ES2956045T3 - Nuevos moduladores de los LXR con fracción central bicíclica - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos bicíclicos (por ejemplo, indoles) que contienen un resto sulfonilo, que se unen al receptor X del hígado (LXRα y/o LΧKβ) y actúan preferiblemente como agonistas inversos de LXR. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos moduladores de los LXR con fracción central bicíclica
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son moduladores del receptor X hepático (LXR, Liver X Receptor) y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. La presente invención se refiere además al uso de dichos compuestos en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en las que interviene la modulación del receptor X hepático.
Antecedentes:
Los receptores X hepáticos, LXRa (NR1H3) y LXRp (NR1H2) forman parte de la superfamilia de proteínas nucleares receptoras. Ambos receptores forman complejos heterodiméricos con el receptor X retinoide (RXRa, p o y) y se unen a elementos de respuesta a LXR (por ejemplo, elementos de tipo DR4) ubicados en las regiones promotoras de genes sensibles a LXR. Ambos receptores son factores de transcripción que se regulan fisiológicamente mediante la unión a ligandos tales como oxisteroles o productos intermedios de las vías biosintéticas del colesterol como el desmosterol. En ausencia de ligando, se cree que el heterodímero LXR-RXR permanece unido al elemento de tipo DR4 formando un complejo con correpresores, tales como NCOR1, lo que da lugar a la represión de los genes diana correspondientes. Tras la unión de un ligando agonista, ya sea uno endógeno, tal como los oxisteroles o productos intermedios esteroideos mencionados anteriormente, o un ligando farmacológico sintético, la conformación del complejo heterodimérico varía, lo que conduce a la liberación de proteínas correpresoras y al reclutamiento de proteínas coactivadoras tales como NCOAI (SRC1), que dan lugar a la estimulación transcripcional de los respectivos genes diana. Mientras que el LXRp se expresa en la mayoría de los tejidos, LXRa se expresa más selectivamente en las células del hígado, intestino, tejido adiposo y macrófagos. La expresión relativa de LXRa y LXRp a nivel de ARNm o de proteínas puede variar entre diferentes tejidos de la misma especie o entre diferentes especies en un tejido dado. Los LXR controlan el transporte inverso del colesterol, es decir, la movilización del colesterol periférico unido a los tejidos hacia las HDL, y de ahí a la bilis y las heces, mediante el control transcripcional de genes diana como ABCA1 y ABCG1 en los macrófagos, y ABCG5 y ABCG8 en el hígado y el intestino. Esto explica la actividad antiaterogénica de los agonistas de los LXR en modelos con ratones con desactivación de LDLR a través de la alimentación. Los LXR, sin embargo, también controlan la transcripción de genes implicados en la lipogénesis (por ejemplo, Srebμlc, Scd1, Fasn), lo que explica la esteatosis hepática observada tras el tratamiento prolongado con agonistas de los LXR.
La responsabilidad de la esteatosis hepática se considera una barrera importante para el desarrollo de agonistas de los LXR no selectivos para el tratamiento de la ateroesclerosis.
La esteatosis hepática no alcohólica o enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) se considera una manifestación del síndrome metabólico en el hígado y ha alcanzado prevalencias epidémicas en todo el mundo (Estes et al., Hepatology 2018;87:123; Estes et al., J, Hepatol. 2018;69:896). Las patologías de la EHGNA van desde la esteatosis benigna y reversible hasta la esteatohepatitis (esteatohepatitis no alcohólica, EHNA) que puede evolucionar hacia la fibrosis, cirrosis y, posiblemente, hacia la carcinogénesis hepatocelular. Tradicionalmente, se ha empleado un modelo en dos etapas para describir la progresión de la EHGNA a la EHNA, siendo la esteatosis hepática es la primera etapa de la sensibilización a señales secundarias (exógenas o endógenas) que conducen a la inflamación y el daño hepático (Day et al., Gastroenterology 1998;114:842). En la actualidad, la transición de la EHGNA benigna al estado más agresivo de EHNA se considera multifactorial, desempeñando los factores genéticos, ambientales, de estilo de vida y nutricionales distintos papeles en diferentes contextos individuales. Independientemente de la etiología de la enfermedad, existe una gran necesidad médica sin cubrir de detener la progresión de la EHGNA debido a las secuelas perjudiciales como la cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular u otras modalidades relacionadas con el hígado.
Los niveles de expresión de LXR están firmemente asociados con el estado de la EHGNA. De manera destacable, la expresión de LXR se correlaciona con el grado de deposición de la grasa, así como con la inflamación hepática y la fibrosis en pacientes con EHGNA (Ahn et al., Dig. Dis. Sci. 2014;59:2975). Asimismo, las concentraciones séricas y hepáticas de desmosterol están aumentados en los pacientes con EHNA, pero no en las que padecen personas con esteatosis hepática simple. El desmosterol se ha caracterizado por ser un potente agonista endógeno de los LXR (Yang et al., J. Biol. Chem. 2006;281:27816). Dada la conocida implicación de los LXR como reguladores maestros de la lipidogénesis hepática y del metabolismo lipídico en general, y la asociación mencionada anteriormente de los niveles de expresión de los LXR con el estadio de la esteatosis hepática, los pacientes con EHGNA/EHNA podrían, por tanto, beneficiarse del bloqueo del aumento de la actividad de los LXR en el hígado mediante antagonistas o agonistas inversos de moléculas pequeñas que desactiven la actividad de los LXR. Al hacerlo, hay que tener cuidado de que tales antagonistas o agonistas inversos de los LXR no interfieran con los LXR en los tejidos periféricos o los macrófagos para evitar la interrupción del transporte inverso antiateroesclerótico de colesterol regido por los LXR en estos tejidos o células.
Determinadas publicaciones (por ejemplo, Peet et al., Cell 1998;93:693 y Schultz et al., Genes Dev. 2000;14:2831) han destacado el papel de LXRa, in particular, en la estimulación de la lipidogénesis y, por tanto, en el establecimiento de la EHGNA en el hígado. Indican que es principalmente el LXRa el responsable de la esteatosis hepática, por lo que un antagonista o agonista inverso específico de LXRa podría ser suficiente o deseable para tratar únicamente la
esteatosis hepática. Estos datos, sin embargo, solo se generaron comparando LXRa, LXRp o desactivación doble con ratones de tipo natural en cuanto a su susceptibilidad a desarrollar esteatosis con una alimentación rica en grasas. No explican una diferencia importante en los niveles relativos de expresión de LXRa y LXRp en el hígado humano frente al murino. Mientras que el LXRa es el subtipo de LXR predominante en el hígado de los roedores, en el hígado humano, el LXRp se expresa casi al mismo nivel, si no más, que el LXRa (datos de Unigene u otras bases de datos de expresión). Esto se ejemplificó probando un agonista selectivo de LXRp en estudios clínicos de fase I en seres humanos (Kirchgessner et al., Cell Metab. 2016;24:223) que dio lugar a la inducción de una fuerte esteatosis hepática, aunque se demostró que no activaba el LXRa humano.
Por lo tanto, cabe suponer que sería deseable que un modulador de LXR diseñado para tratar la EHGNA o la EHNA no tuviera una preferencia marcada por un subtipo de LXR en particular. Podría permitirse un cierto grado de selectividad del subtipo de LXR si el perfil farmacocinético de dicho compuesto garantiza claramente una exposición hepática y un tiempo de residencia suficientes para cubrir ambos LXR en el uso clínico.
Resumiendo, el tratamiento de enfermedades como la EHGNA o la EHNA necesitaría moduladores de los LXR que bloquearan los LXR de forma hepato-selectiva y esto podría lograrse mediante propiedades farmacocinéticas hepatotrópicas y de distribución tisular que deben incorporarse a dichos moduladores de los LXR.
El control maestro sobre la lipidogénesis lo ejercen los LXR en todos los principales tipos celulares estudiados hasta la fecha. Las células cancerosas también dependen en gran medida de la lipidogénesis de novo, por lo que Flaveny et al. probaron el compuesto SR9243, un agonista inverso de los LXR, en células cancerosas y en modelos animales de cáncer (Cáncer Cell 2015;28:42). Pudieron demostrar que SR9243 inhibía la lipidogénesis junto con el efecto de la glucólisis de Warburg en general y que este efecto molecular conducía a la apoptosis y disminuía el crecimiento tumoral in vivo.
Técnica anterior
Zuercher et al., describe junto con la sulfonamida terciaria GSK2033, no relacionada estructuralmente, los primeros antagonistas de los LXR activos en células potentes (J. Med. Chem. 2010;53:3412). Posteriormente, se informó de que este compuesto mostraba un grado significativo de promiscuidad, dirigiéndose a unas series de otros receptores nucleares (Griffett y Burris, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016,479:424). Se afirma que GSK2033 mostró una rápida eliminación (Clint > 1,0 ml/min/mg de proteína) en ensayos microsomales de hígado de rata y humano, y que este rápido metabolismo hepático de GSK2033 impide su uso in vivo. Como tal, GSK2033 es una sonda química útil para LXR únicamente en estudios celulares.
El documento WO2014/085453 describe la preparación de agonistas inversos de los LXR de molécula pequeña estructuralmente no relacionados de Fórmula (A) además de la estructura GSK2033 anterior;
Los siguientes compuestos de esta solicitud, in particular, se describen con más detalle en algunas publicaciones, principalmente del mismo grupo de inventores/autores: SR9238 se describe como un agonista inverso de los LXR selectivo hepático que suprime la esteatosis hepática tras la administración parenteral (Griffett et al., ACS Chem. Biol.
2013;8:559). Tras la saponificación del éster SR9238, se forma el derivado ácido SR10389, inactivo para el LXR. Este compuesto tiene entonces una exposición sistémica. Además, se ha descrito que SR9238 inhibe la fibrosis en un modelo de EHNA de nuevo después de la administración parenteral (Griffett et al., Mol. Metab. 2015; 4:35). Con el SR9243 relacionado, se describieron los efectos sobre la glucólisis aeróbica (efecto Warburg) y la lipogénesis (Flaveny et al., Cáncer Cell 2015;28:42), y los datos de inhibición de la EHNA obtenidos con SR9238 fueron confirmados por Huang et al. (BioMed Res. Int. 2018;8071093) utilizando SR9243.
El documento WO2003/082802 describe agonistas de los LXR estructuralmente no relacionados de Fórmula general (B);
En todos los ejemplos, la fracción (hetero)arilo que contiene ácido está enlazada al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos más interesantes son GW3965 (Collins et al. J. Med. Chem. 2002;45:1963) y el candidato clínico RGX-104 de R9enix.
Yu et al. (J. Org. Chem. 2018;83:323) describen la síntesis de indoles 2,3-disustituidos mediante. el siguiente esquema de reacción. El único ejemplo con un arilo orto-sustituido en la posición 3 del indol es la estructura C1.
El documento WO2016/207217 divulga derivados bicíclicos de Fórmula (D), que no entra en el ámbito de la presente invención, pues no es posible ningún resto enlazado a -SO2 para A, que puede representar una estructura bicíclica que incluya indol. Sin embargo, se divulga el compuesto intermedio D1 (Ejemplo 69, Etapa E), que es el único ejemplo con un arilo orto-sustituido en la posición 3 del indol.
El documento WO2016/106266 divulga azaindoles de Fórmula (E) como antagonistas del TGFp,
en donde R es un grupo heterocíclico o heterobicíclico opcionalmente sustituido, R8 se selecciona de una amplia selección de sustituyentes incluyendo -SO2R9. El residuo R9 puede seleccionarse entre una amplia selección de sustituyentes que incluyen cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo. Los únicos ejemplos en los que las posiciones 2 y 3 del azaindol están sustituidas con una fracción cíclica son las estructuras E1 y E2.
El documento WO2013/111150 divulga derivados de adamantano de Fórmula (F) como inhibidores de la 17phidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1,
en donde Ar es un grupo heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, A puede ser -SO2- y B puede estar ausente. No se muestran ejemplos pertenecientes al ámbito de la presente invención.
El documento WO2013/028999 divulga estructuras de Fórmula (G) como posibles agentes terapéuticos para trastornos neuropsiquiátricos, en donde Z puede estar ausente y A representa una estructura de anillo,
por ejemplo, el indol 3-sustituido de Fórmula (G1). En este caso, R15 y R17 pueden seleccionarse entre una fracción de arilo y una fracción de heteroarilo opcionalmente sustituidas. Sin embargo, para este caso, no se muestran ejemplos.
El documento WO2013/012649 divulga azaindoles de Fórmula (H) para el tratamiento del VIH, en donde el elemento enlazador L puede ser -SO2-,
R5 y R6 pueden seleccionarse independientemente entre una amplia selección de sustituyentes que incluyen un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos. En la mayoría de los casos, R2 es un ácido carboxílico o un bioisóster del mismo. No se muestran ejemplos pertenecientes al ámbito de la presente invención. Los documentos WO2010/124793 y WO2008/132434 divulgan azaindoles de Fórmula (J) como fungicidas,
en donde R4 puede seleccionarse de una amplia selección de sustituyentes que incluyen un ciclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos.
R3 puede seleccionarse entre una amplia selección de sustituyentes, incluido -SO2R12, pudiendo R12 también seleccionarse entre una amplia selección de sustituyentes que incluyen un ciclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos. El único ejemplo en donde las posiciones 2 y 3 del azaindol están sustituidas por una fracción cíclica es la estructura J1.
El documento WO2010/010186 divulga inhibidores de la JAK cinasa de Fórmula (K), en donde el anillo Cy se selecciona entre arilo y heteroarilo.
Pueden construirse con L1 igual a SO2, n equivalente a 0, R3a, por ejemplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo no sustituidos y R3b seleccionado entre derivados de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos pertenecientes al ámbito de la presente invención, pero no se muestran ejemplos.
El documento WO2009/032116 divulga indoles de fórmula (L) para el tratamiento de infecciones víricas, en donde R1 puede seleccionarse entre una amplia selección de sustituyentes, incluyendo -SO2-.
Para R2, son posibles las fracciones cíclicas (L1 a L3), y para R3, las fracciones cíclicas (L4 y L5). En la solicitud relacionada WO2009/032125 y W02009/064848, son posibles aún más moléculas cíclicas para R3 R10 puede seleccionarse entre cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos. En el documento WO2009/064852, es posible una fracción cíclica de estructura L6 para R3 En todas las solicitudes, no se muestran ejemplos pertenecientes al ámbito de la presente invención.
El documento WO2008/116833 divulga compuestos de azetidina de Fórmula (M) para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina-6 (5-HTa), en donde X1 y X2 son independientemente N o CRx
El resto Rx puede seleccionarse entre una amplia selección de sustituyentes, incluyendo un fenilo opcionalmente
sustituido o un cicloalquilo C3-6. El resto A puede seleccionarse entre cicloalquilo C3-6, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos. No se divulgan ejemplos en los que las posiciones 2 y 3 del indol estén directamente sustituidas por una fracción cíclica.
El documento WO2008/003736 divulga azaindoles de Fórmula (N), en donde R2 y R3 pueden comprender independientemente una fracción heterocíclica saturada que contiene nitrógeno (por ejemplo, piperidina), mientras que m puede ser 0.
De acuerdo con la reivindicación 8 , Q puede representar el grupo protector -SO2-Ph. No se divulgan ejemplos en donde las posiciones 2 y 3 del indol estén directamente sustituidas por una fracción cíclica.
El documento WO2007/075555 divulga antagonistas CB1 de Fórmula (P), en donde R1 puede seleccionarse entre una amplia selección de sustituyentes, incluido un indol sustituido, mientras que X puede representar un enlace.
El único ejemplo en el que una fracción cíclica está enlazada a la posición 3 del indol es la estructura P1. Más específicamente, los derivados de indol de Fórmula (P) se describen en el documento WO2004/000831 como antagonistas de la histamina H3, de nuevo con la estructura P1 como ejemplo.
Los documentos WO2007/134169 y WO2006/050236 divulgan derivados de indol de Fórmula (Q) como inhibidores de la producción de TNF-a, en donde X puede ser SO2,
Y puede seleccionarse de una amplia selección de sustituyentes incluyendo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heterociclo, mientras que Z debe seleccionarse entre -B(OR)2, -GONROR y -N(OR)COR (con R = H o alquilo). R3 y Ra pueden seleccionarse independientemente entre una amplia selección de sustituyentes, incluyendo cicloalquilo y un anillo orgánico de 5 o 6 miembros. No se divulgan ejemplos en donde las posiciones 2 y 3 del indol estén sustituidas por una fracción cíclica.
El documento WO2005/034941 divulga estructuras bicíclicas de Fórmula (R) como inhibidores de la polimerasa del virus de la hepatitis C, en donde Ar1 y Ar son anillos aromáticos de 5 a 10 miembros,
A1 puede ser un cicloalquilo (opcionalmente sustituido con alcoxi) y n puede ser 0. Los ejemplos más cercanos a la presente invención son la estructura R1 y R2.
El documento W02005/14000 divulga indoles de Fórmula (S) para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT6, tales como la obesidad y los trastornos relacionados con el SNC, en donde R1 representa un sistema de anillo heterocíclico saturado o insaturado unido a nitrógeno,
R2 puede seleccionarse entre una amplia selección de sustituyentes, incluido un cicloalquilo saturado o insaturado, n se selecciona de 0 a 4 y los restos A y B forman un anillo de cicloalquilo saturado o insaturado. No se divulgan ejemplos en donde las posiciones 2 y 3 del indol estén directamente sustituidas (es decir, n = 0) por una fracción cíclica.
Los documentos WO2002/51837 y WO2002/36562 divulgan estructuras bicíclicas de las Fórmulas (T) y (T1), respectivamente, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT6, en donde X e Y pueden representar independientemente un átomo de carbono que está opcionalmente sustituido con una fracción arilo o heteroarilo,
R8 también puede representar una fracción de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituida. La fracción cíclica del lado izquierdo de la Fórmula (T1) suele ser piperazina. No se han divulgado ejemplos en donde las posiciones 2 y 3 del (aza)indol estén sustituidas por una fracción cíclica (por ejemplo, arilo o heteroarilo). El ejemplo más cercano es la estructura T1.
El documento WO2002/32863 divulga indoles de Fórmula (U) para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT6, en donde Ar puede seleccionarse entre fenilo opcionalmente sustituido,
naftilo o moléculas heterocíclicas monocíclicas o bicíclicas de 5 a 10 miembros, R2 puede ser un fenilo no sustituido y R3 se selecciona entre hidrógeno o 3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-en)ilo. Sin embargo, no se muestra ningún ejemplo con sustitución adecuada en las posiciones 2 y 3 del indol; los ejemplos más cercanos son las estructuras U1 y U2.
El documento WO9921851 divulga estructuras de Fórmula (V ) como fungicidas agrícolas u hortícolas, en donde A puede seleccionarse entre una amplia selección de sistemas cíclicos, incluido el indol opcionalmente sustituido.
Sin embargo, no se muestra ningún ejemplo con sustitución adecuada en las posiciones 2 y 3 del indol; siendo el ejemplo más cercano la estructura V1.
Los documentos WO9857931 y WO9822452 divulgan estructuras bicíclicas de Fórmulas (W ) y (W1), respectivamente, como agentes antimicrobianos, en donde R2 puede seleccionarse entre una selección muy amplia de restos que incluyen arilo y heteroarilo;
e Y puede representar NR, siendo R seleccionado entre una selección muy amplia de restos, incluida una fracción arilsulfonilo. No se muestra ningún ejemplo con sustitución en las posiciones 2 y 3 del indol; siendo el ejemplo más cercano la estructura W1.
El documento WO9822457 divulga estructuras bicíclicas de Fórmula (X) como agentes antiinflamatorios, en donde R10 puede seleccionarse entre una selección muy amplia de sustituyentes, incluyendo SO2R30;
y en donde R11, R12, R30 pueden seleccionarse entre arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos. Sin embargo, no se muestra ningún ejemplo donde R10 tenga realmente una fracción conectada a SO2.
Los documentos WO2001/30343, WO2000/46199, WO2000/46197, WO2000/46195, JP06145150, EP0535926, EP0535925 describen derivados de indol, donde, en la posición 2 de la molécula de indol puede unirse una molécula de 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo como única molécula cíclica posible, que funciona como un bioéster de ácido carboxílico. El único ejemplo con una molécula de tetrazol directamente conectada de este tipo se describe en el documento JP06145150 (Estructura Y1).
El documento WO2008/119657 describe derivados de imidazolidinona de Fórmula (Z ) que se unen a LXR con el ejemplo representativo (Z1):
Las cuatro siguientes estructuras resultaron unirse débilmente a otra diana de receptor nuclear y, por ello, se mencionaron como éxitos iniciales en una colaboración confidencial con otra empresa farmacéutica:
Sumario de la invención
La materia objeto de la invención es como se expone en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)
un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde el ciclo A, B, C, D y el residuo L y R1 se definen como en la reivindicación 1.
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad agonista inversa de los LXR similar o mejor a la de los agonistas inversos de los LXR conocidos. Asimismo, los compuestos de la presente invención presentan una relación de hígado/sangre ventajosa tras la administración oral, de modo que puede evitarse la interrupción del transporte inverso del colesterol antiateroesclerótico regido por el LXR en los macrófagos periféricos. La incorporación de una fracción ácida (o un bioisóster de la misma) puede mejorar parámetros adicionales, por ejemplo, la estabilidad microsomal, la solubilidad y la lipofilia.
Por tanto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
acuerdo con la Fórmula (I) y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) para usarlos en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en las que intervienen los LXR.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a la profilaxis y/o el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, inflamación hepática, fibrosis hepática, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia en el síndrome nefrótico, síndrome metabólico, esteatosis cardíaca, cáncer, miocarditis vírica e infección por el virus de la hepatitis C.
Descripción detallada de la invención
Las propiedades deseadas de un modulador de los LXR junto con la hepatoselectividad pueden obtenerse con compuestos que siguen el patrón estructural representado por la Fórmula (I)
un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
íwaH es un ciclo condensado de 5 a 6 miembros que forma un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde este ciclo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, alquilo C1-6, oxo, alquilen C0-6-OR11, alquilen Cü-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR11, alquilen C0-6-NR11S(O)2R11, alquilen C0-6-S(O)2NR11R12, alquilen C0-6-NR11S(O)2NR11R12, alquilen C0-6-CO2R11, O-alquilen C1.6-CO2R11, alquilen C0-6-O-COR11, alquilen C0-6-CONR11R12, alquilen C0-6-NR11-COR11, alquilen C0-6-NR11-CONR11R12, alquilen C0-6-O-CONR11R12, alquilen C0-6-NR11-CO2R11 y alquilen C0-6-NR11R12,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4; y
en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde el nuevo ciclo formado está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR21, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR21, alquilen C0-6-NR21S(O)2R21, alquilen C0-6-S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-CO2R21, O-alquilen C1-6-CO2R21, alquilen C0-6-O-COR21, alquilen C0-6-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-COR21, alquilen C0-6-NR21-CONR21R22, alquilen C0-6-O-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-CO2R21 y alquilen C0-6-NR21R22,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4,
CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción cicloalquilo o heterocicloalquilo forman un ciclo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N,
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
© se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR31, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Co-6-(arilo de 6 miembros), alquilen C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), alquilen Co-6-S(O)nR31, alquilen Co-6-NR31S(O)2R31, alquilen Co-6-S(O)2NR31R32, alquilen Co-6-NR31S(O)2NR31R32, alquilen Co-6-CO2R31, O-alquilen C1.6-CO2R31, alquilen C0-6-O-COR31, alquilen Co-6-CONR31R32, alquilen Co-6-NR31-COR31, alquilen Co-6-NR31-CONR31R32, alquilen C0-6-O-CONR31R32, alquilen Co-6-NR31-CO2R31 y alquilen Co-6-NR31R32,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1.4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen Co-6-OR21, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Co-6-S(O)nR21, alquilen Co-6-NR21S(O)2R21, alquilen Co-6-S(O)2NR21R22, alquilen Co-6-NR21S(O)2NR21R22, alquilen Co-6-CR41(=N-OR41), alquilen Co-6-CO2R21, O-alquilen C1-6-CO2R21, alquilen C0-6-O-COR21, alquilen Co-6-CONR21R22, alquilen Co-6-NR21-COR21, alquilen Co-6-NR21 -CONR21 R22, alquilen C0-6-O-CONR21 R22, alquilen Co-6-NR21-CO2R21 y alquilen Co-6-NR21R22,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-Oalquilo C1.4, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-haloalquilo C1.4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, Co Nh (CH2)2SOsH, alquilo C1.4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción cicloalquilo o heterocicloalquilo forman un ciclo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N,
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, Co Nh (CH2)2SOsH, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4;
en donde tiene un sustituyente de los expuestos anteriormente en orientación 1,2 con respecto a la conexión
L se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno de 3 a 10 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arileno de 6 o 10 miembros y heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno y heteroarileno están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR41, alquilen Cü.6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR41, alquilen C0-6-NR41S(O)2R41, alquilen C0-6-S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-NR41S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-CO2R41, O-alquilen C1.6-CO2R41, alquilen C0-6-O-COR41, alquilen C0-6-CONR41R42, alquilen C0-6-NR41-COR41, alquilen C0-6-NR41-CONR41R42, alquilen C0-6-O-CONR41R42, alquilen C0-6-NR41-CO2R41 y alquilen C0-6-NR41R42,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1.4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arileno y heteroarileno forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR41, Y-alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), Y-alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), Y-alquilen C0-6-(arilo de 6 miembros), Y-alquilen C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(=O)(-R41)=N-R75, X-alquilen C1-6-S(=O)(-R41)=N-R75, alquilen C0-6-S(O)nR41, X-alquilen C1-6-S(O)nR41, alquilen C0-6-S(-NR71)R41, X-alquilen C1-6-S(=NR71)R41, alquilen C0-6-S(O)(=NR71)R41, X-alquilen C1-6-S(O)(=NR71)R41, alquilen C0-6-S(=NR71)2R41, X-alquilen C1.6-S(=NR71)2R41, alquilen C0-6-NR41S(O)2R41, X-alquilen C1.6-NR41S(O)2R41, alquilen C0-6-S(O)2NR41R42, X-alquilen C1.6-S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-NR41S(O)2NR41R42, X-alquilen C1-6-NR41S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-SO3R41, X-alquilen C16-SO3R41, alquilen C0-6-CO2R41, X-alquilen C1.6-CO2R41, alquilen C0-6-O-COR41, X-alquilen C1.6-O-COR41, alquilen C0-6-CONR41R42, X-alquilen C1-6-CONR41R42, alquilen C0-6-CONR41OR41, X-alquilen C1-6-CONR41OR41, alquilen C0-6-CONR41SO2R41, X-alquilen C1-6-CONR41SO2R41, alquilen C0-6-NR41-COR41, X-alquilen C1-6-C0-6-NR41-COR41, alquilen C0-6-NR4-CONR41R42, X-alquilen C1-6-NR41-CONR41R42, alquilen C0-6-O-CONR41R42, X-alquilen C1-6-O-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41-CO2R41, X-alquilen C1-6-NR41-CO2R41, alquilen C0-6-NR41R42, X-alquilen C1-6-NR41R42,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1.4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo y heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42, R51 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4, en donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
o R11 y R12, R21 y R22, R31 y R32, R41 y R42, respectivamente, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N; y
en donde el nuevo ciclo formado está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4; R71 se selecciona independientemente entre H, CN; NO2, alquilo C1.4 y C(O)-Oalquilo C1.4,
en donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1.4;
R75 se selecciona independientemente entre alquilo C1.4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros,
en donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, Me, Et, CHF2, CF3, OH, oxo, CO2H, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, OMe, OEt, OCHF2 y OCF3;
X se selecciona independientemente entre O, NR51, S(C)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) y S(=NR71)2;
Y se selecciona independientemente entre un enlace, O, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) y S(=NR71)2;
n se selecciona independientemente entre 0 a 2;
y con la condición de que queden excluidas las siguientes estructuras:
(Al!
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, ^ es un ciclo condensado de 5 a 6 miembros que forma un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde este ciclo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, alquilo C1-6, oxo, alquilen C0-6-OR11, alquilen Cü.6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Cü.6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR11, alquilen C0-6-NR11S(O)2R15, alquilen C0-6-S(O)2NR11R12, alquilen C0-6-NR11S(O)2NR11R12, alquilen C0-6-CO2R11, O-alquilen C1.6-CO2R11, alquilen C0-6-O-COR11, alquilen C0-6-CONR11R12, alquilen C0-6-NR11-COR11, alquilen C0-6-NR11-CONR11R12, alquilen C0-6-O-CONR11R12, alquilen C0-6-NR11-CO2R11 y alquilen C0-6-NR11R12,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1.4; y
en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde el nuevo ciclo formado está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4.
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, es un fenilo, tiofenilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo condensados, en donde este ciclo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, alquilo C1-6, oxo, alquilen C0-6-OR11, alquilen Cü.6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Cü.6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR11, alquilen C0-6-NR11S(O)2R11, alquilen C0-6-S(O)2NR11R12, alquilen C0-6-NR11S(O)2NR11R12, alquilen C0-6-CO2R11, O-alquilen C1.6-CO2R11, alquilen C0-6-O-COR11, alquilen C0-6-CONR11R12, alquilen C0-6-NR11-COR11, alquilen C0-6-NR11-CONR11R12, alquilen C0-6-O-CONR11R12, alquilen C0-6-NR11-CO2R11 y alquilen C0-6-NR11R12,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1.4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1.4.
En una realización aún más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
selecciona entre
en donde está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-halo-alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1. 4, N(alquilo C1-4)2, SO2-alquilo C1.4 y SO2-halo-alquilo C1.4.
En una realización muy preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
en donde A está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, Me, Et, CF3, CHF2, OH, OMe, OCF3 y OCHF3.
( b)
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR21, alquilen Cü.6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Cü.6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR21, alquilen C0-6-NR21S(O)2R21, alquilen C0-6-S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-CO2R21, O-alquilen C1-6-CO2R21, alquilen C0-6-O-COR21, alquilen C0-6-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-COR21, alquilen C0-6-NR21-CONR21R22, alquilen C0-6-O-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-CO2R21 y alquilen C0-6-NR21R22,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, Co Nh (CH2)2SOsH, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción cicloalquilo o heterocicloalquilo forman un ciclo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N,
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1.4.
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores; se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y tiofenilo,
en donde el fenilo, piridilo y tiofenilo están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR21, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Co-6-S(O)nR21, alquilen Co-6-NR21S(O)2R21, alquilen Co-6-S(O)2NR21R22, alquilen Co-6-NR21S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-CO2R21, O-alquilen C1.6-CO2R21, alquilen C0-6-O-COR21, alquilen Co-6-CONR21R22, alquilen Co-6-NR21-COR21, alquilen Co-6-NR21-CONR21R22, alquilen C0-6-O-CONR21R22, alquilen Co-6-NR21-CO2R21 y alquilen Co-6-NR21R22,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1.4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción fenilo y piridilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, Co Nh (CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4.
En una realización similar más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
© se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1 jpentilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1 jheptilo, pentac¡clo[4.2.0.02’503’304’7]octilo y piperidinilo,
en donde el ciclo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4, O-halo-alquilo C1.4, alquil C1.4-OH y halo-alquil C1-4-OH; y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en el anillo fenilo forman juntos un grupo -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCF2O- y -OCH2O-.
En una realización aún más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo,
en donde fenilo y piridilo están sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, CF3, CH2F y CHF2.
En una realización muy preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, es 4-difluorometilfenilo.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, se selecciona del grupo formado por arilo de 6 o 1o miembros y heteroarilo de 5 a 1o miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR31, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Cü-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(arilo de 6 miembros), alquilen C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR31, alquilen C0-6-NR31S(O)2R31, alquilen C0-6-S(O)2NR31R32, alquilen C0-6-NR31S(O)2NR31R32, alquilen C0-6-CO2R31, O-alquilen C1.6-CO2R31, alquilen C0-6-O-COR31, alquilen C0-6-CONR31R32, alquilen C0-6-NR31-COR31, alquilen C0-6-NR31-CONR31R32, alquilen C0-6-C0-6NR31R32, alquilen C0-6-NR31-CO2R31 y alquilen C0-6-NR31R32,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1.4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4.
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y tiofenilo,
en donde el fenilo, piridilo y tiofenilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR31, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(arilo de 6 miembros), alquilen C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR31, alquilen C0-6-NR31S(O)2R31, alquilen C0-6-S(O)2NR31R32, alquilen C0-6-NR31S(O)2NR31R32, alquilen C0-6-CO2R31, O-alquilen C1.6-CO2R31, alquilen C0-6-O-COR31, alquilen C0-6-CONR31R32, alquilen C0-6-NR31-COR31, alquilen C0-6-NR31-CONR31R32, alquilen C0-6-O-CONR31R32, alquilen C0-6-NR31-CO2R31 y alquilen C0-6-NR31R32,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1.4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde el resto -L-R1 está enlazado en orientación 1,3 con respecto a la conexión hacia y L no es un enlace.
En una realización aún más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
/-“ X
(x C-2 ) se selecciona entre fenilo, piridilo y tiofenilo; en donde el fenilo, piridilo y tiofenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4; y
en donde el resto -L-R1 está enlazado en orientación 1,3 con respecto a la conexión hacia y L no es un enlace.
En una realización muy preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
es fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o sustituido con F, Cl y Me; y en donde el resto -L-R1 está enlazado en
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, L se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno de 3 a 10 miembros,
heterocicloalquileno de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arileno de 6 o 10 miembros y heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno y heteroarileno están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR41, alquilen Cü-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Co-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR41, alquilen C0-6-NR41S(O)2R41, alquilen C0-6-S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-NR41S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-CO2R41, O-alquilen C1-6-CO2R41, alquilen C0-6-O-COR41, alquilen C0-6-CONR41R42, alquilen C0-6-NR41-COR41, alquilen C0-6-NR41-CONR41R42, alquilen C0-6-O-CONR41R42, alquilen C0-6-NR41-CO2R41 y alquilen C0-6-NR41R42,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arileno y heteroarileno forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O alquilo C1-4y O-halo-alquilo C1-4.
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
L se selecciona del grupo que consiste en cicloalquileno de 3 a 10 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arileno de 6 miembros y heteroarileno de 5 a 6 miembros que contenga de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno y heteroarileno están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR41, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR41, alquilen C0-6-NR41S(O)2R41, alquilen C0-6-S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-NR41S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-CO2R41, O-alquilen C1-6-CO2R41, alquilen C0-6-O-COR41, alquilen C0-6-CONR41R42, alquilen C0-6-NR41-COR41, alquilen C0-6-NR41-CONR41R42, alquilen C0-6-O-CONR41R42, alquilen C0-6-NR4, -CO2R41 y alquilen C0-6-NR41R42,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arileno y heteroarileno forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O alquilo C1-4y O-halo-alquilo C1-4.
En una realización aún más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
-L-R1 se selecciona entre
que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-halo-alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, halo-alquil C1.4-OH, SO2-alquilo C1.4 y SO2-halo-alquilo C1-4; y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en el anillo fenilo forman juntos un grupo -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCF2O- y -OCH2O-.
En una realización muy preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, -L-R1 se selecciona entre
en donde fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, Me y OMe.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR41, Y-alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), Y-alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), Y-alquilen C0-6-(arilo de 6 miembros), Y-alquilen C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(=O)(-R41)=N-R75, X-alquilen C1-6-S(=O)(-R41)=N-R75, alquilen C0-6-S(O)nR41, X-alquilen C1-6-S(O)nR41, alquilen C0-6-S(=NR71)R41, X-alquilen C1-6-S(=NR71)R41, alquilen C0- 6-S(O)(=NR71)R41, X-alquilen C1-6-S(O)(=NR71)R41, alquilen C0-6-S(=NR71)2R41, X-alquilen C1.6-S(=NR71)2R41, alquilen C0-6-NR41S(O)2R41, X-alquilen C1-6-NR41S(O)2R41, alquilen C0-6-S(O)2NR41R42, X-alquilen C1.6-S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-NR41S(O)2NR41R42, X-alquilen C1-6-NR41S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-SO3R41, X-alquilen C1 6-SO3R41, alquilen C0-6-CO2R41, X-alquilen C1.6-CO2R41, alquilen C0-6-O-COR41, X-alquilen C1.6-O-COR41, alquilen C0-6-CONR41R42, X-alquilen C1-6-CONR41R42, alquilen C0-6-CONR41OR41, X-alquilen C1-6-CONR41OR41, alquilen C0-6-CONR41SO2R41, X-alquilen C1-6-CONR41SO2R41, alquilen C0-6-NR41-COR41, X-alquilen C1-6-C0-6-NR41-COR41, alquilen C0-6-NR41-CONR41R42, X-alquilen C1-6-NR41-CONR41R42, alquilen C0-6-O-CONR41R42, X-alquilen C1-6-O-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41-CO2R41, X-alquilen C1-6-NR41-CO2R41, alquilen C0-6-NR4, R42, X-alquilen C1-6-NR41R42,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1.4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1.4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo y heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4.
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
R1 se selecciona entre CO2H, tetrazol, CH2CO2H, OCH2CO2H, SO2CH2CO2H, CHMeCO2H, CMe2CO2H, C(OH)MeCO2H, CONHSO2Me y CONH(OH); y opcionalmente el conjugado de glicina y tauro de los mismos.
En una realización muy preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
R1 se selecciona entre CO2H y C(OH)MeCOzH; y opcionalmente el conjugado de glicina y tauro de los mismos.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
-L-R1 se selecciona entre
y opcionalmente el conjugado de glicina y tauro de los mismos.
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, -L-R1 se selecciona entre
En una realización muy preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
-L-R1 se selecciona entre
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
x -2 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR21, alquilen Cü-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Cü-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR21, alquilen C0-6-NR21S(O)2R21, alquilen C0-6-S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-CR41(=N-OR41), alquilen C0-6-CO2R21, O-alquilen C1-6-CO2R21, alquilen C0-6-O-COR21, alquilen C0-6-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-COR21, alquilen C0-6-NR21-CONR21R22, alquilen C0-6-O-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-CO2R21 y alquilen C0-6-NR21R22,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-Oalquilo C1-4, alquilo C1.4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1-4 y O-haloalquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, Co Nh (CH2)2SOsH, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción cicloalquilo o heterocicloalquilo forman un ciclo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N,
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, Co Nh (CH2)2SOsH, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4;
en donde tiene un sustituyente de los expuestos anteriormente en orientación 1,2 con respecto a la conexión
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, e selecciona del grupo formado por arilo de 6 o 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR21, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR21, alquilen C0-6-NR21S(O)2R21, alquilen C0-6-S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-CR41(=N-OR41), alquilen C0-6-CO2R21, O-alquilen C1.6-CO2R21, alquilen C0-6-O-COR21, alquilen C0-6-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-COR21, alquilen C0-6-NR21-CONR21R22, alquilen C0-6-O-CONR21R22, alquilen CO-6-NR21-CO2R21 y alquilen C0-6-NR21R22,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-Oalquilo C1-4, alquilo C1.4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-haloalquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4;
en donde tiene un sustituyente de los expuestos anteriormente en orientación 1,2 con respecto a la conexión
hacia o tiene un ciclo adicional condensado en orientación 1,2.
En una realización aún más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
lv U - / J se selecciona del grupo que consiste en
en donde está sin sustituir adicionalmente o está sustituido adicionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, CN, Me, OMe, CHO, CHF2 y CF3.
En una realización muy preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, se selecciona del grupo que consiste en
la Formula (I) contiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CO2H, tetrazol, CONHSO2Me y CONH(OH); y opcionalmente el conjugado de glicina y tauro de los mismos.
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores,
la Fórmula (I) contiene una fracción de ácido carboxílico y, opcionalmente, un conjugado de glicina y tauro.
En una realización muy preferida, el compuesto se selecciona entre
o un conjugado de glicina o conjugado de tauro de los mismos; y
un enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización todavía más preferida, el compuesto es ácido 2-cloro-3'-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, o un conjugado de glicina o conjugado de tauro del mismo y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es incluso más preferible el ácido 2-cloro-3'-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida similar, el compuesto es ácido 2-cloro-3'-(3-(3-cianopirazin-2-il)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, o un conjugado de glicina o conjugado de tauro del mismo y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es incluso más preferible el ácido 2-cloro-3'-(3-(3-cianopirazin-2-il)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indoi-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida similar, el compuesto es ácido 2-cloro-3'-(3-(2-cianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, o un conjugado de glicina o conjugado de tauro del mismo y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es incluso más preferible el ácido 2-cloro-3'-(3-(2-cianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida similar, el compuesto es ácido 2-cloro-3'-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, o un conjugado de glicina o conjugado de tauro del mismo y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es incluso más preferible el ácido 2-cloro-3'-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida similar, el compuesto es ácido 3'-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-2,a-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, o un conjugado de glicina o conjugado de tauro del mismo y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es incluso más preferible el ácido 3'-(3-(2,a-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-2,a-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida similar, el compuesto es ácido 2-cloro-3'-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, o un conjugado de glicina o conjugado de tauro del mismo y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es incluso más preferible el ácido 2-cloro-3'-(3-(2,a-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y, opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona el compuesto de la invención para su uso como medicamento.
También se proporciona el compuesto de la presente invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades susceptibles de tratamiento con moduladores de los LXR.
También se proporciona el compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por LXR seleccionada entre esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, inflamación hepática, fibrosis hepática, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia en el síndrome nefrótico, síndrome metabólico, esteatosis cardíaca, cáncer, miocarditis vírica, infección por el virus de la hepatitis C o sus complicaciones, y los efectos secundarios no deseados del tratamiento prolongado con glucocorticoides en enfermedades tales como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y el asma.
En una realización preferida, la enfermedad se selecciona entre esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, inflamación hepática, fibrosis hepática, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia en el síndrome nefrótico, síndrome metabólico o esteatosis cardíaca.
En una realización preferiblemente similar, la enfermedad es cáncer.
En una realización preferiblemente similar, la enfermedad se selecciona entre miocarditis vírica, infección por el virus de la hepatitis C o sus complicaciones.
La invención se refiere además a un método para prevenir y/o tratar enfermedades en las que intervienen los LXR, comprendiendo el método administrar un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz a un sujeto que lo necesite.
Más específicamente, la invención se refiere a un método para prevenir y tratar enfermedades seleccionadas entre esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, inflamación hepática, fibrosis hepática, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia en el síndrome nefrótico, síndrome metabólico, esteatosis cardíaca, cáncer, miocarditis vírica, infección por el virus de la hepatitis C o sus complicaciones, y los efectos secundarios no deseados del tratamiento prolongado con glucocorticoides en enfermedades tales como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y el asma.
Por otra parte, la invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad en la que interviene LXR.
Más específicamente, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad en la que interviene LXR, en donde la enfermedad se selecciona entre esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, inflamación hepática, fibrosis hepática, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia en el síndrome nefrótico, síndrome metabólico, esteatosis cardíaca, cáncer, miocarditis vírica, infección por el virus de la hepatitis C o sus complicaciones, y los efectos secundarios no deseados del tratamiento prolongado con glucocorticoides en enfermedades tales como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y el asma.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el contexto de la presente invención, "alquilo Ci-a" significa una cadena alquilo saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo. Análogamente, "alquilo C1-4" significa una cadena alquilo saturada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y que puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y ferc-butilo.
El término "halo-alquilo C1-4" significa que uno o más átomos de hidrógeno de la cadena alquilo están sustituidos con
un halógeno. Un ejemplo preferido del mismo es CH2F, CHF2 y CF3.
Un "alquileno C0-6" significa que el grupo respectivo es divalente y conecta el resto unido con la parte restante de la molécula. Por otra parte, en el contexto de la presente invención, "alquileno C0" pretende representar un enlace, mientras que alquileno C1 significa un enlazador metileno, alquileno C2 significa un enlazador etileno o un enlazador metileno sustituido con metilo, y así sucesivamente. En el contexto de la presente invención, un alquileno C0-6 preferiblemente representa un enlace, un metileno, un grupo etileno o un grupo propileno.
Análogamente, un "alquenileno C2-6" y un "alquinileno C2-6" significa un grupo alquenilo o alquinilo divalente que conecta dos partes de la molécula.
Un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros es un sistema de anillo mono-, bi-, espiro- o multicíclico saturado o parcialmente insaturado que comprende de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octanilo, espiro[3.3]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, adamantilo y pentaciclo[4.2.0.025.038.047]octilo. Consecuentemente, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros significa un sistema de anillo mono-, bi- o espirocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que comprende de 3 a 6 átomos de carbono, mientras que un grupo cicloalquilo de 5 a 8 miembros significa un sistema de anillo mono-, bi- o espirocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que comprende de 5 a 8 átomos de carbono.
Un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros es un anillo mono-, bi-, espiro- o multicíclico de carbono saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, en donde 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono están sustituidos con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, respectivamente, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente entre N, O, S, SO y SO2. Los ejemplos de los mismos incluyen epoxidilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 4-quinuclidinilo, 1,4-dihidropiridinilo y 6-azabiciclo[3.2.1]octanilo. El grupo heterocicloalquilo puede estar conectado con la parte restante de la molécula a través de un átomo de carbono, nitrógeno (p. ej. en morfolina o piperidina) o azufre. Un ejemplo para un heterocicloalquilo enlazado a S es la sulfonimidamida cíclica
Un sistema de anillo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico de 5 a 14 miembros (en la solicitud también denominado heteroarilo) significa un sistema de anillo aromático que contiene hasta 6 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S, SO y SO2. Algunos ejemplos de anillos heteroaromáticos monocíclicos son pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo (tienilo), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. También significa un sistema de anillo bicíclico en donde el heteroátomo o heteroátomos pueden estar presentes en uno o ambos anillos, incluyendo los átomos de cabeza de puente. Los ejemplos del mismo incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, indolilo, indolizinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo. Algunos ejemplos de anillos heteroaromáticos tricíclicos son acridinilo, benzo[b][1,5]naftiridinilo y pirido[3,2-b][1,5]naftiridinilo.
El átomo de nitrógeno o de azufre del sistema heteroarilo también puede oxidarse opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente.
Si no se indica de otra manera, el sistema heteroarilo puede estar conectado a través de un átomo de carbono o de nitrógeno. Algunos ejemplos de heterociclos enlazados a N son
Un sistema de anillo aromático mono-, bi- o tricíclico de 6 a 14 miembros (en la solicitud también denominado arilo) significa un ciclo de carbono aromático tal como fenilo, naftilo, antracenilo o fenantrenilo.
El término "N-óxido" denota compuestos en los que el nitrógeno del sistema heteroaromático (preferiblemente piridinilo) está oxidado. Tales compuestos pueden obtenerse de manera conocida haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención (tal como en un grupo piridinilo) con H2O2 o un perácido en un disolvente inerte.
Halógeno se selecciona entre flúor, cloro, bromo y yodo, más preferiblemente, flúor o cloro y lo más preferiblemente flúor.
Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen
estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Algunos ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Se incorporan diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C and 14C. Tañes compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computerizada de emisión de un solo fotón (SPECT) incluyendo ensayos de distribución en tejido de fármaco o sustrato o en tratamiento radioactivo de pacientes. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y en las preparaciones descritas a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
La divulgación también incluye "análogos deuterados" de compuestos de Fórmula (I), en la que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono están sustituidos con deuterio, en la que n es el número de hidrógenos de la molécula. Tales compuestos pueden presentar una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, ser útiles para aumentar la semivida de cualquier compuesto de Fórmula (I) cuando se administra a un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster en Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524. Tales compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
Los compuestos terapéuticos marcados o sustituidos con deuterio de la divulgación pueden tener unas propiedades de DMPK (farmacocinéticas y de metabolismo de fármaco) mejoradas, con respecto a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el aumento de la semivida in vivo, la reducción de los requerimientos posológicos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT.
La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, se entiende que cualquier átomo no indicado específicamente como un isótopo en particular representa cualquier isótopo estable de ese átomo. Salvo que se especifique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación cualquier átomo designado específicamente como un deuterio (D) pretende representar deuterio.
Asimismo, los compuestos de la presente invención están parcialmente sujetos a tautomería. Por ejemplo, si un grupo heteroaromático que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido con un grupo hidroxi en el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno, puede aparecer la siguiente tautomería:
Un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar conectado de forma lineal o espirocíclica, p. ej., cuando el ciclohexano está sustituido con el grupo heterocicloalquilo oxetano, son posibles las siguientes estructuras:
y
El término "orientación 1,3" significa que, en un anillo, los sustituyentes tienen al menos una posibilidad, donde 3 átomos están entre los dos sustituyentes unidos al sistema de anillo, p. ej.,
El término "orientación 1,2" significa que, en un anillo, los sustituyentes tienen una posibilidad, donde 2 átomos están entre los dos sustituyentes unidos al sistema de anillo, p. ej.,
El experto en la materia apreciará que cuando las listas de sustituyentes alternativos incluyen miembros que, por sus requisitos de valencia u otras razones, no se pueden utilizar para sustituir un grupo en particular, la lista está destinada a ser leída con el conocimiento de la persona experta para incluir solo aquellos miembros de la lista que son adecuados para sustituir el grupo particular.
La expresión "conjugado de glicina o conjugado de tauro" significa que la fracción de ácido carboxílico de la molécula está conectada con glicina o taurina, respectivamente, para formar el conjugado (y potencialmente un profármaco, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo):
Donde el tautomerismo, como, p. ej., la tautomería ceto-enol, de los compuestos de la presente invención o sus profármacos, las formas individuales, como, p. ej., la forma ceto y enol, están dentro del ámbito de la invención, así como sus mezclas en cualquier proporción. Lo mismo se aplica a los estereoisómeros como, por ejemplo, enantiómeros, isómeros cis/trans, atropisómeros, confórmeros y similares.
Si se desea, los isómeros pueden separarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía líquida. Lo mismo ocurre con los enantiómeros utilizando, p. ej., fases estacionarias quirales. Adicionalmente, los enantiómeros pueden aislarse convirtiéndolos en diastereómeros, es decir, acoplando con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, la separación posterior de los diastereómeros resultantes y escisión del residuo auxiliar. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la presente invención puede obtenerse a partir de síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros. Otra forma de obtener enantiómeros puros a partir de mezclas racémicas sería mediante cristalización enantioselectiva con contraiones quirales.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En caso de que los compuestos de la presente invención contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Por tanto, los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en estos grupos y pueden usarse de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo o sales de amonio. Algunos ejemplos más precisos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden estar protonados, pueden estar presentes y se pueden usar de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
mélico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos para la persona experta en la materia. Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas pueden obtenerse por procedimientos que son conocidos para la persona experta en la materia como, por ejemplo, poniendo en contacto estos con un ácido o base orgánica o inorgánica en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la presente invención que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos, pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Además, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de solvatos, tales como aquellos que incluyen como solvato agua, o solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como alcoholes, en particular etanol.
Asimismo, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un compuesto profármaco del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
"Composición farmacéutica" se refiere a uno o más principios activos y a uno o más ingredientes inertes que constituyen el portador, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más ingredientes cualesquiera o de la disociación de uno o más de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando al menos un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más compuestos como principios activos, como un compuesto profármaco u otros moduladores de receptores nucleares.
Las composiciones son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de las afecciones que se estén tratando y de la naturaleza del principio activo. Pueden presentarse convenientemente en forma monodosis y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Los compuestos de la presente invención actúan como moduladores de los LXR.
Los ligandos a receptores nucleares, incluidos los ligandos LXR, pueden actuar como agonistas, antagonistas o agonistas inversos. En este contexto, se entiende por agonista un ligando de molécula pequeña que se une al receptor y estimula su actividad transcripcional determinada, por ejemplo, por un aumento de ARNm o proteínas que se transcriben bajo el control de un elemento de respuesta a LXR. La actividad transcripcional también puede determinarse en ensayos in vitro bioquímicos o celulares que emplean solo el dominio de unión al ligando de LXRa o LXRp, pero que utilizan la interacción con un cofactor (es decir, un correpresor o un coactivador), potencialmente junto con un elemento genérico de unión al ADN tal como el dominio Gal4, para controlar la actividad agonista, antagonista o agonista inversa.
Mientras que un agonista según esta definición estimula la actividad transcripcional impulsada por LXR o LXR-Gal4, un antagonista se define como una molécula pequeña que se une a los LXR y, por tanto, inhibe la activación transcripcional que de otro modo se produciría a través de un ligando endógeno de los LXR.
Un agonista inverso difiere de un antagonista en que no solo se une a los LXR e inhibe la actividad transcripcional, sino que además cierra activamente la transcripción dirigida por los LXR, incluso en ausencia de un agonista endógeno. Considerando que es difícil diferenciar entre la actividad antagonista y la agonista inversa de los LXR in vivo, dado que siempre hay algunos niveles de agonista de los LXR endógeno presente, los ensayos bioquímicos o celulares pueden distinguir más claramente entre ambas actividades. A nivel molecular, un agonista inverso no permite el reclutamiento de una proteína coactivadora o partes activas de la misma, mientras que debería conducir a un reclutamiento activo de proteínas correpresoras o partes activas de las mismas. En este contexto, un antagonista de los LXR se definiría como un ligando de los LXR que no conduce al reclutamiento de coactivadores ni de correpresores, sino que actúa únicamente desplazando a los agonistas de los LXR. Por lo tanto, el uso de ensayos tales como el ensayo de doble híbrido en mamíferos para Gal4 es obligatorio para diferenciar entre compuestos LXR que reclutan coactivadores o correpresores. (Kremoser et al., Drug Discov. Today 2007;12:860; Gronemeyer et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:950).
Dado que los límites entre agonistas de los LXR, antagonistas de los LXR y agonistas inversos de los LXR no son nítidas, sino que están muy difuminadas, se acuñó la expresión "modulador de los LXR" para englobar todos los compuestos que no son agonistas claros de los LXR, pero que muestran cierto grado de reclutamiento de correpresores junto con una actividad transcripcional reducida de LXR. Por lo tanto, los moduladores de los LXR
engloban a los antagonistas de los LXR y a los agonistas inversos de los LXR, y debe tenerse en cuenta que incluso un agonista débil de los LXR puede actuar como antagonista de los LXR si impide que un agonista completo produzca una activación transcripcional completa.
La Figura 1 ilustra las diferencias entre agonistas, antagonistas y agonistas inversos de los LXR, ejemplificados por sus distintas capacidades para reclutar coactivadores o correpresores.
Los compuestos son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en las que intervienen los LXR. Las enfermedades preferidas son todos los trastornos asociados con la esteatosis, es decir, la acumulación de grasa en los tejidos. Tales enfermedades abarcan todo el espectro de la esteatosis hepática no alcohólica, incluida la esteatohepatitis no alcohólica, inflamación hepática y fibrosis hepática, además de la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico y la esteatosis cardíaca. Un medicamento basado en un modulador de los LXR también podría ser útil para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C o sus complicaciones y para la prevención de los efectos secundarios no deseados del tratamiento prolongado con glucocorticoides en enfermedades como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y el asma.
Otra serie de aplicaciones de los moduladores de los LXR podría ser el tratamiento del cáncer. Los antagonistas o agonistas inversos de los LXR podrían ser útiles para contrarrestar el denominado efecto Warburg, relacionado con la transición de células diferenciadas normales a células cancerosas (véase Liberti et al., Trends Biochem. Sci.
2016;41:211; Ward y Thompson, Cáncer Cell 2012;21:297-308). Asimismo, se sabe que el LXR modula varios componentes del sistema inmunitario innato y adaptativo. Los oxiesteroles, que se conocen como agonistas endógenos de los LXR, se identificaron como mediadores de un efecto inmunosupresor dependiente de LXR que se encuentra en el microambiente tumoral (Traversari et al., Eur. J. Immunol. 2014:44:1896). Por lo tanto, es razonable suponer que los antagonistas o agonistas inversos de los LXR podrían ser capaces de estimular el sistema inmunitario y las células presentadoras de antígenos, in particular, para provocar una respuesta inmunitaria antitumoral. Estos últimos efectos de los antagonistas o agonistas inversos de los LXR podrían utilizarse para un tratamiento del cáncer en estadio avanzado, en general, y en particular para aquellos tipos de tumores sólidos cancerosos que muestran una respuesta inmunitaria deficiente y signos muy elevados del metabolismo de Warburg.
Con más detalle, se demostró que la actividad antineoplásica del agonista inverso de los LXR SR9243 está mediada por la interferencia con el efecto Warburg y la lipogénesis en diferentes células tumorales in vitro y en células tumorales de colon SW620 en ratones atímicos in vivo (véase Flaveny et al. Cáncer Cell. 2015;28:42; Steffensen, Cáncer Cell 2015;28:3).
Por lo tanto, Los moduladores de los LXR (preferiblemente los agonistas inversos de los LXR) pueden ser útiles para el tratamiento de cánceres dependientes del efecto Warburg.
Los moduladores de los LXR (preferiblemente los agonistas inversos de los LXR) pueden contrarrestar los efectos diabetogénicos de los glucocorticoides sin comprometer los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides y, por lo tanto, podrían utilizarse para prevenir los efectos secundarios no deseados del tratamiento prolongado con glucocorticoides en enfermedades como la artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y asma (Patel et al. Endocrinology 2017:158:1034).
Los moduladores de los LXR (preferiblemente los agonistas inversos de los LXR) pueden ser útiles para el tratamiento de la esteatosis hepática mediada por el virus de la hepatitis C (véase García-Mediavilla et al. Lab. Invest.
2012;92:1191).
Los moduladores de los LXR (preferiblemente los agonistas inversos de los LXR) pueden ser útiles para el tratamiento de la miocarditis vírica (véase Papageorgiou et al. Cardiovasc. Res. 2015;107:78).
Los moduladores de los LXR (preferiblemente los agonistas inversos de los LXR) pueden ser útiles para el tratamiento de la resistencia a la insulina (véase Zheng et al. PLoS One 2014;9:e101269).
Los moduladores de los LXR (preferiblemente los agonistas inversos de los LXR) pueden ser útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar (véase Zhou et al. J. Biol. Chem. 2008;283:2129).
Los moduladores de los LXR (preferiblemente los agonistas inversos de los LXR) pueden ser útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia en el síndrome nefrótico (véase Liu y Vazizi en Nephrol. Dial. Transplant. 2014;29:538).
Apartado experimental
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una combinación de métodos conocidos en la técnica, incluidos los procedimientos descritos en los Esquemas I a V siguientes.
La vía sintética descrita en el Esquema I comienza con la preparación de los alquinos l-c mediante acoplamientos de Sonogashira. Seguidamente, el grupo amino libre de l-c se hace reaccionar con cloruros de sulfonilo l-d en presencia
de una base apropiada y un disolvente apropiado para producir alquinsulfonamidas l-e. l-e se somete a cidización y reacción concomitante con haluros aromáticos l-f en presencia del catalizador (p. ej., catalizadores de Pd), un disolvente y la temperatura apropiados para producir los compuestos de la presente invención (I). La manipulación posterior de los grupos funcionales presentes en R1 mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia (p. ej., hidrólisis de ésteres, formación de enlaces amida), puede dar lugar a otros compuestos de la presente invención. Como alternativa, la alquinamina l-c puede transformarse en alquinetrifluoroacetamidas l-g que también pueden someterse a la ciclización mencionada y a la reacción concomitante con haluros aromáticos l-f para obtener los productos intermedios l-h con un NH sin sustituir. La reacción con cloruros de sulfonilo l-d en presencia de una base apropiada y un disolvente apropiado también proporciona compuestos de Fórmula (I).
Esquema I: Síntesis de compuestos de la presente invención.
En el Esquema II, se muestra una variación de las vías mostradas en el Esquema I. La alquinosulfonamida I-e se hace reaccionar en presencia de NIS para producir productos intermedios yodados ll-b que pueden ser sustratos para acoplamientos de Suzuki para producir compuestos (I). Como alternativa, la ciclización de la alquinosulfonamida l-e en presencia del catalizador (p. ej., catalizadores de Pd), disolvente y temperatura apropiados, pero sin la presencia de haluros l-f proporciona los compuestos intermedios 3-sustituidos ll-d. Las reacciones con NBS dan lugar a productos intermedios bromados ll-e que son igualmente sustratos para reacciones de acoplamiento de Suzuki para dar lugar a compuestos de Fórmula (I).
Esquema II: Vía sintética para los compuestos de la presente invención, con la introducción de la fracción D mediante acoplamiento de Suzuki.
En el Esquema III, se muestra otra variación de la vía sintética descrita en los Esquemas I y II. En presencia de B2Pin2, el catalizador (p. ej., catalizador de Pd), el disolvente, los aditivos y la temperatura adecuaos, los productos intermedios l-e pueden sufrir ciclización y formación concomitante de ésteres 3-pinacolil-borónicos III-b. Estos pueden ser sustratos para reacciones de acoplamiento de Suzuki para obtener compuestos de la presente invención con Fórmula (l).
Esquema III: Vía sintética alternativa para los compuestos de la presente invención, con la introducción de D mediante acoplamiento de Suzuki.
En el Esquema IV, se representa una vía sintética para la introducción tardía de las fracciones laterales de la derecha -L-R1 en los compuestos de la presente invención. El acoplamiento Sonogashira de l-a con bromo-yodo-aromáticos IV-a produce bromo-alquinaminas IV-b que pueden transformarse en sulfonamidas IV-c. Estas pueden someterse a ciclización y reacción concomitante con bromuros aromáticos IV-d en presencia de catalizadores (p. ej., catalizadores de Pd), disolvente y temperatura apropiados para producir los productos intermedios avanzados IV-e con un sustituyente bromado en el anillo C. Por último, los productos intermedios IV-e pueden utilizarse como sustratos para acoplamientos Suzuki para obtener compuestos de Fórmula (I).
Esquema IV: Vía sintética para los compuestos de la presente invención, con introducción final de - L-R1 mediante acoplamiento de Suzuki.
En el Esquema V , se resumen las vías sintéticas para la preparación de los compuestos de la presente invención a partir de los ésteres 2-pinacolil-borónicos aromáticos bicíclicos, N-protegidos e condensados con pirrolo central preformado V-a, que pueden someterse a acoplamiento de Suzuki con haluros V-b para obtener los productos intermedios V-c. Tras la bromación con NBS, se obtienen los productos intermedios de 3-bromo V-d, que, tras un segundo acoplamiento de Suzuki, se convierten en los productos intermedios avanzados V-e protegidos con N. Cuando se parte de ésteres 3-pinacolil-borónicos protegidos con N V-a, el primer acoplamiento de Suzuki y, a continuación, la bromación de la posición 2 y el segundo acoplamiento de Suzuki subsiguiente dan lugar igualmente a los productos intermedios V-e. Tras la desprotección y reacción del NH libre con cloruros de sulfonilo l-d, en presencia de una base y un disolvente apropiados, se obtienen los compuestos (I).
Abreviaturas
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
AIBN azobisisobutironitrilo
ac. acuoso
BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo)
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano
Boc ferc-butiloxicarbonilo
BPO peróxido de dibenzoílo
m-CPBA ácido mefa-cloroperbenzoico
Cy ciclohexilo
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
dba dibencilidenoacetona
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DEA dietanolamina
DEAD azodicarboxilato de dietilo
DIEA o DIPEA diisopropiletilamina
DMAP 4-W,N-dimetilaminopiridina
DMF W,N-dimetilformamida
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
EA acetato de etilo
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
FCC cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',N-tetrametiluronio
HOBt hidroxibenzotriazol
IBX ácido 2-yodoxibenzoico
LDA diisopropilamida de litio
LiHMDS 6/s(trimetilsilil)amida de litio
NBS N-bromosuccinimida
NIS N-yodosuccinimida
Pin pinacolato (OCMe2CMe2O)
PE éter de petróleo
prep. preparativa
sat. saturada (acuosa)
Sphos 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡metox¡b¡fen¡lo
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido del ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa delgada
Tr Tritilo
Xantphos 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno
XPhos 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡lb¡fen¡lo
Ejemplo preparativo P1
2-(4-Bromo-3-clorofenil)-2-(d¡met¡lam¡no)acetato de metilo (P1)
A una solución de 2-amino-2-(4-bromo-3-clorofenil)acetato de metilo (300 mg, 1,08 mmol) en MeOH (6 ml), se añadió CH2O (37 % en peso en H2O; 0,5 ml) y HCOOH (2,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, a continuación, se añadió NaBH(OAc)3 (572 mg, 2,7 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se diluyó con AE (150 ml) y se lavó con agua (15 ml), solución sat. de NaHCO3 (15 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por TLC prep. (EA:Pe = 1:4) para proporcionar el compuesto P1 en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo preparativo P2
Etapa 1: 2-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na (P2a)
Se combinaron Pd(PPh3)4 (993 mg, 0,86 mmol), Cul (164 mg, 0,86 mmol) y PPh3 (225 mg, 0,86 mmol) en un matraz de fondo redondo, que, a continuación, se desgasificó y volvió a llenar con N2 tres veces. A la mezcla, se añadieron TEA (43 ml), 2-bromop¡r¡d¡n-3-am¡na (1,49 g, 8,59 mmol) y etiniltrimetilsilano (2,43 ml, 18,0 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 6 h, se enfrió hasta la ta, se filtró a través de Celite y se lavó con EA (40 ml). El filtrado se concentró para dar el compuesto P2a en forma de un sólido de color negro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 2-et¡n¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na (P2)
A una solución del compuesto P2a (2,16 g, 8,59 mmol) en THF (26 ml), se añadió TBAF (26 ml, 1 M en THF, 26 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 h, se concentró y se purificó por FCC (EA/PE = 1:19 a 1:0) para dar el compuesto P2 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplos preparativos P2/1 a P2/9
Los siguientes ejemplos preparativos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P2 usando los elementos básicos apropiados.
Ejemplo preparativo P3
Etapa 1: (4-bromo-2-mercaptofenil)metanol (P3a)
A una solución de ácido 4-bromo-2-mercaptobenzoico (1,5 g, 6,5 mmol) en THE (30 ml), se añadió BH3 (13 ml, 1 M en THE). Esta mezcla se agitó durante una noche, y se inactivó con agua (30 ml) y se diluyó con AE (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa ac. se lavó con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El sólido amarillo se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: 2-((5-bromo-2-(hidrox¡met¡l)fen¡l)t¡o)acetato de etilo (P3b)
A una mezcla del compuesto P3a (436 mg, 2,0 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (306 mg, 2,0 mmol) en DMF (10 ml), se añadió CS2CO3 (2,0 g, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con AE (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 5:1) para proporcionar el compuesto P3b en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: 2-((5-bromo-2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)sulfon¡l)acetato de etilo (P3)
A una solución agitada del compuesto P3b (290 mg, 1,0 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, se añadió m-CPBA (610 mg, 3,0 mmol, 85%) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h, se diluyó con solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 5:1) para proporcionar el compuesto P3 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P3-1
Etapa 1: ácido 4-bromo-2-((2-etox¡-2-oxoet¡l)t¡o)-6-fluorobenzo¡co (P3-1a)
A una mezcla de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (10,0 g, 42,4 mmol) y 2-mercaptoacetato de etilo (5,10 g, 42,4 mmol) en DMF (100 ml), se añadió Cs2CO3 (41,5 g, 127 mmol), y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche, se diluyó con agua (1 l) y se ajustó a pH = 3 con HCl 2 M y se extrajo con AE (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto P3-1a en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: 2-((5-bromo-3-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)t¡o)acetato de etilo (P3-1b)
A la solución del compuesto P3-1a (4,10 g, 12,2 mmol) en THF (40 ml), se añadió B2H6 (24,4 ml, 1 M en THF). Esta mezcla se agitó a 70 °C durante una noche, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con AE (4 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por f Cc (PE:EA = 5:1) para dar el compuesto P3-1b en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: 2-((5-bromo-3-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)sulfon¡l)acetato de etilo (P3-1)
A una solución agitada del compuesto P3-1b (1,00 g, 3,40 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C, se añadió m-CPBA (1,80 g, 10,2 mmol, 85%) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h, se diluyó con solución ac. sat. NaHCO3 y se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 5:1) para dar el compuesto P3-1 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P4
2-(3-Bromofen¡l)-2-metilc¡clopropano-1-carbox¡lato de metilo (P4)
A una solución del compuesto P16 (1,00 g, 3,92 mmol) en DMF (15 ml), se añadieron Mel (1,11 g, 7,84 mmol) y K2CO3 (1,35 g, 9,80 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C, se enfrió, se diluyó con AE (100 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por TLC prep. (EA:PE = 1:6) para dar el compuesto P4 en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo preparativo P5
3'-Bromo-2-cloro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de metilo (P5)
A una solución de 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (47,7 g, 161 mmol) en dioxano (300 ml), se añadieron 1-bromo-3-yodobenceno (50,0 g, 177 mmol), Na2CO3 (35,7 g, 337 mmol) y Pd(PPh3)4 (11,7 g, 10,1 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante una noche en atmósfera de N2, se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:50) para dar el compuesto P5 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplos preparativos P5/1 a P5/3
Los siguientes ejemplos preparativos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P5 usando los elementos básicos apropiados.
Ejemplo preparativo P6
Cloruro-2,3,5,6-d4 de 4-(metil-d3)bencenosulfonilo (P6)
A una solución de tolueno-d8 (1,00 g, 10,0 mmol) en DCM (10 ml), se añadió CISO3H (5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La capa orgánica se concentró para dar el compuesto P6 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P7
2-(3-bromo-4-cianofenox¡)acetato terc-butílico (P7)
Una mezcla de ácido 2-(3-bromo-4-cianofenoxi)acético (200 mg 0,78 mmol), Boc2O (204 mg 0,94 mmol), DMAP (10 mg, 80 μmol) y piridina (0,4 ml) en terc-BuOH (10 ml) se agitó a ta durante una noche, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 50:1) para dar el compuesto P7 en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo preparativo P7/1
El siguiente ejemplo preparativo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P7 utilizando el elemento básico apropiado.
Ejemplo preparativo P8
5-Cloro-2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo (P8)
A una solución de 4-bromo-5-cloro-2-fluorobenzoato de metilo (2,66 g, 10,0 mmol) en dioxano (30 ml), se añadió B2Pin2 (2,79 g, 11,0 mmol), KOAc (2,45 g, 25,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (260 mg) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche en atmósfera de N2, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con AE (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:40) para dar el compuesto P8 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P9
4-(3-Bromofenil)butanoato de metilo (P9)
A una solución de ácido 4-(3-bromofenil)butanoico (500 mg, 2,06 mmol) en DMF (50 ml), se añadieron K2CO3 (569 mg, 4,11 mmol) y CH3I (438 mg, 3,09 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a ta. Se retiraron las sales insolubles por filtración y se lavaron con AE. La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se retiraron los disolventes a presión reducida para proporcionar el compuesto P9 en forma de un sólido de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo preparativo P10
2-(3-Bromofenoxi)acetato de metilo (P10)
A una solución de 3-bromofenol (1,72 g, 10,0 mmol) y metil-bromoacetato (1,01 ml, 11,0 mmol) en ACN (60 ml), se añadió K2CO3 (2,07 g, 15,0 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante una noche. Tras separar las sales insolubles por filtración y lavarlas con ACN, se retira el disolvente a presión reducida, se recoge el resto en EA, y posteriormente se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el compuesto P10 en forma de un semisólido incoloro.
Ejemplo preparativo P10/1
El siguiente ejemplo preparativo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P10 utilizando los elementos básicos apropiados.
Ejemplo preparativo P11
3-((6-Bromopir¡d¡n-2-¡l)ox¡)propanoato de metilo (P11)
A una solución de 6-bromopiridin-2(1H)-ona (800 mg, 4,59 mmol) y PPh3 (2,39 g, 9,19 mmol) en THF seco (30 ml) en atmósfera de N2, se añadieron DEAD (1,20 g, 6,89 mmol) y 3-hidroxipropanoato de metilo (479 mg, 4,59 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se inactivó con solución sat. de NH4CI (60 ml) y se extrajo con AE (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por TLC prep. (EA:PE = 1:4) para dar el compuesto P11 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P12
1-(3-Bromofen¡l)azet¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (P12)
A una solución de 1-bromo-3-yodobenceno (500 mg, 1,77 mmol) en dioxano (8 ml), se añadieron clorhidrato de azetidin-3-carboxilato metílico (295 mg, 1,94 mol), Pd2(dba)3 (35 mg, 40 pmol), XPhos (17 mg, 40 μmol) y Na2CO3 (375 mg, 3,53 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche, se enfrió hasta la ta, se filtró, se concentró y se
purificó por TLC prep. (PE:EA = 2:1) para dar el compuesto P12 en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo preparativo P12/1
El siguiente ejemplo preparativo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P12 utilizando el elemento básico apropiado.
Ejemplo preparativo P13
1-(3-Bromofenil)-3-met¡lazet¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (P13)
A una solución de 1-bromo-3-yodobenceno (500 mg, 1,77 mmol) en dioxano (15 ml), se añadieron clorhidrato de 3-metilazetidin-3-carboxilato metílico (293 mg, 1,77 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 35 pmol), Xantphos (20 mg, 35 μmol) y Cs2CO3(1,35 g, 3,54 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche en atmósfera de N2, se enfrió hasta la ta, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con AE (3 x 200 ml), La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:5) para proporcionar el compuesto P13 en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplos preparativos P13/1 a P13/4
Los siguientes ejemplos preparativos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P13 usando los elementos básicos apropiados.
Ejemplo preparativo P14
1-(6-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (P14)
A una soluc¡ón de 2,6-d¡bromop¡r¡d¡na (500 mg, 2,11 mmol) en DMF (20 ml), se añad¡eron clorh¡drato de azet¡d¡n-3-carbox¡lato metíl¡co (384 mg, 2,53 mmol) y K2CO3 (729 mg, 5,28 mmol), y la mezcla se ag¡tó durante una noche a 80 °C. Después de enfr¡ar hasta la ta, se ret¡raron las sales ¡nsolubles por f¡ltrac¡ón y se lavaron con AE. Los d¡solventes orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (PE:EA = 4:1) para proporc¡onar el compuesto P14 en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Ejemplo preparativo P15
Etapa 1: ác¡do 3-(3-bromofen¡l)-3-h¡drox¡c¡clobutano-1-carboxíl¡co (P15a)
A una soluc¡ón de 1-bromo-3-yodobenceno (2,82 g, 10,0 mmol) y ác¡do 3-oxoc¡clobutano-1-carboxíl¡co (1,14 g, 10,0 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C se añad¡ó n-BuL¡ (8 ml, 20 mmol, 2,5 M en THF) y la mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 4 h, se ¡nact¡vó con NH4Cl (50 ml), se neutral¡zó con soluc¡ón ac. 1 N de MCI y se extrajo con AE (x3). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có por FCC (EA:PE = 1:1) para dar el compuesto P15a en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
Etapa 2: 3-(3-bromofen¡l)-3-h¡drox¡c¡clobutan-1-carbox¡lato de met¡lo (P15b)
A una soluc¡ón del compuesto P15a (1,35 g, 5,00 mmol) en DMF (20 ml), se añad¡eron K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmol) y CH3I (710 mg, 5,00 mmol) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h. Se añad¡ó agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con AE. Los extractos de EA comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se f¡ltraron. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por FCC (EA:PE =1:10) para dar el compuesto P15b en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
Etapa 3: 3-(3-bromofen¡l)c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo (P15)
A una soluc¡ón del compuesto P15b (1,10 g, 3,90 mmol) en TFA (20 ml) a 0 °C, se añad¡ó tr¡et¡ls¡lano (680 mg,
5,85 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla (200 ml) y la mezcla se extrajo con AE. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por FCC (EA:PE = 1:10) para dar el compuesto P15 en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo preparativo P16
Etapa 1: (E)-3-(3-bromofenil)acr¡lato de metilo (P16a)
Se disolvió ácido (E)-3-(3-bromofenil)acrílico (3,00 g, 13,2 mmol) en DMF (50 ml), se añadieron Mel (3,75 g, 26,4 mmol) y K2CO3 (2,74 g, 19,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a ta. Tras retirarse las sales insolubles por filtración y lavarse con AE, el disolvente se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto P16a en forma de un sólido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 2: (1R2ffl-2-(3-bromofenil)ciclopropano-1-carboxilato de rae-metilo (P16)
En una atmósfera de argón, se cargó inicialmente NaH (60 %, 680 mg, 17,0 mmol) en DMSO (30 ml), y se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (3,74 g, 17,0 mmol) en una porción a ta. Después de que hubiera cesado el desprendimiento de gas, se añadió el compuesto P16a (3,15 g, 13,1 mmol), disuelto en DMSO (10 ml), lentamente gota a gota. Después de agitar durante una noche a 50 °C, la mezcla se repartió entre EA y agua. La capa ac. se extrajo con AE. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (EA:Pe = 1:20) para dar el compuesto P16 en forma de un aceite incoloro.
Ejemplos preparativos P16/1 a P16/2
Los siguientes ejemplos preparativos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P16 usando los elementos básicos apropiados.
Ejemplo preparativo P17
3'-Bromo-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbox¡lato de metilo (P17)
A una solución de ácido (3-bromofenil)borónico (1,50 g 7,47 mmol) en dioxano (30 ml) se añadieron 3bromobenzoato de metilo (1,93 g, 8,96 mmol), Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol) y Na2CO3 (1,58 g, 14,9 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar hasta la ta, la reacción se filtró, se concentró y se purificó por FCC para dar el compuesto P17 en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplos preparativos P17/1 a P17/4
Los siguientes ejemplos preparativos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P17 utilizando los elementos básicos apropiados.
Ejemplo preparativo P18
Etapa 1: 3'-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carboxilato de metilo (P18a)
Se combinaron Pd(PPh3)4 (1,98 g, 1,72 mmol), Cul (327 mg, 1,72 mmol) y PPh3 (450 mg, 1,72 mmol) en un matraz de fondo redondo y el matraz se desgasificó y se volvió a llenar con N2 tres veces. Se añadieron TEA (86 ml), 3'-bromo-[1,1'-bifenil]-4-carbox¡lato de metilo (P5/2, 5,00 g, 17,2 mmol) y etiniltrimetilsilano (4,86 ml, 36,1 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 6 h. Después de la filtración a través de kieselgur, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto P18a en forma de un sólido de color negro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 3'-et¡n¡l-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de metilo (P18)
A una solución del compuesto P18a (6,21 g, 17,2 mmol) en THF (25 ml), se añadió TBAF (25 ml, 1M en THF) y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. Después de la concentración a presión reducida el residuo se purificó por FCC (EA;PE = 1:20) para dar el compuesto P18 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P19
Etapa 1: 3-Bromofuran-2-carboxamida (P19a)
A una solución de ácido 3-bromofuran-2-carboxílico (1,00 g, 5,24 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron HATU (2,98 g, 7,85 mmol) y DIPEA (1,69 g, 13,1 mmol), y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió NH4CI (333 mg, 6,29 mmol), y se siguió agitando durante una noche. Se añadió agua (30 ml), y la mezcla se extrajo con AE (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC para dar el compuesto P19a en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: 3-bromofuran-2-carbonitr¡lo (P19)
A una solución del compuesto 19a (906 mg, 4,77 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, se añadió TFAA (2,50 g, 11,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:20) para dar el compuesto P19 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P20
2-Bromo-4-fluoro-6-metox¡an¡l¡na (P20)
Se añadió NBS (12,4 g, 69,4 mmol) a una solución de 4-fluoro-2-metoxianilina (8,90 g, 63,1 mmol) en DCM seco (217 ml) a -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h, a continuación, se dejó calentar hasta 0 °C y se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se purificó por FCC (EA:PE = 1:10) para dar el compuesto P20 en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo preparativo P21
Etapa 1: 2-(4-bromofen¡l)-2-((tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propanon¡tr¡lo (P21a)
Se añadieron cianuro de trimetilsililo (4,96 g, 50,0 mmol) y yoduro de cinc (50 mg) a 1-(4-bromofenil)etan-1-ona (5,00 g, 50,0 mmol) en DCM (200 ml). Esta mezcla se agitó durante 5 h a ta. La mezcla se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto P21a en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 2: ácido 2-(4-bromofen¡l)-2-b¡drox¡propano¡co (P21b)
A la solución del compuesto P21a (12,2 g, 40,9 mmol) en AcOH (50 ml), se añadió HCl conc. (50 ml). La mezcla se agitó durante una noche a ta y se calentó hasta 100 °C durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió H2O y la mezcla se extrajo con AE (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto P21b en bruto en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 3: 2-(4-bromofenil)-2-h¡drox¡propanoato de metilo (P21c)
A una solución del compuesto P21b (6,50 g, 26,5 mmol) en MeOH (60 ml), se añadió H2SO4 conc. (3 ml). La mezcla se agitó durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida, se disolvió en EA (300 ml) y se lavó con H2O (30 ml) y solución sat. de NaHCO3 (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:2) para dar el compuesto P21c en forma de un aceite incoloro.
Etapa_4:2zhjdrQxiz2zí ^ :í ^ ^ l5,5ztetrametj^1,3^^ljQxabQrQlan^^^enjl)2íopan^atQ_d^metilQ
(P21)
A una solución del compuesto P21c (200 mg, 0,77 mmol) en dioxano (10 ml), se añadieron B2Pin2 (209 mg, 0,93 mmol), KOAc (151 mg, 1,54 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,08 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche en atmósfera de N2. Después de enfriar hasta la ta, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (EA:PE = 1:1) para proporcionar el compuesto P21 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P21/1
El siguiente ejemplo preparativo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P21 utilizando el elemento básico apropiado.
Etapa 1: 5-(4-bromo-3-clorofenil)-1H-tetrazol (P22a)
A una solución de 4-bromo-3-clorobenzonitrilo (500 mg, 2,33 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron NaN3 (1,50 g, 23,3 mmol) y NH4CI (1,20 g, 23,3 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C en atmósfera de N2 durante una noche. A continuación, se añadió DCM (100 ml), y la mezcla se lavó con salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por f Cc (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto P22a en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: 5-(4-bromo-3-clorofenil)-1-tr¡t¡l-1H-tetrazol (P22), (mezcla de isómeros 1-tritilo y 2-tritilo)
A una solución del compuesto P22a (350 mg, 1,36 mmol) en DCM (50 ml), se añadieron cloruro de trifenilmetilo (556 mg, 2,00 mmol) y TEA (202 mg, 2,00 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h. A continuación, se añadió DCM (50 ml), y la mezcla se lavó con salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:7) para proporcionar el compuesto P22 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P23 (mezcla de isómeros 1-tritilo y 2-tritilo)
Etapa 1: N-((3-bromofenil)(metil)(oxo)-Á6-sulfaneiliden)-2,2,2-trifluoroacetamida (P23a)
A una solución de 1-bromo-3-(metilsulfinil)benceno (950 mg, 4,38 mmol) en DCM (10 ml), se añadieron MgO (697 mg, 17,4 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (742 mg, 6,57 mmol), Rh2(OAc)4 (100 mg) y (diacetoxi)iodobenceno (2,82 g, 8,76 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante una noche y se filtró a través de una capa de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por FCC (PE:EA = 1:2) para dar el compuesto P23a en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: (3-bromofenil)(imino)(metil)-Á6-sulfanona (P23b)
A una solución agitada del compuesto P23a (680 mg, 2,07 mmol) en MeOH (5 ml), se añadió K2CO3(713mg, 5,17 mmol) y se siguió agitando a ta durante 1 h. A continuación, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto P23b en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: N-((3-bromofenil)(metil)(oxo)-Á6-sulfaneiliden)cianamida (P23c)
A una solución del compuesto P23b (430 mg, 1,86 mmol) en DCM (5 ml), se añadieron bromuro ciánico (235 mg, 2,24 mmol) y TEA (376 mg, 3,72 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h, se diluyó con agua y se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto P23c en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: ((1H-tetrazol-5-¡l)¡m¡no)(3-bromofenil)(met¡l)-Á6-sulfanona (P23d)
A una solución agitada del compuesto P23c (420 mg, 1,63 mmol) en DMF (5 ml), se añadieron NaN3(1,06g, 16,3 mmol) y NH4CI (864 mg, 16,3 mmol). La mezcla se agitó y se calentó hasta 100 °C durante una noche. Después de enfriar hasta la ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por TLC prep. (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto P23d en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 5: (3-bromofen¡l)(met¡l)((1-tr¡t¡l-1H-tetrazol-5-¡l)¡m¡no)-Á6-sulfanona (P23) (mezcla de isómero 1 -tritilo y 2-tritilo) A una solución agitada del compuesto P23d (350 mg, 1,16 mmol) en DCM (20 ml), se añadieron cloruro de tritilo (388 mg, 1,39 mmol) y TEA (0,3 ml, 2,3 mmol). Se siguió agitando a ta durante una noche. A continuación, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto P23 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P24
Clorhidrato de (1R3r,5S)-8-azab¡c¡clo[3,2,1]octano-3-carbox¡lato de re/-metilo (P24)
Se disolvió ácido re/-(1B,3r,5S)-8-(terc-butox¡carbon¡l)-8-azab¡c¡clo[3,2,1]octano-3-carboxíl¡co (500 mg, 1,96 mmol) en HCl en MeOH (20 ml). La solución se agitó a ta durante 5 h. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto P24 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P25
Etapa 1: ^-bromo^-tmetilsulfoniDfeniDmetanol (P25a)
A una solución de 4-bromo-2-(metilsulfonil)benzoato de metilo (3,00 g, 10,2 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió LiBH4 (4,00 g, 100 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. Se añadió agua (40 ml) lentamente bajo enfriamiento con un baño de hielo y la mezcla se extrajo con AE (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto P25a en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 2: 2-(4-bromo-2-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)aceton¡tr¡lo (P25b)
A una solución de bromuro ciánico (712 mg, 6,70 mmol) y PPh3 (1,76 g, 6,70 mmol) en DCM (30 ml), se añadió una solución del compuesto P25a (1,50 g, 5,60 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 h, a continuación, se añadió DBU (1,10 g, 6,70 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0~15 °C durante otras 16 h. El disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó por FCC (PE:EA = 4:1) para dar el compuesto P25b en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: 2-(4-bromo-2-(met¡lsulfonil)fen¡l)-2-met¡lpropanen¡tr¡lo (P25c)
A una solución del compuesto P25b (200 mg, 1,10 mmol) en THF (20 ml), se añadieron ferc-butóxido de potasio (502 mg, 4,40 mmol) y yodometano (624 mg, 4,40 mmol) a -78 °C. La mezcla se calentó a -20 °C y se agitó durante una noche, se diluyó con solución ac. de NH4CI (30 ml) y se extrajo con AE (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 100:8) para dar el compuesto P25c en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: ácido 2-(4-bromo-2-(met¡lsulfonil)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co (P25)
A una solución del compuesto P25c (850 mg, 2,80 mmol) en EtOH (5 ml) y H2O (5 ml), se añadió KOH (1,20 g, 22,4 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 d. El pH se ajustó a aprox. 5 mediante la adición de solución ac. 1 N de HCl y la mezcla se extrajo con DCM/MeOH (10/1,3 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto P25 en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo preparativo P26
4-Bromo-3-(trifluoromet¡l)-1-tr¡t¡l-1H-p¡razol (P26)
A una solución agitada de 4-bromo-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (428 mg, 2,00 mmol) en DCM (10 ml), se añadieron TEA (606 mg, 6,00 mmol) y (clorometanotriil)tribenceno (1,11 g, 4,00 mmol) y se siguió agitando a ta durante una noche. A continuación, se retiró el disolvente y se añadió H2O (50 ml), y la mezcla se extrajo con AE (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA =5:1) para dar el compuesto P26 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P27
Etapa 1: 3-(2-bromofenil)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-carbox¡lato terc-butílico (P27a)
A una solución de 1-bromo-2-yodobenceno (8,43 g, 30,0 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C se añadió lentamente i-PrMgBr en THF (0,90 M, 33 ml, 30,0 mmol). Después de agitar durante 2 h, se añadió una solución de 3-oxoazetidin-1-carboxilato ferc-butílico (3,20 g, 19,0 mmol) en THF (20 ml) gota a gota a la mezcla at -78 °C. La mezcla se agitó a ta durante 3 h, se diluyó con solución ac. sat. de NH4CI y se extrajo con AE. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (PE:DCM = 2:1) para proporcionar el compuesto P27a en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: 3-(2-bromofenil)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carbox¡lato ferc-butílico (P27)
A una solución agitada del compuesto P27a (4,30 g, 13,1 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C, se añadió lentamente DAST (4,20 g, 26,2 mmol). Después de agitar durante 4 h, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con AE. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (PE:DCM = 3:1) para dar el compuesto P27 en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo preparativo P28
Etapa 1: 3-(3-bromot¡ofen-2-¡l)oxetan-3-ol (P28a)
A una suspensión de 3-bromotiofeno (13,0 g, 80,2 mmol) en THF (20 ml), se añadió LDA (48,0 ml, 2,0 M en THF, 96,0 mmol) en atmósfera de N2 a -60 °C. La mezcla se agitó a -60 °C durante 45 min. A continuación, se añadió oxetan-3-ona (8,70 g, 121 mmol), y se siguió agitando durante 30 min a -60 °C. Se añadió agua lentamente y la mezcla se extrajo con AE (x3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto P28a en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 2: 3-(3-bromot¡ofen-2-¡l)oxetano (P28)
A una mezcla del compuesto P28a (17,0 g, 72,6 mmol) en DCM (120 ml), se añadió BF3 Et2O (18,5 ml, 146 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. A continuación, se añadió trietilsilano (35,0 ml, 220 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió más trietilsilano (35,0 ml, 220 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió una tercera porción de trietilsilano (35,0 ml, 220 mmol), y se siguió agitando a 0 °C durante 30 min. La mezcla se añadió a una solución ac. de NaOH (10 %, 200 g) bajo enfriamiento con un baño de hielo y se extrajo con AE (x3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE/DCM = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto P28 en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 : 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,08-5,04 (m, 2H), 4,80-4,77 (m, 2H), 4,67 4,59 (m, 1H).
Ejemplo preparativo P29
Etapa 1: 2-bromoc¡clohex-1-eno-1-carboxam¡da (P29a)
A una solución de ácido 2-bromociclohex-1-eno-1-carboxílico (1,20 g, 5,88 mmol) en DCM (20 ml), se añadieron HATU (3,35 g, 8,82 mmol), DIPEA (2,16 g, 16,7 mmol) y NH4CI (3,20 g, 58,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 24 h, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto P29a en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: 2-bromociclohex-1-eno-1-carbon¡tr¡lo (P29)
A una solución del compuesto P29a (510 mg, 2,51 mmol) en DCM (20 ml), se añadió TFAA (1,05 g, 5,02 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 12 h, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 2:1) para dar el compuesto P29 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P30
Etapa 1: 2-cloro-3'-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)-[1.1'1-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de metilo (P30a)
Se combinaron Pd(PPh3)4 (553 mg, 0,48 mmol), Cul (93 mg, 0,48 mmol) y PPh3 (126 mg, 0,48 mmol) en un matraz de fondo redondo, que, a continuación, se desgasificó y volvió a llenar con N2 tres veces. Se añadieron a la mezcla TEA (45 ml), compuesto P5 (2,00 g, 6,10 mmol), etiniltrimetilsilano (786 mg, 10,2 mmol) y, a continuación, la mezcla se agitó a 60 °C durante 6 h, se enfrió, se filtró a través de kieselguhr y se lavó con AE (40 ml). El filtrado se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 20:1) para dar el compuesto P30a en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: 2-cloro-3'-et¡n¡l-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de metilo (P30)
A una solución del compuesto P30a (2,05 g, 5,89 mmol) en MeOH (5 ml), se añadió K2CO3 (778 mg, 7,07 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min, se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto P30 en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo preparativo P31
1-(2-Clorop¡r¡d¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-ol (P31)
A una solución de 2-cloro-3-yodopiridina (1,20 g, 5,00 mmol) en tolueno (20 ml), se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (1,09 g, 10,0 mmol), Cs2CO3 (6,52 g, 20,0 mmol), BINAP (311 mg, 0,50 mmol) y Pd2(dba)3 (200 mg) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante una noche en atmósfera de N2. Después de enfriar hasta la ta, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por FCC (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto P31 en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo preparativo P32
2-(4-Bromofen¡l)-2-h¡drox¡propanoato de etilo (P32)
A una solución de 2-(4-bromofenil)-2-oxoacetato de etilo (512 mg, 2,00 mmol) en THF (30 ml), se añadió MeMgBr (2 ml, 1 M en THF) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con AE (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 5:1) para dar el compuesto P32 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P32/1
El siguiente ejemplo preparativo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo preparativo P32 utilizando el elemento básico apropiado.
Ejemplo preparativo P33
Ácido 4-bromo-3-clorobencenosulfónico (P31)
Una solución de cloruro de 4-bromo-3-clorobencenosulfonilo (575 mg, 2,00 mmol) en H2O (30 ml) se agitó a 100 °C durante 18 h y se concentró para dar el compuesto P33 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo preparativo P34
Etapa 1: N-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)acetamida (P34a)
Se disolvió 4-bromo-3-clorobencenosulfonamida (1,5 g, 5,5 mmol) en piridina (5 ml). A continuación, se añadieron DMAP (22 mg, 0,18 mmol) y Ac2O (1,1 ml, 12 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a ta, se diluyó con AE y se lavó con solución ac. de NH4CI (x3) y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El aceite resultante se trituró con PE y el precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto P34a en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: M-((3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)sulfonil)acetamida (P34)
A una solución del compuesto P34a (310 mg, 1,00 mmol) en dioxano (5 ml), se añadieron B2Pin2 (381 mg, 1,50 mmol), KOAc (278 mg, 2,00 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (120 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de N2 a 90 °C durante 8 h, se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 5:1) para dar el compuesto P34 en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo preparativo P35
Etapa 1: ácido 4-bromop¡r¡d¡n-3,5-d¡carboxíl¡co (P35a)
A una soluc¡ón de 4-bromo-3,5-d¡met¡lp¡r¡d¡na (1,24 g, 6,72 mmol) en agua (15 ml), se añad¡ó KMnO4 (1,59 g, 10,1 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 1 h. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó una cant¡dad ad¡c¡onal de KMnO4 (1,59 g, 10,1 mmol) en agua (15 ml), y se s¡gu¡ó ag¡tando a 100 °C durante 2 h. Después, la mezcla se f¡ltró y el d¡solvente se concentró hasta aprox¡madamente 5 ml, se ajustó a un pH = 2 con HCl conc. y se concentró para dar el compuesto P35a en forma de un sól¡do de color blanco.
Etapa 2: 4-clorop¡r¡d¡n-3,5-d¡carboxam¡da (P35b)
A una soluc¡ón del compuesto P35a (1,30 g, 5,30 mmol) en DCM (15 ml), se añad¡eron SOCl2 (1,5 ml) y DMF (3 gotas). La mezcla se ag¡tó a 45 °C durante 2 h, se concentró y se volv¡ó a d¡solver en d¡oxano (5 ml). Se añad¡ó N H a ^O (20 ml) gota a gota a la soluc¡ón a 0 °C y, a cont¡nuac¡ón, se concentró para dar el compuesto P35b en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Etapa 3: 4-clorop¡r¡d¡n-3,5-d¡carbon¡tr¡lo (P35)
A una soluc¡ón del compuesto P35b (188 mg, 0,94 mmol) en DMF (5 ml), se añad¡ó POCL (1 ml) y la mezcla se ag¡tó a ta durante una noche, se d¡luyó con agua (30 ml) y se extrajo con AE (3 x 50 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con soluc¡ón ac. de NaHCO3 (30 ml), se concentró y se pur¡f¡có por FCC (PE:EA = 5:1) para dar el compuesto P35 en forma de un sól¡do de color blanco.
Observac¡ones generales: Una "C" delante del número de ejemplo s¡gn¡f¡ca que se trata de un ejemplo comparat¡vo, m¡entras que una "P" delante del número de ejemplo s¡gn¡f¡ca que el ejemplo cont¡ene un grupo de protecc¡ón. Estos ejemplos no entran en el ámb¡to de las re¡v¡nd¡cac¡ones.
Ejemplo 1
Etapa 1: 2-((3-bromofen¡l)et¡n¡l)-4-fluoroan¡l¡na (1a)
A una soluc¡ón de 1-bromo-3-yodobenceno (5,00 g, 17,7 mmol) en Et3N (50 ml), se añad¡eron Pd(PPh3)4 (1,22 g, 1,06 mmol), Cul (269 mg, 1,41 mmol), PPh3 (278 mg, 1,06 mmol) y 2-et¡n¡l-4-fluoroan¡l¡na (2,86 g, 21,2 mmol). La mezcla se ag¡tó a 60 °C en atmósfera de N2 durante 4 h, se enfr¡ó, se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có por FCC (PE:EA = 8:1) para dar el compuesto 1a en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Etapa 2: N-(2-((3-bromofen¡l)et¡n¡l)-4-fluorofen¡l)-4-met¡lbencenosulfonam¡da (1b)
A una solución del compuesto 1a (3,50 g, 12,1 mmol) en DCM (50 ml), se añadieron piridina (3,5 ml), 4-metilbenceno-1-sulfonilo cloruro (4,58 g, 24,1 mmol) y DMAP (350 mg). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se diluyó con CH2Cl2 (300 ml) y posteriormente se lavó con HCl 2 N (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 5:1) para dar el compuesto 1b en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: 3-(2-(3-bromofenil)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo (1)
A una solución del compuesto 1b (4,20 g, 9,48 mmol) en CH3CN (60 ml), se añadieron 3-bromotiofeno-2-carbonitrilo (3,67 g, 14,2 mmol), K2CO3 (2,62 g, 10,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,09 g, 0,95 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h, se enfrió, se vertió en EA (400 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto 1 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplos 1/1 a 1/149
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 1 usando los bloques componentes apropiados.
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(continuación)
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(continuación)
Ejemplo 2
Etapa 1: 3-(5-Fluoro-2-(3-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1-tos¡l-1H-¡ndol-3-¡l)t¡ofeno-2-carbon¡tr¡lo (2a)
A una soluc¡ón del compuesto 1 (2.61 g. 4.73 mmol) en d¡oxano (40 ml). se añad¡eron B2P¡n2 (1.44 g. 5.68 mmol). KOAc (928 mg. 9.46 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (344 mg. 0.47 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante una noche en
atmósfera de N2, se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto 2a en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: 3-(2-(2'-cloro-4'-((dimetilamino)metil)-H.1'-bifenill-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo (2) A una solución del compuesto 2a (150 mg. 0.25 mmol) en dioxano (8 ml). se añadieron 1-(4-bromo-3-clorofenil)-W,N-dimetilmetanamina (65 mg. 0.26 mmol). Cs2CO3 (163 mg. 0.50 mmol) y Pd(PPh3)4 (30 mg. 25 ^mol). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche en atmósfera de N2. se enfrió. se filtró. se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 2 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz. DMSO-d6) 5: 8.29 (dd. J = 9.5.
4.5 Hz. 1H). 8.02 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 7.51-7.32 (m. 8H). 7.26-7.17 (m. 4H). 7.02-6.99 (m. 2H). 3.42 (s. 2H). 2.21 (s.
3H). 2.18 (s. 6H); EM: 639.9 (M+1)+.
Ejemplos 2/1 a 2/34
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 2 (y. opcionalmente para el Ejemplo 1) usando los elementos básicos apropiados.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ácido 2-(2-cloro-3'-(3-(2-c¡anot¡ofen-3-¡l)-5-fluoro-1-tos¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)-2-(d¡met¡lam¡no)acét¡co (3) A una soluc¡ón del compuesto 2/3 (80 mg. 0.11 mmol) en THF (8 ml). MeOH (3 ml) y H2O (3 ml). se añad¡ó LOHH2O (24 mg. 0.57 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n. se concentró. se d¡luyó con H2O (6 ml). se ajustó a pH = 3 con HCl 2 N y se extrajo con AE (2 x 50 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por HPLC prep. para proporc¡onar el compuesto 3 en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (500 MHz. DMSO.da) 8: 8.41 (dd. J = 9.3. 4.3 Hz. 1H). 7.82 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 7.74 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 7.57 (dd. J = 7.8. 1.7 Hz. 1H). 7.50-7.41 (m. 4H). 7.30-7.25 (m. 3H). 7.18-7.15 (m. 2H). 7.07-7.05 (m. 2H). 6.95 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 4.53 (s. 1H). 2.84 (s. 6H). 2.27 (s. 3H); EM: 683.8 (M+1)+.
Ejemplos 3/1 a 3/73
Los s¡gu¡entes ejemplos se sapon¡f¡caron de forma s¡m¡lar a la descr¡ta para el Ejemplo 3 ut¡l¡zando el mater¡al de part¡da aprop¡ado (éster).
(continuación)
, .
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
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(continuación)
(continuación)
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(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 4
Ácido /rans-2-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-iDfenN)ciclopropano-1-carboxílico (4)
Una mezcla del compuesto 2/4 (178 mg, 0,32 mmol) y LiOH H2O (67 mg, 1,62 mmol) en THF (4,1 ml), MeOH (4,1 ml) y agua (0,81 ml) se agitó a ta durante 3 h, se ajustó a un pH = 3 con HCl 1 N, se concentró, se diluyó con AE (50 ml) y se lavó con agua (3x5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en DMF (2,5 ml) y se filtró, y el filtrado se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 4 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 8,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 6H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 2,39-2,38 (m, 4H), 1,77-1,73 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,25 (s a, 1H); EM: 540,1 (M+1)+.
Ejemplos 4/1 a 4/3
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 4 usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 5
Ácido 2-((5-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-indol-2-il)fenil)piridin-3-il)sulfonil)acético (5)
A una mezcla del compuesto 2/8 (110 mg, 0,17 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (1 ml), se añadió LiOH (2 M, 0,3 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se neutralizó con Hcl 1 N y se extrajo con AE (x3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 5 en forma de un sólido de color blanco. r Mn de 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44-8,42 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,57-7,39 (m, 6H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); EM: 554,1 (M+1)+.
Ejemplos 5/1 a 5/10
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 5 usando los materiales de partida apropiados.
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 6
3'-(3-(2-Cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)-N-hidroxi-[1,1'-bifenill-4-carboxamida (6)
A una mezcla del compuesto 5/3 (120 mg, 0,20 mmol) en DMF (5 ml), se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (27 mg, 0,40 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (103 mg, 0,80 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche, se diluyó con AE (40 ml) y se lavó con H2O (30 ml), HCl 1 N (20 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 6 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO.d6) 8: 10,69 (s a, 1H), 9,15 (s a, 1H), 8,31 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,41 7,25 (m, 6H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H); EM: 605,8 (M-1)'.
Ejemplos 6/1 a 6/3
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 6 usando el material de partida apropiado.
N.° material de partida estructura datos analíticos
(continuación)
Ejemplo 7
4-(3-(3-(2-Cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo (7)
A una solución del compuesto 1 (234 mg, 0,52 mmol) en Et3N (1,5 ml), se añadieron Pd(PPh3)4 (47 mg), Cul (80 mg), PPh3 (11 mg) y 2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo (78 mg, 0,62 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C en atmósfera de N2 durante 4 h, se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 8:1) para dar el compuesto 7 en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 8
3-(5-Fluoro-2-(4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenill-3-il)-1-tosil-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo (8)
A una solución del compuesto 1 (250 mg, 0,45 mmol) en dioxano (20 ml), se añadieron ácido (3-((4-metilpiperazin-1
il)metil)fenil)borónico (116 mg, 0,50 mmol), Cs2CO3 (293 mg, 0,90 mmol) y Pd(PPh3)4 (52 mg, 50 ^mol). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche en atmósfera de N2, se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 8 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 8,43 (dd, J = 4,5, 9,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 5H), 7,31-7,15 (m, 7H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,61-2,48 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); EM: 661,0 (M+1)+.
Ejemplos 8/1 a 8/8
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 8 usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 9
3'-(3-(2,6-b¡s(D¡fluoromet¡l)fen¡l)-1-((4-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)sulfonil)-5-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-2-cloro-[1,1'-b¡phe¡ll-4-carboxilato de metilo (9)
A una solución del compuesto 1/55 (180 mg, 0,26 mmol) en DCM (10,0 ml), se añadió DAST (209 mg, 1,30 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche, se vertió en EA (200 ml) y se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por TLC prep. (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto 9 en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 9/1
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 9 usando el material de partida apropiado.
Ejemplo 10
Ácido 2-(2-cloro-3'-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenill-4-carboxamido)etano-1-sulfónico (10)
A una solución del compuesto 3/48 (100 mg, 0,20 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron EDCI (100 mg, 0,50 mmol), DMAP (60 mg, 0,50 mmol) y ácido 2-aminoetano-1-sulfónico (22 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con AE (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 1:4) para dar el compuesto 10 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO.da) 8: 8,68 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,54-7,17 (m, 10H), 7,03-7,01 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); EM: 731,9 (M-1)-.
Ejemplos 10/1 a 10/4
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 10 usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 11
Ácido 2-cloro-3'-(3-(2-c¡anofen¡l)-5-fluoro-1-tos¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carboxíl¡co (11)
A una soluc¡ón del compuesto 1/32 (165 mg, 0.26 mmol) en HCl/d¡oxano (4N. 5 ml), se añad¡ó H2O (0.5 ml). La mezcla se ag¡tó a 90 °C durante una noche. se enfr¡ó, se concentró. se d¡luyó con agua y se extrajo con AE (x3). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por HPLC prep. para dar el compuesto 11 en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (500 MHz. DMsO.da) 8: 13.36 (s a. 1H).
8.28 (dd. J = 4.5. 9.5 Hz. 1H). 7.97-7.94 (m. 2H). 7.86 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 7.66 (t. J = 7.5 Hz. 1H). 7.55-7.31 (m. 9H).
7.24 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 7.02-7.00 (m. 2H). 2.21 (s. 3H); EM: 619.0 (M-1)-.
Ejemplos 11/1 a 11/69
Los s¡gu¡entes Ejemplos se prepararon de forma s¡m¡lar a la descr¡ta para el Ejemplo 11 usando los mater¡ales de part¡da aprop¡ados.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 12
Etapa 1: 2-cloro-3'-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,1'-bifenill-4-carboxilato de metilo (12a)
A una solución del compuesto 2a (200 mg, 0,33 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,4 ml), se añadieron 4-bromo-5-cloro-2-metilbenzoato de metilo (105 mg, 0,40 mmol), C82CO3 (215 mg, 0,66 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (20 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de N2 a 100 °C durante 8 h, se enfrió hasta la ta, se vertió en EA (40 ml), y se lavó con H2O (40 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:8) para dar el compuesto 12a en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: ácido 2-cloro-3'-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,1'-bifenill-4-carboxílico (12)
A una solución del compuesto 12a (150 mg, 0,23 mmol) en HCl/dioxano (4N, 5 ml), se añadió H2O (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante una noche, se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con AE (x3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2 O44, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 12 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMsO.d6) 8: 8,29 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); EM: 638,9 (M-1)'.
Ejemplos 12/1 a 12/10
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 12 usando el elemento básico apropiado.
(continuación)
N° l t bá i t t d t líti
Ejemplo 13
3-(1-((4-Clorofenil)sulfonil)-5-hidroxi-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo (13)
A una solución del compuesto 1/39 (775 mg, 1,52 mmol) en DCM (10 ml), se añadió BBr3 (2 ml, 3N en DCM) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada
se lavó con solución ac. de K2CO3 (30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 13 en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO.da) 8: 9,63 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,58 (s, 1H); EM: 496,9 (M+1)+.
Ejemplo 13/1
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 13 usando el material de partida apropiado.
Ejemplo 14
2-((1-((4-Clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il)oxi)acetato de metilo (14)
A una solución del compuesto 13 (120 mg, 0,25 mmol) en DMF (5 ml), se añadieron K2CO3 (69 mg, 0,50 mmol) y 2-bromoacetato de metilo (46 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se diluyó con agua y se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por f Cc para dar el compuesto 14 en forma de un sólido de color pardo.
Ejemplo 15
Ácido 2-((1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il)oxi)acético (15)
A una solución del compuesto 14 (74 mg, 0,13 mmol) en MeOH (3 ml), se añadió LiOH (1 ml, 2 N) y la mezcla se agitó a ta durante una noche, se evaporó, se ajustó a un pH <2 con HCl 2 N y se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLc prep. para dar el compuesto 15 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO.d6) 8: 13,02 (s a, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H); EM: 554,6 (M+1)+.
Ejemplos 15/1 a 15/6
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 14 (opcional) y el Ejemplo 15 usando los elementos básicos apropiados.
Ejemplo 16
3-(1-((4-Clorofen¡l)sulfon¡l)-3-(2-c¡anot¡ofen-3-¡l)-5-h¡drox¡-2-(t¡ofen-2-¡l)-1H-¡ndol-6-¡l)propanoato terc-butíl¡co (16)
A una soluc¡ón del compuesto 13 (120 mg, 0,25 mmol) en DMF (3 ml), se añad¡eron K2CO3 (69 mg, 0,50 mmol) y 2-bromoacetato de met¡lo (38 mg, 0,30 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante una noche, se d¡luyó con agua y se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có por FCC para dar el compuesto 16 en forma de un sól¡do de color pardo; EM: 624,7 (M+1)+.
Ejemplo 17
.
Ác¡do 3-(1-((4-clorofen¡l)sulfon¡l)-3-(2-c¡anot¡ofen-3-¡l)-5-h¡drox¡-2-(t¡ofen-2-¡l)-1H-¡ndol-6-¡l)propano¡co (17)
A una soluc¡ón del compuesto 16 (32 mg, 50 pmol) en MeOH (2 ml), se añad¡ó NaOH (0,5 ml, 2 N) y la mezcla se ag¡tó a ta durante una noche, se concentró, se ajustó a un pH <2 con HCl 2 N y se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có por HPLc prep. para dar el compuesto 17 en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO.d6) 8: 12,46 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,43-4,37 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H); EM: 568,7 (M+1)+.
Ejemplo 18
Etapa 1: 3-am¡no-4-(t¡ofen-2-¡let¡n¡l)benzoato de met¡lo (18a)
Se d¡solv¡ó 3-am¡no-4-yodo-benzoato de met¡lo (1,0 g, 3,6 mmol) en THF desgas¡f¡cado (10 ml) y la mezcla se desgas¡f¡có burbujeando una comente suave de N2 a través de la soluc¡ón. Después de ~5 m¡n, se añad¡ó DIPEA (5,0 ml, 29 mmol), y se s¡gu¡ó burbujeando durante unos m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de 2-et¡n¡lt¡ofeno (0,41 ml, 4,3 mmol). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó Cul (28 mg, 0,15 mmol) d¡rectamente segu¡do de PdCl2(PPh3)2 (49 mg, 70 pmol).
La mezcla se agitó a ta durante 2,5 h, se filtró a través de Celite y se lavó con THF. Se añadió EA (200 ml) y la mezcla se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC para dar el compuesto 18a. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 3,90 (s, 3H), 4,36 (s a, 2H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 3H).
Etapa 2: 4-(t¡ofen-2-¡let¡n¡l)-3-(2,2.2-tr¡fluoroacetam¡do)benzoato de metilo (18b)
Se disolvió el compuesto 18a (450 mg, 1,68 mmol) en THF seco (1 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió 2,2,2-anhídrido trifluoroacético (0,47 ml, 3,4 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 15 min, se diluyó con AE (100 ml), y se lavó con NaHCO3-agua (1:1, 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC para dar el compuesto 18b en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 3,95 (s, 3H), 7,08-7,10 (m, 1H), 7,37-7,38 (m, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,90-7,92 (m, 1H), 8,75 (s a, 1H), 8,97 (d, 1H).
Etapa 3: 3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indolo-6-carboxilato de metilo (18c)
Se cargó un tubo apto para microondas secado con compuesto 18b (187 mg, 0,53 mmol), Cs2CO3 (259 mg, 0,79 mmol), Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) y 3-bromotiofeno-2-carbonitrilo (149 mg, 0,79 mmol). Se añadió CH3CN (2,5 ml) desgasificado, y el tubo se purgó con N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h, se enfrió, se diluyó con AE (80 ml) y se lavó con NaHCO3:agua (1:1,40 ml), agua (20 ml) y salmuera (15 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto 18c en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO.d6): 3,88 (s, 3H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,33-7,46 (m, 3H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 12,32 (s, 1H).
Etapa 4: 1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indolo-6-carboxilato de metilo (18)
Se disolvió el compuesto 18c (180 mg, 0,49 mmol) en THF (15 ml) y se añadió NaH (3,9 mmol dispersados en aceite mineral), seguido de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (188 mg, 0,89 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua, se diluyó con AE (250 ml), y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC y, a continuación, HPLC prep. (55-60 % de acetonitrilo en tampón NH4HCO315 mM, pH 10) para dar el compuesto 18 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 19
Ácido 1-((4-clorofen¡l)sulfon¡l)-3-(2-c¡anot¡ofen-3-¡l)-2-(tiofen-2-¡l)-1H-¡ndolo-6-carboxíl¡co (19)
Se disolvió el compuesto 18 (77 mg, 0,14 mmol) en THF (4 ml) y se enfrió hasta 0 °C. En un vial de 4 ml de LiOH (48 mg, 2,0 mmol) separado, se disolvió en agua (4 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió la solución base gota a gota a la solución de compuesto 18, y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante una noche (la reacción llegó lentamente a la ta). La reacción se enfrió de nuevo hasta 0 °C, se inactivó con HCl 2 N (1,4 ml) y se extrajo con AE (3
x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. (Xbridge, 30-60 % de acetonitrilo en tampón de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto 19 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 7,07 (d, 1H), 7,12-7,15 (dd, 1H), 7,24-7,25 (dd, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,55 7,63 (m, 2H), 7,76-7,77 (dd, 1H), 7,97-8,00 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,89 (m, 1H), 13,29 (s a, 1H); EM: 542 (M+NHa+1)+.
Ejemplo 20
Etapa 1: 2-(tiofen-2-¡let¡n¡l)anil¡na (20a)
A una mezcla de 2-yodoanilina (40,0 g, 183 mmol), Cul (700 mg, 3,70 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1,30 g, 1,83 mmol) y TEA (120 ml) en ACN (1 l), se añadió 2-etiniltiofeno (24,0 g, 219 mmol) en atmósfera de N2 mediante una jeringa. La mezcla se agitó a 50 °C durante una noche, se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 50:1) para proporcionar el compuesto 20a en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: 4-cloro-N-(2-(tiofen-2-iletinil)fenil)bencenosulfonamida (20b)
A una solución del compuesto 20a (10,0 g, 50,3 mmol), cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (13,1 g, 62,3 mmol) y piridina (4,17 g, 52,8 mmol) en DCM (150 ml), se añadió DMAP (306 mg, 2,5 mmol) a ta. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se lavó con HCl 2 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y, a continuación, el residuo se lavó con PE para dar el compuesto 20b en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: 1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol (20c)
Una mezcla del compuesto 20b (11,0 g, 29,4 mmol), Cs2CO3 (19 g, 59 mmol), AsPh3 (1,36 g, 4,40 mmol), Pd2(dba)3 (1,34 g, 1,48 mmol) y B2Pin2 (15 g, 59 mmol) en dioxano (175 ml) se agitó en atmósfera de N2 a 60 °C durante 2 h, se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 20:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto 20c en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4: 1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-clorotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol (20)
Una solución del compuesto 20c (200 mg, 0,40 mmol), 3-bromo-2-clorotiofeno (79 mg, 0,40 mmol), Pd(PPh3)4 (46 mg,
40 ^mol) y K3PO4 (404 mg, 1,6 mmol) en dioxano/H2O (10:1,22 ml) se agitó en atmósfera de N2 a 100 °C durante una noche, se enfrió, se filtró y se lavó con DCM. A continuación, el filtrado se concentró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 20 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 5: 8,35 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 8H), 7,13 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H); EM: 589,0 (M+1)+.
Ejemplos 20/1 a 20/25
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 20 usando los bloques componentes apropiados.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
.
(continuación)
Ejemplo 21
Acido 3-(1-((4-clorofenil)sulfonil)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carboxílico (21)
Una solución del compuesto 20/1 (95 mg, 0,24 mmol) y TFA (0,5 ml) en DCM (2,5 ml) se agitó a ta durante 4 h, se concentró y, a continuación, el residuo se trituró con PE incluyendo una pequeña cantidad de EA para dar el compuesto 21 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 5: 6,79 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 1,1,2,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 6H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,55 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H); EM: 497,9 (M-1)\
Ejemplos 21/1 a 21/3
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 20 usando los materiales de partida apropiados.
(continuación)
Ejemplo 22
3-(1-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carboxamida (22)
A una solución del compuesto 21 (90 mg, 0,18 mmol) y HATU (137 mg, 0,36 mmol) en DMF (5 ml), se añadió DIEA (116 mg, 0,90 mmol) a ta. La solución se agitó durante 20 min, a continuación, se añadió NH4CI (19 mg, 0,36 mmol), y la mezcla se agitó a ta durante 2 h, se enfrió, se diluyó con agua y se agitó durante 10 min. La mezcla se filtró para dar el compuesto 22 en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 5: 5,16 (s a, 2H), 6,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 3,6, 5,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,23-7,49 (m, 9H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); EM: 499,0 (M+1)+.
Ejemplo 23
Ácido 1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indolo-5-carboxílico (23)
Una solución del compuesto 20/10 (49 mg, 90 |jmol) y L O H H 2O (12 mg, 0,27 mmol) en THF/H2O (3:1, 8 ml) se agitó a ta durante una noche, se concentró, se ajustó hasta un pH de 5-6 con HCl 1 N y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 23 en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 8: 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,44-7,26 (m, 6H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H); EM: 522,8 (M-1)-.
Ejemplos 23/1 a 23/3
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 23 usando el material de partida apropiado.
Ejemplo 24
Etapa 1: 3-((2-yodofenil)am¡no)propanoato de metilo (24a)
Una mezcla de 2-yodoanilina (50 g, 288 mmol) y acrilato de metilo (103 ml, 1,14 mol) en AcOH (60 ml) se agitó a 90 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 48 h, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró, se diluyó con solución
ac. de Na2CO3 y se extrajo con AE (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto 24a en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: 3-((2-yodofenil)(met¡l)am¡no)propanoato de metilo (24b)
Una mezcla del compuesto 24a (17,7 g, 58,1 mmol), CH3I (29 ml, 46 mmol) y K2CO3 (16,3 g, 118 mmol) en ACN (120 ml) se agitó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 48 h, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró, se diluyó con H2O y se extrajo con AE (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto 24b en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: 3-(met¡l(2-(t¡ofen-2-¡let¡n¡l)fen¡l)am¡no)propanoato de metilo (24c)
Una mezcla del compuesto 24b (24,8 g, 77,7 mmol), 2-etinil-tiofeno (15,6 ml, 154 mmol), Cul (296 mg, 1,56 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (546 mg, 0,778 mmol) y TEA (39,3 g, 389 mmol) en ACN (90 ml) se agitó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 20:1) para proporcionar el compuesto 24c en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 4: 3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-1-il)propanoato de metilo (24d)
Una mezcla del compuesto 24c (23,2 g, 77,6 mmol), 3-bromo-tiofeno-2-carbonitrilo (16,1 g, 85,6 mmol), n-Bu4NI (2,90 g, 7,76 mmol) y PdCh(dppf) (1,70 g, 2,33 mmol) en ACN (150 ml) se agitó a 90 °C en atmósfera de N2 durante una noche, se enfrió y se inactivó con H2O, y se extrajo con AE (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 5:1) para proporcionar el compuesto 24d en forma de un aceite de color pardo; EM: 393,0 (M+1)+.
Etapa 5: 3-(2-(t¡ofen-2-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)t¡ofeno-2-carbon¡tr¡lo (24e)
Una mezcla del compuesto 24d (12,6 g, 32,1 mmol) y DBU (10,1 ml, 64,2 mmol) en DMF (100 ml) se agitó a 120 °C durante una noche, se enfrió, se diluyó con H2O y se extrajo con AE (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con K2O (2 x 100 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 5:1) para proporcionar el compuesto 24e en forma de un sólido de color amarillo; EM: 307,0 (M+1)+.
Etapa 6 : 3-(1-(ciclohexilsulfonil)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo (24)
A una solución del compuesto 24e (200 mg, 0,65 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C en atmósfera de N2, se añadió LiHMDS (1,0 M en THF, 0,8 ml, 0,8 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, a continuación, se añadió cloruro de ciclohexanosulfonilo (144 mg, 0,80 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h, se diluyó con
solución ac. de NH4CI y se extrajo con DCM (x3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 24 en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 8: 1,08-1,12 (m, 3H), 1,46-1,60 (m, 3H), 1,73-1,77 (m, 4H), 3,06-3,16 (m, 1H), 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 3,6, 4,8 Hz, 1H), 7,27-7,51 (m, 6 H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H); EM: 467,7 (M+Na)+.
Ejemplo 25
Etapa 1: 2-(tiazol-5-il)-1H-indolo-1-carboxilato terc-butílico (25a)
Una mezcla de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indolo-1-carboxilato terc-butílico (4,20 g, 12,2 mmol), 5-bromo-tiazol (2,00 g, 12,2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (877 mg, 1,20 mmol) y K2CO3 (5,10 g, 36,6 mmol) en dioxano/^O (50 ml/5 ml) se agitó a 100 °C en atmósfera de N2 durante una noche, se enfrió, se diluyó con AE (300 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:Ea = 5:1) para dar el compuesto 25a en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: 3-bromo-2-(tiazol-5-il)-1H-indolo-1-carboxilato terc-butílico (25b)
Una mezcla del compuesto 25a (2,6 g, 8,7 mmol) y NBS (1,85 g, 10,4 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a ta en atmósfera de N2 durante una noche, se diluyó con agua y se extrajo con AE (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 10:1) para dar el compuesto 25b en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: 3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tbiazol-5-il)-1H-indolo-1-carboxilato terc-butílico (25c)
Una mezcla del compuesto 25b (620 mg, 1,60 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-carbonitrilo (376 mg, 1,60 mmol), Pd(dppf)Cb (117 mg, 160 μmol) y K2CO3 (662 mg, 4,80 mmol) en dioxano/^O (20 ml/2 ml) se agitó a 100 °C en atmósfera de N2 durante una noche, se enfrió, se diluyó con AE (200 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:Ea = 5:1) para dar el compuesto 25c en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4: 3-(2-(tiazol-5-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo (25d)
Se agitó una mezcla del compuesto 25c (320 mg, 0,79 mmol) y TFA (4 ml) en DCM (10 ml) a ta durante una noche, se concentró, se neutralizó con solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con AE (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 25d, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: 3-(1-((4-clorofenil)sulfonil)-2-(tiazol-5-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo (25)
A una solución del compuesto 25d (200 mg, 0,65 mmol) en THF (10 ml), se añadió NaH (39 mg, 0,98 mmol) en atmósfera de N2 at 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, a continuación, se añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (165 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, se vertió en solución ac. sat. de NH4CI (50 ml) y se extrajo con AE (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. (CH3CN/H2O = del 20 % al 95 %, 5 mmol de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto 25 en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 9,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 5H), 7,43 7,39 (m, 2H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H): EM: 481,8 (M+1)+.
Ejemplo 26
Etapa 1: 3-(2-cianotiofen-3-il)-1H-indolo-1-carboxilato terc-butílico (26a)
A una solución de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indolo-1-carboxilato terc-butílico (2,0 g, 5,8 mmol), 3-bromo-tiofeno-2-carbonitrilo (1,1 g, 5,8 mmol) y K2CO3 (2,40 g, 17,4 mmol) en dioxano/H2O (20 ml/2 ml), se añadió Pd(dppf)Cl2 (413 mg, 0,58 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante 4 h, se evaporó y se purificó por FCC (PE:EA = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto 26a en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: 2-bromo-3-(2-c¡anotiofen-3-¡l)-1H-¡ndolo-1-carbox¡lato terc-butílico (26b)
A una solución del compuesto 26a (1,30 g, 4,01 mmol) en CCU (20 ml), se añadieron NBS (1,40 g, 8,02 mmol) y AIBN (65,4 mg, 401 pmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 48 h, se evaporó y se purificó por FCC (PE:EA = 10:1) para proporcionar el compuesto 26b en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: 3-(2-c¡anot¡ofen-3-il)-2-fen¡l-1H-¡ndolo-1-carbox¡lato terc-butílico (26c)
A una solución del compuesto 26b (500 mg, 1,24 mmol), PhB(OH)2 (302 mg, 2,48 mmol) y K2CO3 (513 mg, 3,72 mmol) en dioxano (15 ml), se añadió Pd(dppf)Cl2 (88,4 mg, 124 |jmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante una noche, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 10:1) para proporcionar el compuesto 26c en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4: 3-(2-fenil-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo (26d)
A una solución del compuesto 26c (616 mg, 1,54 mmol) en DCM (4 ml), se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se concentró y se purificó para proporcionar el compuesto 26d en forma de un sólido de color blanco. Etapa 5: 3-(1-((4-clorofenil)sulfonil)-2-fenil-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo (26)
A una solución del compuesto 26d (147 mg, 488 jmol) en DMF (5 ml), se añadió NaH (78 mg, 2,0 mmol) en atmósfera de N2 a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, a continuación, se añadió cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo (310 mg, 1,46 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, inactivó con solución ac. sat. de NH4CI y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:Ea = 20:1) para proporcionar el compuesto 26 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 2H), 7,53 7,27 (m, 10H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H); EM: 491,7 (M+18)+.
Ejemplo 26/1
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 26 usando el material de partida apropiado.
Ejemplo 27
Ácido 2-(4-((3-(2-cianotiofen-3-il)-2-fenil-1H-indol-1-il)sulfonil)fenoxi)acético(27)
A una solución del compuesto 1/43 (70 mg, 130 |jmol) en MeOH (5 ml), se añadió NaOH (2 N, 0,5 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. A continuación, se retiró el MeOH y la solución se ajustó a pH < 2 con HCl 2 N, se extrajo con AE (10 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 27 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO.da) 8: 13,21 (s a, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52-7,34 (m, 8H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,01-6,99 (m, 3H), 4,75 (s, 2H); EM: 515,1 (M+1)+.
Ejemplos 27/1 a 27/3
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 27 usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 28
3-(4-(3-(2-Cianotiofen-3-il)-1-((4-metoxifenil)sulfonil)-1H-indol-2-il)fenil)propanamida (28)
A una solución del compuesto 15/6 (200 mg, 0,40 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron EDCI (100 mg, 0,50 mmol), DMAP (60 mg, 0,50 mmol) y NH4CI (70 mg, 0,50 mmol), y la mezcla se agitó a ta durante 12 h, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con a E (3x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 28 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO.d6) 8: 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,40 7,33 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,41 (t, 3 = 8,0 Hz, 2H); EM: 542,1 (M+1)+.
Ejemplo 29
Etapa 1: 2-cloro-3'-((2-((4-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-5-fluorofen¡l)et¡n¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de metilo (29a)
El compuesto 29a se s¡ntet¡zó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 1, Etapa 1 y 2 usando los elementos bás¡cos aprop¡ados.
Etapa 2: 2-cloro-3'-(1-((4-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)sulfon¡l)-5-tluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de met¡lo (29b)
A una soluc¡ón del compuesto 29a (400 mg. 0.70 mmol) en MeCN (12.0 ml). se añad¡eron K2CO3 (193 mg. 1.40 mmol) y Pd(PPh3)4 (81 mg. 70 μmol) en atmósfera de N2. La mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 2 h. se enfr¡ó hasta la ta. se vert¡ó en EA (200 ml). y se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4. se concentró y se pur¡f¡có por FCC (EA:PE = 1:4) para dar el compuesto 29b en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
Etapa 3: 3'-(3-bromo-1-((4-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)sulfon¡l)-5-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-2-cloro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de met¡lo (29c)
A una solución del compuesto 29b (150 mg, 0,26 mmol) en THF (15 ml), se añadió NBS (56 mg, 0,31 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se vertió en EA (200 ml) y se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por TLC prep. (EA:PE = 1:4) para dar el compuesto 29c en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4: 2-cloro-3'-(1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-3-(2,6-dimetilfenil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil1-4-carboxilato de metilo (29)
A una solución del compuesto 29c (150 mg, 0,23 mmol) en dioxano (8 ml), se añadieron ácido 2,6-dimetil-fenilborónico (45 mg, 0,30 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0,46 mmol) y Pd(dppf)Ci2 (17 mg, 23 ^mol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante una noche, se enfrió hasta la ta, se vertió en EA (200 ml), y se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por TLC prep. (EA:PE = 1:4) para dar el compuesto 29 en forma de un aceite incoloro.
Ejemplos 29/1 a 29/3
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 29 usando el (los) material(es) de partida apropiado(s).
(continuación)
Ejemplo 30
Ácido rac-(1R 2ffl-2-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-indol-2-iDfenil)ciclopropano-1-carboxílico (30)
A una solución del compuesto 1/56 (130 mg, 0,23 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió UO HH 2O (49 mg, 1,18 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla se concentró, se ajustó hasta un pH <4 con solución ac. de HCl 2 N y se extrajo con AE (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 30 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 12,36 (s, 1H), 8,27 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,41-7,26 (m, 8H), 7,10-7,08 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,44-1,39 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 1H). EM: 521 (M-18+H)+.
Ejemplos 30/1 a 30/16
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 30 usando los materiales de partida apropiados.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Eiemplo 31
Ácido 3-((6-(1 -((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-1 H-indol-2-il)piridin-2-il)oxi)propanoico (31)
Se agitó una solución del compuesto 1/62 (110 mg, 0,19 mmol) en HCl 4 N en dioxano (30 ml) a ta durante una noche.
El disolvente se retiró, se añadió EA (20 ml) y la mezcla se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 31 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,38 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,94 7,91 (m, 2H), 7,77-7,65 (m, 3H), 7,54-7,42 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H); EM: 563,8 (M+1)+.
Ejemplo 32
3'-(3-(2-Cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-indol-2-il)-N-(metilsulfonil)-r1.1'-bifenil1-3-carboxamida (32)
Se agitó una solución turbia del compuesto 30/1 (100 mg, 0,17 mmol), metanosulfonamida (17 mg, 0,17 mmol), DMAP (21 mg, 0,17 mmol) y EDCI (50 mg, 0,26 mmol) en DMF (4 ml) durante 14 h a ta. El producto se purificó de la mezcla por HPLC prep. para dar el compuesto 32 en forma de un sólido de color blanco. r Mn de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 12,30 (s, 1H), 8,31-7,92 (m, 4H), 7,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,30 7,26 (m, 3H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); EM: 652,1 (M+1)+.
Ejemplos 32/1 a 32/5
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 32 usando los materiales de partida apropiados.
(continuación)
Ejemplo 33
3'-(3-(2-Cianotiofen-3-il)-5-fluoro-7-hidroxi-1-tosil-1H-indol-2-il[1,1'-bifenil1-4-carboxilato de metilo (33)
A una solución del compuesto 1/101 (120 mg, 0,19 mmol) en DCM (6 ml) a -78 °C, se añadió lentamente BBr3 (10 ml, 1 M en DCM). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 40 min y a ta durante 1 h, se inactivó con H2O (20 ml) y se extrajo con AE (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (EA:PE = 1:1) para proporcionar el compuesto 33 en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 1: 2-((3'-(3-(2-c¡anot¡ofen-3-¡l)-1-tos¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-5-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)-[1.1'-b¡fen¡ll-3-¡l)sulfon¡l)acetato de etilo (34a)
A una soluc¡ón del compuesto 1 (290 mg. 0.54 mmol) en d¡oxano (15 ml). se añad¡eron el compuesto P3-1 (193 mg.
0.54 mmol). B2P¡n2 (166 mg. 0.65 mmol). Pd(dppf)Cl2 (39 mg. 0.05 mmol) y KOAc (107 mg. 1.09 mmol). La mezcla se ag¡tó a 100 °C durante una noche. Después de enfr¡ar hasta la ta. la mezcla se f¡ltró. el f¡ltrado se concentró reduc¡endo la pres¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (EA:PE = 1:1) para proporc¡onar el compuesto 34a en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Etapa 2:_____ác¡do 2-((3'-(3-(2-c¡anot¡ofen-3-¡l)-1-tos¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-5-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-¡l)sulfon¡l)acét¡co (34)
A una soluc¡ón del compuesto 34a (90 mg. 0.12 mmol) en EtOH (10 ml). se añad¡ó L¡OH H2O (26 mg. 0.62 mmol) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 1.5 h. A cont¡nuac¡ón. se ret¡ró el EtOH. se añad¡ó agua y el pH se ajustó a <4 med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 2 N. La mezcla se extrajo con AE (3 x 40 ml) y la capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SO4. se concentró y se pur¡f¡có por HPLc prep. para proporc¡onar el compuesto 34 en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (500 MHz. CD3OD) 8: 8.42 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.99 (s. 1H). 7.84 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 7.75 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.64-7.30 (m. 9H). 7.20 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 7.03 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 5.11 (s. 2H).
4.50 (s. 2H). 2.29 (s. 3H); EM: 718.1 (M+18)+.
Ejemplo 35
Etapa 1: 3'-((2-am¡no-5-fluorofen¡l)et¡n¡l)-2-cloro-[1.1'-b¡fen¡ll-4-carbox¡lato de met¡lo (35a)
A una solución del compuesto P5 (5,00 g, 15,4 mmol) en TEA (60 ml), se añadieron Pd(PPh3)4 (710 mg, 0,61 mmol), Cul (175 mg, 0,92 mmol), PPh3 (241 mg, 0,92 mmol) y 2-etinil-4-fluoroanilina (2,70 g, 20,0 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C en atmósfera de N2 durante una noche. Después de enfriar hasta la ta, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por FCC (PE:EA = 2:1) para dar el compuesto 35a en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 2: 2-cloro-3'-((5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroacetam¡do)fen¡l)et¡n¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carboxilato de metilo (35b)
A una solución del compuesto 35a (300 mg, 0,79 mmol) en DCM (15 ml), se añadieron TFAA (199 mg, 0,95 mmol) y TEA (120 mg, 1,19 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 15 min, a continuación, se añadió DCM (20 ml), y la mezcla se lavó con H2O (2 x 10 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto 35b en bruto en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: 2-cloro-3'-(3-(2-c¡anot¡ofen-3-¡l)-5-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-f1,1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de metilo (35c)
A una solución del compuesto 35b (320 mg, 0,67 mmol) en ACN (20 ml), se añadieron 3-bromotiofeno-2-carbonitrilo (190 mg, 1,01 mmol), K2CO3 (185 mg, 1,34 mmol) y Pd(PPh3)4 (77 mg, 67 μmol) en atmósfera de N2, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h, se enfrió hasta la ta, se vertió en EA (20 ml), y se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto 35c en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: 2-cloro-3'-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil1-4-carboxilato de metilo (35)
A una solución del compuesto 35c (200 mg, 0,41 mmol) en THF (8 ml) a 0 °C, se añadió NaH (al 60 % en aceite mineral, 50 mg, 1,23 mmol) y cloruro de 6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo (201 mg, 0,82 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se vertió en solución ac. sat. fría de NH4CI (50 ml). La mezcla se extrajo con AE (2 x 50 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por TLC prep. (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto 35 en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplos 35/1 a 35/2
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma similar a la descrita para el Ejemplo 35 usando los materiales de partida apropiados.
(continuación)
Ejemplo 36
Ácido 5-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)fenil)-4-metilpicolínico (36)
A una solución agitada del compuesto 2/13 (150 mg, 0,24 mmol) en THF (10 ml) a ta, se añadió LiOH 1 N (1 ml) y se siguió agitando a ta durante 2 h. La mezcla se extrajo con AE (100 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 36 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 8,39 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 10,0, 4,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); EM: 606,0 (M-1)-.
Ejemplo 36/1
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 36 usando el material de partida apropiado.
Ejemplo 37
3-(2-(2'-Cloro-4'-( 1H-tetrazol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-¡l)-5-fluoro-1-tos¡l-1H-¡ndol-3-¡l)t¡ofeno-2-carbon¡tr¡lo (37)
A una soluc¡ón ag¡tada del compuesto P2/15 (150 mg, 0.17 mmol) en acetona (10 ml) a ta. se añad¡ó HCl 1 N (1 ml) y se s¡gu¡ó ag¡tando durante 2 h. Se añad¡ó agua y la mezcla se extrajo con AE (100 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có por HPLC prep. para dar el compuesto 37 en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (500 MHz. DMSO.da) 8: 8,31-8,28 (m, 1H). 8.19 (s. 1H). 8,11-8,09 (m, 1H). 8,03 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 7,59-7,56 (m. 3H). 7,47-7,20 (m. 7H). 7.11 (s. 1H). 7.04 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 2,21 (s. 3H); EM: 649,0 (M-1)-.
Ejemplo 37/1
El s¡gu¡ente ejemplo se preparó de forma s¡m¡lar a la descr¡ta para el Ejemplo 37 usando el mater¡al de part¡da aprop¡ado.
Ejemplo 38
(2R4ffl-1-(3-(3-(2-C¡anot¡ofen-3-¡l)-5-fluoro-1-tos¡l-1H-¡ndol-2-¡l)fen¡l)-2-met¡lp¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de re/-met¡lo (38)
A una soluc¡ón del compuesto 1 (500 mg. 0,91 mmol) en tolueno (15 ml). se añad¡eron (2R,4R)-2-met¡lp¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de re/-met¡lo (215 mg. 1,36 mmol). C82CO3 (869 mg. 2,27 mmol). Pd2(dba)3 (83 mg. 90 μmol) y BINAP (113 mg. 0,18 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se ag¡tó a 100 °C durante una noche. se enfr¡ó hasta la ta. se vert¡ó en EA (200 ml). y se lavó con H2O (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se concentró y se pur¡f¡có por TLC prep. (EA:PE = 1:1) para dar el compuesto 38 en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Ejemplo 38/1
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 38 usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 39
2-Cloro-3'-(1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-3-(2-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenil1-4-carboxilato de metilo (39)
A una solución del compuesto 1/114 (30 mg, 40 μmol) en DCM (2 ml), se añadió TFA (0,2 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se vertió en agua y el pH se ajustó a 8 con solución ac. sat. NaHCO3. Después, la mezcla se extrajo con AE y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se concentró a sequedad para dar el compuesto 39 en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 40
2-Cloro-3'-(1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-3-(2-(3-fluoro-1-metil-azetidin-3-il)fenil)-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifenill-4-carboxilato de metilo (40)
A una solución del compuesto 39 (27 mg, 40 μmol) en MeOH (2 ml), se añadió formaldehído (0,2 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. A continuación, se añadió NaBH(OAc)3 (82 mg, 0,37 mmol), y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió agua (40 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por FCC (PE:EA= 1:1) para proporcionar el compuesto 40 en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 41/1 y Ejemplo 41/2
Atropisómeros separados de ácido 2-cloro-3'-(3-(2-c¡ano-6-met¡lfen¡l)-1-((4-(d¡fluoro-metil)fen¡l)sulfon¡l)-5-fluoro-1H-indol-2-¡)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carboxílico (41/1 y 41/2)
El compuesto 11/36 (300 mg) se separó por HPLC quiral (instrumento: Gilson-281; columna: IE 20*250. 10 μm; fase móvil: n-hexano (DEA al 0.1 %):EtOH (DEA al 0.1 %) = 55:45; tiempo de ejecución por inyección: 14 min; inyección: 0.4 ml; solución de muestra: 75 mg en 3 ml de MeOH) para dar como primer isómero en eluir (tiempo de retención: 10.28 min) el compuesto 41/1. y como segundo isómero en eluir (tiempo de retención: 14.35 min). el compuesto 41/2. Los datos de RMN corresponden el Ejemplo 11/36; EM: 669.0 (M-1)'.
Ejemplo 42
Etapa 1: 4-(N-(4-fluoro-2-yodofen¡l)sulfamoil)benzoato de metilo (42a)
A una solución de 4-fluoro-2-yodoanilina (2.00 g. 8.43 mmol) en piridina (10 ml). se añadió 4-(clorosulfonil)benzoato de metilo (2.20 g. 9.40 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió salmuera (40 ml). y se retiró el sólido formado por filtración. y se lavó con AE (30 ml) y agua (30 ml). El producto en bruto se liofilizó para dar el compuesto 42a en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: N-(4-fluoro-2-yodofen¡l)-4-(2-hidrox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da (42b)
A una solución del compuesto 42a (3.50 g. 8.04 mmol) en THF(30 ml). se añadió una solución de MeMgBr (2.0 M en THF. 20 ml. 40.0 mmol) a -78 °C lentamente durante 20 min. La mezcla se agitó a -78 °C durante 6 h antes de dejar que la mezcla se calentara hasta la ta. Se añadió solución ac. saturada de NH4CI (50 ml). y la mezcla resultante se extrajo con AE (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para
proporcionar el compuesto 42b en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: 2-cloro-3'-((5-fluoro-2-((4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)fen¡l)-et¡n¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de metilo (42c)
A una soluc¡ón del compuesto 42b (1.30 g. 2.98 mmol) y compuesto P30 (740 mg, 2.74 mmol) en THF seco (20 ml), se añad¡eron Cul (23 mg. 0.12 mmol). Pd(PPh )22Cl2 (130 mg) y TEA (830 mg. 8.22 mmol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n bajo atmósfera de argón y después se ag¡tó a ta durante una noche. se d¡luyó con agua (30 ml) y se extrajo con AE (3 x 40 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó med¡ante salmuera (2 x 50 ml). se secó sobre Na2¿O4. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por FCC (PE: EA = 5: 1) para dar el compuesto 42c en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do.
Etapa 4: 2-cloro-3'-(5-fluoro-1-((4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)fen¡l)sulfon¡l)-3-yodo-1H-¡ndol-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de met¡lo (42d)
A una soluc¡ón del compuesto 42c (500 mg. 0.86 mmol) y K2CO3 (368 mg. 2.67 mmol) en ACN (30 ml). se añad¡ó NIS (608 mg. 2.67 mmol) a -10 °C en una atmósfera de argón. La mezcla se dejó calentar hasta la ta durante 30 m¡n y se ag¡tó durante una noche. La mezcla se lavó con soluc¡ón ac. sat. de Na2S2O3 (3 x 20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por HPLC prep. para dar el compuesto 42d en forma de un sól¡do de color blanco.
Etapa 5: 2-cloro-3'-(3-(2-c¡anofen¡l)-5-fluoro-1-((4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)fen¡l)sulfon¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de met¡lo (42)
A una soluc¡ón del compuesto 42d (350 mg. 0.49 mmol). ác¡do (2-c¡anofen¡l)borón¡co (217 mg. 1.47 mmol) y K2CO3 (210 mg. 1.47 mmol) en una mezcla de d¡oxano y H2O (15 ml. 10:1). se añad¡ó Pd(dppf)Cl2 (45 mg) en una atmósfera de argón. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 4 h. se enfr¡ó. se ¡nact¡vó con agua (20 ml) y se extrajo con AE (3 x 20 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (20 ml). se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por TLC prep. (PE:EA = 8 : 5) para dar el compuesto 42 en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Ejemplo 43/1 y Ejemplo 43/2
Isómeros_____separados____ (1s.4s)-4-(3-(3-(2.6-d¡c¡anofen¡l)-1-((4-(d¡fluoro-metil)fen¡l)sulfon¡l)-5-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)fenil)c¡clohexano-1-carbox¡lato de metilo (43/1) y (1r.4r)-4-(3-(3-(2.6-d¡c¡anofen¡l)-1-((4-(d¡fluorometil)fen¡l)sulfon¡l)-5-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)fenil)c¡clohexano-1-carbox¡lato de metilo (43/2)
A una solución del compuesto 8/4 (665 mg. 1.00 mmol) en MeOH (10 ml). se añadió Pd/C (100 mg). La mezcla se agitó a ta durante 16 h bajo atmósfera de H2. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con MeOH (15 ml). Los filtrados combinados se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (EA:PE = 1:3) para dar los dos compuestos separados 43/1 y 43/2 en forma de sól¡dos de color blanco. respect¡vamente.
Ejemplo 44
Etapa 1: 3'-((2-am¡no-4-fluoro-5-metox¡fen¡l)et¡n¡l)-2-cloro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbox¡lato de metilo (44a)
A una solución del compuesto P30 (1.39 g. 5.10 mmol) en TEA (20 ml). se añadieron Pd(PPh3)4 (237 mg. 205 pmol). Cul (78 mg. 0.41 mmol). PPh3(108 mg. 0.41 mmol) y 2-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina (1.34 g. 6.12 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La reacción se enfrió. se filtró. se concentró y se purificó por FCC (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto 44a en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 2: 2-cloro-3'-((2-((4-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-4-fluoro-5-metox¡-fen¡l)et¡n¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carboxilato de metilo (44b)
A una solución del compuesto 44a (818 mg. 2.00 mmol) en DCM (10 ml). se añadieron cloruro de 4
(difluorometil)benceno-l-sulfonilo (542 mg, 2,40 mmol), piridina (316 mg, 4,00 mmol) y DMAP (89 mg). La mezcla se agitó a ta durante una noche, a continuación, se añadió DCM (20 ml), y la mezcla se lavó con solución ac. 2 N de HCl (2 x 20 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (PE:DCM = 1:1) para dar el compuesto 44b en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: 2-cloro-3'-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-2-il)-(1,1'-bifenil1-4-carboxilato de metilo (44c)
A una solución del compuesto 44b (599 mg, 1,00 mmol) en dioxano (5 ml), se añadieron 2-bromoisoftalonitrilo (310 mg, 1,50 mmol), K2CO3 (276 mg, 2,00 mmol) y Pd(PPh3)4 (47 mg, 40 μmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante 4 h en una atmósfera de N2. Una vez completada, la mezcla se enfrió hasta la ta, se vertió en EA (20 ml), y se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:1) para dar el compuesto 44c en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: ácido 2-cloro-3'-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-6-fluoro-5-l'iidroxi-1H-indol-2-il)-[1,1'-bifen¡l1-4-carboxílico (44)
A una solución del compuesto 44c (390 mg, 0,53 mmol) en CCU (10 ml), se añadieron yodotrimetilsilano (5 ml) y Nal (159 mg, 1,06 mmol), y la mezcla se agitó a 85 °C durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre solución ac. sat. de NaS2O3 y EA. Se volvió a extraer de nuevo la fase ac. con AE (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 44 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 8,12 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 8,10-7,93 (m, 4H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58-7,29 (m, 8H), 7,00 (s, 1H), 6,83-6,48 (m, 2H). EM: 696,0 (M-1)-.
Ejemplo 45
Ácido_____ 2-cloro-3'-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-l'iidroxi-1H-pirrolo[2,3-c1piridin-2-il)-[1,1'-bifen¡l1-4-carboxílico (45)
Si se trata una solución del compuesto 29/3 en ACN (10 ml) con clorotrimetilsilano y yoduro sódico a reflujo se obtendría el compuesto 45.
Si se siguen los procedimientos descritos anteriormente utilizando los elementos básicos apropiados, se pueden preparar los siguientes compuestos:
Soluciones madre de compuestos
Los compuestos probados se disolvieron normalmente, se probaron y se almacenaron según lo habitual en forma de soluciones madre 20 mM en DMSO. Dado que los derivados del ácido sulfonilacético tienden a descarboxilarse en estas condiciones, estas soluciones madre, se prepararon, se probaron y se almacenaron en forma de soluciones madre de DMSO 20 mM que contenían ácido trifluoroacético 100 mM (5 equivalentes). Los derivados del ácido sulfonilacético son estables en forma de sólidos a temperatura ambiente durante mucho tiempo, tal y como informan Griesbrecht et al. (Synlett 2010:374) o Faucher et al. (J. Med. Chem. 2004;47:18).
Ensayo de actividad TR-FRETB
Se expresó el dominio de unión a ligando GST-LXRp recombinante (LBD; aminoácidos 156-461; NP009052; SEQ ID NO:4) en E. coli y se purificó mediante cromatografía de afinidad por glutatión-sefarosa. El péptido coactivador NCoA3 biotinilado N-terminalmente (SEQ ID NO:7) se sintetizó químicamente (Eurogentec). Los ensayos se realizaron en formato de 384 pocillos (volumen final del ensayo de 25 μl/pocillo) en un tampón Tris/HCl (pH 6,8) que contenía KCI, seroalbúmina bovina, Tritón-X-100 y 1 μM de 24(S)-25-epoxicolesterol como agonista estimulante de los LXR. Se suministró el tampón de ensayo y se valoraron los artículos de prueba (posibles agonistas inversos de los LXR) para obtener concentraciones finales de ensayo de 50 μM, 16,7 μM, 5,6 μM, 1,9 μM, 0,6 μM, 0,2 μM, 0,07 μM, 0,02 μM, 0,007 μM, 0,002 μM con un control de vehículo. Finalmente, se añadió una mezcla de detección que contenía criptato anti-GST-Tb (CisBio; 610SAXLB) y estreptavidina-XL665 (CisBio; 610SAXLB) como donante y aceptor fluorescente, respectivamente, así como el péptido coactivador y la proteína LXRp-LBD (SEQ ID NO:4). La reacción se mezcló a fondo, se equilibró durante 1 h a 4 °C y se detectó la proximidad de LXRp y del péptido coactivador midiendo la fluorescencia en un lector multiplaca VictorX4 (PerkinElmer Life Science) utilizando 340 nm como longitud de onda de excitación, y 615 y 665 nm como longitudes de onda de emisión. Los ensayos se realizaron por triplicado.
Concentraciones finales de ensayo de los componentes:
KCI 240 mM, 1 μg/μl de SAB, Triton-X-100 al 0,002 %, 125 μg/μl de criptato anti GST-Tb, 2,5 ng/μl de estreptavidina-XL665, péptido coactivador (400 nM), proteína LXRp (530 μg/ml, es decir, 76 nM).
Ensayos de transfección transitoria de indicador Gal4 de LXR
El estado de actividad de LXRa y LXRp se determinó mediante la detección de la interacción con proteínas coactivadoras y correpresoras en experimentos de doble híbrido de mamífero (M2H). Para ello, mediante transfección transitoria, se expresaron las proteínas de longitud completa (FL, Full Length) de LXRa (aminoácidos 1-447; NP005684; SEQ ID NO:1) o LxRp-(aminoácidos 1-461; NP009052; SEQ ID NO: 2) o los dominios de unión a ligando (LBD, Ligand-Binding Domains) de LXRa (aminoácidos 155-447 SEQ ID NO:3) o LXRp (aminoácidos 156-461; SEQ ID NO:4) a partir de pCMV-AD (Stratagene) como fusiones al dominio de activación transcripcional de NFkB. Como cofactores, se expresaron dominios del coactivador del receptor de esteroides 1 (SRC1; aminoácidos 552-887; SEQ ID NO:5) o del correpresor NCoR (aminoácidos 1906-2312; NP006302; SEQ ID NO:6) como fusiones al dominio de unión al ADN del factor de transcripción de levadura GAL4 (de pCMV-BD; Stratagene). La interacción se controló mediante la activación de un gen indicador de luciferasa de luciérnaga coexpresado bajo el control de un promotor que contenía elementos de respuesta GAL4 repetitivos (vector pFRLuc; Stratagene), La eficacia de la transfección se controló mediante la cotransfección de un indicador de luciferasa Renilla reniformis constitutivamente activo pRL-CMV (Promega). Las células HEK293 se cultivaron en medio esencial mínimo (MEM) con L-glutamina 2 mM y solución salina equilibrada de Earle suplementada con 8,3 % de suero bovino fetal, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, piruvato sódico 1 mM, a 37 °C en CO2 al 5 %. Se sembraron 3,5 x 104 células/pocillo en placas de cultivo celular de 96 pocillos en medio de crecimiento suplementado con 8,3 % de suero bovino fetal durante 16-20 h hasta alcanzar ~90 % de confluencia. Para la transfección, se retiró el medio y se añadieron los plásmidos que expresaban los LXR y cofactores, así como los plásmidos indicadores, en 30 μl de OPTIMEM/pocillo, que incluía polietileno-imina (PEI) como vehículo. Cantidades típicas de plásmidos transfectados/pocillo: pCMV-AD-LXR (5 ng), pCMV-BD-cofactor (5 ng), pFR-Luc (100 ng), pRL-CMV (0,5 ng). Las soluciones madre de los compuestos se prepararon en DMSO, se diluyeron
previamente en MEM hasta un volumen total de 120 |jl y se añadieron 4 h después de añadir la mezcla de transfección (concentración final del vehículo no superior al 0,2 %). Las células se incubaron durante 16 h más, se lisaron durante 10min en 1 x tampón de lisis pasiva (Promega) y se midieron secuencialmente las actividades de luciferasa de luciérnaga y Renilla en el mismo extracto celular utilizando tampones que contenían D-luciferina y coelenterazina, respectivamente. Las mediciones de la luminiscencia se realizaron en un luminómetro BMG.
Tabla 1. Datos de actividad de LXR
Intervalos (CE 50): ninguna actividad medida; A: >10 jM , B: de 1 jM a <10 jM , C: de 100 nM a <1 jM , D: < 100 nM; los números en cursiva indican que la eficacia (en comparación con GW2033) es inferior al 40 %,
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Farmacocinética
La farmacocinética de los compuestos se evaluó en ratones tras dosis únicas y administraciones orales. La exposición en sangre/plasma e hígado se midió mediante LC-MS.
El diseño del estudio fue el siguiente:
Animales: parejas de ratones C57/bl6/J (Janvier)
Dieta: pienso para ratones convencional
Dosis: 20 mg/kg
Manipulación de los animales: se retiró la comida a los animales al menos 12 h antes de la administración Diseño: administración oral en dosis única, n = 3 animales por grupo Sacrificio: en el momento indicado (4, 12 o 24 h) tras la administración Bioanálisis: LC-MS de muestras de hígado y sangre/plasma
Tabla 2. Resultados del estudio
Intervalos:
exposición sanguínea/plasma: A: > 1 j M, B: de 300 nM a ≤1 j M, C: de 100 nM a < 300 nM, D: <100 nM; exposición hepática: A: < 300 nM, B: de 300 nM a ≤1 j M, C: de 1 j M a < 3 j M, D: > 3 j M; relación de hígado/plasma: A: < 3, B: de 3 a ≤10, C: de 10 a ≤30, D: > 30;
(continuación)
Confirmamos que los agonistas inversos de los LXR GSK2033 y SR9238, estructuralmente no relacionados, no son biodisponibles por vía oral. Descubrimos que los compuestos de la presente invención son biodisponibles por vía oral y que dichos compuestos alcanzaban eficazmente el tejido hepático diana, pudiendo reducirse al mínimo la exposición sistémica no deseada.
Modelo de ratón HFD a corto plazo:
Se evaluó en ratones la regulación transcripcional in vivo de varios genes diana de LXR por moduladores de LXR.
Para ello, se adquirieron ratones C57BL/6J de Elevage Janvier (Rennes, Francia) de 8 semanas de vida. Tras un período de aclimatación de dos semanas, se alimentó a los animales con una dieta rica en grasas (DRG) (Ssniff Spezialdiaten GmbH, Alemania, Surwit EF mod. D12330, Cat. n.° E15771-34), con un 60% de kcal procedentes de las grasas más un 1 % (p/p) de colesterol extra (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) durante 5 días. Los animales se mantuvieron con esta dieta durante el tratamiento con los moduladores de los LXR. Los compuestos de ensayo se formularon en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0,5 % y se administraron en tres dosis (de 1,5 a 20 mg/kg cada una) por sonda oral según el siguiente esquema: el primer día, los animales recibieron el tratamiento por la mañana y por la tarde (hacia 17:00); el segundo día, los animales recibieron el último tratamiento por la mañana, tras 4 horas de ayuno, y fueron sacrificados 4 horas después. El trabajo con animales se realizó de acuerdo con las directrices nacionales para el cuidado de animales en Alemania.
Tras el sacrificio, se extrajo el hígado, se sumergió en PBS helado durante 30 segundos y se cortó en trozos adecuados. Los trozos se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C. Para el análisis químico clínico del plasma, se determinaron la alanina aminotransferasa (ALT, Ul/ml), el colesterol (CHOL, mg/dl) y los triglicéridos (TG, mg/dl) con un analizador de sobremesa totalmente automatizado (Respons®910, DiaSys Greiner GmbH, Flacht, Alemania) con los kits de sistemas proporcionados por el fabricante.
Análisis de la expresión génica en el tejido hepático Para obtener ARN total a partir de tejido hepático congelado, las muestras (25 mg de tejido hepático) se homogeneizaron primero con tampón RLA (tiocianato de guanidina 4 M, Tris 10 mM, p-mercapto-etanol al 0,97 % p:v). El ARN se preparó utilizando un sistema de aislamiento de ARN total SV 96 (Promega, Madison, Wisconsin, EE. Uu .) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los ADNc se sintetizaron a partir de 0,8-1 |jg de ARN total utilizando la transcriptasa inversa All-in-One cDNA Supermix (Absource Diagnostics, Múnich, Alemania). La PCR cuantitativa se realizó y analizó utilizando la mezcla maestra de expresión Prime time Gene (Integrated DNA Technologies, Coralville, lowa, EE. UU.) y un sistema de detección de secuencias ABI 7900HT de formato 384 (Applied Biosystems, Foster City, EE. UU.). Se analizó la expresión de los siguientes genes: estearoil-CoA desaturasa1 (Scd1), sintasa de ácidos grasos (Fas) y proteína I de unión a elementos reguladores de esterol (Srebpl). Las secuencias específicas de cebadores y sondas (disponibles en el mercado) figuran en la Tabla 3. La qPCR se realizó a 95 °C durante 3 min, seguida de 40 ciclos de 95 °C durante 15 s y 60 °C durante 30 s. Todas las muestras se analizaron por duplicado a partir de la misma reacción de transcriptasa inversa. La expresión génica se expresó en unidades arbitrarias y se normalizó en relación con el ARNm del gen de mantenimiento de la proteína de unión a la secuencia TATA (Tbp) mediante el método Ct comparativo.
Tabla 3. Cebadores usados para la PCR cuantitativa
(continuación)
Tabla 4. Resultados del estudio
Intervalos:
exposición del plasma: A: > 1 j M, B: de 300 nM a ≤1 j M, C: de 100 nM a < 300 nM, D:< 100 nM; exposición hepática:
A : < 300 nM, B: de 300 nM a ≤1 j M, C: de 1 j M a ≤10 j M, D:> 10 j M; relación de hígado/plasma: A : <5, B: de 5 a ≤ 30, C: de 30 a ≤ 100, D: > 100; supresión génica: A: > 0,9, B: de 0,6 a < 0,9, C: de 0,3 a ≤ 0,6, D: < 0,3;
La dosificación oral triple durante dos días (primer día por la mañana y por la noche, segundo día por la mañana) de los compuestos de la presente invención en ratones produjo una elevada exposición hepática con una relación de hígado/plasma favorable. Los genes hepáticos diana de los LXR se suprimieron eficazmente. Estos genes participan en la regulación transcripcional de la lipogénesis de novo hepática (Wang et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015;16:678). Una supresión de estos genes reducirá la grasa hepática (triglicéridos hepáticos).
Ejemplos comparativos
Los ejemplos comparativos ilustran que puede ser ventajoso que la fracción cíclica en la posición 3 del indol (o análogo) tenga al menos un sustituyente en orientación 1,2 (sustituyente orto).
Claims (24)
1. Un compuesto representado por la Fórmula (I)
un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
—; es un ciclo condensado de 5 a 6 miembros que forma un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde este ciclo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, alquilo C1-6, oxo, alquilen C0-6-OR11, alquilen Cü-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR11, alquilen C0-6-NR11S(O)2R11, alquilen C0-6-S(O)2NR11R12, alquilen C0-6-NR11S(O)2NR11R12, alquilen C0-6-CO2R11, O-alquilen C1.6-CO2R11, alquilen C0-6-O-COR11, alquilen C0-6-CONR11R12, alquilen C0-6-NR11-COR11, alquilen C0-6-NR11-CONR11R12, alquilen C0-6-O-CONR11R12, alquilen C0-6-NR11-CO2R11 y alquilen C0-6-NR11R12,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1.4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4; y
en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde el nuevo ciclo formado está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1.4;
se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR21, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR21, alquilen C0-6-NR21S(O)2R21, alquilen C0-6-S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-CO2R21, O-alquilen C1-6-CO2R21, alquilen C0-6-O-COR21, alquilen C0-6-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-COR21, alquilen C0-6-NR21-CONR21R22, alquilen C0-6-O-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-CO2R21 y alquilen C0-6-NR21R22,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1.4,
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4,
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción cicloalquilo o heterocicloalquilo forman un ciclo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N,
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1.4;
se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR31, alquilen Cü-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen Cü-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(arilo de 6 miembros), alquilen C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR31, alquilen C0-6-NR31S(O)2R31, alquilen C0-6-S(O)2NR31R32, alquilen C0-6-NR31S(O)2NR31R32, alquilen C0-6-CO2R31, O-alquilen C1.6-CO2R31, alquilen C0-6-O-COR31, alquilen C0-6-CONR31R32, alquilen C0-6-NR31-COR31, alquilen C0-6-NR31-CONR31R32, alquilen C0-6-O-CONR31R32, alquilen C0-6-NR31-CO2R31 y alquilen C0-6-NR31R32,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1.4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1.4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros
que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR21, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR21, alquilen C0-6-NR21S(O)2R21, alquilen C0-6-S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquilen C0-6-CR41(=N-OR41), alquilen C0-6-CO2R21, O-alquilen C1-6-CO2R21, alquilen C0-6-O-COR21, alquilen C0-6-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-COR21, alquilen C0-6-NR21-CONR21R22, alquilen C0-6-O-CONR21R22, alquilen C0-6-NR21-CO2R21 y alquilen C0-6-NR21R22,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-Oalquilo C1.4, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1.4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo o heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción cicloalquilo o heterocicloalquilo forman un ciclo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N,
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1.4 y O-halo-alquilo C1.4;
en donde tiene un sustituyente de los expuestos anteriormente en orientación 1,2 con respecto a la conexión
L se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno de 3 a 10 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arileno de 6 o 10 miembros y heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno y heteroarileno están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen C0-6-OR41, alquilen C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), alquilen C0-6-S(O)nR41, alquilen C0-6-NR41S(O)2R41, alquilen C0-6-S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-NR41S(O)2NR41R42, alquilen C0-6-CO2R41, O-alquilen C1.6-CO2R41, alquilen C0-6-O-COR41, alquilen C0-6-CONR41R42, alquilen C0-6-NR41-COR41, alquilen C0-6-NR41-CONR41R42, alquilen C0-6-O-CONR41R42, alquilen C0-6-NR41-CO2R41 y alquilen C0-6-NR41R42,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H,
CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arileno y heteroarileno forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo
C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, CN, SF5, NO2, oxo, alquilo C1-4, alquilen Co-a-OR41, Y-alquilen
C0-6-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), Y-alquilen C0-a-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), Y-alquilen Co-a-(arilo de 6 miembros), Y-alquilen C0-a-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), alquilen C0-a-S(=O)(-R41)=N-R75, X-alquilen C1-a-S(=O)(-R41)=N-R75, alquilen Co-a-S(O)nR41, X-alquilen C1-a-S(O)nR41, alquilen Co-a-S(=NR71)R41, X-alquilen C1-a-S(=NR71)R41, alquilen C0-a-S(O)(=NR71)R41, X-alquilen C1-a-S(O)(=NR71)R41, alquilen C0-a-S(=NR71)2R41, X-alquilen C â-S(=NR71)2R41, alquilen Co-a-NR41S(O)2R41, X-alquilen C1-a-NR41S(O)2R41, alquilen Co-a-S(O)2NR41R42, X-alquilen C â-S(O)2NR41R42, alquilen Co-a-NR41S(O)2NR41R42, X-alquilen C1-a-NR41S(O)2NR41R42, alquilen Co-a-SO3R41, X-alquilen C1 a-SO3R41, alquilen Co-a-CO2R41, X-alquilen C ^ a - ^ R 41, alquilen C0-a-O-COR41, X-alquilen C^a-O-COR41, alquilen Coa-CONR41R42, X-alquilen C1-a-CONR41R42, alquilen C0-a-CONR41OR41, X-alquilen C^a-CONR^OR41, alquilen Co-a-CONR41SO2R41, X-alquilen C1-a-CONR41SO2R41, alquilen Co-a-NR41-COR41, X-alquilen C1.a-Co.a-NR41 -COR41, alquilen
Co-a-NR41 -CONR41 R42, X-alquilen C1-a-NR41 -CONR41 R42, alquilen C0-a-O-CONR41 R42, X-alquilen C^a-O-CONR^R42, alquileno Co-a-NR41-CO2R41, X-alquilen C1-a-NR41-CO2R41, alquilen Co-a-NR41R42, X-alquilen C1-a-NR41R42,
en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en la fracción arilo y heteroarilo forman un ciclo parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y
en donde este ciclo adicional está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42, R51 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4,
en donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SOaH, SO3H, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C ^ ;
o R11 y R12, R21 y R22, R31 y R32, R41 y R42, respectivamente, cuando se toman junto con unidos completan un anillo de 3 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1 o
2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N; y
en donde el nuevo ciclo formado está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C1-4;
R71 se selecciona independientemente entre H, CN; NO2, alquilo C1-4 y C(O)-Oalquilo C1-4,
en donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquilo C1-4 y O-halo-alquilo C ^ ;
R75 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros,
en donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, Me, Et, CHF2, CF3, OH, oxo, CO2H, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, OMe, OEt, OCHF2 y OCF3;
X se selecciona independientemente entre O, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) y S(=NR71)2;
Y se selecciona independientemente entre un enlace, O, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) y S(=NR71)2;
n se selecciona independientemente entre o a 2;
y con la condición de que queden excluidas las siguientes estructuras:
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero,
en donde O está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyeles seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-halo-alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, SO2-alquilo C1-4y SO2-halo-alquilo C1-4.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pent¡lo, biciclo[2.2.2]oct¡lo, biciclo[2.2.1]hept¡lo, pentaciclo[4.2.0.02’5.03’8.04’7]octilo y piperidinilo,
en donde el ciclo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-halo-alquilo C1-4, alquil C1-4-OH y halo-alquil C1-4-OH; y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en el anillo fenilo forman juntos un grupo -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCF2O- y -OCH2O-.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
© se selecciona entre fenilo, piridilo y tiofenilo; en donde el fenilo, piridilo y tiofenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, oxo, alquilo C1- 4, halo-alquilo C-i_4, O-alquilo C-i_4 y O-halo-alquilo C-i_4; y en donde el resto -L-R1 está enlazado en orientación 1,3 con
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
-L-R1 se selecciona entre
en donde el ciclo está sin sustituir o sustituido además con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquilo C i-4, halo-alquilo C i-4, O-alquilo C i-4, O-halo-alquilo C i-4, alquil C i -4-OH, halo-alquil C i -4-OH, SO2-alquilo Ci-4 y SO2-halo-alquilo C i-4; y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en el anillo fenilo forman juntos un grupo -(Ch2)3-, -(c H2)4-, -OCF2O- y -OCH2O-.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
R1 se selecciona entre CO2H, tetrazol, CH2CO2H, OCH2CO2H, SO2CH2CO2H, CHMeCO2H, CMe2CO2H, C(OH)MeCO2H, CONHSO2Me y CONH(OH); y, opcionalmente, el conjugado de glicina y tauro del mismo, o el enantiómero, diastereómero, tautómero, Ñ-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, Ñ-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
se selecciona del grupo que consiste en
; y
( d)
en donde esta ademas opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, CN, Me, OMe, CHO, CHF2y CF3.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la Fórmula (I) contiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CO2H, tetrazol, CONHSO2Me y CONH(OH); y, opcionalmente, el conjugado de glicina y tauro del mismo, o el enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde
-L-R1 se selecciona entre
R1 se selecciona entre CO2H y C(OH)MeCO2H; y, opcionalmente, el conjugado de glicina y tauro del mismo, o el enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-halo-alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, halo-alquil C1-4-OH, SO2-alquilo C1-4 y SO2-halo-alquilo C1.4; y en donde, opcionalmente, dos sustituyentes adyacentes en el anillo fenilo forman juntos un grupo -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCF2O- y -OCH2O-.
13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde
R1 es alquilen C0-6-CO2R41 o alquilen Cü.6-CONR41R42, o un conjugado de glicina o conjugado de tauro del mismo, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde
R1 es COOH, o un conjugado de glicina o conjugado de tauro del mismo, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es alquilen Cü.6-CONR41R42.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R41 y R42 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4, en donde alquilo C1-4 está sin sustituir o sustituido con CO2H.
18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde el compuesto es un conjugado de glicina, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades susceptibles de tratamiento con moduladores de los LXR, en donde la enfermedad se selecciona entre esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, inflamación hepática, fibrosis hepática, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia en el síndrome nefrótico, síndrome metabólico, esteatosis cardíaca, cáncer, miocarditis vírica, infección por el virus de la hepatitis C o sus complicaciones, y los efectos secundarios no deseados del tratamiento prolongado con glucocorticoides en enfermedades tales como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y el asma.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o un conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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