KR20110075013A - 5-히드록시트립타민-6 리간드로서의 1-(아릴술포닐)-4-(피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 1-(아릴술포닐)-4-(피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00085

(상기 식에서, 구성 변수는 본원에 정의된 것과 같음).

Description

5-히드록시트립타민-6 리간드로서의 1-(아릴술포닐)-4-(피페라진-1-일)-1Ｈ-벤즈이미다졸 {1-(ARYLSULFONYL)-4-(PIPERAZIN-1-YL)-1H-BENZIMIDAZOLES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS}
본 발명은 1-(아릴술포닐)-4-(피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸 화합물, 제약 조성물, 그의 제조 방법, 5-HT6 활성의 조절을 위한 그의 용도, 및 중추 신경계 (CNS) 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
세로토닌 (5-히드록시트립타민) (5-HT) 수용체는 인체 및 동물에서 다수의 생리적 및 행동적 기능에 있어서 결정적인 역할을 한다. 이러한 기능은 신체에 걸쳐 분포된 각종 5-HT 수용체를 통해 매개된다. 클론화된 대략 15 종의 상이한 인체 5-HT 수용체 아형이 현재 존재하며, 다수는 인체에서 잘-정의된 역할을 갖는다. 최근에 동정된 5-HT 수용체 아형은 5-HT6 수용체이며, 1993년 쥐의 조직으로부터 최초로 클론화되었고 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) 그 후 인체 조직으로부터 클론화되었다 (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Heubner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). 상기 수용체는 아데닐레이트 시클라아제에 명확하게 커플링된 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)이다 (Ruat, M., Traiffort, E., Arrang, J-M., Tardivel-Lacombe, L., Diaz, L., Leurs, R., and Schwartz, J.-C., Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). 상기 수용체는 쥐와 사람의 양자에서 거의 중추 신경계 (CNS) 영역에서만 발견된다. mRNA를 이용하는 쥐의 뇌에서 5-HT6 수용체의 그 자리에서의 혼성화 연구는 선조체, 측좌핵 (nucleus accumbens), 후결절 및 해마 형성을 포함하는 5-HT 돌출의 영역에 주로 위치함을 나타낸다 (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
직집적인 효과 및 사용가능한 과학적 연구로부터의 표지에 근거하여, 인체에서 5-HT6 리간드에 대한 다수의 가능한 치료적 용도가 존재한다. 이들 연구는 수용체의 국소화, 알려진 생체내 활성을 갖는 리간드의 친화성, 및 이제까지 수행된 각종 동물 연구를 포함한다.
5-HT6 수용체 기능의 조절제의 하나의 가능한 치료적 용도는 알츠하이머와 같은 인체 질병에서 인지 및 기능의 향상에 있다. 꼬리엽/조가비핵, 해마, 측좌핵 및 피질을 포함하는, 전뇌의 중요한 구조에서 발견되는 높은 수준의 수용체는, 이들 영역이 기억에서 대단히 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있기 때문에, 기억 및 인지에서 수용체로서의 역할을 시사한다 (Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219).
공지된 5-HT6 수용체 리간드의 콜린성 전달을 향상시키는 능력 또한 잠재적 인지 용도를 지지하였다 (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). 연구에 의하면, 공지의 5-HT6 선택적 길항제는 전두 피질에서 노르아드레날린, 도파민 또는 5-HT의 수준을 상승시키지 않고 글루타메이트 및 아스파테이트 수준을 상당히 증가시킴이 밝혀졌다. 기억 및 인지에 수반되는 것으로 알려진 신경화학물질의 이러한 선택적 상승은 인지에 있어서 5-HT6 리간드의 역할을 지적한다 ((Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). 공지의 선택적 5-HT6 길항제를 이용하는 기억 및 학습에 대한 동물 연구가 긍정적인 효과를 발견하였다 (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680).
5-HT6 리간드, 특히 길항제를 위한 관련된 가능한 치료적 용도는 어린이 및 성인 모두에 있어서 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료이다. 문헌[Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907].
5-HT6 리간드는 또한 정신분열 및 우울증의 치료에 가능성을 보인다. 예를 들면, 클로자핀(효과적인 임상적 항정신병약)은 5-HT6 수용체 아형에 대하여 높은 친화성을 갖는다. 또한, 몇 가지 임상적 항울제 역시 상기 수용체에 대하여 높은 친화성을 가지고 그 부위에서 길항제로 작용한다 (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).
손상된 인지 기능은 정신분열의 중심 양상이며, 입수가능한 정보를 다루는 환자의 능력에 있어서 근본적인 결함을 포함하는, 다수의 징후를 나타낸다. 문헌 [Weinberger 등, International clinical psychopharmacology, 1997, 12, 38-40] 참조. 정신분열증에서 인지 결핍의 정도는 상당하며 다른 증상에서의 변동에도 불구하고 비교적 안정하게 유지된다. 상기 문헌. 상기 기능장애의 정도는 또한 장기적 장애에 대한 매우 예측가능한 값이다. 상기 문헌. 양호한 인지 기능은 임무의 우선 순위를 정하고 처리 부하가 과도할 경우 순차적 처리에 대한 병행 처리로부터 돌아서는 두뇌의 능력에 의존한다. 상기 문헌. 이는 작업 수행 기억을 필요로 한다. 뇌영상 및 기능적 분석은, 이러한 인지 기능이 손상된 이마엽앞 활성에 의존함을 시사한다. 상기 문헌. 5-히드록시트립타민-저해 활성 (특히 5-HT2a)을 갖는 항정신병 의약은 주로 도파민 (D)2-저해 활성을 갖는 의약(종래의 신경이완제)에 비하여 환자에 있어서 더 나은 인지 기능을 제공한다. 상기 문헌. 따라서, 정신분열을 겪는 환자에서 5-히드록시트립타민-저해 활성을 갖는 항정신병 약의 투여를 통해 인지 기능을 향상 또는 안정화하는 것은 향상된 환자 결과를 이상적으로 초래할 것이다.
정신분열증에서 신경인지 결함은 정신병 증상과는 상대적으로 독립적이고 기능적 결과와 밀접하게 관련된 질병의 별도 영역으로 간주된다. 이러한 신경인지 결함은 작업 기억, 주의력/각성, 언어 학습 및 기억, 시각적 학습 및 기억, 추론 및 문제-해결, 처리 속도 및 사회적 인지를 포함한다 (Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM, et al. "Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia: the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria", Biol. Psychiatry 2004; 56:301-307).
또한, 최근 쥐에서의 생체내 연구는 5-HT6 조절제가 간질을 포함하는 운동 장애의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다 (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).
종합적으로, 상기 연구들은 5-HT6 수용체 조절제, 즉 리간드인 화합물이 치매, 기억, 인지 및 학습 장애와 같은 알츠하이머 병과 관련된 증상의 치료; 정신분열증과 같은 인격 장애의 치료; 예를 들면 불안, 우울증 및 강박 장애와 같은 행동 장애의 치료; ADD 및 ADHD의 치료; 파킨슨 병 및 간질과 같은 운동 또는 운동성 장애의 치료; 뇌졸중 및 두부 외상과 같은 신경퇴행과 관련된 질병의 치료; 또는 다른 것들 중에서도 니코틴, 알코올의 중독을 포함하는 약물 중독으로부터의 금단을 포함하는 치료적 조치에 유용할 수 있다.
5-HT6 수용체는 거의 뇌에만 위치하므로, 주사 투여된 의약에 의한 수용체의 조절은 상기 의약이 혈액 뇌 장벽을 가로질러야 할 것을 필요로 한다. 혈액 뇌 장벽은 연속적인 조밀한 접합부를 갖는 뇌 모세관 내피 세포로 이루어져, 화합물들이 세포 주위의 뇌로 들어가는 것을 실제로 불가능하게 한다. 문헌[J. Bryan, Pharmaceutical Journal, 273 (2004) 475-476]. 대신, 뇌에 대한 접근은 내피 세포를 통한 수동적 확산 또는 적극적 이송으로 제한된다. 문헌[G&G, Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 10th Ed, page 10]. 따라서, 5-HT6 활성에 영향을 주는 생체적합한 주사 투여된 화합물은 혈류에 성공적으로 들어갈 수 있도록 유리한 용해도 윤곽을 가져야 할 뿐 아니라, 또한 5-HT6 수용체를 목표로 향하도록 혈액 뇌 장벽을 가로지를 필요가 있다. 유리하게는, 본 발명은 5-HT6 수용체 활성을 조절할 수 있고 생체적합한 화합물을 제공한다.
최근의 5-HT6에 대한 임상 및 임상 전 실험이 문헌[by Rudy Schreiber, Andrew Sleight and Marie Woolley, "5-HT6 Receptors as Targets for the Treatment of Cognitive Deficits in Schizophrenia" in The Receptors Book The Serotonin Receptors, Humana Press, 2006, Pages 495-515, Edited by Bryan L. Roth; Johnson CN, Ahmed M, Miller ND, "5-HT6 receptor antagonists: prospects for the treatment of cognitive disorders including dementia" Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 11 (5): 642-54 (September 2008), Jorg Holenz, Petrus J. Pauwels, Jose Luis Diaz, Ramon Merce, Xavier Codony, and Helmut Buschmann, "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", Drug Discovery Today, 11 (7/8) April 2006, and Robin Emsley, "Drugs in development for the treatment of schizophrenia", Expert Opinion on Investigational Drugs, 18 (8) 1103-1118, August 2009]에 의해 검토되었다.
9 종의 5-HT6 리간드가 인체 임상 실험에 투입되었다. 룬트벡(Lundbeck)의 제품인 Lu-AE-58054가 정신분열증 인지 장애 II 기 실험에, 비에트(Wyeth)의 제품인 SAM-531이 알츠하이머 병 II 기 실험에, 시노시아 테라퓨틱스(Synosia Therapeutics)의 제품인 SYN-114가 알츠하이머 병 I 기 실험에, 에픽스 파마슈티칼즈 사(EPIX Pharmaceuticals Inc.)의 제품인 PRX-07034가 정신분열증, 알츠하이머 병 및 비만 Ib 기 실험에, 수벤 라이프 사이언스 사(Suven Life Sciences Ltd.)의 제품인 SUVN-502가 알츠하이머 병 I 기 실험에, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)의 제품인 SB-742457이 알츠하이머 병 II 기 실험와 관련된 인지 기능장애에, 새기스 파마슈티칼즈 (Saegis Pharmaceuticals)에 사용권 허가된 (SGS-518) 릴리(Lilly)의 제품인 LY-483518이 정신분열증 IIa 기 실험와 관련된 인지 장애에, 비에트의 제품인 SAX-187이 현재 불안 I 기 실험에, 그리고 글락소스미스클라인의 제품인 SB-271046이 알츠하이머 병 및 정신분열증 I 기 실험에 투입되었지만, 계속되지 않았다 (아마도 혈액-뇌 장벽의 낮은 침투성 때문에).
1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸, 1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸, 1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸, 1-(1-나프탈레닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸, 및 1-[(2,5-디클로로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸의 구조가 켐스파이더 (ChemSpider) 데이터 베이스를 통해 켐주 사(ChemZoo Inc., Winston-Salem, North Carolina 소재)에 의해 2008년에 생성되었다. 그러나, 상기 화합물은 나타난 바 없고 판매용으로 제공되지 않았다. 그들의 5-HT6 수용체에 대한 결합 능력 또는 임의의 약리적 효과 또는 이들 화합물의 용도에 대한 정보가 제공된 바 없다. 이들이 이제까지 제조된 증거가 없고, 그 화합물들의 제조 방법이 제공된 적이 없다.
본 발명은 정신병 (예, 정신분열증, 불안 또는 우울증), 운동성 장애 (예, 파킨슨 병), 불안, 우울증, 약물 중독, 강박 장애, 주의력 결핍 장애, 또는 5-HT6 수용체에 관련되거나 그에 의해 영향받는 것으로 알려진 임의의 상태를 포함하여, 5-HT6 수용체 활성에 관련되거나 그에 의해 영향받는 다양한 상태의 치료에 치료제로 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 상기 및 다른 특성은 이하에 기재하는 본원의 상세한 설명에 의해 더욱 분명해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 잠재적 5-HT6 길항제 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서, 구성 변수는 이하에 정의되는 바와 같다).
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00002
(상기 식에서, 구성 변수는 이하에 정의되는 바와 같다).
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00003
(상기 식에서, 구성 변수는 이하에 정의되는 바와 같다).
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00004
(상기 식에서, 구성 변수는 이하에 정의되는 바와 같다).
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 및 본 발명 화합물의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 5-HT6의 조절 방법, 및 그것이 필요한 포유류에서 5-HT6-관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고;
다르게는, R1a 및 R1b는 함께 -(CH2)n-을 형성하며;
R2는 H, C1-C4알킬, -CHO 또는 -C(O)(C1-C4알킬)이고;
R3은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6아실, 또는 C1-C6알콕시이며, 여기서 각각의 C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6아실, 또는 C1-C6알콕시는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
R4는 H, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6아실, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐이며, 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6아실, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, S(O)pRd, -N(Ra)2, C1-C6알킬, C1-C6아실, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐이며, 여기서 각각의 C1-C6알킬, C1-C6아실, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환되거나;
다르게는, R5 및 R6 또는 R6 및 R7 중 하나는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 0 내지 3 개의 R10 기로 치환된 융합된 페닐, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐 고리를 형성하고;
R10은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -S(O)pRd, -N(Ra)2, C1-C6알킬, C1-C6아실, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 또는 C3-C6시클로알케닐이며, 여기서 각각의 C1-C6알킬, C1-C6아실, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 또는 C3-C6시클로알케닐은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 페닐, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, -CHO, -C(O)(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), 또는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이며;
각각의 Rb는 독립적으로 H, -OH, C1-C4알콕시-, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, 또는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, -C(O)(C1-C4알킬), 또는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 히드록시 또는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00006
(상기 식에서, 변수들은 화학식 I의 화합물에 대하여 기재된 것과 같다.)
본 발명의 또 하나의 측면은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00007
(상기 식에서, 변수들은 화학식 I의 화합물에 대하여 기재된 것과 같다).
본 발명의 또 하나의 측면은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00008
(상기 식에서, 변수들은 화학식 I의 화합물에 대하여 기재된 것과 같다).
한 실시양태에서:
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나;
다르게는, R1a와 R1b가 함께 -(CH2)n-을 형성하고;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
R3은 각각 독립적으로 히드록실 또는 할로이고;
R4는 H, 히드록시, 또는 C1-C6알킬이며;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고, 여기서 각각의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시는 0 내지 3 개의 할로로 치환되거나;
다르게는, R5 및 R6 또는 R6 및 R7 중 하나는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 0 내지 3 개의 R10 기로 치환된 융합된 페닐, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐 고리를 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 히드록시, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고, 여기서 각각의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시는 0 내지 3 개의 할로로 치환되며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R2는 H 또는 C1-C4알킬이다.
한 실시양태에서, R2는 H이다.
한 실시양태에서, R4는 C1-C6알킬이다.
한 실시양태에서, R4는 C1-C4알킬이다.
한 실시양태에서, R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
한 실시양태에서, R4는 H이다.
한 실시양태에서, m은 0이다.
한 실시양태에서, R3은 할로이다.
한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 둘 다 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 둘 다 H이다.
한 실시양태에서, R1a는 H이고 R1b는 -CH3이다.
한 실시양태에서, R2는 H 또는 C1-C4알킬이다.
한 실시양태에서, R5는 H 또는 할로이다.
한 실시양태에서, R5는 클로로이다.
한 실시양태에서, R5는 임의로 할로 치환된 C1-C4 알콕시이다.
한 실시양태에서, R5는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이다.
한 실시양태에서, R6는 H, 할로, 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬, 또는 임의로 할로 치환된 C1-C4 알콕시이다.
한 실시양태에서, R6는 -OCF3이다.
한 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이고, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나는 할로이며, R5, R6, R7, R8 및 R9의 나머지 3 개는 H이다.
한 실시양태에서, R5는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이고, R6는 할로이다.
한 실시양태에서, R6는 플루오로이다.
한 실시양태에서, R7은 H 또는 할로이다.
한 실시양태에서, R7은 플루오로이다.
한 실시양태에서, R7은 각각이 임의로 할로 치환된 C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬이다.
한 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나는 할로이며, R5, R6, R7, R8 및 R9의 나머지 4 개는 H이다.
한 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9의 2 개는 할로이며, R5, R6, R7, R8 및 R9의 나머지 3 개는 H이다.
한 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나는 임의로 할로 치환된 알킬이며, R5, R6, R7, R8 및 R9의 나머지 4 개는 H이다.
한 실시양태에서, R5 및 R6는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 각각이 R10으로 임의로 치환된, 융합된 페닐, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R5 및 R6는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 페닐 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R5 및 R6는 H이다.
한 실시양태에서, R10은 할로이다.
한 실시양태에서, R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 할로 치환된, 융합된 페닐, C1-C6시클로알킬 또는 C1-C6시클로알케닐 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 페닐 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R6는 OC1-C4알킬이고, R8은 C1-C4알킬이며, R9는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, R1a 및 R1b는 H이고, R2는 H 또는 메틸이며, m은 0이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 H 또는 할로이다.
한 실시양태에서, R4는 H이다.
한 실시양태에서, R6는 F이다.
한 실시양태에서, R7, R8 및 R9는 각각 H이다.
한 실시양태에서, R4는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-[(3-(플루오로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸, 1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸, 1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸, 1-(1-나프탈레닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸, 및 1-[(2,5-디클로로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸을 제외한다.
화학식 I의 예시적 화합물은:
4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸
1-(나프탈렌-1-일술포닐)-4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
1-(페닐술포닐)-4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
2-메틸-1-(1-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
4-(4-에틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-부틸-1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-(2-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
4-피페라진-1-일-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
4-피페라진-1-일-1-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(4-메틸-1-나프틸)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
4-피페라진-1-일-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
4-피페라진-1-일-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-1-(2-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-1-[(2-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
1-[(5-클로로-1-나프틸)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-1-[(4-메틸-1-나프틸)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-메틸페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-메톡시페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-2-(1-메틸에틸)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-(1-메틸에틸)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-(1-메틸에틸)-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(5-클로로나프탈렌-1-일)술포닐]-2-(1-메틸에틸)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-(1-메틸에틸)-4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
2-(1-메틸에틸)-1-[(4-메틸나프탈렌-1-일)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(5-브로모-2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2,5-디메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-메톡시-5-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-메톡시-4-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로-6-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(나프탈렌-1일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2,3-디플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2,5-디플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로-5-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2,6-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-에톡시페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
6-플루오로-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
6-플루오로-1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-벤즈이미다졸;
4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-벤즈이미다졸;
4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-메틸-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-(3-에틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-(3-에틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-(3-이소프로필피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-(3-이소프로필피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-(3-이소프로필피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
4-(3-이소부틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-(3-이소부틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-(3-이소부틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
1-[(5-클로로-1-나프틸)술포닐]-2-메틸-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
1-[(5-클로로-1-나프틸)술포닐]-2-메틸-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸; 및
4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸; 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명 화학식 I-IV의 임의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 제약상 허용되는 담체가 경구 투여에 적합하고 상기 조성물이 경구 투여 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-IV 중 임의 화합물을 그를 필요로 하는 포유류에, 5-HT6-관련 장애를 치료하기 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 5-HT6-관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-IV의 화합물; 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 (CNS) 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 중추 신경계 (CNS) 질병 또는 장애는 정신병, 불안, 우울증, 간질, 강박 장애, 편두통, 인지 장애, 수면 장애, 섭식 장애, 식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 패닉 발작, 의약 남용으로부터의 금단에서 초래된 장애, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 위장 장애, 과민성 장 증후근, 기억 장애, 알츠하이머 병과 관련된 인지 기능장애, 파킨슨 병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 손상된 뉴런 성장으로 특징되는 신경변성 질병, 및 통증이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 임의 실시양태의 화합물은 제약상 허용되는 염으로 존재한다. 더욱 특별하게는, 상기 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드(HCl)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 대상체에게 화학식 I-IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 5-HT6 수용체 활성이 조절되는, 대상체에서 5-HT6 수용체의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 IA의 화합물을 화학식 IB의 화합물과 반응시켜 화학식 IC의 화합물을 형성하는 것을 포함하며,
[화학식 IA]
Figure pct00009
[화학식 IB]
Figure pct00010
(상기 식에서, X는 R2 또는 보호기임)
[화학식 IC]
Figure pct00011
(상기 식에서, R1a, R1b 및 R2-R9는 화학식 I에 정의된 바와 같음);
X가 R2일 경우, 화학식 I의 화합물이 형성되거나;
X가 보호기일 경우,
b) 화학식 IC의 화합물을 탈보호하여 탈보호된 화합물을 형성하는 것을 더 포함하고,
여기서 R2가 H일 경우, 화학식 I의 화합물이 형성되거나;
R2가 H가 아닐 경우,
c) GA-R2 또는 GA=R2 (여기서, GA는 활성화 기임)를 상기 탈보호된 화합물과 반응시키는 것을 더 포함하여 화학식 I의 화합물이 형성되는,
화학식 I 화합물의 합성 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 화학식 IA 화합물과 IB의 반응 방법은 염기의 존재 하에 비양성자성 용매 중에 수행된다.
한 실시양태에서, 염기는 수소화 나트륨(NaH)이다.
한 실시양태에서, 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질, 아세틸, p-메톡시벤질 (PMB) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)이다.
한 실시양태에서, 탈보호 단계는 화학식 IC의 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, GA는 할로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 또는 옥소이다.
한 실시양태에서, GA는 옥소이고, GA=R2를 탈보호된 화합물과 반응시키는 단계는 붕소-환원제의 존재 하의 환원성 아민화를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 방법은
a) 화학식 ID의 화합물을 화학식 IE의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 IB의 화합물을 제조하는 것을 더 포함한다:
[화학식 ID]
Figure pct00012
[화학식 IE]
Figure pct00013
(상기 식에서,
할로는 Cl, Br 또는 I이고;
여기서 화학식 IB의 화합물이 형성된다).
한 실시양태에서, X는 보호기이고 화학식 ID의 화합물을 화학식 IE의 화합물과 반응시키는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다.
한 실시양태에서, 염기는 중탄산 나트륨(NaHCO3)이고, 상기 반응 단계는 약 100℃보다 높은 온도에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 방법은 R4-C(OEt)3을 화학식 IF의 화합물과 반응시켜 화학식 IB의 화합물을 제조하는 것을 더 포함한다:
[화학식 IF]
Figure pct00014
(여기에서, 화학식 IB의 화합물이 형성된다).
한 실시양태에서, R4-C(OEt)3을 화학식 IF의 화합물과 반응시키는 단계는 몬모릴로나이트 KSF 및 톨루엔의 존재 하에 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 방법은 화학식 IG의 화합물을 수소화함으로써 화학식 IF의 화합물을 제조하는 것을 더 포함한다:
[화학식 IG]
Figure pct00015
(식 중,
Y는 N3 또는 NO2이다).
한 실시양태에서, 수소화 단계는 H2 및 탄소 상 팔라듐(H2/Pd-C)의 존재 하에 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, Y는 NO2이고 상기 방법은
(a) 2,3-디니트로아닐린을 질산 나트륨(NaNO2)과 반응시켜 (2,3-디니트로페닐)디아조늄 화합물을 형성하고;
(b) 상기 디니트로페닐디아조늄 화합물을 화학식 IH의 화합물과 접촉시켜 화학식 IG의 화합물을 제조하는 것을 더 포함한다:
[화학식 IH]
Figure pct00016
(여기에서, 화학식 IG의 화합물이 형성된다).
한 실시양태에서, 2,3-디니트로아닐린을 질산 나트륨(NaNO2)과 반응시키는 단계는 아세트산 (AcOH) 및 브롬화 구리(CuBr)의 존재 하에 수행된다.
한 실시양태에서, 접촉 단계는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3), 탄산 세슘 (Cs2CO3) 및 톨루엔의 존재 하에 수행된다.
한 실시양태에서, 2,3-디니트로아닐린은 N-(3-니트로페닐)아세트아미드를 질산 (HNO3) 및 황산(H2SO4)과 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, Y는 N3이고, 상기 방법은
(a) 소듐 아지드를 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠과 반응시켜 1-아지도-3-플루오로-2-니트로벤젠을 형성하고;
(b) 1-아지도-3-플루오로-2-니트로벤젠을 화학식 IH의 화합물과 접촉시켜 화학식 IG의 화합물을 제조하는 것을 더 포함한다:
[화학식 IH]
Figure pct00017
(여기에서, 화학식 IG의 화합물이 형성된다).
한 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에 수행된다.
한 실시양태에서, 전술한 공정 단계 중 임의의 것은 양성자성 용매, 비양성자성 용매, 극성 용매, 비극성 용매, 양성자성 극성 용매, 비양성자성 극성 용매, 또는 비양성자성 극성 용매에서 수행된다.
한 실시양태에서, 전술한 공정 단계 중 임의의 것은 여과, 추출, 크로마토그래피, 삼출 또는 재결정의 적어도 하나를 포함하는 정제 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 전술한 공정 단계 중 임의의 것은 액체 크로마토그래피 (LC), 질량 스펙트럼 (MS), 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 (LC/MS), 기체 크로마토그래피 (GC), 기체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 (GC/MS), 핵 자기 공명 (NMR), 박막 크로마토그래피 (TLC), 융점 (MP) 분석, 광학 회전 (OR) 또는 원소 분석을 포함하는 분석 단계를 포함한다.
대표적인 "제약상 허용되는 염"은 예를 들면 아세테이트, 알루미늄, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 중탄산염, 비스무트, 중황산염, 중타르테이트, 붕산염, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트 (캄파술포네이트), 탄산염, 염화물, 콜린, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디에탄올아민, 디히드로클로라이드, 디포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트 (캄파술포네이트), 에실레이트 (에탄술포네이트), 에틸렌디아민, 푸마레이트, 글루셉테이트 (글루코헵토네이트), 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민 (N,N'-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 3-히드록시-2-나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트 (2-히드록시에탄술포네이트), 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 리튬, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메글루민 (1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨), 메실레이트, 메틸 브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (4,4'-메틸렌비스-3-히드록시-2-나프토에이트, 또는 엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 술페이트, 술포살리큘레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로-3,7-디히드로-1,3-디메틸-1H-푸린-2,6-디온), 트리에티오다이드, 트로메타민 (2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올), 발레레이트 및 아연 염과 같은 수용성 및 수불용성 염을 비제한적으로 포함한다.
본 발명 내의 일부 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 본 발명은 그러한 화합물의 각각의 별도 거울상 이성질체 뿐만 아니라 상기 거울상 이성질체의 혼합물도 포함한다. 본 발명의 화합물에 다수의 키랄 중심이 존재할 경우, 본 발명은 그들의 혼합물 뿐만 아니라 각각의 조합을 포함한다. 특정의 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 및 라세미 형태가 의도된다. 라세미 형태의 분리 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성과 같은 것에 의해, 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법이 당 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물과 관련하여 사용될 경우 "유효량"은 대상체에서 mTOR 또는 PI3K를 저해하는 데 유효한 양이다.
정의
문맥이 달리 명시하지 않는 한 본 발명의 화합물과 관련하여 다음의 정의가 사용된다. 일반적으로, 주어진 기에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx-Cy"로 표시되며, 여기서 x 및 y는 각각 하한과 상한이다. 예를 들면, "C1-C6"으로 표시된 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 본원의 정의에 사용되는 탄소 수는 탄소 골격 및 탄소 분지를 의미하지만, 알콕시 치환 등과 같은 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 명확하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 왼쪽에서 오른쪽으로 관능기의 말단 부분에 이어 접착 지점을 향하여 인접한 관능기를 명명함으로써 귀결된다. 예를 들면, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (C6-C14아릴)-(C1-C6알킬)-O-C(O)- 기를 의미한다. 상기 정의는 허용불가한 치환 패턴(예, 5 개의 플루오로 기로 치환된 메틸, 하나의 탄소 원자 상에 2 개의 히드록실 기, 비-방향족 이중 결합 위의 히드록실 기)을 포함하도록 의도되지 않는다. 이러한 허용불가한 치환 패턴은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 기의 각각에서, 서브기가 여러 번 출현하는 것으로 표시될 경우, 각각의 출현은 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 디(C1-C6알킬)아미노-, 예를 들면 (C1-C6알킬)2N-에서, C1-C6알킬 기는 동일 또는 상이할 수 있다.
화합물을 "활성화"하는 것은 중심에 있는 화합물을 시약과 반응시켜 그 중심에 활성화 기를 도입하는 것을 의미하며, 여기서 활성화 기는 하나 이상의 단계에서 또 다른 활성화 기로 임의로 전환된다. 활성화의 예는, 할로겐 기가 임의로 치환된 보란으로 전환되는 히드로붕소화가 임의로 뒤따르는, 탄소 중심에서의 할로겐화; 산소 중심에서의 토실화, 메실화 또는 트리플레이션; 및 니트로 기의 아미노 기로의 환원 및 아미노 기의 디아조 기로의 전환이 임의로 뒤따르는 탄소 중심에서의 질화를 포함한다.
"활성화 기"는 중심에 결합될 경우 그 중심에서 반응성을 증가시키는 기이다. 활성화 기의 비제한적인 예는 친전자성 중심에 결합되고 친핵체로 치환될 수 있는 치환기; 친핵성 중심에 결합되고 친전자체로 치환될 수 있는 치환기; 라디칼로 치환될 수 있는 치환기; 또는 중심에 결합되고, 전자를 얻거나 잃은 다음, 치환기가 중심에 라디칼을 형성하며 음이온 또는 양이온으로 이탈될 수 있는 치환기를 포함한다.
"아실-"은 카르보닐 관능기를 통해 모 구조에 부착된, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 형태 또는 이들의 조합을 갖는 기를 의미한다. 상기 기는 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 및 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 탄소 수는 카르보닐 탄소 원자를 포함한다. C1-C8 아실- 기의 예는 HC(O)-, 아세틸-, 벤조일-, p-톨루일, 니코티노일-, 프로피오닐-, 이소부티릴-, 옥살릴- 등을 포함한다. 저급-아실-은 1 내지 4 개의 탄소를 함유하는 아실 기를 의미한다. 아실-기는 비치환되거나 또는 다음 기: 할로겐, H2N-, (C1-C6알킬)아미노-, 디(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카르보닐아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 디(C1-C6알킬)NC(O)-, -CN, 히드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, C1-C8아실-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴-, 또는 C3-C8시클로알킬- 중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
"알케닐-"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. E- 및/또는 Z-이성질체가 가능한 경우, "알케닐"이라는 용어는 모든 그러한 이성질체를 포함하도록 의도된다. C2-C6알케닐- 기의 예는 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 펜타-1,4-디엔-1-일, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센 및 이소헥센을 비제한적으로 포함한다. 알케닐- 기는 비치환되거나 또는 다음 기: 할로겐, H2N-, (C1-C6알킬)아미노-, 디(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카르보닐아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 디(C1-C6알킬)NC(O)-, -CN, 히드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, C1-C8아실-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴-, 또는 C3-C8시클로알킬- 중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
"알콕시-"는 R-O- 기(상기 식에서, R은 이하에 정의하는 바와 같은 알킬 기임)를 의미한다. 예시적인 C1-C6알콕시- 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, n-부톡시 및 t- 부톡시를 비제한적으로 포함한다. 알콕시 기는 비치환되거나 또는 다음 기: 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시-, H2N-, (C1-C6알킬)아미노-, 디(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카르보닐아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 디(C1-C6알킬)NC(O)-, -CN, C1-C6알콕시-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, C1-C8아실-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴-, C3-C8시클로알킬-, C1-C6할로알킬-, C1-C6아미노알킬-, (C1-C6 알킬)카르복시-, C1-C6카르보닐아미도알킬- 또는 O2N- 중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
"알킬-"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 사슬을 의미하며, 예를 들면 C1-C10알킬- 기는 그 안에 1 내지 10 개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있다. 임의의 숫자 표시가 없을 경우, "알킬"은 그 안에 1 내지 6 개(포함)의 탄소 원자를 갖는 사슬(직쇄 또는 분지쇄)이다. C1-C6알킬- 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 이소헥실을 비제한적으로 포함한다. 알킬-기는 비치환되거나 또는 다음 기: 할로겐, H2N-, (C1-C6알킬)아미노-, 디(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카르보닐아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 디(C1-C6알킬)NC(O)-, -CN, 히드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, C1-C8아실-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴-, C3-C8시클로알킬-, C1-C6할로알킬-, C1-C6아미노알킬-, (C1-C6알킬)카르복시-, C1-C6카르보닐아미도알킬- 또는 O2N- 중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
"알키닐-"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. C2-C6알키닐- 기의 예는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 이소부틴, sec-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 이소펜틴, 펜타-1,4-디인-1-일, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신 및 이소헥신을 비제한적으로 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나 또는 다음 기: 할로겐, H2N-, (C1-C6알킬)아미노-, 디(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카르보닐아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 디(C1-C6알킬)NC(O)-, -CN, 히드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, C1-C8아실-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴- 및 C3-C8시클로알킬- 중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
"아미노"는 H2N- 기를 의미한다.
아릴-은 방향족 탄화수소 기를 의미한다. C6-C14아릴- 기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-비펜-1-일, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐레닐 및 아세나프테닐을 비제한적으로 포함한다. 아릴 기는 적어도 하나의 고리가 방향족이고 부착 지점이 방향족 탄소 원자인 한, 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 아릴 기는 비치환되거나 또는 다음 기: C1-C6알킬-, 할로겐, 할로알킬-, 히드록실, 히드록실(C1-C6알킬)-, H2N-, 아미노알킬-, 디(C1-C6알킬)아미노-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, (C1-C6알킬)카르복시, 디(C1-C6알킬)아미도-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)아미도, 또는 O2N- 중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
"(아릴)알킬-"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 상기 정의된 아릴 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. (C6-C14아릴)알킬- 잔기는 벤질, 벤즈히드릴, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등을 포함한다. (아릴)알킬- 기는 비치환되거나 또는 다음 기: 할로겐, H2N-, 히드록실, (C1-C6알킬)아미노-, 디(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카르보닐아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 디(C1-C6알킬)NC(O)-, -CN, 히드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, C1-C8아실-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴-, 또는 C3-C8시클로알킬-, C1-C6할로알킬-, C1-C6아미노알킬-, (C1-C6알킬)카르복시-, C1-C6카르보닐아미도알킬- 또는 O2N- 중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
"CNS 질병" 또는 "CNS 장애"는 중추 신경계에 영향을 주거나 거기에서 유발된 질병 또는 장애, 바람직하게는 5-HT6 활성에 관련되거나 5-HT6 조절에 의해 영향을 받는 질병이다. 특정 CNS 질병 또는 장애는 정신병, 불안, 우울증, 간질, 편두통, 인지 장애, 수면 장애, 섭식 장애, 식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 패닉 발작, 의약 남용으로부터의 금단에서 초래된 장애, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 위장 장애, 과민성 장 증후근, 기억 장애, 강박 장애, 알츠하이머 병과 관련된 인지 기능장애, ADD, ADHD, 하지 불안 증후군 (RLS), 파킨슨 병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 손상된 뉴런 성장으로 특징되는 신경변성 질병, 및 통증이다. 본원에서 사용되는 "CNS 질병" 또는 "CNS 장애"는 정신분열증과 관련된 인지 장애와 같은, 다른 질병의 증상도 포함한다.
"시클로알킬-"은 모노시클릭 포화된 탄화수소 고리를 의미한다. C3-C8시클로알킬-의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 비제한적으로 포함한다. 시클로알킬-은 비치환되거나 또는 다음 기: 할로겐, H2N-, (C1-C6알킬)아미노-, 디(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카르보닐아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 디(C1-C6알킬)NC(O)-, -CN, 히드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, C1-C8아실-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴-, 또는 C3-C8시클로알킬-, C1-C6할로알킬-, C1-C6아미노알킬-, (C1-C6 알킬)카르복시-, C1-C6카르보닐아미도알킬- 또는 O2N- 중 하나 이상으로 독립적으로 치환된 것일 수 있다. 뿐만 아니라, 카르보시클릭 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2 개의 수소 원자 각각은 산소 원자로 치환되어 옥소(=O) 치환기를 형성하거나, 상기 2 개의 수소 원자는 알킬렌디옥시 기로 치환되어, 그것이 부착된 탄소 원자와 함께 상기 알킬렌디옥시 기는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로고리를 형성할 수 있다.
"시클로알케닐-"은 고리 계 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비-방향족 카르보시클릭 고리를 의미한다. "시클로알케닐"은 하나의 고리이거나 다중-고리일 수 있다. 다중-고리 구조는 가교되거나 융합된 고리 구조일 수 있다. C3-C10시클로알케닐- 기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 4,4a-옥탈린-3-일 및 시클로옥테닐을 비제한적으로 포함한다. 시클로알케닐은 비치환되거나 또는 다음 기: 할로겐, H2N-, (C1-C6알킬)아미노-, 디(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카르보닐아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 디(C1-C6알킬)NC(O)-, -CN, 히드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, C1-C8아실-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴-, 또는 C3-C8시클로알킬-, C1-C6할로알킬-, C1-C6아미노알킬-, (C1-C6 알킬)카르복시-, C1-C6카르보닐아미도알킬- 또는 O2N- 중 하나 이상으로 독립적으로 치환된 것일 수 있다. 뿐만 아니라, 시클로알케닐 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2 개의 수소 원자 각각은 산소 원자로 치환되어 옥소(=O) 치환기를 형성하거나, 상기 2 개의 수소 원자는 알킬렌디옥시 기로 치환되어, 그것이 부착된 탄소 원자와 함께 상기 알킬렌디옥시 기는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로고리를 형성할 수 있다.
"탈보호"는 아민에 결합된 벤질 또는 BOC 기의 제거와 같은 보호기의 제거를 의미한다. 탈보호는 가열 및/또는 보호기를 제거할 수 있는 시약의 첨가에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 탈보호 단계는 산, 염기, 환원제, 산화제, 열 또는 이들의 임의 조합을 가하는 것을 수반한다. 아미노 기로부터 BOC 기를 제거하는 하나의 바람직한 방법은 HCl 또는 TFA를 용액에 가하는 것이다. 다수의 탈보호 반응이 당 분야에 공지되어 있고 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에 기재되어 있으며, 그 전체 개시가 본원에 참고문헌으로 도입된다.
아민 기, 히드록실 기 및 술프히드릴 기에 있어서 "보호기" 또는 "Gp"는, 그 전체 개시가 본원에 참고문헌으로 도입되는 문헌[Protective Groups in Orgainc Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에 기재된 것들과 같은, 당업자에게 공지된 보호기를 이용하여 원치않는 반응으로부터 보호하는 이들 관능기들의 형태를 의미하며, 그 보호기들은 거기에 기재된 방법을 이용하여 부가되거나 제거될 수 있다. 보호된 히드록실 기의 예는 히드록실 기와, 비제한적으로 t-부틸디메틸클로로실란, 트리메틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 트리에틸클로로실란과 같은 시약과의 반응에 의해 수득된 것들과 같은 실릴 에테르; 비제한적으로 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르와 같은 치환된 메틸 및 에틸 에테르; 비제한적으로 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르를 비제한적으로 포함한다. 보호된 아민 기의 예는 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드 및 벤즈아미드와 같은 아미드; 카르바메이트; 예를 들면 Boc; 프탈이미드, Fmoc, Cbz, PMB, 벤질 및 디티오석신이미드와 같은 이미드; 등을 비제한적으로 포함한다. 보호되거나 감싸진 술프히드릴 기의 예는 S-벤질 티오에테르 및 S-4-피콜릴 티오에테르와 같은 티오에테르; 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈과 같은 치환된 S-메틸 유도체; 등을 비제한적으로 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"할로알킬-"은 하나 이상의 수소 원자가 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된, 위에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 각각의 치환은 독립적으로 선택된다. C1-C6할로알킬- 기의 대표적인 예는 -CH2F, -CCl3, -CF3, CH2CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 및 -C(CH3)2(CH2Cl)를 비제한적으로 포함한다.
"헤테로원자"는 황, 질소 또는 산소 원자를 의미한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 HO- 기를 의미한다.
"5-HT6 수용체 활성을 조절하는" 것은 5-HT6 수용체와 관련된 과정 또는 신호 상황에 영향을 주는 (즉 저해 또는 자극) 것을 의미한다. 구체적으로, 5-HT6의 저해는 뇌에서 아세틸콜린 및 글루타메이트의 수준을 증가시키는 한편, 5-HT6 수용체 길항 또는 자극은 증가된 세포 cAMP의 결과를 가져온다.
"니트로"는 O2N- 기를 의미한다.
"옥소"는 원자 (=O)를 의미한다. 활성화 기로서, '옥소' 기는 친핵성 아민 기에 의한 환원성 아민화가 가능하여 알킬아미노 또는 아미노알킬 치환기를 형성한다. 바람직하게는, 환원성 아민화 단계는 붕소-함유 환원제의 존재 하에 일어난다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심에서 키랄성 또는 원자 접속이 상이한 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 시스-트랜스 (E/Z) 이성질체성 뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체를 포함한다.
"대상체" 또는 "환자"는 포유류, 예를 들면 사람, 생쥐, 쥐, 기니 픽, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 사람 이외의 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 비비 또는 고릴라이다.
"호변이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 화합물의 또 다른 형태, 예컨대 엔올-케토 또는 이민-엔아민 호변이성질체를 의미한다.
대상체에서 질병의 "치료함" 또는 "치료"는 질병을 저해하거나 그 진전을 저지하거나; 질병의 증상을 완화시키거나; 질병의 퇴보를 초래하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 사용되는 "알츠하이머 병의 치료"는 알츠하이머 병과 관련된 증상의 완화, 예컨대 알츠하이머-관련된 치매의 완화 또는 알츠하이머 병과 관련된 인지 기능장애의 치료를 포함한다. 또한, "정신분열증의 치료"는 인지 기능의 향상 또는 안정화 및 정신분열증과 관련된 인지 장애를 완화시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 기의 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐, H2N-, (C1-C6알킬)아미노-, 디(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카르보닐아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 디(C1-C6알킬)NC(O)-, -CN, 히드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카르보닐-, C1-C8아실-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴-, 또는 C3-C8시클로알킬-로 치환됨을 의미한다. 상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그 자체에 추가의 치환기를 가진 치환기를 정의함으로써 도달된 중합체(예, 치환기로 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴, 상기 치환기는 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환되어 있고, 이는 치환된 아릴 기로 또한 치환되어 있는 등)는 본원에 포함되도록 의도되지 않는다. 그러한 경우, 상기 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들면, 2 개의 다른 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 기의 순차적인 치환은 치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
본 발명의 화합물은 5-HT6 조절 활성을 나타내며, 따라서 본원에 기재된 화합물, 특히 화학식 I-IV의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 중추 신경계 (CNS) 질병 또는 장애를 겪는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 (CNS) 질병 또는 장애는 정신병, 불안, 우울증, 간질, 강박 장애, 편두통, 인지 장애, 수면 장애, 섭식 장애, 식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 패닉 발작, 의약 남용으로부터의 금단에서 초래된 장애, 정신분열증, 위장 장애, 과민성 장 증후근, 기억 장애, 알츠하이머 병과 관련된 인지 기능장애, 파킨슨 병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 손상된 뉴런 성장으로 특징되는 신경변성 질병, 및 통증이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 화합물, 특히 화학식 I-IV의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 부분이성질체 및 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인지 기능을 향상 또는 안정화시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 정신분열증을 겪고 있는 대상체에서 인지 기능이 안정화 또는 향상된다.
치료적 용도를 위해, 화학식 I-IV 중 임의의 약리학적으로 활성인 화합물은 (하나의) 필수 활성 성분으로 적어도 1종의 상기 화합물을, 고체 또는 액체 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 제약상 허용되는 보조제 및 부형제와 표준 및 통상적인 기술을 사용하여 결합되어 포함하는 제약 조성물로 통상적으로 투여될 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 주사 (피하, 근육내, 피내 및 정맥내), 기관지 또는 비강 투여를 위한 적합한 투여 형태를 포함한다. 즉, 고체 담체가 사용될 경우, 상기 제제는 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣은 정제로, 또는 트로치나 로젠지의 형태로 만들어질 수 있다. 고체 담체는 결합제, 충전제, 정제를 제조하는 데 사용되는 윤활제, 붕해제, 습윤제 등과 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 바람직하다면, 통상의 기술에 의해 필름 피복될 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 제제는 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐, 주사용 멸균 담체, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태이거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 담체로 재구성하기 위한 건조 제품일 수 있다. 액체 제제는 현탁제, 유화제, 습윤제, 비-수성 담체 (식용유 포함), 방부제, 뿐만 아니라 향미 및/또는 착색제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 주사 투여를 위해, 담체는, 염수 용액, 포도당 용액 등이 사용될 수도 있지만, 통상적으로 적어도 많은 분량의 멸균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액이 사용될 수도 있는데, 이 경우 통상의 현탁제가 사용될 수 있다. 통상의 방부제, 완충제 등이 상기 주사 투여 형태에 첨가될 수도 있다. 화학식 I-IV 중 임의의 화합물을 주사용 제제로 직접 투여하는 것이 특히 유용하다. 제약 조성물은 적절한 양의 활성 성분, 즉 본 발명에 따르는 화학식 I-IV 중 임의의 화합물을 함유하는 원하는 제제에 적절한 통상의 기술에 의해 제조된다. 예를 들면 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000] 참조.
치료적 효과를 수득하기 위한 화학식 I-IV 중 임의 화합물의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 성별 및 투여 방식과 같은 요인에 의존할 뿐 아니라, 원하는 칼륨 채널 활성화 활성의 정도 및 관련된 질병의 특정 장애를 위해 사용되는 특정 화합물의 효능에도 의존한다. 특정 화합물의 치료 및 투여량은 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며, 당업자는 활성의 상대적인 수준을 반영하도록 그에 따라 단위 투여 형태를 조절할 것임이 또한 고려된다. 사용될 특정 투여량(및 1일 당 투여될 횟수)에 관한 결정은 의사의 재량권에 있지만, 원하는 치료 효과를 내기 위한 본 발명의 특정 상황에 대한 투여량의 적정에 의해 변화될 수 있다.
화학식 I-IV 중 임의의 화합물 또는 그의 제약 조성물의, 본원에 기재된 것과 같은 임의의 상태를 겪고 있거나 겪으려고 하는, 사람을 포함하는 포유류에 대한 적합한 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중의 활성 성분의 양이다. 주사 투여의 경우, 투여량은 정맥 투여를 위해 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 경구 투여의 경우, 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 활성 성분은 1일 1 내지 4회 동일한 투여량으로 바람직하게 투여될 것이다. 그러나, 통상적으로 적은 투여량이 투여되며, 투여량은 치료되는 수용자를 위한 적정 투여량이 결정될 때까지 점차 증가된다.
그러나, 실제로 투여될 화합물의 양은, 치료될 상태, 투여될 화합물의 선택, 투여의 선택된 경로, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 정도를 고려하여, 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 대상체에서 5-HT6 활성을 조절하는 데 유효한 양이다. 뿐만 아니라, 최적의 투여량 범위를 정의하는 것을 돕기 위해 시험관내 또는 생체내 분석이 임의로 사용될 수 있다. 사용될 정확한 투여량은 투여의 경로, 상태, 치료될 상태의 심각성, 뿐만 아니라 치료될 개인에 관련된 각종 신체적 요인에도 의존할 수 있으며, 건강-관리 주치의의 판단에 따라 결정될 수 있다.
약 2 시간마다, 약 6 시간마다, 약 8 시간마다, 약 12 시간마다, 약 24 시간마다, 약 36 시간마다, 약 48 시간마다, 약 72 시간마다, 대략 매주, 대략 2 주마다, 대략 3 주마다, 대략 매달, 및 대략 2 달마다를 비제한적으로 포함하는 다양한 시간에 걸쳐 동등한 투여량이 투여될 수 있다. 완성된 치료 과정에 따라 투여의 횟수 및 빈도는 건강-관리 주치의의 판단에 의해 결정될 것이다. 본원에 기재된 효과적인 투여량은 투여되는 총량을 의미하며; 즉, 본 발명의 2종 이상의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 투여될 경우, 효과적인 투여량은 투여되는 총량에 해당한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염은 또 다른 치료제와 동시에 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량 및 같은 조성물 내에 또 다른 치료제의 유효량을 포함하는 조성물이 투여될 수 있다.
다른 치료제의 유효량은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 다른 치료제의 적정 유효량 범위를 결정하는 것은 충분히 당업자의 영역 내에 있다. 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 다른 치료제는 부가적으로, 또는 한 실시양태에서는, 상승적으로 작용할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 또 다른 치료제가 동물에 투여될 경우, 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량은 다른 치료제가 투여되지 않을 경우 그의 유효량보다 적다. 이러한 경우, 이론에 구애되지 않고, 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 다른 치료제는 상승적으로 작용하는 것으로 생각된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 본 발명의 5-HT6 저해제 화합물 (예, 화학식 I-IV의 화합물) 및 포장 삽입물 또는 본 발명 화합물의 유효량을 투여함으로써 CNS 질병을 치료하기 위한 사용법을 포함하는 기타 라벨을 포함한다.
하기 반응식 (1)에 나타낸 도식, 및 그 도식을 따르는 제법은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 과정을 기재한다. 당업자에게 분명한, 기재된 과정의 합리적인 변법이 본 발명의 범위 내에 있도록 의도된다.
[반응식 1]
Figure pct00018
반응식 (1)은 화학식 I의 화합물 및 그의 중간체의 제조를 기재한다. 각 단계에서의 시약은: a. HNO3, H2SO4 b. NaOMe, MeOH c. NaNO2, AcOH, H2SO4, CuBr d. Boc-피페라진, BINAP, Pd2(dba)3, Cs2CO3, 톨루엔. e. H2/Pd-C 10%, EtOH f. NaN3, DMSO g. Boc-피페라진, 후닉(Hunig's) 염기, DMSO h. R1C(OEt)3, 몬모릴로나이트 KSF, 톨루엔 i. R5, R6, R7, R8, R9 또는 R10-치환된 아릴-SO2Cl, NaH, DMF j. TFA, CH2Cl2 (Gp = Boc일 때) k. R2CHO, NaBH(OAc)3, 1,2-디클로로에탄 l. 비스(2-클로로에틸)-알킬아민, NaHCO3, 1-부탄올, 115℃.
화합물 (6)은 방법 A 또는 방법 B에 의해 제조될 수 있다. 방법 A의 한 예에서, N-(3-니트로페닐)아세트아미드를 문헌의 과정에 의해 질화시켜 2,3-디니트로아닐린(2)을 수득하였다. 이어서, 화합물 (2)를 아질산 나트륨 및 브롬화 구리를 이용하여 2,3-디니트로브로모벤젠으로 전환시켰다. 후자의 중간체를 Boc-피페라진과 반응시켜 목적 생성물 (3)을 수득하였다. 중간체 (3)을 환원시켜 상응하는 아닐린 (6)을 수득하였다. 별법으로, 화합물 (6)은 예를 들면 시판되는 2,6-디플루오로니트로벤젠으로부터 두 단계로 제조될 수 있다.
화합물 (4)의 소듐 아지드 및 Boc-피페라진과의 반응은 중간체 (5)를 제공하였다. 화합물 (5)의 이어지는 환원은 생성물 (6)의 형성을 초래하였다. 벤즈이미다졸 코어(7)는, 예컨대 화합물 (6)을 톨루엔 중 몬모릴로나이트 KSF 및 트리에틸 오르토포르메이트의 존재 하에 가열하는 것과 같은, 문헌에 수립된 상이한 조건 하에 제조될 수 있다. 술폰 중간체 (8)은 화합물 (7)과 적절한 치환된 아릴 술폰의 반응으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (8)의 탈보호 및 이어지는 적절한 알데히드를 이용한 환원성 아민화는 화학식 I의 목적 화합물을 제공하였다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 중간체 (10)으로부터 제조될 수 있는데, 이는 중간체 (9)와 비스(2-클로로에틸)알킬아민의 반응으로부터 결과된 것이다.
당업자는 반응식 (1)이 화학식 I-IV의 다른 화합물 및 본 발명에 따르는 화학식 I-IV의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하도록 적응될 수 있음을 잘 인식할 것이다.
실시예
이하의 약자가 본원에 사용되며 표시된 정의를 갖는다: ACN은 아세토니트릴이고, AcOH는 아세트산이며, BINAP는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌이고, BOC는 t-부톡시카르보닐이다. 셀라이트(Celite™)는 융제-소성된 규조토이다. 셀라이트™는 월드 미네랄즈 사(World Minerals Inc.)의 등록 상표이다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고 DMSO는 디메틸술폭시드이다. EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산이고, ESI 및 ES는 둘 다 전자분무 이온화를 나타내며, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, EtOH는 에탄올이다. [3H]-LSD는 트리튬-표지된 리서르그산 디에틸아미드이고, 후닉 염기(Hunig's Base)는 디이소프로필에틸아민이며, HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고, MeCN은 아세토니트릴이고, MeOH는 메탄올이며, MS는 질량 스펙트럼이다. NMR은 핵 자기 공명이고, PBS는 인산염-완충된 염수(pH 7.4)이며, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이며, TLC는 박막 크로마토그래피이고, TMS는 테트라메틸실란이다. PVT WGA SPA는 폴리비닐톨루이덴 밀배아 응집소 섬광 근접 분석이다.
합성 방법
하기 방법의 각각은, R1이 H, m이 0이고 GP가 Boc인, 위에 나타낸 반응식 (1)에 해당한다. 화합물 및/또는 중간체들은 애질런트 (Agilent) HPLC 및 오닉스 모노리식 (Onyx Monolithic) C18 컬럼(100 x 3.0 mm): 용매 계: 10-100%의 아세토니트릴 수용액, 유량: 1.8 mL/분, 분자량 범위 200 내지 700을 갖는 휼렛-패커드 (Hewlett-Packard) 질량 스펙트럼 상에서 수행된 LC 질량 스펙트럼 분석에 의해 특징되었다. 핵 자기 공명 (NMR) 분석은 400 MHz 배리언 (Varian) NMR 기기(Palo Alto, CA)를 이용하여 화합물에 대하여 수행되었다. 스펙트럼 표준은 TMS 또는 용매의 알려진 화학적 시프트이다. 일부 화합물 시료는 증가된 시료 용해도를 촉진하기 위해 상승된 온도(예, 75℃)에서 수행되었다.
본 발명에 따르는 유기 화합물은 호변이성질체의 현상을 나타낼 수 있음이 이해되어야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조는 가능한 호변이성질체 형태의 하나만을 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 그려진 구조의 임의 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
방법 A: 2,3- 디니트로아닐린(2)의 제조
2,3-디니트로아닐린은 N-(2,3-디니트로페닐)아세트아미드로부터 제조될 수 있으며, 이는 다시 시판 물질인 3-니트로아세트아미드로부터 하기 반응식에 기재된 것과 같이 제조된다.
Figure pct00019
A. N-(2,3- 디니트로페닐 ) 아세트아미드 :
-3℃에서 냉각시킨 진한 황산(216 mL) 및 90% (발연) 질산(216 mL)의 교반되는 혼합물에, 3-니트로아세트아닐리드(12.0 g)를 20 분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 30 분 동안 교반하였다. 다음, 상기 반응물을 1 시간에 걸쳐 실온까지 가온하고, 분쇄된 얼음 (600 mL) 위에 부어 황색의 고체를 수득하였다. 수득되는 침전물을 흡인에 의해 수거하였다. 수득된 고체를 비등 에탄올(125 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 2 시간 동안 방치하였다. 수득되는 담황색 침상결정을 여과하고, 에탄올로 세척하고 공기 건조시켜 목적 생성물(3.1 g, 21%)을 수득하였다. 문헌[Arnold T. Nielsen, Ronald L. Atkins, William P. Norris, Clifford L. Coon, Michael E. Sitzmann J. Org. Chem.; 1980; 45(12); 2341-2347 (본원에 참고문헌으로 도입)] 참조.
Figure pct00020
B. 2,3- 디니트로아닐린
N-(2,3-디니트로페닐)아세트아미드(3.0 g)의 메탄올(200 mL) 용액에 소듐 메톡시드(72 mg)를 가하였다. 교반되는 용액을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 상기 용액에 물을 가하고 (300 mL), 황색의 고체 침전물을 수거하고 건조시켜 목적 생성물(2.27 g, 93%)을 수득하였다.
Figure pct00021
tert -부틸 4-(2,3- 디니트로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트(3)의 제조
화합물 (3)은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00022
1- 브로모 -2,3- 디니트로벤젠
2,3-디니트로아닐린(2.27 g, 12.4 mmol)의 35 mL 빙초산 중 용액을 아질산 나트륨(0.95 g, 13.8 mmol)의 진한 황산 (7 mL) 중 교반되고 냉각된 용액에, 반응물의 온도를 15 내지 20℃로 유지하면서 적가하였다. 다음, 수득되는 디아조늄 용액을, 75℃ 내지 80℃로 가열된 HBr (48%) (10 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물 중 브롬화 구리(1.85 g, 12.9 mmol)의 교반되는 용액에 5 분에 걸쳐 가하였다. 가한 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(500 mL)에 가하였다. 용액으로부터 담녹색 분말을 여과하고 실온에서 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 1-브로모-2,3-디니트로벤젠(3.0 g, 99%)을 수득하였다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 이어지는 반응에 사용하였다. 문헌 [Donald L. Vivian J. Org . Chem . 1956, 21, 1188] 참조.
화합물 3
1-브로로-2,3-디니트로벤젠 (1.0 g, 4.05 mmol), N-Boc-피페라진 (0.90 g, 4.86 mmol), 탄산 세슘 (1.58 g, 4.86 mmol), BINAP (0.113 g, 0.182 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.111 g, 0.121 mmol)의 톨루엔 (12.0 mL) 중 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 톨루엔을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 디클로로메탄을 증발시키고, 그 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(30-70% EtOAc)를 이용하여 실리카겔 위에서 크로마토그래피하여 목적 생성물(3)(0.37 g, 26%)을 수득하였다. MS (ES) m/z 353. 문헌[Shashank Shekhar, Per Ryberg, John F. Hartwig, Jinu S. Mathew, Donna G. Blackmond, Eric R. Strieter, and Stephen L. Buchwald J. Am . Chem . Soc. 2006 128, 3584-3591] 참조 (본원에 참고문헌으로 도입).
화합물 ( 3)으로부터 화합물 tert -부틸 4-(2,3- 디아미노페닐 )피페라진-1- 카 르복실레이트( 6)의 제조
Figure pct00023
방법 A
tert-부틸 4-(2,3-디니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(3)를 에탄올(8.0 mL)에 용해시키고 여기에 10% Pd-C(30 mg)를 가하였다. 상기 혼합물의 수소화는 33 psi의 파르 (Parr) 장치에서 밤새 완료되었다. 혼합물을 셀라이트(CELITE™)를 통해 여과하고 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트(15-50% EtOAc)를 이용하여 실리카겔 컬럼 위에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 담갈색 무정형 고체(0.129 g, 79%)로 수득하였다.
Figure pct00024
tert -부틸 4-(3- 아지도 -2- 니트로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트(5)의 제조
Figure pct00025
화합물 (5)는 하기 반응식에 따라 화합물 (4)로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00026
1- 아지도 -3- 플루오로 -2-니트로벤젠의 제조:
Figure pct00027
2,6-디플루오로니트로벤젠(2.0 g, 12.6 mmol)의 실온의 DMSO (6.0 mL) 중 교반되는 용액에, 소듐 아지드(0.82 g; 12.6 mmol)를 가하였다. 18 시간 후, 상기 용액을 200 mL의 빙냉수에 부었다. 침전물인 1-아지도-3-플루오로-2-니트로벤젠을 수거하고 진공 하에 건조시켰다 (2.26 g; 99%).
Figure pct00028
화합물 (5)의 제조
1-아지도-3-플루오로-2-니트로벤젠(0.35 g; 1.9 mmol)의 DMSO (2.0 mL) 중 용액에 Boc-피페라진 (0.40 mL; 1.2 eq) 및 N-Boc-피페라진(1.2 eq.)을 가하였다. 상기 용액을 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되었을 때, 상기 용액을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올을 이용하여 실리카 위에서 크로마토그래피하였다. 정제된 생성물(5)을 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 결정화하였다.
Figure pct00029
화합물 (5)로부터 화합물 tert - 부틸 4-(2,3- 디아미노페닐 )피페라진-1- 카 르복실레이트( 6)의 제조 (방법 B):
Figure pct00030
화합물 (5)(2.43 g, 6.98 mmol)을 메탄올(100 mL)에 현탁시키고 여기에 10% Pd-C(0.37 g)를 가하였다. 상기 혼합물의 수소화는 33 psi의 파르 장치에서 2 시간에 걸쳐 완료되었다. 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트(15-50% EtOAc)를 이용하여 실리카겔 컬럼 위에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 담갈색 무정형 고체(1.97 g, 97%)로 수득하였다.
Figure pct00031
화합물 ( 6)으로부터 tert -부틸 4-(2- 메틸 -1h- 벤조[d]이미다졸 -4-일)피페라진(7)의 제조 과정 (방법 C):
Figure pct00032
페닐렌 디아민(6)에 트리에틸 오르토포르메이트 및 톨루엔에 이어 17 mg의 몬모릴로나이트 KSF를 가한다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한다. 톨루엔을 증발시키고 잔류물을 계속 에틸 아세테이트로 실리카 위에서 크로마토그래피하여 목적 생성물(7)을 수득한다.
화합물 (7)로부터 tert -부틸 4-(2- 알킬 -1- 아릴술포닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -4-일)피페라진(8)의 제조를 위한 일반적 과정
Figure pct00033
치환 또는 비치환된 tert-부틸 4-(2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진(7)의 5 mL DMF 중 혼합물에 수소화 나트륨(2.0 eq.)을 0℃에서 가한다. 수득되는 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 치환 또는 비치환된 아릴 술포닐클로라이드를 가한다. LC/MS로 나타나는 바, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 상기 용액을 100 mL H2O에 붓고 수득되는 고체를 흡인 여과에 의해 용액으로부터 분리하고, 진공하에 건조시킨다.
화합물 (8)로부터 2- 알킬 -4-(4- 알킬피페라진 -1-일)-1-( 아릴술포닐 )-1H- 벤 조[ d]이미다졸 (I)의 제조 과정:
Figure pct00034
화합물 (8)을 디클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 다음 과량의 TFA를 가한다. LC/MS로 나타나는 바, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 용매를 진공 하에 제거하고 디클로로메탄에 현탁시킨 다음 탄산 나트륨 칼륨을 가한다. 반응 혼합물을 셀라이트™ 패드 위에서 여과하고 여액을 진공 하에 감량시켜 목적한 유리 염기 생성물을 수득한다. R2가 H가 아닐 경우, 디클로로메탄 중 상기 유리 염기 물질의 혼합물에 알데히드(1.20 당량)에 이어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.6 eq.)를 가한다. 반응물을 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(5-20%)을 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한다.
화합물 (10)으로부터 2- 알킬 -4-(4- 알킬피페라진 -1-일)-1-( 아릴술포닐 )-1H-벤조[d] 이미다졸 (I)의 제조 과정 방법 D
화학식 I의 화합물은, 별법으로, 화합물 (8)의 제조에 대하여 기재된 일반적 과정에 따라 중간체 (10)으로부터 제조될 수도 있다.
화합물 (10)의 제조 과정
4-아미노벤즈이미다졸, 비스(클로로에틸)알킬아민의 혼합물을 중탄산 나트륨(3.0 equiv.)과 함께 25 mL의 1-부탄올 중 교반한다. 상기 혼합물을 환류 온도(115℃, 오일욕)에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트™ 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. WO 2006/009734; 문헌[Villemin 등, Synthetic Communications 1996 26 (15), 2895-2889; 및 Marcos 등, Tetrahedron 1991 47(35), 7459-64](본원에 참고문헌으로 도입됨)에서 제공된 합성 방법 참조.
다음 실시예 화합물의 각각을 전술한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1-(나프탈렌-1- 일술포닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸
Figure pct00035
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 2: 1-(나프탈렌-1- 일술포닐 )-4-(피페라진-1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
Figure pct00037
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00038
실시예 3: 1-( 페닐술포닐 )-4-(피페라진-1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸
Figure pct00039
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00040
실시예 4: 2- 메틸 -1-(1- 나프틸술포닐 )-4-피페라진-1-일-1H- 벤즈이미다졸
Figure pct00041
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00042
실시예 5: 2- 메틸 -1-( 페닐술포닐 )-4-피페라진-1-일-1H- 벤즈이미다졸
Figure pct00043
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00044
실시예 6: 2-에틸-1-( 페닐술포닐 )-4-피페라진-1-일-1H- 벤즈이미다졸
Figure pct00045
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00046
실시예 7: 4-(4- 에틸피페라진 -1-일)-1-( 페닐술포닐 )-1H- 벤즈이미다졸
Figure pct00047
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00048
실시예 8: 2-부틸-1-( 페닐술포닐 )-4-피페라진-1-일-1H- 벤즈이미다졸
Figure pct00049
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00050
실시예 9: 2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1-(1- 나프틸술포닐 )-1H- 벤즈이미다졸
Figure pct00051
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00052
실시예 10: 1-[(4- 클로로페닐 ) 술포닐 ]-4-피페라진-1-일-1H- 벤즈이미다졸
Figure pct00053
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00054
실시예 11: 1-[(2- 클로로페닐 ) 술포닐 ]-4-피페라진-1-일-1H- 벤즈이미다졸
Figure pct00055
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00056
실시예 12: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1-( 페닐술포닐 )-1H- 벤즈이미다졸
Figure pct00057
전술한 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00058
생물학적 분석:
5- HT 6 결합 친화성
10-세포 더미에서 접착식으로 성장한 세로토닌 5-HT6 수용체 아형(클론 50-7)을 발현하는 CHO-Dukx-A2 세포를 통상의 세포 수확 프로토콜을 이용하여 5 mM EDTA를 함유하는 PBS 완충액에서 분리 및 수확한 다음, 2000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하거나 (상청액은 폐기), 어플라이드 셀 사이언스(Applied Cell Sciences, Rockville, MD)에 의해 젖은 세포 펠렛으로 수득하였다. 상기 펠렛을 MgCl2 및 CaCl2를 함유하는 충분한 PBS 완충액(GIBCO 14040-133)으로 가만히 재현탁시켜 약 40 x 106 세포/ml의 최종 농도를 수득한다. 상기 세포 현탁액을 마이크로퓨지 관에 분할해 넣고, 2000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여, 상청액은 폐기하고 -80℃에서 건조 펠렛으로 보관한다. 200 μl의 희석된 브래드포드(Bradford) 시약과 혼합된 5 μl 용해물에서, 소 혈청 감마 글로불린을 표준으로 사용하여 단백질을 측정한다.
96 웰 미세적정 플레이트 포맷(Packard Optiplate)을 이용하여 200 μl의 총 부피에서 결합 실험을 수행한다. 분석일에, 세포들을 해동하고, 충분한 분석 완충액(즉, 10 mM의 최종 농도를 수득하도록 추가의 MgCl2가 보충된, MgCl2 및 CaCl2를 함유하는 PBS (GIBCO 14040-133))으로 재현탁시켜 40 내지 80 μg 또는 100-200 K 세포/웰을 수득하였다. 상기 미세적정 플레이트의 각 웰에, 3.3% DMSO, 3 nM의 [3H]-LSD (GE, SA: 80 Ci/mmol), 세포 및 분석 완충액을 함유하는 물 중 20 μl의 10x 시험 화합물을 합하여 150 μl의 부피를 수득한다. 별도의 웰에서 시험 화합물을 분석 완충액 및 10 μM의 차가운 메티오테핀으로 대체하여 '총' 및 '비특이적' 결합을 각각 정의한다. 항온처리 시간은 분석 완충액 중에 혼합된 50 μl의 10 mg/ml PVT WGA SPA 비드(RPNQ0060, Amersham GE Healthcare)의 첨가에 의해 시작되어 1 mg/웰의 최종 농도에 이르게 한다. 상기 플레이트를 밀봉하고 궤도 진탕기(1.5로 조정)를 이용하여 평형에 도달할 때까지 (2 내지 6 시간) 실온에서 가만히 흔든다. 패커드 탑카운트(Packard TopCount)(1 분 카운트 시간/웰)에 의해 방사능(CPM)을 측정한다.
특이적 결합은 비특이적 결합(NSB)에 대하여, 10 μM 메티오테핀의 존재 하에 결합된 양보다 적은 결합된 총 방사능으로 표현된다. 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 하에서 결합은 화합물의 부재 하에 특이적 결합의 백분율로 환산된다:
Figure pct00059
.
10 개 농도로부터의 % 결합 데이터의 회귀 분석은 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) XL 피트 (Fit) 또는 동등한 소프트웨어에서 수행된다. IC50 값은 4-변수 기호논리학 곡선 맞춤 모델을 이용하여 계산되며, Ki 값은 아래의 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식에 의해 계산된다:
Figure pct00060
(상기 식에서, L은 사용된 방사능 리간드의 nM 농도이고 Kd는 상기 리간드의 수용체에 대한 해리 상수이다). SPA 결합 포맷에서 [3H]-LSD에 대한 Kd는 약 3 nM이다.
이하의 실시예를 참고하여, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당 분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성되었다. 표 1의 화합물은 전술한 바와 같이 제조되었고 상기 생물학적 분석에 따라 5-HT6 결합 활성에 대하여 분석되었다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
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Figure pct00070
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Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
본 출원에서, 다양한 공보가 언급된다. 이들 공보의 개시는, 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 날짜에 있어서 거기에서 당업자에게 공지된 기술의 상태를 더욱 상세히 설명하기 위해, 그 전체로서 본 출원에 참고문헌으로 도입된다.
본 발명의 특정 실시양태가 예시되고 기재되었으나, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 다양한 다른 변화 및 수정이 가해질 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 그러므로 첨부된 청구항에는 본 발명의 범위 내에 있는 이러한 모든 변화 및 수정이 포함되도록 의도된다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00078

    상기 식에서,
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고;
    다르게는, R1a 및 R1b는 함께 -(CH2)n-을 형성하며;
    R2는 H, C1-C4알킬, -CHO 또는 -C(O)(C1-C4알킬)이고;
    R3은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6아실, 또는 C1-C6알콕시이며, 여기서 각각의 C1-C6알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6아실, 또는 C1-C6알콕시는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
    R4는 H, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6아실, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐이며, 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6아실, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, S(O)pRd, -N(Ra)2, C1-C6알킬, C1-C6아실, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐이며, 여기서 각각의 C1-C6알킬, C1-C6아실, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환되거나;
    다르게는, R5 및 R6 또는 R6 및 R7 중 하나는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 0 내지 3 개의 R10 기로 치환된 융합된 페닐, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐 고리를 형성하고;
    R10은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, -S(O)pRd, -N(Ra)2, C1-C6알킬, C1-C6아실, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 또는 C3-C6시클로알케닐이며, 여기서 각각의 C1-C6알킬, C1-C6아실, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 또는 C3-C6시클로알케닐은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 페닐, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, -CHO, -C(O)(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), 또는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이며;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, -OH, C1-C4알콕시-, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, 또는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, -C(O)(C1-C4알킬), 또는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이며;
    각각의 Rd는 독립적으로 히드록시 또는 임의로 할로 치환된 C1-C4알킬이고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 H 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 각각 독립적으로 히드록시 또는 할로인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 히드록시 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나;
    다르게는, R1a와 R1b가 함께 -(CH2)n-을 형성하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 화학식 I의 피페라진 고리의 3- 및 5-위치에 있는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 H 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00079

    상기 식에서, 변수들은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같다.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00080

    상기 식에서, 변수들은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같다.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00081

    상기 식에서, 변수들은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 둘 다 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제10항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 가 H이고 R1b가 -CH3인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고, 여기서 각각의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시가 0 내지 3 개의 할로로 치환되거나;
    다르게는, R5 및 R6 또는 R6 및 R7 중 하나는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 0 내지 3 개의 R10 기로 치환된 융합된 페닐, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐 고리를 형성하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 H인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나;
    다르게는, R1a 및 R1b가 함께 -(CH2)n-을 형성하고;
    R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
    R3은 각각 독립적으로 히드록실 또는 할로이고;
    R4는 H, 히드록실 또는 C1-C6알킬이며;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록실, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고, 여기서 각각의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시는 0 내지 3 개의 할로로 치환되거나;
    다르게는, R5 및 R6 또는 R6 및 R7 중 하나는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 0 내지 3 개의 R10 기로 치환된 융합된 페닐, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알케닐 고리를 형성하고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, 히드록실, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고, 여기서 각각의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시는 0 내지 3 개의 할로로 치환되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    1-(나프탈렌-1-일술포닐)-4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
    1-(페닐술포닐)-4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
    2-메틸-1-(1-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-에틸-1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    4-(4-에틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-부틸-1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-(2-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    4-피페라진-1-일-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    4-피페라진-1-일-1-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(4-메틸-1-나프틸)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    4-피페라진-1-일-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    4-피페라진-1-일-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-1-(2-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-1-[(2-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-피페라진-1-일-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(5-클로로-1-나프틸)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-1-[(4-메틸-1-나프틸)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-메틸페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-메톡시페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-2-(1-메틸에틸)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-(1-메틸에틸)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-(1-메틸에틸)-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(5-클로로나프탈렌-1-일)술포닐]-2-(1-메틸에틸)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-(1-메틸에틸)-4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-벤즈이미다졸;
    2-(1-메틸에틸)-1-[(4-메틸나프탈렌-1-일)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(5-브로모-2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2,5-디메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-메톡시-5-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-메톡시-4-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로-6-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(나프탈렌-1일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2,3-디플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2,5-디플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로-5-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2,6-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-에톡시페닐)술포닐]-2-메틸-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
    6-플루오로-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    6-플루오로-1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
    4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-메틸-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-(3-에틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-(3-에틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-(3-이소프로필피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-(3-이소프로필피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-(3-이소프로필피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    4-(3-이소부틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-(3-이소부틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-(3-이소부틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(5-클로로-1-나프틸)술포닐]-2-메틸-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
    1-[(5-클로로-1-나프틸)술포닐]-2-메틸-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸;
    4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-벤즈이미다졸; 및
    4-(3-메틸피페라진-1-일)-1-(1-나프틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는
    그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  22. 5-HT6 수용체 기능을 조절을 필요로 하는 대상체에게 5-HT6 수용체 기능을 조절하기 위한 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 5-HT6 수용체 기능을 조절하는 방법.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 5-HT6-관련 장애 치료용 의약 제조를 위한 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 5-HT6-관련 장애가 중추 신경계 (CNS) 질병 또는 장애인 용도.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 5-HT6-관련 장애가 정신병, 불안, 우울증, 간질, 강박 장애, 편두통, 인지 장애, 수면 장애, 섭식 장애, 식욕부진, 비만, 폭식증, 폭식 장애, 패닉 발작, 의약 남용으로부터의 금단에서 초래된 장애, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 위장 장애, 과민성 장 증후근, 기억 장애, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 손상된 뉴런 성장으로 특징되는 신경변성 질병 및 통증에서 선택되는 것인 용도.
  27. 제26항에 있어서, 5-HT6-관련 장애가 우울증, 인지 장애, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 기억 장애, 알츠하이머 병과 관련된 인지 기능장애 및 통증에서 선택되는 용도.
  28. a) 화학식 IA의 화합물을 화학식 IB의 화합물과 반응시켜 화학식 IC의 화합물을 형성하는 것을 포함하며,
    [화학식 IA]
    Figure pct00082

    [화학식 IB]
    Figure pct00083

    (상기 식에서, X는 R2 또는 보호기임)
    [화학식 IC]
    Figure pct00084

    (상기 식에서, R1a, R1b 및 R2-R9는 제1항에 정의된 바와 같음);
    X가 R2일 경우, 화학식 I의 화합물이 형성되거나;
    X가 보호기일 경우,
    b) 화학식 IC의 화합물을 탈보호하여 탈보호된 화합물을 형성하는 것을 더 포함하고,
    여기서 R2가 H일 경우, 화학식 I이 화합물이 형성되거나;
    R2가 H가 아닐 경우,
    c) GA-R2 또는 GA=R2 (여기서 GA는 활성화 기임)를 상기 탈보호된 화합물과 반응시키는 것을 더 포함하여 화학식 I의 화합물이 형성되는,
    제1항에 따른 화합물의 합성 방법.
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