (209mg, 0.93mmol), KOAc (151mg, 1.54mmol) 및 Pd (dppf)Cl2 (56mg, 0.08mmol)를 첨가했다. 혼합물을 N2하에 밤새 100 ℃에서 교반 하였다. 실온으로 냉각 한 후, 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 제거 하였다. 잔류물을 prep-TLC (EA : PE = 1 : 1)로 정제하여 화합물 P21을 백색 고체로 얻었다.
제조예 P21/1
다음 실시예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P21에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00137
제조예 P22 (1-및 2-트리틸 이성질체의 혼합물)
Figure pct00138
단계 1 : 5-(4-브로모-3-클로로 페닐)-1H-테트라 졸 (P22a)
Figure pct00139
DMF (10mL)중의 4-브로모-3-클로로 벤조 니트릴 (500mg, 2.33mmol)용액에 NaN3 (1.50g, 23.3mmol) 및 NH4Cl (1.20g, 23.3mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 N2하에 100 ℃에서 밤새 교반 하였다. 그 다음 DCM (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 염수 (30 mL)로 세척 하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 3)로 정제하여 화합물 P22a를 백색 고체로 얻었다.
단계 2 : 5-(4-브로모-3-클로로 페닐)-1-트리틸-1H-테트라 졸 (P22), (1-및 2-트리틸 이성질체의 혼합물)
DCM (50mL)중의 화합물 P22a (350mg, 1.36mmol)의 용액에 트리페닐-메틸 클로라이드 (556mg, 2.00mmol) 및 TEA (202mg, 2.00mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반 하였다. 그 다음 DCM (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 염수 (30 mL)로 세척 하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시키고 FCC (EA : PE = 1 : 7)에 의해 정제하여 화합물 P22를 백색 고체로 수득 하였다.
제조예 P23 (1-및 2-트리틸 이성질체의 혼합물)
Figure pct00140
단계 1 : N-((3-브로모 페닐)(메틸)(옥소)-λ 6- 설파 닐리 덴)-2,2,2-트리플루오로 아세트 아미드 (P23a)
Figure pct00141
DCM (10mL)중 1-브로모-3-(메틸 설피 닐)벤젠 (950mg, 4.38mmol)의 용액에 MgO (697mg, 17.4mmol), 2,2,2-트리플루오로 아세트 아미드 (742mg, 6.57mmol), Rh2 (OAc)4 (100 mg) 및 (디아 세톡시)요오도 벤젠 (2.82 g, 8.76 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하고 셀 라이트 패드를 통해 여과 하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 FCC (PE : EA = 1 : 2)로 정제하여 화합물 P23a를 백색 고체로 수득 하였다.
단계 2 : (3-브로모 페닐)(이미 노)(메틸)-λ 6- 설파 논 (P23b)
Figure pct00142
MeOH (5mL)중의 화합물 P23a (680mg, 2.07mmol)의 교반 된 용액에 K2CO3 (713mg, 5.17mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 계속 교반 하였다. 이어서 물을 첨가하고 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 화합물 P23b를 백색 고체로 수득 하였다.
단계 3 : N-((3-브로모 페닐)(메틸)(옥소)-λ 6- 설파 닐리 덴)시안 아미드 (P23c)
Figure pct00143
DCM (5mL)중의 화합물 P23b (430mg, 1.86mmol)의 용액에 브롬화 시안 (235mg, 2.24mmol) 및 TEA (376mg, 3.72mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합 된 유기층을 sat. aq. NaHCO3 (20 mL)로 씨ㅆ어주고, Na2SO4로 건조 및 농축하여 화합물 P23c를 황색 고체로 얻었다.
단계 4 : ((1H-테트라 졸-5-일)이미 노)(3-브로모 페닐)(메틸)-λ 6- 설파 논 (P23d)
DMF (5mL)중의 화합물 P23c (420mg, 1.63mmol)의 교반 된 용액에 NaN3 (1.06g, 16.3mmol) 및 NH4Cl (864mg, 16.3mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 교반하고 밤새 100 ℃로 가열 하였다. 실온으로 냉각 한 후, 물을 첨가하고 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, prep-TLC (PE : EA = 1 : 1)로 정제하여 화합물 P23d를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 5 : (3-브로모 페닐)(메틸)((1-트리틸-1H-테트라 졸-5-일)이미 노)-λ 6- 설파 논 (P23)(1-및 2-트리틸 이성질체의 혼합물)
DCM (20mL)중의 화합물 P23d (350mg, 1.16mmol)의 교반 된 용액에 트리틸 클로라이드 (388mg, 1.39mmol) 및 TEA (0.3mL, 2.3mmol)를 첨가 하였다. 실온에서 밤새 계속 교반 하였다. 이어서 물을 첨가하고 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 3)로 정제하여 화합물 P23을 백색 고체로 얻었다.
제조예 P24
Figure pct00144
rel-메틸 (1R, 3r, 5S)-8-아자비 사이클로 [3.2.1] 옥탄-3-카르복실레이트 염산염 (P24)
rel-(1R, 3r, 5S)-8-(tert-부톡시 카르보닐)-8-아자비 사이클로 [3.2.1] 옥탄-3-카르복실산 (500mg, 1.96mmol)을 MeOH (20mL)중의 HCl에 용해시켰다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반 하였다. 용매를 감압하에 제거하여 화합물 P24를 백색 고체로 얻었다.
제조예 P25
Figure pct00145
단계 1 : (4-브로모-2-(메틸 설포닐)페닐)메탄올 (P25a)
Figure pct00146
MeOH (20mL)중의 메틸 4-브로모-2-(메틸설포닐)벤조에이트 (3.00g, 10.2mmol)의 용액에 LiBH4 (4.00g, 100mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가 하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반 하였다. 빙욕으로 냉각하면서 물 (40 mL)을 천천히 첨가하고 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 P25a를 연 황색 고체로서 수득하였고,이를 다음 단계에서 직접 사용 하였다.
단계 2 : 2-(4-브로모-2-(메틸 설포닐)페닐)아세토 니트릴 (P25b)
Figure pct00147
DCM (30mL)중 브롬화 시안 (712mg, 6.70mmol) 및 PPh3 (1.76g, 6.70mmol)의 용액에 DCM (50mL)중 화합물 P25a (1.50g, 5.60mmol)용액을 첨가 하였다. 혼합물을 15 ℃에서 1 시간 동안 교반 한 다음 DBU (1.10g, 6.70mmol)를 0 ℃에서 첨가 하였다. 생성 된 혼합물을 0 ~ 15 ℃에서 추가 16 시간 동안 교반 하였다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC (PE : EA = 4 : 1)로 정제하여 화합물 P25b를 황색 고체로 얻었다.
단계 3 : 2-(4-브로모-2-(메틸 설포닐)페닐)-2-메틸 프로판 니트릴 (P25c)
Figure pct00148
THF (20mL)중의 화합물 P25b (200mg, 1.10mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡 사이드 (502mg, 4.40mmol) 및 요오도 메탄 (624mg, 4.40mmol)을 -78 ℃에서 첨가 하였다. 혼합물을-20 ℃로 가온하고 밤새 교반하고 aq. NH4Cl (30 mL) 및 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 100 : 8)에 의해 정제하여 화합물 P25c를 황색 고체로 수득 하였다.
단계 4 : 2-(4-브로모-2-(메틸 설포닐)페닐)-2-메틸 프로판 산 (P25)
EtOH (5mL) 및 H2O (5mL)중의 화합물 P25c (850mg, 2.80mmol)의 용액에 KOH (1.20g, 22.4mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 일 동안 교반 하였다. pH는 ca. 5 1N aq를 추가한다. HCl 및 혼합물을 DCM/MeOH (10/1, 3 x 40 mL)로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 P25를 황색 고체로서 수득 하였다.
제조예 P26
Figure pct00149
4-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라 졸 (P26)
DCM (10mL)중의 4-브로모-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라 졸 (428mg, 2.00mmol)의 교반 된 용액에 TEA (606mg, 6.00mmol) 및 (클로로메탄트리일)트리벤젠 (1.11g, 4.00 mmol)실온에서 밤새 계속 교반 하였다. 이어서 용매를 제거하고 H2O (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 화합물 P26을 백색 고체로 수득 하였다.
제조예 P27
Figure pct00150
단계 1 : tert-부틸 3-(2-브로모 페닐)-3-히드록시 아제 티딘-1-카르복실레이트 (P27a)
Figure pct00151
-78 ℃에서 THF (50mL)중 1-브로모-2-요오도벤젠 (8.43g, 30.0mmol)의 용액에 THF (0.90M, 33mL, 30.0mmol)중 i-PrMgBr을 천천히 첨가했다. 2 시간 동안 교반 한 후, THF (20 mL)에 녹인 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (3.20 g, 19.0 mmol)용액을-78 ℃에서 혼합물에 적가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, sat. aq. NH4Cl 및 EA로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고 FCC (PE : DCM = 2 : 1)로 정제하여 화합물 P27a를 백색 고체로 수득 하였다.
단계 2 : tert-부틸 3-(2-브로모 페닐)-3-플루오 로아제티딘-1-카르복실레이트 (P27)
0 ℃에서 DCM (50mL)중의 화합물 P27a (4.30g, 13.1mmol)의 교반 된 용액에 DAST (4.20g, 26.2mmol)를 천천히 첨가 하였다. 4 시간 동안 교반 한 후, 혼합물을 물에 붓고 EA로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하고 FCC (PE : DCM = 3 : 1)로 정제하여 화합물 P27을 무색 오일로 얻었다.
제조예 P28
Figure pct00152
단계 1 : 3-(3-브로모티오펜-2-일)옥 세탄-3-올 (P28a)
Figure pct00153
THF (20mL)중 3-브로모티오펜 (13.0g, 80.2mmol)의 현탁액에 LDA (48.0mL, THF 중 2.0M, 96.0mmol)를-60 ℃에서 N2하에 첨가 하였다. 혼합물을-60 ℃에서 45 분 동안 교반 하였다. 이어서 옥 세탄-3-온 (8.70g, 121mmol)을 첨가하고-60 ℃에서 30 분 동안 계속 교반 하였다. 물을 천천히 첨가하고 혼합물을 EA (3 x)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 10 : 1 내지 5 : 1)에 의해 정제하여 화합물 P28a를 갈색 오일로서 수득 하였다.
단계 2 : 3-(3-브로모티오펜-2-일)옥 세탄 (P28)
DCM (120mL)중의 화합물 P28a (17.0g, 72.6mmol)의 혼합물에 BF3 · Et2O (18.5mL, 146mmol)를 N2하에 0 ℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 이어서 트리에틸실란 (35.0 mL, 220 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 추가 트리에틸실란 (35.0 mL, 220 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 트리에틸실란 (35.0 mL, 220 mmol)의 세 번째 부분을 첨가하고 0 ℃에서 30 분 동안 계속 교반 하였다. 혼합물을 용액 aq. 빙욕으로 냉각하고 NaOH (10 %, 200g)를 EA (3x)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE/DCM = 10 : 1 내지 3 : 1)에 의해 정제하여 화합물 P28을 황색 오일로서 수득 하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.08-5.04 (m, 2H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H).
제조예 P29
Figure pct00154
단계 1 : 2-브로모시 클로 헥스-1-엔-1-카르복사미드 (P29a)
Figure pct00155
DCM (20mL)에 녹인 2-브로모시 클로 헥스-1-엔-1-카르복실산 (1.20g, 5.88mmol)용액에 HATU (3.35g, 8.82mmol), DIPEA (2.16g, 16.7mmol) 및 NH4Cl(3.20g, 58.9mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 1 : 1)에 의해 정제하여 화합물 P29a를 무색 오일로 얻었다.
단계 2 : 2-브로모시 클로 헥스-1-엔-1-카르보니 트릴 (P29)
DCM (20mL)중의 화합물 P29a (510mg, 2.51mmol)의 용액에 TFAA (1.05g, 5.02mmol)를 0 ℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)에 붓고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 2 : 1)로 정제하여 화합물 P29를 백색 고체로 수득 하였다.
제조예 P30
Figure pct00156
단계 1 : 메틸 2-클로로-3'-((트리메틸 실릴)에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (P30a)
Figure pct00157
Pd (PPh3)4 (553mg, 0.48mmol), CuI (93mg, 0.48mmol) 및 PPh3 (126mg, 0.48mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고 탈기하고 N2로 3 회 재충전했다. 혼합물에 TEA (45mL), 화합물 P5 (2.00g, 6.10mmol),에티닐 트리메틸실란 (786mg, 10.2mmol)을 첨가 한 다음 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고 EA(40 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 FCC (PE : EA = 20 : 1)로 정제하여 화합물 P30a를 황색 고체로 얻었다.
단계 2 : 메틸 2-클로로-3'-에티닐-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (P30)
MeOH (5mL)중의 화합물 P30a (2.05g, 5.89mmol)의 용액에 K2CO3 (778mg, 7.07mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 얼음물 (50mL)에 붓고 추출 하였다. DCM (2 x 50 mL)으로. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 P30을 황색 고체로서 수득 하였다.
제조예 P31
Figure pct00158
1-(2-클로로 피리딘-3-일)아제 티딘-3-올 (P31)
톨루엔 (20 mL)에 녹인 2-클로로-3-요오도 피리딘 (1.20 g, 5.00 mmol)의 용액에 아제 티딘-3-올 하이드로 클로라이드 (1.09 g, 10.0 mmol), Cs2CO3 (6.52 g, 20.0 mmol), BINA (311 mg, 0.50 mmol) 및 Pd2 (dba)3 (200 mg)P를 첨가했다. 혼합물을 N2하에 110 ℃에서 밤새 교반 하였다. 실온으로 냉각 한 후 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 제거 하였다. 잔류물을 FCC (EA : PE = 1 : 3)로 정제하여 화합물 P31을 황색 고체로 얻었다.
제조예 P32
Figure pct00159
에틸 2-(4-브로모 페닐)-2-하이드 록시 프로파노에이트 (P32)
THF (30mL)중의 에틸 2-(4-브로모 페닐)-2-옥소 아세테이트 (512mg, 2.00mmol)의 용액에 MeMgBr (2mL, THF 중 1M)를 0 ℃에서 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 화합물 P32를 백색 고체로 수득 하였다.
제조예 P32/1
적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 P32에 대해 기술 된 바와 유사하게 다음 제조예를 제조 하였다.
Figure pct00160
제조예 P33
Figure pct00161
4-브로모-3-클로로 벤젠 설폰산 (P31)
H2O (30 mL)에 녹인 4-브로모-3-클로로 벤젠 설포닐 클로라이드 (576 mg, 2.00 mmol)용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 농축하여 화합물 P33을 백색 고체로 얻었다.
제조예 P34
Figure pct00162
단계 1 : N-((4-브로모-3-클로로 페닐)설포닐)아세트 아미드 (P34a)
Figure pct00163
4-브로모-3-클로로 벤젠 설폰 아미드 (1.5g, 5.5mmol)를 피리딘 (5mL)에 용해시켰다. 그런 다음 DMAP (22 mg, 0.18 mmol) 및 Ac2O (1.1 mL, 12 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 EA로 희석하고 aq. NH4Cl 용액 (3 x) 및 물로 씻어주었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성 된 오일을 PE로 분쇄하고 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물 P34a를 백색 고체로 수득 하였다.
단계 2 : N-((3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)설포닐)아세트 아미드 (P34)
디옥산 (5mL)중의 화합물 P34a (310mg, 1.00mmol)의 용액에 B2Pin2 (381mg, 1.50mmol), KOAc (276mg, 2.00mmol) 및 Pd (dppf)Cl2 (120mg)를 첨가했다. 혼합물을 N2하에 90 ℃에서 8 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)에 의해 정제하여 화합물 P34를 황색 고체로서 수득 하였다.
제조예 P35
Figure pct00164
단계 1 : 4-브로모 피리딘-3,5-디카 르 복실산 (P35a)
Figure pct00165
물 (15mL)중의 4-브로모-3,5-디메틸 피리딘 (1.24g, 6.72mmol)의 용액에 KMnO4 (1.59g, 10.1mmol)를 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 그 다음 물 (15 mL)중 추가 량의 KMnO4 (1.59 g, 10.1 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 2 시간 동안 계속 교반 하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 용매를 약 5 mL로 농축하고 진한 농도로 pH = 2로 조정했다. HCl 및 농축하여 화합물 P35a를 백색 고체로 얻었다.
단계 2 : 4-클로로 피리딘-3,5-디카 복스 아미드 (P35b)
Figure pct00166
DCM (15mL)중의 화합물 P35a (1.30g, 5.30mmol)의 용액에 S℃l2 (1.5mL) 및 DMF (3 방울)를 첨가 하였다. 혼합물을 45 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고 디옥산 (5 mL)에 재용 해시켰다. NH3 · H2O (20 mL)를 0 ℃에서 용액에 적가 한 다음 농축하여 화합물 P35b를 황색 고체로 얻었다.
단계 3 : 4-클로로 피리딘-3,5-디카 르보 니트릴 (P35)
DMF (5mL)중의 화합물 P35b (188mg, 0.94mmol)의 용액에 POCl3 (1mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물 (30mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL). 조합 된 유기층을 aq. NaHCO3 (30 mL)로 씻어주고, 농축 및 FCC (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 화합물 P35를 백색 고체로 제공한다.
일반 비고 : 예 번호 앞의 "C"는 비교 예를 의미하고, 예 번호 앞의 "P"는 예가 보호 그룹을 포함 함을 의미한다. 이러한 예는 청구항의 범위에 속하지 않다.
실시예 1
Figure pct00167
단계 1 : 2-((3-브로모 페닐)에티닐)-4-플루오로 아닐린 (1a)
Figure pct00168
Et3N (50mL)중의 1-브로모-3-요오도 벤젠 (5.00g, 17.7mmol)용액에 Pd (PPh3)4 (1.22g, 1.06mmol), CuI (269mg, 1.41mmol), PPh3 ( 278 mg, 1.06 mmol) 및 2-에티닐-4-플루오로 아닐린 (2.86 g, 21.2 mmol). 혼합물을 N2하에 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 8 : 1)에 의해 정제하여 화합물 1a를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 2 : N-(2-((3-브로모 페닐)에티닐)-4-플루오로 페닐)-4-메틸 벤젠 설폰 아미드 (1b)
Figure pct00169
DCM (50mL)중의 화합물 1a (3.50g, 12.1mmol)의 용액에 피리딘 (3.5mL), 4-메틸 벤젠-1-설포닐 클로라이드 (4.58g, 24.1mmol) 및 DMAP (350mg)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 CH2Cl2 (300 mL)로 희석 한 다음 2N HCl (3 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척 하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)에 의해 정제하여 화합물 1b를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 3 : 3-(2-(3-브로모 페닐)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (1)
CH3CN (60 mL)중 화합물 1b (4.20 g, 9.48 mmol)의 용액에 3-브로모티오펜-2-카르보니 트릴 (3.67 g, 14.2 mmol), K2CO3 (2.62 g, 10.0 mmol) 및 Pd (PPh3)4를 첨가했다. N2 하에서 (1.09 g, 0.95 mmol). 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EA (400 mL)에 붓고 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 3)에 의해 정제하여 화합물 1을 백색 고체로서 수득 하였다.
실시예 1/1 내지 1/149
다음 실시예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 1에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
실시예 2
Figure pct00198
단계 1 : 3-(5-플루오로-2-(3-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1-토실-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (2a)
Figure pct00199
디옥산 (40mL)중의 화합물 1 (2.61g, 4.73mmol)의 용액에 B2Pin2 (1.44g, 5.68mmol), KOAc (928mg, 9.46mmol) 및 Pd (dppf)Cl2 (344mg, 0.47mmol)를 첨가했다. 혼합물을 N2 하에서 밤새 80 ℃에서 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 3)에 의해 정제하여 화합물 2a를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 2 : 3-(2-(2'-클로로-4 '-((디메틸 아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (2)
디옥산 (8mL)중 화합물 2a (150mg, 0.25mmol)의 용액에 1-(4-브로모-3-클로로 페닐)-N, N-디메틸 메탄 아민 (65mg, 0.26mmol), Cs2CO3 (163mg , 0.50 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (30 mg, 25 μmol). 혼합물을 N2하에 밤새 100 ℃에서 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 화합물 2를 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.29 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51-7.32 (m, 8H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.02-6.99 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 6H); MS: 639.9 (M+1)+.
실시예 2/1 내지 2/34
다음 실시예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 2 (및 선택적으로 실시예 1에 대해)에 기재된 바와 유사하게 제조되었다.
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
실시예 3
Figure pct00207
2-(2-클로로-3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-(디메틸 아미노)아세트산 (3)
THF (8 mL), MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL)중 화합물 2/3 (80 mg, 0.11 mmol)의 용액에 LiOH/H2O (24 mg, 0.57 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 농축하고, H2O (6 mL)로 희석하고, 2N HCl로 pH = 3으로 조정하고 EA (2 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 3을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.41 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.27 (s, 3H); MS: 683.8 (M+1)+.
실시예 3/1 내지 3/73
다음 실시예는 적절한 출발 물질 (에스테르)을 사용하여 실시예 3에 대해 기술 된 것과 유사하게 비누화되었다.
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 4
Figure pct00222
트랜스-2-(3-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1-토실-1H-피 롤로 [3,2-b] 피리딘-2-일)페닐)사이클로 프로판-1-카르복실산 (4)
THF (4.1 mL), MeOH (4.1 mL) 및 물 (0.81 mL)에 녹인 화합물 2/4 (178 mg, 0.32 mmol) 및 LiOH/H2O (67 mg, 1.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. , 1N HCl로 pH = 3으로 조정하고, 농축하고, EA (50 mL)로 희석하고 물 (3 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척했다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔류물을 DMF (2.5 mL)에 용해시키고, 여과하고, 여액을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 4를 백색 고체로 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ: 8.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 6H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.25 (br s, 1H); MS: 540.1 (M+1)+.
실시예 4/1 내지 4/3
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 4에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00223
실시예 5
Figure pct00224
2-((5-(3-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1-토실-1H-인돌-2-일)페닐)피리딘-3-일)설포닐)아세트산 (5)
MeOH (2mL) 및 THF (1mL)중의 화합물 2/8 (110mg, 0.17mmol)의 혼합물에 LiOH (2M, 0.3mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 EA (3 x)로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 5를 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ: 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44-8.42 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 6H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS: 554.1 (M+1)+.
실시예 5/1 내지 5/10
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 5에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00225
Figure pct00226
실시예 6
Figure pct00227
3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-일)-N-히드록시-[1,1'-바이페닐]-4-카르복스 아미드 ( 6)
DMF (5mL)중의 화합물 5/3 (120mg, 0.20mmol)의 혼합물에 하이드 록실 아민 하이드로 클로라이드 (27mg, 0.40mmol), HATU (114mg, 0.30mmol) 및 DIPEA (103mg, 0.80mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EA (40 mL)로 희석하고 H2O (30 mL), 1N HCl (20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 6을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 10.69 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.31 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H); MS: 605.8 (M-1)-.
실시예 6/1 내지 6/3
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 6에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00228
실시예 7
Figure pct00229
메틸 4-(3-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-일)페닐)-2,2-디메틸 부트-3-이노 에이트 (7)
Et3N (1.5mL)중의 화합물 1 (234mg, 0.52mmol)의 용액에 Pd (PPh3)4 (47mg), CuI (80mg), PPh3 (11mg) 및 메틸 2,2-디메틸 부트-3-이노 에이트 (78 mg, 0.62 mmol). 혼합물을 N2하에 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 8 : 1)에 의해 정제하여 화합물 7을 황색 고체로서 수득 하였다.
실시예 8
Figure pct00230
3-(5-플루오로-2-(4 '-((4-메틸 피페 라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-토실-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (8)
디옥산 (20mL)중의 화합물 1 (250mg, 0.45mmol)의 용액에 (3-((4-메틸 피페 라진-1-일)메틸)페닐)보론 산 (116mg, 0.50mmol), Cs2CO3 ( 293 mg, 0.90 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (52 mg, 50 μmol). 혼합물을 N2하에 밤새 100 ℃에서 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 화합물 8을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ: 8.43 (dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 5H), 7.31-7.15 (m, 7H), 7.06 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.61-2.48 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS: 661.0 (M+1)+.
실시예 8/1 내지 8/8
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 8에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00231
Figure pct00232
실시예 9
Figure pct00233
메틸 3'-(3-(2,6-비스 (디플루오로메틸)페닐)-1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (9)
DCM (10.0mL)중의 화합물 1/55 (180mg, 0.26mmol)의 용액에 DAST (209mg, 1.30mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EA (200mL)에 붓고 H2O (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL). 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 prep-TLC (EA : PE = 1 : 3)로 정제하여 화합물 9를 무색 오일로 얻었다.
실시예 9/1
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 9에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00234
실시예 10
Figure pct00235
2-(2-클로로-3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-carboxamido)에탄-1-설폰산 (10)
DMF (10mL)중의 화합물 3/48 (100mg, 0.20mmol)의 용액에 EDCI (100mg, 0.50mmol), DMAP (60mg, 0.50mmol) 및 2-아미노 에탄-1-설폰산 ( 22mg, 0.20mmol). 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 농축하고 FCC (PE : EA = 1 : 4)로 정제하여 화합물 10을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.68 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.17 (m, 10H), 7.03-7.01 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); MS: 731.9 (M-1)-.
실시예 10/1 내지 10/4
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 10에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00236
실시예 11
Figure pct00237
2-클로로-3'-(3-(2-시아 노페닐)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 (11)
HCl/디옥산 (4N, 5mL)중의 화합물 1/32 (165mg, 0.26mmol)의 용액에 H2O (0.5mL)를 첨가 하였다. 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 농축시키고, 물로 희석하고 EA (3x)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 11을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 13.36 (br s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.31 (m, 9H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); MS: 619.0 (M-1)-.
실시예 11/1 내지 11/9
다음의 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 11에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
실시예 12
Figure pct00252
단계 1 : 메틸 2-클로로-3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-일)-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (12a)
Figure pct00253
디옥산 (2mL) 및 물 (0.4mL)중 화합물 2a (200mg, 0.33mmol)의 용액에 메틸 4-브로모-5-클로로-2-메틸 벤조에이트 (105mg, 0.40mmol), Cs2CO3 (215)를 첨가했다. mg, 0.66 mmol) 및 Pd (dppf)Cl2 (20 mg). 혼합물을 N2하에 100 ℃에서 8 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, EA (40mL)에 붓고 H2O (40mL) 및 염수 (40mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 8)에 의해 정제하여 화합물 12a를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 2 : 2-클로로-3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-일)-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 (12)
HCl/디옥산 (4N, 5mL)중의 화합물 12a (150mg, 0.23mmol)의 용액에 H2O (0.5mL)를 첨가하고 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하고, 농축하고, 물로 희석하고 EA로 추출했다. (3 x). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 12를 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.29 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS: 638.9 (M-1)-.
실시예 12/1 내지 12/10
다음 실시예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 12에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00254
Figure pct00255
실시예 13
Figure pct00256
3-(1-((4-클로로 페닐)설포닐)-5-히드록시-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (13)
DCM (10mL)중 화합물 1/39 (775mg, 1.52mmol)의 용액에 0 ℃에서 BBr3 (2mL, DCM 중 3N)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 물 (50)에 부었다. mL)EA (3 x 20 mL)로 추출한다. 조합 된 유기층을 aq. K2CO3 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL), Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축 및 prep-HPLC로 정제하여 화합물 13을 황색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 9.63 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.58 (s, 1H); MS: 496.9 (M+1)+.
실시예 13/1
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 13에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00257
실시예 14
Figure pct00258
메틸 2-((1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)아세테이트 ( 14)
DMF (5mL)중의 화합물 13 (120mg, 0.25mmol)의 용액에 K2CO3 (69mg, 0.50mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (46mg, 0.30mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 희석하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC에 의해 정제하여 화합물 14를 갈색 고체로서 수득 하였다.
실시예 15
Figure pct00259
2-((1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산 ( 15)
MeOH (3mL)중의 화합물 14 (74mg, 0.13mmol)의 용액에 LiOH (1mL, 2N)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시키고 2N HCl로 pH <2로 조정하고 EA (3 x 20 mL). 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 15를 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 13.02 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H); MS: 554.6 (M+1)+.
실시예 15/1 내지 15/6
다음 실시예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 14 (선택적) 및 실시예 15에 대해 기술 된 바와 유사하게 제조되었다.
Figure pct00260
실시예 16
Figure pct00261
tert-부틸 3-(1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-히드록시-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-6-일 )프로파노에이트 (16)
DMF (3mL)중의 화합물 13 (120mg, 0.25mmol)의 용액에 K2CO3 (69mg, 0.50mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (38mg, 0.30mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 희석하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC에 의해 정제하여 화합물 16을 갈색 고체로서 수득 하였다; MS: 624.7 (M+1)+.
실시예 17
Figure pct00262
3-(1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-히드록시-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-6-일)프로판 산 (17)
MeOH (2mL)중의 화합물 16 (32mg, 50μmol)의 용액에 NaOH (0.5mL, 2N)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하고 2N HCl로 pH <2로 조정하고 EA (3 x 20 mL). 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 17을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 12.46 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H); MS: 568.7 (M+1)+.
실시예 18
Figure pct00263
단계 1 : 메틸 3-아미노-4-(티오펜-2-일에티닐)벤조에이트 (18a)
Figure pct00264
메틸 3-아미노-4-요오도-벤조에이트 (1.0g, 3.6mmol)를 탈기 된 THF (10ml)에 용해시키고 혼합물을 용액을 통해 부드러운 N2 스트림을 버블 링하여 탈기시켰다. ~ 5 분 후 DIPEA (5.0mL, 29mmol)를 첨가하고 2-에티 닐티오펜 (0.41mL, 4.3mmol)을 첨가하기 전에 몇 분 동안 버블 링을 계속했다. 이어서 CuI (28mg, 0.15mmol)를 직접 첨가 한 다음 PdCl2 (PPh3)2 (49mg, 70μmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 셀 라이트를 통해 여과하고 THF로 세척 하였다. EA (200 mL)를 첨가하고 혼합물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척 하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC로 정제하여 화합물 18a를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.90 (s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H).
단계 2 : 메틸 4-(티오펜-2-일에티닐)-3-(2,2,2-트리플루오로 아세트 아미도)벤조에이트 (18b)
Figure pct00265
화합물 18a (450 mg, 1.68 mmol)를 건조 THF (1 mL)에 용해시키고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 2,2,2-트리플루오로 아세트산 무수물 (0.47mL, 3.4mmol)을 적가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하고 EA (100mL)로 희석하고 NaHCO3-물 (1 : 1, 50mL)로 세척하고 염수 (50 mL). 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC에 의해 정제하여 화합물 18b를 황색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 3H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.97 (d, 1H).
단계 3 : 메틸 3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (18c)
Figure pct00266
건조 된 마이크로파 튜브에 화합물 18b (187mg, 0.53mmol), Cs2CO3 (259mg, 0.79mmol), Pd (PPh3)4 (31mg, 0.03mmol) 및 3-브로모티오펜-2-카르보니 트릴 (149mg , 0.79mmol). 탈기 된 CH3CN (2.5mL)을 첨가하고 튜브를 N2로 퍼지했다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EA (80 mL)로 희석하고 NaHCO3 : 물 (1 : 1, 40 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척했다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 화합물 18c를 황색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.33-7.46 (m, 3H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 12.32 (s, 1H).
단계 4 : 메틸 1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (18)
화합물 18c (180 mg, 0.49 mmol)를 THF (15 mL)에 용해시키고 NaH (광유에 분산 된 3.9 mmol)를 첨가 한 다음 4-클로로 벤젠 설포닐 클로라이드 (188 mg, 0.89 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 조심스럽게 물을 첨가하여 급냉시키고, EA (250mL)로 희석하고 물 (100mL) 및 염수 (100mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC에 의해 정제 한 다음 prep-HPLC (15mM NH4HCO3 완충액 중 55-60 % 아세토 니트릴, pH 10)를 사용하여 화합물 18을 백색 고체로 얻었다.
실시예 19
Figure pct00267
1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (19)
화합물 18 (77 mg, 0.14 mmol)을 THF (4 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 별도의 4mL 바이알에 LiOH (48mg, 2.0mmol)를 물 (4mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 염기 용액을 화합물 18의 용액에 적가하고 생성 된 혼합물을 밤새 격렬하게 교반 하였다 (반응은 천천히 실온으로 적응 됨). 반응을 0 ℃로 재 냉각하고 2N HCl (1.4mL)로 급냉시키고 EA (3 x 20mL)로 추출했다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, prep-HPLC (Xbridge, 0.1 % TFA 완충액 중 30-60 % 아세토 니트릴)로 정제하여 화합물 19를 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.07 (d, 1H), 7.12-7.15 (dd, 1H), 7.24-7.25 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.76-7.77 (dd, 1H), 7.97-8.00 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.89 (m, 1H), 13.29 (br s, 1H); MS: 542 (M+NH3+1)+.
실시예 20
Figure pct00268
단계 1 : 2-(티오펜-2-일에티닐)아닐린 (20a)
Figure pct00269
ACN (1L)중의 2-요오도 아닐린 (40.0g, 183mmol), CuI (700mg, 3.70mmol), Pd (PPh3)2Cl2 (1.30g, 1.83mmol) 및 TEA (120mL)의 혼합물에 첨가했다. 주사기를 통한 N2 하에서 2-에티 닐티오펜 (24.0g, 219mmol). 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 50 : 1)에 의해 정제하여 화합물 20a를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 2 : 4-클로로-N-(2-(티오펜-2-일에티닐)페닐)벤젠 설폰 아미드 (20b)
Figure pct00270
DCM (150mL)중의 화합물 20a (10.0g, 50.3mmol), 4-클로로 벤젠 설포닐 클로라이드 (13.1g, 62.3mmol) 및 피리딘 (4.17g, 52.8mmol)의 용액에 DMAP (306mg, 2.5mmol)를 첨가했다. rt에서. 혼합물을 밤새 가열 환류시키고, 냉각시키고, 2N HCl로 세척하고 DCM으로 추출 하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 한 다음 잔류물을 PE로 세척하여 화합물 20b를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 3 : 1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌 (20c)
Figure pct00271
화합물 20b (11.0g, 29.4mmol), Cs2CO3 (19g, 59mmol), AsPh3 (1.36g, 4.40mmol), Pd2 (dba)3 (1.34g, 1.48mmol) 및 B2Pin2 (15g, 59)의 혼합물 mmol)디옥산 (175 mL)에 녹인 N2하에 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각, 여과, 농축하고 FCC (PE : EA = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여 화합물 20c를 백색 고체로 제공했다. .
단계 4 : 1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(2-클로로 티오펜-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌 (20)
화합물 20c (200mg, 0.40mmol), 3-브로모-2-클로로 티오펜 (79mg, 0.40mmol), Pd (PPh3)4 (46mg, 40μmol) 및 K3PO4 (404mg, 1.6mmol)용액 디옥산/H2O (10 : 1, 22mL)를 N2하에 100 ℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, DCM으로 세척 하였다. 그 다음 여액을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 화합물 20을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 8.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 8H), 7.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H); MS: 589.0 (M+1)+.
실시예 20/1 내지 20/25
다음 실시예는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 20에 대해 설명 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 21
Figure pct00276
3-(1-((4-클로로 페닐)설포닐)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르복실산 (21)
DCM (2.5mL)중의 화합물 20/1 (95mg, 0.24mmol) 및 TFA (0.5mL)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 농축 한 다음, 잔류물을 소량의 EA를 포함하는 PE로 분쇄하여 화합물 21을 백색 고체로 제공한다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 6H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H); MS: 497.9 (M-1)-.
실시예 21/1 내지 21/3
다음의 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 20에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00277
실시예 22
Figure pct00278
3-(1-((4-클로로 페닐)설포닐)-2-(싸이 오펜-2-일)-1H-인돌-3-일)싸이 오펜-2-카 복스 아마이드 (22)
DMF (5mL)중의 화합물 21 (90mg, 0.18mmol) 및 HATU (137mg, 0.36mmol)의 용액에 DIEA (116mg, 0.90mmol)를 실온에서 첨가 하였다. 용액을 20 분 동안 교반 한 다음 NH4Cl (19mg, 0.36mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 냉각하고 물로 희석하고 10 분 동안 교반 하였다. 혼합물을 여과하여 황색 고체로서 화합물 22를 제공 하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 5.16 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.23-7.49 (m, 9H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS: 499.0 (M+1)+.
실시예 23
Figure pct00279
1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (23)
THF/H2O (3 : 1, 8mL)중의 화합물 20/10 (49mg, 90μmol) 및 LiOH · H2O (12mg, 0.27mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고 농축하고 pH를 5로 조정했다.-6으로 1N HCl로 정제하고 prep-HPLC로 정제하여 화합물 23을 황색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS: 522.8 (M-1)-.
실시예 23/1 내지 23/3
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 23에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00280
실시예 24
Figure pct00281
단계 1 : 메틸 3-((2-요오도 페닐)아미노)프로파노에이트 (24a)
Figure pct00282
AcOH (60mL)중 2-요오도 아닐린 (50g, 288mmol) 및 메틸 아크릴 레이트 (103mL, 1.14mol)의 혼합물을 밀봉 된 튜브에서 90 ℃에서 48 시간 동안 교반하고 냉각하고 여과했다. 여액을 농축하고 aq. Na2CO3 및 EA (2 x 100 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 화합물 24a를 황색 오일로 수득 하였다.
단계 2 : 메틸 3-((2-요오도 페닐)(메틸)아미노)프로파노에이트 (24b)
Figure pct00283
ACN (120mL)중의 화합물 24a (17.7g, 58.1mmol), CH3I (29mL, 46mmol) 및 K2CO3 (16.3g, 118mmol)의 혼합물을 밀봉 된 튜브에서 80 ℃에서 48 시간 동안 교반하고, 냉각 및 여과. 여과 액을 농축하고 H2O로 희석하고 EA (2 x 100 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조 화합물 24b를 황색 오일로 수득 하였다.
단계 3 : 메틸 3-(메틸 (2-(티오펜-2-일에티닐)페닐)아미노)프로파노에이트 (24c)
Figure pct00284
화합물 24b (24.8g, 77.7mmol), 2-에티닐-티오펜 (15.6mL, 154mmol), CuI (296mg, 1.56mmol), Pd (PPh3)2Cl2 (546mg, 0.778mmol) 및 TEA ( ACN (90mL)중 39.3g, 389mmol)을 밀봉 된 튜브에서 80 ℃에서 밤새 교반하고 냉각하고 여과했다. 여액을 농축하고 FCC (PE : EA = 20 : 1)로 정제하여 화합물 24c를 갈색 오일로 얻었다.
단계 4 : 메틸 3-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (24d)
Figure pct00285
화합물 24c (23.2g, 77.6mmol), 3-브로모-티오펜-2-카르보니 트릴 (16.1g, 85.6mmol), n-Bu4NI (2.90g, 7.76mmol) 및 PdCl2 (dppf)(1.70g, 2.33)의 혼합물 ACN (150 mL)중의 90 ℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, H2O로 급냉시키고 EA (2 x 150 mL)로 추출 하였다. 조합 된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 화합물 24d를 갈색 오일로 수득 하였다; MS: 393.0 (M+1)+.
단계 5 : 3-(2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (24e)
Figure pct00286
DMF (100mL)에 녹인 화합물 24d (12.6g, 32.1mmol) 및 DBU (10.1mL, 64.2mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하고 냉각하고 H2O로 희석하고 EA (2 x 100mL)로 추출했다. . 합한 유기층을 H2O (2 x 100 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)에 의해 정제하여 화합물 24e를 황색 고체로서 수득 하였다; MS: 307.0 (M+1)+.
단계 6 : 3-(1-(사이클로 헥 실설포닐)-2-(티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (24)
N2하에-78 ℃에서 THF (20 mL)중 화합물 24e (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 0.8 mL, 0.8 mmol)를 적가 하였다. 혼합물을-78 ℃에서 30 분 동안 교반 한 다음, 사이클로 헥산 설포닐 클로라이드 (144mg, 0.80mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을-78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 aq. NH4Cl 및 DCM으로 추출 (3 x). 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 24를 황색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 1.08-1.12 (m, 3H), 1.46-1.60 (m, 3H), 1.73-1.77 (m, 4H), 3.06-3.16 (m, 1H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.27-7.51 (m, 6H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS: 467.7 (M+Na)+.
실시예 25
Figure pct00287
단계 1 : tert-부틸 2-(티아 졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (25a)
Figure pct00288
tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (4.20g, 12.2mmol), 5-브로모의 혼합물-디아 졸 (2.00g, 12.2mmol), Pd (dppf)Cl2 (877mg, 1.20mmol) 및 K2CO3 (5.10g, 36.6mmol)를 디옥산/H2O (50mL/5mL)중 N2하에 100 ℃에서 교반했다. 밤새 냉각하고 EA (300 mL)로 희석하고 염수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 화합물 25a를 무색 오일로 얻었다.
단계 2 : tert-부틸 3-브로모-2-(티아 졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (25b)
Figure pct00289
DMF (50mL)중의 화합물 25a (2.6g, 8.7mmol) 및 NBS (1.85g, 10.4mmol)의 혼합물을 실온에서 N2하에 밤새 교반하고, 물로 희석하고 EA (3 x 50mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 10 : 1)로 정제하여 화합물 25b를 황색 고체로 수득 하였다.
단계 3 : tert-부틸 3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-(티아 졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (25c)
Figure pct00290
화합물 25b (620 mg, 1.60 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라 메틸-[1,3,2] 디 옥사 보로 란-2-일)-티오펜-2-카르보니 트릴 (376 mg , 1.60 mmol), Pd (dppf)Cl2 (117 mg, 160 μmol) 및 K2CO3 (662 mg, 4.80 mmol)(디옥산/H2O (20 mL/2 mL))를 100 ℃에서 N2하에 밤새 교반, 냉각, 희석 EA (200 mL)와 소금물로 세척. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)에 의해 정제하여 화합물 25c를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 4 : 3-(2-(티아 졸-5-일)-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (25d)
Figure pct00291
DCM (10mL)중 화합물 25c (320mg, 0.79mmol) 및 TFA (4mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, sat. aq. NaHCO3 및 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 화합물 25d를 얻었으며,이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용 하였다.
단계 5 : 3-(1-((4-클로로 페닐)설포닐)-2-(티아 졸-5-일)-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (25)
THF (10mL)중의 화합물 25d (200mg, 0.65mmol)의 용액에 NaH (39mg, 0.98mmol)를 0 ℃에서 N2하에 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 다음 4-클로로-벤젠-설포닐 클로라이드 (165 mg, 0.78 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 sat. aq. NH4Cl (50 mL) 및 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 prep-HPLC (CH3CN/H2O = 20 % 내지 95 %, 5mmol NH4HCO3)로 정제하여 화합물 25를 황색 고체로 수득 하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 5H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H); MS: 481.8 (M+1)+.
실시예 26
Figure pct00292
단계 1 : tert-부틸 3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (26a)
Figure pct00293
tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.8 mmol), 3-디옥산/H2O (20mL/2mL)중 브로모-티오펜-2-카르보니 트릴 (1.1g, 5.8mmol) 및 K2CO3 (2.40g, 17.4mmol)를 N2하에 Pd (dppf)Cl2 (413mg, 0.58mmol)를 첨가했다. . 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 증발시키고 FCC (PE : EA = 20 : 1 내지 10 : 1)에 의해 정제하여 화합물 26a를 황색 오일로 수득 하였다.
단계 2 : tert-부틸 2-브로모-3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (26b)
Figure pct00294
CCl4 (20mL)중의 화합물 26a (1.30g, 4.01mmol)에 NBS (1.40g, 8.02mmol) 및 AIBN (65.4mg, 401μmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 100 ℃에서 48 시간 동안 교반하고 증발시키고 FCC (PE : EA = 10 : 1)에 의해 정제하여 화합물 26b를 황색 오일로 수득 하였다.
단계 3 : tert-부틸 3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-페닐-1H-인돌-1-카르복실레이트 (26c)
Figure pct00295
디옥산 (15mL)중의 화합물 26b (500mg, 1.24mmol), PhB (OH)2 (302mg, 2.48mmol) 및 K2CO3 (513mg, 3.72mmol)의 용액에 Pd (dppf)Cl2 (88.4 mg, 124 μmol). 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고 농축하고 FCC (PE : EA = 10 : 1)에 의해 정제하여 화합물 26c를 황색 오일로 얻었다.
단계 4 : 3-(2-페닐-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (26d)
Figure pct00296
DCM (4mL)중의 화합물 26c (616mg, 1.54mmol)의 용액에 TFA (2mL)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고 정제하여 화합물 26d를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 5 : 3-(1-((4-클로로 페닐)설포닐)-2-페닐-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (26)
DMF (5 mL)중 화합물 26d (147 mg, 488 μmol)의 용액에 0 ℃에서 N2하에 NaH (78 mg, 2.0 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 한 다음 4-클로로-벤젠 설포닐 클로라이드 (310 mg, 1.46 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 sat. aq. NH4Cl 및 DCM (3 x 20 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 20 : 1)에 의해 정제하여 화합물 26을 백색 고체로 수득 하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.53-7.27 (m, 10H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS: 491.7 (M+18)+.
실시예 26/1
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 26에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00297
실시예 27
Figure pct00298
2-(4-((3-(2-시아 노티오펜-3-일)-2-페닐-1H-인돌-1-일)설포닐)페녹시)아세트산 (27)
MeOH (5mL)중의 화합물 1/43 (70mg, 130μmol)용액에 NaOH (2N, 0.5mL)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반 하였다. 그 다음 MeOH를 제거하고 용액을 2N HCl로 pH <2로 조정하고 EA (10 mL)로 추출하고 염수 (10 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 화합물 27을 백색 고체로 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 13.21 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 8H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 4.75 (s, 2H); MS: 515.1 (M+1)+.
실시예 27/1 내지 27/3
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 27에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00299
실시예 28
Figure pct00300
3-(4-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1-((4-메톡시 페닐)설포닐)-1H-인돌-2-일)페닐)프로판-아미드 (28)
DMF (10mL)중의 화합물 15/6 (200mg, 0.40mmol)의 용액에 EDCI (100mg, 0.50mmol), DMAP (60mg, 0.50mmol) 및 NH4Cl (70mg, 0.50mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 28을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS: 542.1 (M+1)+.
실시예 29
Figure pct00301
단계 1 : 메틸 2-클로로-3'-((2-((4-(디플루오로메틸)페닐)술폰 아미도)-5-플루오로 페닐)에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (29a)
Figure pct00302
화합물 29a는 적절한 벌딩 블록을 사용하여 실시예 1, 단계 1 및 2에 기재된 바와 유사하게 합성되었다.
단계 2 : 메틸 2-클로로-3'-(1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트 (29b)
Figure pct00303
MeCN (12.0 mL)중의 화합물 29a (400 mg, 0.70 mmol)용액에 K2CO3 (193 mg, 1.40 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (81 mg, 70 μmol)를 N2하에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA (200 mL)에 붓고 H2O (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 4)로 정제하여 화합물 29b를 무색 오일로 얻었다.
단계 3 : 메틸 3'-(3-브로모-1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-클로로-[1,1'-바이페닐 ]-4-카르복실레이트 (29c)
Figure pct00304
THF (15mL)중의 화합물 29b (150mg, 0.26mmol)의 용액에 NBS (56mg, 0.31mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EA (200 mL)에 붓고 H2O (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 prep-TLC (EA : PE = 1 : 4)로 정제하여 화합물 29c를 백색 고체로 얻었다.
단계 4 : 메틸 2-클로로-3'-(1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-3-(2,6-디메틸 페닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[ 1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (29)
디옥산 (8mL)중의 화합물 29c (150mg, 0.23mmol)의 용액에 2,6-디메틸-페닐 보론 산 (45mg, 0.30mmol), Cs2CO3 (176mg, 0.46mmol) 및 Pd ( dppf)Cl2 (17 mg, 23 μmol). 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA (200 mL)에 붓고 H2O (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 prep-TLC (EA : PE = 1 : 4)로 정제하여 화합물 29를 무색 오일로 얻었다.
실시예 29/1 내지 29/3
다음 실시예는 적절한 출발 물질 (들)을 사용하여 실시예 29에 대해 기술 된 바와 유사하게 제조되었다.
Figure pct00305
실시예 30
Figure pct00306
rac-(1R, 2R)-2-(3-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1-토실-1H-인돌-2-일)페닐)사이클로 프로판-1-카르복실산 (30)
MeOH (10mL)중의 화합물 1/56 (130mg, 0.23mmol)의 용액에 LiOH/H2O (49mg, 1.18mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 그 다음 혼합물을 농축하고, 2N aq. HCl 및 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 화합물 30을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 12.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.41-7.26 (m, 8H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88 (s,1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H). MS: 521 (M-18+H)+.
실시예 30/1 내지 30/16
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 30에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
실시예 31
Figure pct00310
3-((6-(1-((4-클로로 페닐)설포닐)-3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)옥시)프로판 산 (31 )
디옥산 (30mL)중 4N HCl 중의 화합물 1/62 (110mg, 0.19mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반 하였다. 용매를 제거하고 EA (20 mL)를 첨가하고 혼합물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척 하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 화합물 31을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS: 563.8 (M+1)+.
실시예 32
Figure pct00311
3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1-토실-1H-인돌-2-일)-N-(메틸 설포닐)-[1,1'-바이페닐]-3-카 복스-아미드 (32)
DMF (4mL)중 화합물 30/1 (100mg, 0.17mmol), 메탄 설폰 아미드 (17mg, 0.17mmol), DMAP (21mg, 0.17mmol) 및 EDCI (50mg, 0.26mmol)의 흐린 용액을 교반했다. rt에서 14 시간 동안. 생성물을 prep-HPLC에 의해 혼합물로부터 정제하여 화합물 32를 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 12.30 (s, 1H), 8.31-7.92 (m, 4H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS: 652.1 (M+1)+.
실시예 32/1 내지 32/5
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 32에 대해 기술 된 바와 유사하게 제조되었다.
Figure pct00312
실시예 33
Figure pct00313
메틸 3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-7-히드록시-1-토실-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (33)
-78 ℃에서 DCM (6mL)중 화합물 1/101 (120mg, 0.19mmol)의 용액에 BBr3 (10mL, DCM 중 1M)을 천천히 첨가 하였다. 혼합물을이 온도에서 40 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하고, H2O (20mL)로 급냉시키고 EA (2 x 100mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축 하였다. 잔류물을 prep-TLC (EA : PE = 1 : 1)로 정제하여 화합물 33을 황색 오일로 얻었다.
실시예 34
Figure pct00314
단계 1 : 에틸 2-((3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1-토실-1H-인돌-2-일)-5-플루오로-4-(히드록시메틸)-[ 1,1'-바이페닐]-3-일)설포닐)아세테이트 (34a)
Figure pct00315
디옥산 (15mL)중의 화합물 1 (290mg, 0.54mmol)의 용액에 화합물 P3-1 (193mg, 0.54mmol), B2Pin2 (166mg, 0.65mmol), Pd (dppf)Cl2 (39mg , 0.05 mmol) 및 KOAc (107 mg, 1.09 mmol). 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반 하였다. 실온으로 냉각 한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 감압하고 잔류물을 prep-TLC (EA : PE = 1 : 1)로 정제하여 화합물 34a를 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 2 : 2-((3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-1-토실-1H-인돌-2-일)-5-플루오로-4-(히드록시메틸)-[1,1 '-바이페닐]-3-일)설포닐)아세트산 (34)
EtOH (10mL)중의 화합물 34a (90mg, 0.12mmol)의 용액에 LiOH/H2O (26mg, 0.62mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반 하였다. 그 후 EtOH를 제거하고 물을 첨가하고 2N HCl을 첨가하여 pH를 <4로 조정 하였다. 혼합물을 EA (3 x 40 mL)로 추출하고 조합 된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 34를 백색 고체로 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ: 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.30 (m, 9H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS: 718.1 (M+18)+.
실시예 35
Figure pct00316
단계 1 : 메틸 3'-((2-아미노-5-플루오로 페닐)에티닐)-2-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (35a)
Figure pct00317
TEA (60mL)중의 화합물 P5 (5.00g, 15.4mmol)의 용액에 Pd (PPh3)4 (710mg, 0.61mmol), CuI (175mg, 0.92mmol), PPh3 (241mg, 0.92mmol)를 첨가했다. ) 및 2-에티닐-4-플루오로 아닐린 (2.70 g, 20.0 mmol). 혼합물을 N2하에 60 ℃에서 밤새 교반 하였다. 실온으로 냉각 한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 잔류물을 FCC (PE : EA = 2 : 1)로 정제하여 화합물 35a를 연 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 2 : 메틸 2-클로로-3'-((5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로 아세트 아미도)페닐)에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (35b)
Figure pct00318
DCM (15mL)중의 화합물 35a (300mg, 0.79mmol)의 용액에 TFAA (199mg, 0.95mmol) 및 TEA (120mg, 1.19mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반 한 다음, DCM (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 H2O (2 x 10 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척 하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축 건조시켜 조 화합물 35b를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 3 : 메틸 2-클로로-3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 ( 35c)
Figure pct00319
ACN (20mL)중의 화합물 35b (320mg, 0.67mmol)의 용액에 3-브로모-티오펜-2-카르보니 트릴 (190mg, 1.01mmol), K2CO3 (185mg, 1.34mmol) 및 Pd ( PPh3)4 (77mg, 67μmol)를 N2 하에서 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, EA (20mL)에 붓고 H2O (2 x 20mL) 및 염수 (20mL)로 세척했다. mL). 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 3)로 정제하여 화합물 35c를 황색 고체로 얻었다.
단계 4 : 메틸 2-클로로-3'-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)설포닐)-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (35)
0 ℃에서 THF (8mL)중 화합물 35c (200mg, 0.41mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60 %, 50mg, 1.23mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐을 첨가했다. 염화물 (201 mg, 0.82 mmol). 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 냉 포화에 부었다. aq. NH4Cl (50 mL). 혼합물을 EA (2 x 50 mL)로 추출하고 염수 (20 mL)로 세척했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하고, prep-TLC (EA : PE = 1 : 3)로 정제하여 화합물 35를 황색 고체로서 수득 하였다.
실시예 35/1 내지 35/2
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 35에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00320
실시예 36
Figure pct00321
5-(3-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-일)페닐)-4-메틸 피 콜린 산 (36)
실온에서 THF (10mL)중의 화합물 2/13 (150mg, 0.24mmol)의 교반 된 용액에 1N LiOH (1mL)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 계속 교반 하였다. 혼합물을 EA (100 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 36을 백색 고체로 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.39 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS: 606.0 (M-1)-.
실시예 36/1
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 36에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00322
실시예 37
Figure pct00323
3-(2-(2'-클로로-4 '-(1H-테트라 졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보니 트릴 (37)
실온에서 아세톤 (10 mL)중 화합물 P2/15 (150 mg, 0.17 mmol)의 교반 된 용액에 1N HCl (1 mL)을 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반 하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EA (100 mL)로 추출 하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 37을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.31-8.28 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.47-7.20 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); MS: 649.0 (M-1)-.
실시예 37/1
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 37에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00324
실시예 38
Figure pct00325
rel-메틸 (2R, 4R)-1-(3-(3-(2-시아 노티오펜-3-일)-5-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-일)페닐)-2-메틸 피 페리 딘-4-카르복실레이트 (38)
톨루엔 (15mL)중 화합물 1 (500mg, 0.91mmol)의 용액에 rel-메틸 (2R, 4R)-2-메틸 피 페리 딘-4-카르복실레이트 (215mg, 1.36mmol), Cs2CO3 (869mg, 2.27 mmol), Pd2 (dba)3 (83 mg, 90 μmol) 및 N2 하에서 BINAP (113 mg, 0.18 mmol). 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EA (200 mL)에 붓고 H2O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 prep-TLC (EA : PE = 1 : 1)로 정제하여 화합물 38을 황색 오일로 얻었다.
실시예 38/1
다음 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 38에 대해 기술 된 것과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00326
실시예 39
Figure pct00327
메틸 2-클로로-3'-(1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-3-(2-(3-플루오 로아제티딘-3-일)페닐)-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (39)
DCM (2mL)중의 화합물 1/114 (30mg, 40μmol)의 용액에 TFA (0.2mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물에 붓고 pH를 sat. aq. NaHCO3. 그 다음 혼합물을 EA로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축 건조하여 화합물 39를 황색 고체로서 수득 하였다.
실시예 40
Figure pct00328
메틸 2-클로로-3'-(1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-3-(2-(3-플루오로-1-메틸-아제 티딘-3-일)페닐)-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (40)
MeOH (2mL)중의 화합물 39 (27mg, 40μmol)의 용액에 포름 알데히드 (0.2mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 이어서 NaBH (OAc)3 (82mg, 0.37mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 1 : 1)에 의해 정제하여 화합물 40을 황색 고체로 수득 하였다.
실시예 41/1 및 실시예 41/2
Figure pct00329
2-클로로-3'-(3-(2-시아 노-6-메틸페닐)-1-((4-(디플루오로-메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일의 분리 된 회전 장애 이성질체 )-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 (41/1 및 41/2)
화합물 11/36 (300mg)을 키랄-HPLC (기기 : Gilson-281; 컬럼 : IE 20 * 250, 10μm; 이동상 : n-헥산 (0.1 % DEA): EtOH (0.1 % DEA))로 분리했다. 55:45; 주 사당 실행 시간 : 14 분; 주사 : 0.4 mL; 샘플 용액 : 3 mL MeOH에서 75 mg)화합물 41/1 및 두 번째 용리 이성질체 (유지 시간 : 10.28 분)로 제공 체류 시간 : 14.35 분)화합물 41/2. NMR은 실시예 11/36에 상응한다; MS: 669.0 (M-1)-.
실시예 42
Figure pct00330
단계 1 : 메틸 4-(N-(4-플루오로-2-요오도 페닐)설파 모일)벤조에이트 (42a)
Figure pct00331
피리딘 (10mL)중의 4-플루오로-2-요오도 아닐린 (2.00g, 8.43mmol)의 용액에 메틸 4-(클로로 설포닐)벤조에이트 (2.20g, 9.40mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 염수 (40 mL)를 첨가하고 형성된 고체를 여과하고 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 세척 하였다. 조 생성물을 동결 건조하여 화합물 42a를 백색 고체로 얻었다.
단계 2 : N-(4-플루오로-2-요오도 페닐)-4-(2-히드록시 프로판-2-일)벤젠 술폰 아미드 (42b)
Figure pct00332
THF (30mL)중의 화합물 42a (3.50g, 8.04mmol)의 용액에 MeMgBr (THF 중의 2.0M, 20mL, 40.0mmol)용액을-78 ℃에서 20 분 동안 천천히 첨가 하였다. 혼합물이 실온으로 가온되도록하기 전에 혼합물을-78 ℃에서 6 시간 동안 교반 하였다. 포화 aq. NH4Cl (50 mL)를 첨가하고 생성 된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 화합물 42b를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 3 : 메틸 2-클로로-3'-((5-플루오로-2-((4-(2-히드록시 프로판-2-일)페닐)술폰 아미도)페닐)-에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (42c)
Figure pct00333
건조 THF (20mL)중의 화합물 42b (1.30g, 2.98mmol) 및 화합물 P30 (740mg, 2.74mmol)의 용액에 CuI (23mg, 0.12mmol), Pd (PPh3)2Cl2 (130mg)를 첨가했다. 및 TEA (830mg, 8.22mmol). 혼합물을 아르곤하에 30 분 동안 0 ℃에서 교반 한 다음 실온에서 밤새 교반하고 물 (30 mL)로 희석하고 EA (3 x 40 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 5 : 1)로 정제하여 화합물 42c를 담황색 고체로 얻었다.
단계 4 : 메틸 2-클로로-3'-(5-플루오로-1-((4-(2-히드록시 프로판-2-일)페닐)설포닐)-3-요오도-1H-인돌-2-일)-[ 1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (42d)
Figure pct00334
ACN (30mL)중의 화합물 42c (500mg, 0.86mmol) 및 K2CO3 (368mg, 2.67mmol)의 용액에 NIS (608mg, 2.67mmol)를 아르곤 하-10 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 실온으로 가온하고 밤새 교반 하였다. 혼합물을 aq. 포화. Na2S2O3 (3 x 20 mL) 및 DCM (2 x 20 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 화합물 42d를 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 5 : 메틸 2-클로로-3'-(3-(2-시아 노페닐)-5-플루오로-1-((4-(2-히드록시 프로판-2-일)페닐)설포닐)-1H-인돌-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (42)
Figure pct00335
디옥산과 H2O (15 mL, 10:10)의 혼합물에서 화합물 42d (350mg, 0.49mmol), (2-시아 노페닐)보론 산 (217mg, 1.47mmol) 및 K2CO3 (210mg, 1.47mmol)의 용액 : 1)아르곤하에 Pd (dppf)Cl2 (45mg)를 첨가 하였다. 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물 (20 mL)로 급냉시키고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-TLC (PE : EA = 8 : 5)로 정제하여 화합물 42를 황색 고체로서 수득 하였다.
실시예 43/1 및 실시예 43/2
Figure pct00336
분리 된 이성질체 메틸 (1s, 4s)-4-(3-(3-(2,6-디시아노페닐)-1-((4-(디플루오로-메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)페닐)사이클로 헥산-1-카르복실레이트 (43/1) 및 메틸 (1r, 4r)-4-(3-(3-(2,6-디시아노페닐)-1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)페닐)사이클로 헥산-1-카복실레이트 (43/2)
MeOH (10mL)중의 화합물 8/4 (665mg, 1.00mmol)의 용액에 Pd/C (100mg)를 첨가 하였다. 혼합물을 H2하에 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. 촉매를 여과하고 MeOH (15 mL)로 세척 하였다. 조합 된 여액을 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (EA : PE = 1 : 3)로 정제하여 두 개의 분리 된 화합물 43/1 및 43/2를 각각 흰색 고체로 얻었다.
실시예 44
Figure pct00337
단계 1 : 메틸 3'-((2-아미노-4-플루오로-5-메톡시 페닐)에티닐)-2-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (44a)
Figure pct00338
TEA (20 mL)에 녹인 화합물 P30 (1.39 g, 5.10 mmol)용액에 Pd (PPh3)4 (237 mg, 205 μmol), CuI (78 mg, 0.41 mmol), PPh3 (108 mg, 0.41 mmol)을 첨가했다. ) 및 2-브로모-5-플루오로-4-메톡시 아닐린 (1.34 g, 6.12 mmol). 혼합물을 N2하에 60 ℃에서 밤새 교반 하였다. 반응을 냉각하고, 여과하고, 농축하고 FCC (PE : EA = 1 : 1)로 정제하여 화합물 44a를 밝은 노란색 고체로 얻었다.
단계 2 : 메틸 2-클로로-3'-((2-((4-(디플루오로메틸)페닐)술폰 아미도)-4-플루오로-5-메톡시-페닐)에티닐)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트 (44b)
Figure pct00339
DCM (10mL)중 화합물 44a (818mg, 2.00mmol)의 용액에 4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (542mg, 2.40mmol), 피리딘 (316mg, 4.00mmol) 및 DMAP를 첨가했다. (89 mg). 혼합물을 실온에서 밤새 교반 한 다음, DCM (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 2N aq. HCl (2 x 20 mL) 및 염수 (40 mL). 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 FCC (PE : DCM = 1 : 1)로 정제하여 화합물 44b를 백색 고체로 얻었다.
단계 3 : 메틸 2-클로로-3'-(3-(2,6-다이시아노페닐)-1-((4-(다이플루오로메틸)페닐)설포닐)-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-yl)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트 (44c)
Figure pct00340
디옥산 (5mL)중의 화합물 44b (599mg, 1.00mmol)의 용액에 2-브로모-이소프 탈로 니트릴 (310mg, 1.50mmol), K2CO3 (276mg, 2.00mmol) 및 Pd (PPh3)4 (47 mg, 40 μmol). 혼합물을 N2하에 90 ℃에서 4 시간 동안 교반 하였다. 완료되면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA (20 mL)에 붓고 H2O (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 FCC (EA : PE = 1 : 1)로 정제하여 화합물 44c를 황색 고체로 얻었다.
단계 4 : 2-클로로-3'-(3-(2,6-다이시아노페닐)-1-((4-(다이플루오로메틸)페닐)설포닐)-6-플루오로-5-하이드 록시-1H-인돌-2-일 )-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 (44)
CCl4 (10mL)중의 화합물 44c (390mg, 0.53mmol)의 용액에 요오도 트리메틸-실란 (5mL) 및 NaI (159mg, 1.06mmol)를 첨가하고 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반 하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 sat. aq. NaS2O3 및 EA. aq. 상을 EA (3 x 20 mL)로 다시 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 44를 백색 고체로서 수득 하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.29 (m, 8H), 7.00 (s, 1H), 6.83-6.48 (m, 2H). MS: 696.0 (M-1)-.
실시예 45
Figure pct00341
2-클로로-3'-(3-(2,6-다이시아노페닐)-1-((4-(다이플루오로메틸)페닐)설포닐)-5-하이드 록시-1H-피 롤로 [2,3-c] 피리딘-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 (45)
ACN (10 mL)중 화합물 29/3 용액을 환류하에 클로로 트리메틸실란 및 요오드화 나트륨으로 처리하면 화합물 45를 얻을 수 있다.
적절한 빌딩 블록을 사용하여 위에서 설명한 절차를 따르면 다음 화합물을 제조할 수 있다:
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
화합물 스톡 솔루션
테스트 된 화합물은 일반적으로 DMSO에 20mM 스톡 용액으로 용해, 테스트 및 저장되었다. 설포닐 아세트산 유도체는 이러한 조건에서 탈 카복실 화하는 경향이 있기 때문에,이 스톡 용액은 100mM 트리플루오로 아세트산 (5 당량)을 포함하는 20mM DMSO 스톡 용액으로 제조, 테스트 및 저장되었다. 테스트 된 화합물은 일반적으로 DMSO에 20mM 스톡 용액으로 용해, 테스트 및 저장되었다. 설포닐 아세트산 유도체는 이러한 조건에서 탈 카복실 화하는 경향이 있기 때문에,이 스톡 용액은 100mM 트리플루오로 아세트산 (5 당량)을 포함하는 20mM DMSO 스톡 용액으로 제조, 테스트 및 저장되었다. Sulfonyl acetic acid 유도체는 Griesbrecht et al. (Synlett 2010:374)또는 Faucher et al. (J. Med. Chem. 2004;47:18)에 의해보고 된 바와 같이 실온에서 고체처럼 장기간 보관 안정성이 있다.
TR-FRETβ 활성 분석
재조합 GST-LXRβ 리간드-결합 도메인 (LBD; 아미노산 156-461; NP009052; 서열번호 4)은 E. coli에서 발현되었고 gluthatione-sepharose 친화성 크로마토 그래피를 통해 정제되었다. N-말단 비오티닐화 된 NCoA3 보조 활성 펩티드 (서열번호 7)를 화학적으로 합성 하였다 (Eurogentec). 분석은 KCl, 소혈청 알부민, Triton-X-100 및 1 μM 24 (S)-25-에폭시 콜레스테롤을 포함하는 Tris/HCl 완충액 (pH 6.8)에서 384 웰 형식 (최종 분석 부피 25μL/웰)으로 수행되었다. LXR-예측 작용제로서. 분석 완충액을 제공하고 하나의 비히클은 대조군으로 시험 품목 (잠재적 LXR 역작용제)을 적정하여 50μM, 16.7μM, 5.6μM, 1.9μM, 0.6μM, 0.2μM, 0.07μM, 0.02μM, 0.007μM, 0.002μM의 최종 분석 농도를 산출했다. 마지막으로, 항 GST-Tb 크립 테이트 (CisBio; 610SAXLB) 및 스트렙 타비 딘-XL665 (CisBio; 610SAXLB)를 형광성 공여자 및 수용체로 각각 함유하는 검출 믹스 뿐만 아니라 보조활성제 펩티드 및 LXRβ-LBD 단백질 (서열번호 4)을 완전히 혼합하고, 4 ℃ 및 LXRβ 부근에서 1 시간 동안 평형을 유지하고, 340 nm를 여기로 사용하고 615 및 665 nm를 방출로 사용하여 VictorX4 멀티 플레이트 리더 (PerkinElmer Life Science)에서 형광을 측정하여 보조활성화제 펩티드를 검출했다. 분석은 삼중으로 수행되었다.
성분의 최종 분석 농도 :
240 mM KCl, 1 μg/μL BSA, 0.002% Triton-X-100, 125 pg/μL anti GST-Tb 크립테이트, 2.5 ng/μL 스트렙타비딘-XL665, 보조활성 펩티드 (400 nM), LXRb 단백질 (530 μg/mL, i.e. 76 nM).
LXR Gal4 리포터 일시적 형질 감염 분석
LXRα 및 LXRβ 활성 상태는 포유동물 2-하이브리드 실험 (M2H)에서 보조활성화제 및 코어프레서 단백질과의 상호 작용 탐지를 통해 결정되었다. 이를 위해, 일시적 형질 감염을 통해 LXRα (아미노산 1-447; NP005684; 서열번호 1)또는 LXRβ-(아미노산 1-461; NP009052; 서열번호 2)의 전체 길이 (FL)단백질을 또는 LXRα (아미노산 155-447 서열번호 3)또는 LXRβ (아미노산 156-461; 서열번호 4)의 리간드 결합 도메인 (LBD)은 pCMV-AD (Stratagene)에서 다음과 같이 표현되었다. NFkB의 전사 활성화 도메인에 대한 융합. 보조 인자로서, 스테로이드 수용체 보조활성화제 1 (SRC1; 아미노산 552-887; 서열번호 5)또는 코어프레서 NCoR (아미노산 1906-2312; NP006302; 서열번호 6)의 도메인이 융합체로 표현되었다. 효모 전사 인자 GAL4의 DNA 결합 도메인 (pCMV-BD; Stratagene). 반복적 인 GAL4 반응 요소 (벡터 pFRLuc; Stratagene)를 포함하는 프로모터의 제어하에 공동 발현 된 Firefly Luciferase Reporter 유전자의 활성화를 통해 상호 작용을 모니터링했다. 형질 감염 효율은 구성 적으로 활성 인 pRL-CMV Renilla reniformis luciferase reporter (Promega)의 동시 형질 감염을 통해 제어되었다. HEK293 세포는 2mM L-글루타민 및 8.3 % 소 태아 혈청, 0.1mM 비 필수 아미노산, 1mM 나트륨 피루 베이트가 보충 된 Earle의 균형 잡힌 염 용액이 포함 된 최소 필수 배지 (MEM)에서 37 ℃에서 5 %로 성장했다. CO2. 3.5X104 개 세포/웰을 8.3 % 소 태아 혈청이 보충 된 성장 배지에서 96-웰 세포 배양 플레이트에 16-20 시간 ~ ~ 90 % 합류 동안 플레이 팅했다. 형질 감염을 위해 배지를 제거하고 LXR 및 보조 인자 발현 플라스미드 및 리포터 플라스미드를 폴리에틸렌-이민 (PEI)을 비히클로서 포함하는 30 μL OPTIMEM/웰에 첨가 하였다. 형질 감염된 플라스미드의 일반적인 양/웰 : pCMV-AD-LXR (5ng), pCMV-BD-보조 인자 (5ng), pFR-Luc (100ng), pRL-CMV (0.5ng). 화합물 스톡을 DMSO에서 준비하고 MEM에서 총 부피 120μL로 미리 희석하고 형질 감염 혼합물을 첨가 한 후 4 시간 후에 첨가했다 (최종 비히클 농도는 0.2 %를 초과하지 않음). 세포를 추가로 16 시간 동안 인큐베이션하고, 1 x 패시브 용해 완충액 (Promega)에서 10 분 동안 용해시키고, D-루시페린 및 코 엘렌 테라 진을 각각 함유하는 완충액을 사용하여 동일한 세포 추출물에서 순차적으로 측정 된 Firefly 및 Renilla luciferase 활성을 측정했다. 발광 측정은 BMG 발광 계에서 수행되었다.
Figure pct00345
표 1. LXR 활성 데이터
범위 (EC50):-: 측정 된 활동 없음; A :> 10 μM, B : 1 μM ~ <10 μM, C : 100 nM ~ <1 μM, D : <100 nM; 기울임 꼴 숫자는 효능 (GW2033 대비)이 40 % 미만임을 나타낸다.
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
약동학
화합물의 약동학은 단일 투여 및 경구 투여 후 마우스에서 평가되었다. 혈액/혈장 및 간 노출은 LC-MS를 통해 측정되었다.
연구 설계는 다음과 같다.
동물 : C57/bl6/J (Janvier)수컷
식단 : 표준 설치류 차우
복용량 : 20 mg/kg
동물 취급 : 동물은 투여 최소 12 시간 전에 음식에서 물러났다.
디자인 : 단일 용량 경구 투여, n = 그룹당 동물 3 마리
희생 : 투여 후 명시된 시점 (4, 12 또는 24 시간)에
생물 분석 : 간 및 혈액/혈장 샘플의 LC-MS
표 2. 연구 결과
범위 :
혈액/혈장 노출 : A: >1 μM, B: 300 nM ~ ≤1 μM, C: 100 nM ~ <300 nM, D: <100 nM;
간 노출 : A: <300 nM, B: 300 nM ~ ≤1 μM, C: 1 μM ~ ≤3 μM, D: >3 μM;
간/혈장 비율 : A: <3, B: 3 ~ ≤10, C: 10 ~ ≤30, D: >30;
Figure pct00351
우리는 구조적으로 관련이없는 LXR 역작용제 GSK2033 및 SR9238이 경구로 생체 이용 가능하지 않음을 확인했다. 우리는 본 발명의 화합물이 경구로 생체 이용 가능하고 표적 조직 간이 이러한 화합물에 의해 효과적으로 도달되었으며 바람직하지 않은 전신 노출을 최소화할 수 있음을 발견했다.
단기 HFD 마우스 모델 :
LXR 조절제에 의한 여러 LXR 표적 유전자의 생체 내 전사 조절을 마우스에서 평가 하였다.
이를 위해 C57BL/6J는 8 주 나이에 Elevage Janvier (프랑스 렌)에서 구입했다. 2주의 적응 기간 후, 동물에게 고지방 식단 (HFD)(Ssniff Spezialdiaten GmbH, Germany, Surwit EF D12330 mod, Cat. No. E15771-34)에 지방 60kcal % + 1 % ( w/w)5 일 동안 추가 콜레스테롤 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). 동물은 LXR 조절 제로 처리하는 동안이식이로 유지되었다. 시험 화합물을 0.5 % 하이드 록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)로 제형 화하고 다음 일정에 따라 3 회 용량 (각각 1.5 내지 20mg/kg)으로 경구 위관 영양법으로 투여했다 : 첫째 날, 동물은 아침과 저녁에 치료를 받았다 ( ca. 17:00), 두 마리의 동물은 4 시간 금식 후 아침에 최종 치료를 받았으며 그 후 4 시간 동안 희생되었다. 동물 작업은 독일의 동물 보호에 대한 국가 지침에 따라 수행되었다.
종료시 간을 수집하고 얼음처럼 차가운 PBS에 30 초 동안 담근 후 적절한 조각으로 자른다. 조각을 액체 질소에서 즉시 냉동하고 -80 ℃에 보관했다. 혈장으로부터의 임상 화학 분석을 위해, 완전 자동화 된 벤치 탑 분석기 (Respons®910, Alanine aminotransferase (ALT, IU/mL), 콜레스테롤 (CHOL, mg/dL) 및 트리글리 세라이드 (TG, mg/dL)를 사용하여 측정했다. DiaSys Greiner GmbH, Flacht, Germany)와 함께 제조업체에서 제공 한 시스템 키트를 제공한다.
간 조직의 유전자 발현 분석. 냉동 된 간 조직에서 전체 RNA를 얻기 위해 샘플 (25mg 간 조직)을 먼저 RLA 완충액 (4M guanidin thi℃yanate, 10mM Tris, 0.97 % w : v β-mercapto-ethanol)으로 균질화했다. RNA는 제조사의 지침에 따라 SV 96 total RNA Isolation system (Promega, Madison, Madison, USA)을 사용하여 준비되었다. cDNA는 All-in-One cDNA Supermix 역전사 효소 (Absource Diagnostics, Munich, Germany)를 사용하여 0.8-1μg의 총 RNA로부터 합성되었다. 정량적 PCR은 프라임 타임 유전자 발현 마스터 믹스 (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, USA) 및 384-포맷 ABI 7900HT 시퀀스 검출 시스템 (Applied Biosystems, Foster City, USA)을 사용하여 수행하고 분석했다. 다음 유전자의 발현을 분석했다 : Stearoyl-CoA desaturase1 (Scd1), 지방산 합성 효소 (Fas) 및 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1 (Srebp1). 특정 프라이머 및 프로브 시퀀스 (시중에서 구입 가능)는 표 3에 나열되어 있다. qPCR은 95 ℃에서 3 분 동안 수행 한 다음, 95 ℃에서 15 초 동안 40 사이클, 60 ℃에서 30 초 동안 40 사이클을 수행했다. 모든 샘플은 동일한 RT-반응에서 중복으로 실행되었다. 유전자 발현은 임의의 단위로 발현되고 비교 Ct 방법을 사용하여 하우스 키핑 유전자 TATA 박스 결합 단백질 (Tbp)의 mRNA에 대해 정규화되었다.
표 3. 정량적 PCR에 사용되는 프라이머
Figure pct00352
표 4. 연구 결과
범위 :
플라즈마 노출 : A: >1 μM, B: 300 nM ~ ≤1 μM, C: 100 nM ~ <300 nM, D: <100 nM;
간 노출 : A: <300 nM, B: 300 nM ~ ≤1 μM, C: 1 μM ~ ≤10 μM, D: >10 μM;
간/혈장 비율 : A: <5, B: 5 ~ ≤30, C: 30 ~ ≤100, D: >100;
유전자 억제 : A: >0.9, B: 0.6 ~ ≤0.9, C: 0.3 ~ ≤0.6, D: <0.3;
Figure pct00353
Figure pct00354
마우스에서 본 발명의 화합물을 2 일 (1 일 아침 및 저녁, 2 일 아침)에 걸쳐 삼중 경구 투여하면 간-혈장 비율이 유리한 높은 간 노출이 발생한다. 간 LXR 표적 유전자는 효과적으로 억제되었다. 이들 유전자는 간 de-novo 지방 생성의 전사 조절에 관여한다 (Wang et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015; 16 : 678). 이러한 유전자를 억제하면 간 지방 (간 중성 지방)이 감소한다.
비교예
Figure pct00355
비교 예는 인돌 (또는 유사체)의 3-위치에있는 고리 모이어 티가 1,2-배향 (ortho-substituent)에서 하나 이상의 치환기를 가질 때 유리할 수 있음을 설명한다.
<110> Phenex-FXR GmbH <120> Novel LXR modulators with bicyclic core moiety <130> PCT118499-KG030 <140> PCT/EP2019/067351 <141> 2019-06-28 <150> EP18180450.1 <151> 2018-06-28 <160> 19 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-Sequence LXR alpha-full length <400> 1 atgtccttgt ggctgggggc ccctgtgcct gacattcctc ctgactctgc ggtggagctg 60 tggaagccag gcgcacagga tgcaagcagc caggcccagg gaggcagcag ctgcatcctc 120 agagaggaag ccaggatgcc ccactctgct gggggtactg caggggtggg gctggaggct 180 gcagagccca cagccctgct caccagggca gagccccctt cagaacccac agagatccgt 240 ccacaaaagc ggaaaaaggg gccagccccc aaaatgctgg ggaacgagct atgcagtgtg 300 tgtggggaca aggcctcggg cttccactac aatgttctga gctgcgaggg ctgcaaggga 360 ttcttccgcc gcagcgtcat caagggagcg cactacatct gccacagtgg cggccactgc 420 cccatggaca cctacatgcg tcgcaagtgc caggagtgtc ggcttcgcaa atgccgtcag 480 gctggcatgc gggaggagtg tgtcctgtca gaagaacaga tccgcctgaa gaaactgaag 540 cggcaagagg aggaacaggc tcatgccaca tccttgcccc ccagggcttc ctcacccccc 600 caaatcctgc cccagctcag cccggaacaa ctgggcatga tcgagaagct cgtcgctgcc 660 cagcaacagt gtaaccggcg ctccttttct gaccggcttc gagtcacgcc ttggcccatg 720 gcaccagatc cccatagccg ggaggcccgt cagcagcgct ttgcccactt cactgagctg 780 gccatcgtct ctgtgcagga gatagttgac tttgctaaac agctacccgg cttcctgcag 840 ctcagccggg aggaccagat tgccctgctg aagacctctg cgatcgaggt gatgcttctg 900 gagacatctc ggaggtacaa ccctgggagt gagagtatca ccttcctcaa ggatttcagt 960 tataaccggg aagactttgc caaagcaggg ctgcaagtgg aattcatcaa ccccatcttc 1020 gagttctcca gggccatgaa tgagctgcaa ctcaatgatg ccgagtttgc cttgctcatt 1080 gctatcagca tcttctctgc agaccggccc aacgtgcagg accagctcca ggtagagagg 1140 ctgcagcaca catatgtgga agccctgcat gcctacgtct ccatccacca tccccatgac 1200 cgactgatgt tcccacggat gctaatgaaa ctggtgagcc tccggaccct gagcagcgtc 1260 cactcagagc aagtgtttgc actgcgtctg caggacaaaa agctcccacc gctgctctct 1320 gagatctggg atgtgcacga atga 1344 <210> 2 <211> 1386 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-Sequence LXR beta-full length <400> 2 atgtcctctc ctaccacgag ttccctggat acccccctgc ctggaaatgg cccccctcag 60 cctggcgccc cttcttcttc acccactgta aaggaggagg gtccggagcc gtggcccggg 120 ggtccggacc ctgatgtccc aggcactgat gaggccagct cagcctgcag cacagactgg 180 gtcatcccag atcccgaaga ggaaccagag cgcaagcgaa agaagggccc agccccgaag 240 atgctgggcc acgagctttg ccgtgtctgt ggggacaagg cctccggctt ccactacaac 300 gtgctcagct gcgaaggctg caagggcttc ttccggcgca gtgtggtccg tggtggggcc 360 aggcgctatg cctgccgggg tggcggaacc tgccagatgg acgctttcat gcggcgcaag 420 tgccagcagt gccggctgcg caagtgcaag gaggcaggga tgagggagca gtgcgtcctt 480 tctgaagaac agatccggaa gaagaagatt cggaaacaac agcagcagga gtcacagtca 540 cagtcgcagt cacctgtggg gccgcagggc agcagcagct cagcctctgg gcctggggct 600 tcccctggtg gatctgaggc aggcagccag ggctccgggg aaggcgaggg cgtccagcta 660 acagcggctc aagaactaat gatccagcag ttggtggcgg cccaactgca gtgcaacaaa 720 cgctccttct ccgaccagcc caaagtcacg ccctggcccc tgggcgcaga cccccagtcc 780 cgagatgccc gccagcaacg ctttgcccac ttcacggagc tggccatcat ctcagtccag 840 gagatcgtgg acttcgctaa gcaagtgcct ggtttcctgc agctgggccg ggaggaccag 900 atcgccctcc tgaaggcatc cactatcgag atcatgctgc tagagacagc caggcgctac 960 aaccacgaga cagagtgtat caccttcttg aaggacttca cctacagcaa ggacgacttc 1020 caccgtgcag gcctgcaggt ggagttcatc aaccccatct tcgagttctc gcgggccatg 1080 cggcggctgg gcctggacga cgctgagtac gccctgctca tcgccatcaa catcttctcg 1140 gccgaccggc ccaacgtgca ggagccgggc cgcgtggagg cgttgcagca gccctacgtg 1200 gaggcgctgc tgtcctacac gcgcatcaag aggccgcagg accagctgcg cttcccgcgc 1260 atgctcatga agctggtgag cctgcgcacg ctgagctctg tgcactcgga gcaggtcttc 1320 gccttgcggc tccaggacaa gaagctgccg cctctgctgt cggagatctg ggacgtccac 1380 gagtga 1386 <210> 3 <211> 882 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-Sequence LXR alpha-LBD <400> 3 cttcgcaaat gccgtcaggc tggcatgcgg gaggagtgtg tcctgtcaga agaacagatc 60 cgcctgaaga aactgaagcg gcaagaggag gaacaggctc atgccacatc cttgcccccc 120 agggcttcct caccccccca aatcctgccc cagctcagcc cggaacaact gggcatgatc 180 gagaagctcg tcgctgccca gcaacagtgt aaccggcgct ccttttctga ccggcttcga 240 gtcacgcctt ggcccatggc accagatccc catagccggg aggcccgtca gcagcgcttt 300 gcccacttca ctgagctggc catcgtctct gtgcaggaga tagttgactt tgctaaacag 360 ctacccggct tcctgcagct cagccgggag gaccagattg ccctgctgaa gacctctgcg 420 atcgaggtga tgcttctgga gacatctcgg aggtacaacc ctgggagtga gagtatcacc 480 ttcctcaagg atttcagtta taaccgggaa gactttgcca aagcagggct gcaagtggaa 540 ttcatcaacc ccatcttcga gttctccagg gccatgaatg agctgcaact caatgatgcc 600 gagtttgcct tgctcattgc tatcagcatc ttctctgcag accggcccaa cgtgcaggac 660 cagctccagg tagagaggct gcagcacaca tatgtggaag ccctgcatgc ctacgtctcc 720 atccaccatc cccatgaccg actgatgttc ccacggatgc taatgaaact ggtgagcctc 780 cggaccctga gcagcgtcca ctcagagcaa gtgtttgcac tgcgtctgca ggacaaaaag 840 ctcccaccgc tgctctctga gatctgggat gtgcacgaat ga 882 <210> 4 <211> 1011 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-sequence LXR beta-LBD <400> 4 gagcagtgcg tcctttctga agaacagatc cggaagaaga agattcggaa acaacagcag 60 caggagtcac agtcacagtc gcagtcacct gtggggccgc agggcagcag cagctcagcc 120 tctgggcctg gggcttcccc tggtggatct gaggcaggca gccagggctc cggggaaggc 180 gagggtgtcc agctaacagc ggctcaagaa ctaatgatcc agcagttggt ggcggcccaa 240 ctgcagtgca acaaacgctc cttctccgac cagcccaaag tcacgccctg gcccctgggc 300 gcagaccccc agtcccgaga tgcccgccag caacgctttg cccacttcac ggagctggcc 360 atcatctcag tccaggagat cgtggacttc gctaagcaag tgcctggttt cctgcagctg 420 ggccgggagg accagatcgc cctcctgaag gcatccacta tcgagatcat gctgctagag 480 acagccaggc gctacaacca cgagacagag tgtatcacct tcttgaagga cttcacctac 540 agcaaggacg acttccaccg tgcaggcctg caggtggagt tcatcaaccc catcttcgag 600 ttctcgcggg ccatgcggcg gctgggcctg gacgacgctg agtacgccct gctcatcgcc 660 atcaacatct tctcggccga ccggcccaac gtgcaggagc cgggccgcgt ggaggcgttg 720 cagcagccct acgtggaggc gctgctgtcc tacacgcgca tcaagaggcc gcaggaccag 780 ctgcgcttcc cgcgcatgct catgaagctg gtgagcctgc gcacgctgag ctctgtgcac 840 tcggagcagg tcttcgcctt gcggctccag gacaagaagc tgccgcctct gctgtcggag 900 atctgggacg tccacgagtg aggggctggc cacccagccc cacagccttg cctgaccacc 960 ctccagcaga tagacgccgg caccccttcc tcttcctctg cttttattta a 1011 <210> 5 <211> 1011 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-sequence SRC1-fragment <400> 5 gttggcttct ctgccagttc tccagtcctc aggcagatga gctcacagaa ttcacctagc 60 agattaaata tacaaccagc aaaagctgag tccaaagata acaaagagat tgcctcaatt 120 ttaaatgaaa tgattcaatc tgacaacagc tctagtgatg gcaaacctct ggattcaggg 180 cttctgcata acaatgacag actttcagat ggagacagta aatactctca aaccagtcac 240 aaactagtgc agcttttgac aacaactgcc gaacagcagt tacggcatgc tgatatagac 300 acaagctgca aagatgtcct gtcttgcaca ggcacttcca actctgcctc tgctaactct 360 tcaggaggtt cttgtccctc ttctcatagc tcattgacag aacggcataa aattctacac 420 cggctcttac aggagggtag cccctcagat atcaccactt tgtctgtcga gcctgataaa 480 aaggacagtg catctacttc tgtgtcagtg actggacagg tacaaggaaa ctccagtata 540 aaactagaac tggatgcttc aaagaaaaaa gaatcaaaag accatcagct cctacgctat 600 cttttagata aagatgagaa agatttaaga tcaactccaa acctgagcct ggatgatgta 660 aaggtgaaag tggaaaagaa agaacagatg gatccatgta atacaaaccc aaccccaatg 720 accaaaccca ctcctgagga aataaaactg gaggcccaga gccagtttac agctgacctt 780 gaccagtttg atcagttact gcccacgctg gagaaggcag cacagttgcc aggcttatgt 840 gagacagaca ggatggatgg tgcggtcacc agtgtaacca tcaaatcgga gatcctgcca 900 gcttcacttc agtccgccac tgccagaccc acttccaggc taaatagatt acctgagctg 960 gaattggaag caattgataa ccaatttgga caaccaggaa caggcgatta g 1011 <210> 6 <211> 1225 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA-sequence NCoR-fragment <400> 6 gataaagggc ctcctccaaa atccagatat gaggaagagc taaggaccag agggaagact 60 accattactg cagctaactt catagacgtg atcatcaccc ggcaaattgc ctcggacaag 120 gatgcgaggg aacgtggctc tcaaagttca gactcttcta gtagcttatc ttctcacagg 180 tatgaaacac ctagcgatgc tattgaggtg ataagtcctg ccagctcacc tgcgccaccc 240 caggagaaac tgcagaccta tcagccagag gttgttaagg caaatcaagc ggaaaatgat 300 cctaccagac aatatgaagg accattacat cactatcgac cacagcagga atcaccatct 360 ccccaacaac agctgccccc ttcttcacag gcagagggaa tggggcaagt gcccaggacc 420 catcggctga tcacacttgc tgatcacatc tgtcaaatta tcacacaaga ttttgctaga 480 aatcaagttt cctcgcagac tccccagcag cctcctactt ctacattcca gaactcacct 540 tctgctttgg tatctacacc tgtgaggact aaaacatcaa accgttacag cccagaatcc 600 caggctcagt ctgtccatca tcaaagacca ggttcaaggg tctctacaga aaatcttgtg 660 gacaaatcca ggggaagtag gcctggaaaa tccccagaga ggagtcacgt ctcttcggag 720 ccctacgagc ccatctcccc accccaggtt ccggttgtgc atgagaaaca ggacagcttg 780 ctgctcttgt ctcagagggg cgcagagcct gcagagcaga ggaatgatgc ccgctcacca 840 gggagtataa gctacttgcc ttcattcttc accaagcttg aaaatacatc acccatggtt 900 aaatcaaaga agcaggagat ttttcgtaag ttgaactcct ctggtggagg tgactctgat 960 atggcagctg ctcagccagg aactgagatc tttaatctgc cagcagttac tacgtcaggc 1020 tcagttagct ctagaggcca ttcttttgct gatcctgcca gtaatcttgg gctggaagac 1080 attatcagga aggctctcat gggaagcttt gatgacaaag ttgaggatca tggagttgtc 1140 atgtcccagc ctatgggagt agtgcctggt actgccaaca cctcagttgt gaccagtggt 1200 gagacacgaa gagaggaagg ggtga 1225 <210> 7 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 7 Glu Asn Gln Arg Gly Pro Leu Glu Ser Lys Gly His Lys Lys Leu Leu 1 5 10 15 Gln Leu Leu Thr Cys Ser Ser Asp Asp 20 25 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer <400> 8 cccctctgtt aattggctcc 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer <400> 9 ttgtggaagt gcaggttagg 20 <210> 10 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence probe <400> 10 caggctcagg gtgtcccatg tt 22 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer <400> 11 ctgacctgaa agccgagaag 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer <400> 12 agaaggtgct aacgaacagg 20 <210> 13 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence probe <400> 13 tgtttacaaa agtctcgccc cagca 25 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer <400> 14 ccatcgacta catccgcttc 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer <400> 15 gccctccata gacacatctg 20 <210> 16 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence probe <400> 16 tctcctgctt gagcttctgg ttgc 24 <210> 17 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer <400> 17 caccaatgac tcctatgacc c 21 <210> 18 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer <400> 18 caagtttaca gccaagattc acg 23 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence probe <400> 19 actcctgcca caccagcctc 20

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 글리신 접합체, 타우로 접합체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00356

    여기서,
    Figure pct00357
    는 6-원 아릴 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 6-원 헤테로아릴을 형성하는 융합된 5-내지 6-원 고리이되, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, C1-6-알킬, 옥소, C0-6-알킬렌-OR11, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR11, C0-6-알킬렌-NR11S(O)2R11, C0-6-알킬렌-S(O)2NR11R12, C0-6-알킬렌-NR11S(O)2NR11R12, C0-6-알킬렌-CO2R11, O-C1-6-알킬렌-CO2R11, C0-6-알킬렌-O-COR11, C0-6-알킬렌-CONR11R12, C0-6-알킬렌-NR11-COR11, C0-6-알킬렌-NR11-CONR11R12, C0-6-알킬렌-O-CONR11R12, C0-6-알킬렌-NR11-CO2R11 및 C0-6-알킬렌-NR11R12으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고; 및
    여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
    여기서 상기 형성된 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 사이클로알킬), 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    Figure pct00358
    는 3-내지 10-원 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 6-내지 14-원 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5-내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR21, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2R21, C0-6-알킬렌-S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-CO2R21, O-C1-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21 및 C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고; 및
    여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
    여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
    여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 6-원 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
    여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
    Figure pct00359
    는 6-또는 10-원 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지10-원 헤테로아릴로부터 선택되고,
    여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(6-원 아릴), C0-6-알킬렌-(5-내지 6-원 헤테로아릴), C0-6-알킬렌-S(O)nR31, C0-6-알킬렌-NR31S(O)2R31, C0-6-알킬렌-S(O)2NR31R32, C0-6-알킬렌-NR31S(O)2NR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, O-C1-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31 및 C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 치환체로 치환되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환체로 치환되고;
    여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
    여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
    Figure pct00360
    는 3-내지 10-원 사이클로알킬, N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 6-내지 14-원 아릴 및 N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5-내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR21, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR21, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2R21, C0-6-알킬렌-S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-NR21S(O)2NR21R22, C0-6-알킬렌-CR41(=N-OR41), C0-6-알킬렌-CO2R21, O-C1-6-알킬렌-CO2R21, C0-6-알킬렌-O-COR21, C0-6-알킬렌-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-COR21, C0-6-알킬렌-NR21-CONR21R22, C0-6-알킬렌-O-CONR21R22, C0-6-알킬렌-NR21-CO2R21 및 C0-6-알킬렌-NR21R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-℃1-4-알킬, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
    여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
    여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
    여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 6-원 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
    여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
    여기서
    Figure pct00361
    는
    Figure pct00362
    에 대한 연결에 대해 1,2-배향에서 상기의 치환기를 갖거나 또는 1,2-배향에서 융합된 추가의 고리를 갖고;
    L은 결합(bond), C1-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌, C2-6-알키닐렌, 3-내지 10-원 사이클로알킬렌, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 3-내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 6-또는 10-원 아릴렌 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 5-내지 10-원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), C0-6-알킬렌-S(O)nR41, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, C0-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, O-C1-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41 및 C0-6-알킬렌-NR41R42로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
    여기서 아릴렌 및 헤테로아릴렌 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
    여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
    R1은 H, 할로젠, CN, SF5, NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, Y-C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 사이클로알킬), Y-C0-6-알킬렌-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), Y-C0-6-알킬렌-(6-원 아릴), Y-C0-6-알킬렌-(5-내지 6-원 헤테로아릴), C0-6-알킬렌-S(=O)(-R41)=N-R75, X-C1-6-알킬렌-S(=O)(-R41)=N-R75, C0-6-알킬렌-S(O)nR41, X-C1-6-알킬렌-S(O)nR41, C0-6-알킬렌-S(=NR71)R41, X-C1-6-알킬렌-S(=NR71)R41, C0-6-알킬렌-S(O)(=NR71)R41, X-C1-6-알킬렌-S(O)(=NR71)R41, C0-6-알킬렌-S(=NR71)2R41, X-C1-6-알킬렌-S(=NR71)2R41, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, X-C1-6-알킬렌-NR41S(O)2R41, C0-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, X-C1-6-알킬렌-S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, X-C1-6-알킬렌-NR41S(O)2NR41R42, C0-6-알킬렌-SO3R41, X-C1-6-알킬렌-SO3R41, C0-6-알킬렌-CO2R41, X-C1-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, X-C1-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, X-C1-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-CONR41OR41, X-C1-6-알킬렌-CONR41OR41, C0-6-알킬렌-CONR41SO2R41, X-C1-6-알킬렌-CONR41SO2R41, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, X-C1-6-C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, X-C1-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, X-C1-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, X-C1-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42, X-C1-6-알킬렌-NR41R42로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, 히드록시, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개 치환체로 치환되고;
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 모이어티 상에 2개의 인접한 치환체는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5-내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하거나 또는 형성하지 않고, 및
    여기서 상기 추가의 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, 옥소, OH, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고;
    R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42, R51은 각각 독립적으로 H 및 C1-4-알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 사이클로알킬), 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고;
    또는 R11과 R12, R21과 R22, R31과 R32, R41과 R42는 각각, 그들이 부착된 질소와 함께 탄소 원자를 포함하되, O, S 또는 N로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 헤테로원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는 3-내지 6-원 고리를 형성하고; 및
    여기서 상기 새롭게 형성된 고리는 비치환되거나 또는 할로젠, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 사이클로알킬), 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고;
    R71는 H, CN; NO2, C1-4-알킬 및 C(O)-℃1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 사이클로알킬), 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로-(3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬), OH, 옥소, CO2H, CO2-C1-4-알킬, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환체로 치환되고;
    R75는 C1-4-알킬, 3-내지 6-원 사이클로알킬, 3-내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 6-원 아릴 및 5-내지 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로젠, CN, Me, Et, CHF2, CF3, OH, 옥소, CO2H, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, OMe, OEt, ℃HF2, 및 ℃F3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고;
    X는 O, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) 및 S(=NR71)2로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 결합(bond), NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) 및 S(=NR71)2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되고; 및
    단, 다음 구조는 제외된다:
    Figure pct00363
    .
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00364
    는
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    및
    Figure pct00367
    로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00368
    는 비치환되거나 또는 F, Cl, Br, CN, OH, 옥소, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬, NH2, NHC1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2, SO2-C1-4-알킬 및 SO2-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00369
    는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 티아졸일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥틸 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 F, Cl, Br, CN, OH, 옥소, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬, C1-4-알킬-OH 및 할로-C1-4-알킬-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고; 및
    페닐 고리 상에 2개의 인접한 치환체는 함께-(CH2)3-,-(CH2)4-,-℃F2O-또는-℃H2O-기를 형성하거나 또는 형성하지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00370
    는 페닐, 피리딜 및 티오페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐, 피리딜 및 티오페닐은 비치환되거나 또는 F, Cl, CN, OH, 옥소, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬 및 O-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환되고; 및
    잔기-L-R1은
    Figure pct00371
    을 향해 연결에 대해 1,3-배향으로 연결되고, 및
    L은 결합(bond)가 아닌 것을 특징으로 하는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L-R1은
    Figure pct00372

    로부터 선택되고,
    여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 F, Cl, Br, CN, OH, 옥소, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-할로-C1-4-알킬, C1-4-알킬-OH, 할로-C1-4-알킬-OH, SO2-C1-4-알킬 및 SO2-할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고; 및
    페닐 고리 상에 2개의 인접한 치환체는 함께-(CH2)3-,-(CH2)4-,-℃F2O-또는-℃H2O-기를 형성하거나 또는 형성하지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 CO2H, 테트라졸, CH2CO2H, ℃H2CO2H, SO2CH2CO2H, CHMeCO2H, CMe2CO2H, C(OH)MeCO2H, CONHSO2Me 및 CONH(OH)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물; 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L-R1은
    Figure pct00373

    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물; 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00374
    는
    Figure pct00375
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2는 Me, F, Cl, CN, Me, CHO, CHF2, CF3, SO2Me,
    Figure pct00376
    및
    Figure pct00377
    로부터 선택되고; 및
    여기서
    Figure pct00378
    는 F, Cl, CN, Me, OMe, CHO, CHF2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개 치환체로 더 치환되거나 또는 비치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00379
    는
    Figure pct00380

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)는 CO2H, 테트라졸, CONHSO2Me 및 CONH(OH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물; 또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00381

    Figure pct00382

    로부터 선택되는 화합물;
    또는 이의 글리신 접합체 또는 타우로 접합체; 및
    거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
    .
  12. 의약품으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  13. LXR 조절제의 치료를 받을 수 있는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  14. 제13항에 따라 사용하기 위한 화합물에 있어서,
    상기 질환은 비알코올성 지방간 질환, 비알코알성 지방간염, 간염, 간섬유증, 비만, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 신증후군의 고콜레스테롤 혈증, 대사 증후군, 심혈관 지방증, 암, 바이러스성 심근염, C형 간염 바이러스 감염증 또는 이의 합병증, 및 류마티스 관절염, 염증성 장 질환과 천식과 같은 질환에서 장기 글루코 코르티코이드 치료의 원치 않는 부작용으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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